BR112012029171B1

BR112012029171B1 - composição farmacêutica de ibruprofeno para injeção e seu uso

Info

Publication number: BR112012029171B1
Application number: BR112012029171-8A
Authority: BR
Inventors: Ignacio Ortúzar Andéchaga; Mario Ostúzar Gutiérrez
Original assignee: Genfarma Laboratorio, S.L.
Priority date: 2010-05-18
Filing date: 2011-05-18
Publication date: 2021-05-25
Also published as: AU2011254583A1; US20130231390A1; IL222497A0; SMT201400103B; CN102892410B; ECSP12012274A; CN102892410A; DK2571488T4; BR112012029171A2; EP2571488A1; ES2478491T5; MX2012013402A; UA103290C2; JP6018048B2; PL2571488T3; TN2012000487A1; RU2012154628A; RS53408B2; WO2011144766A1; KR20130109007A

Abstract

COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA DE IBUPROFENO PARA INJEÇÃO. A presente invenção refere-se a composição farmacêutica de ibuprofeno para injeção que compreende uma solução aquosa de ibuprofeno e trometamol. Essas composições apresentam uma perda mínima de princípio ativo e um aumento aceitável das impurezas após a autoclavagem, propriedades que forma demonstradas em vário tipos de recipientes, como recipientes feitos de plásticos, como polipropileno, PVC e polietileno, assim como em recipientes de vidro. Essas composições m após sofrerem autoclavagem, ainda atendem às especificações técnicas relevantes da Farmacopeia Europeia e da USP.

Description

Campo da Invenção

[001] A presente invenção se refere a uma composição farmacêutica para uso intravenoso que compreende ácido 2-(4-isobutilfenil)- propiônico (ibuprofeno), trometamol e NaCl.

Antecedentes da Invenção

[002] O ácido 2-(4-isobutilfenil)-propiônico (ibuprofeno) é um fár- maco analgésico, antipirético, anti-inflamatório, que tem a seguinte fórmula química:

[003] O ibuprofeno é um fármaco que se tornou muito bem conhecido desde sua invenção na década de 1960 e é atualmente comercializado para o tratamento de dor, inflamação e febre, sob uma variedade de nomes comerciais, em formas farmacêuticas para administração oral.

[004] O ibuprofeno pode estar na forma dos enantiômeros (R) ou (S), e, embora seja o enantiômero (S) que é biologicamente ativo, a maioria das preparações contêm a mistura racêmica, pois o enantiô- mero (R) é convertido na forma ativa (S) in vivo. Daqui por diante, "ibuprofeno" quer dizer qualquer um dos dois enantiômeros, (R) ou (S), ou o racemato.

[005] A despeito de suas muitas vantagens, uma das principais desvantagens do ibuprofeno é, entretanto, sua solubilidade ruim em água. O ibuprofeno é um ácido monoprótico com pKa = 4,4. Consequentemente, sua solubilidade está intimamente relacionada ao pH e pode variar de 78 microgramas/mL a pHs ácidos a 291 mg/mL a pHs alcalinos. Como resultado, o desenvolvimento de certas formas de dosagem de ibuprofeno, em particular formas de dosagem líquidas para injeção, tem sido problemático.

[006] Assim, por exemplo, as publicações internacionais WO 03/039532 A1 e WO 2005/065674 A1 descrevem composições farmacêuticas líquidas de ibuprofeno que incluem aminoácidos como argini- na para melhorar a solubilidade do ibuprofeno, e que têm valores de pH abaixo de 7,8. Entretanto, essas formulações têm a desvantagem de, embora poderem ser submetidas a tratamento térmico em certa medida, não poderem ser autoclavadas, pois, nas condições de esterilização em autoclave, isto é, genericamente durante 15 minutos a 121°C, a arginina se decompõe, gerando impurezas imprevisíveis. Isso significa que essas formulações não podem ser submetidas ao proce-dimento de autoclavagem acima mencionado, que é o método de esterilização que tem de ser usado como primeira escolha e é o mais aconselhável para qualquer formulação farmacêutica injetável.

[007] Uma composição farmacêutica injetável de ibuprofeno já é comercializada com o nome comercial Caldolor, com a composição de acordo com a formulação descrita nas publicações internacionais acima citadas, e que é indicada para o tratamento de dor moderada a grave e para febre. Essa formulação contém, por 1 mL de solução, 100 mg de ibuprofeno em água para injeção (consequentemente, a uma concentração de 100 mg/mL de ibuprofeno) e 78 mg de arginina, a uma razão molar de arginina:ibuprofeno de 0,92:1, em frascos de vidro que contêm 400 ou 800 mg de ibuprofeno, e a um pH de cerca de 7,4. Essa formulação, entretanto, é muito concentrada para uso direto e requer diluição subsequente a 100 ou 200 mililitros. Além disso, conformejá mencionado, ela não pode ser autoclavada, necessitando, assim, de uma fabricação asséptica muito cara.

[008] Formulações farmacêuticas para uso parenteral que contêm ibuprofeno a uma concentração de 8 mg/mL e trometamol (tris- hidroximetil-aminometano) a uma concentração de 6,04 mg/mL, o pH estando limitado à faixa de 7,8 - 8,2, também são conhecidas pela DE 199 12 436 A1 e sua subsequente publicação internacional WO 00/56325. Entretanto, esse documento nem descreve nem sugere formulações com outros valores de concentração dos componentes apresentados, ou com valores de pH fora da faixa apresentada. Além disso, o teor relativamente alto de ibuprofeno nas composições apresentadas pode comprometer a solubilidade do ibuprofeno ao pH da composição, e o fato adicional de que a esterilização dessas composições foi realizada por filtração estéril sugere que essas composições possivelmente não eram adequadas para esterilização em autoclave. Essa inadequação foi, de qualquer forma, demonstrada nos textes experimentais comparativos relatados abaixo.

Sumário da Invenção

[009] Portanto, o problema a ser resolvido pela presente invenção é apresentar formulações líquidas injetáveis de ibuprofeno que superem as desvantagens das composições apresentadas na técnica anterior e, em particular, que permitam autoclavagem com uma mínima perda de ibuprofeno e produção de impurezas, e outros parâmetros de interesse farmacêutico que permaneçam dentro de limites aceitáveis na farmacopeia após o processo de autoclavagem. Embora seja descrito um certo número de formulações de ibuprofeno na técnica anterior, há, entretanto, a dificuldade de que nenhuma delas pode ser autoclavada, pois sua formulação inclui compostos que se degradam durante a autoclavagem, dando origem a impurezas imprevisíveis, o que as descarta para uso em injeção.

[0010] A solução para esse problema se baseia no fato que os inventores descobriram que composições líquidas de ibuprofeno em que esse princípio ativo esteja a uma concentração entre 2 e 6 mg/mL, e de preferência de aproximadamente 4 mg/mL, que compreendam tro- metamol a uma concentração entre 1,8 e 5,8 mg/mL e que tenham um pH acima de 7, e de preferência de 8,0 a 9,0, surpreendentemente podem ser autoclavadas com uma perda mínima de princípio ativo e baixo aumento de impurezas, que permanecem dentro de limites aceitáveis, de modo que são particularmente adequadas para uso como uma formulação farmacêutica injetável. As propriedades acima mencionadas dessas formulações, de modo que possam ser autoclavadas apresentando uma perda mínima de princípio ativo e produção aceitável de impurezas após a autoclavagem, foram demonstradas em diferentes tipos de recipientes, como recipientes feitos de plástico, como polipro- pileno (PP), PVC ou polietileno, e também em recipientes de vidro, embora em medida variável em cada um deles.

[0011] Consequentemente, um primeiro aspecto da invenção se refere a uma composição farmacêutica de ibuprofeno para injeção que compreende uma solução aquosa de ibuprofeno e trometamol, em que a concentração de ibuprofeno está entre 2 e 6 mg/mL, e de preferência de cerca de 4 mg/mL, o trometamol está a uma concentração entre 1,8 e 5,8 mg/mL, e de preferência de cerca de 3,8 mg/mL, e o pH da dita composição está entre 7,0 e 9,5. Essas composições são utilizáveis no tratamento de dor, inflamação ou febre.

[0012] Em um segundo aspecto, a invenção se refere ao uso das ditas composições na fabricação de um produto medicinal para o tratamento de dor, inflamação ou febre.

Descrição Detalhada da Invenção

[0013] As composições farmacêuticas líquidas da invenção compreendem, portanto, ibuprofeno a uma concentração entre 2 e 6 mg/mL, e de preferência de cerca de 4 mg/mL, trometamol a uma concentração entre 1,8 e 5,8 mg/mL, de preferência de cerca de 3,8 mg/mL, e o NaCl necessário para conferir uma isotonicidade adequada, que normalmente é de cerca de 300 mOsm/kg, o que requer uma concentração de NaCl de preferência de cerca de 7,7 mg/mL. Acredita-se que o trometamol ajude a aumentar a taxa de dissolução de ibuprofeno no solvente aquoso e também ajude a manter a estabilidade do ibuprofeno em solução. Nas composições da invenção, o trome- tamol é adicionado a uma concentração entre 1,5 e 5,8 mg/mL, e de preferência de cerca de 3,8 mg/mL. O pH das composições da invenção está entre 7,0 e 12, de preferência entre 7,0 e 9,5, mais preferivelmente entre 7,5 e 9,0, ainda mais preferivelmente entre 8,0 e 9,0, e o mais preferivelmente de cerca de 8,5, dependendo do recipiente em que elas são apresentadas. O pH pode ser ajustado por qualquer meio conhecido por aqueles versados na técnica para realizar o dito ajuste, embora seja feito, de preferência, com NaOH/HCl até que o pH desejado seja atingido.

[0014] No presente relatório, "autoclavagem" significa qualquer método térmico que torne a esterilização da formulação possível e, em particular, um procedimento durante o qual as formulações sejam submetidas a uma temperatura entre 110 e 130°C durante um tempo de 2 a 190 minutos, e mais particularmente a uma temperatura entre 120 e 125°C durante um tempo de 15 a 20 minutos.

[0015] Também no presente relatório, deve-se entender que uma solução para injeção é esterilizável por calor ou "autoclavável"quando, após sofrer um procedimento de autoclavagem de acordo com o parágrafo precedente, seu teor de ibuprofeno seja de pelo menos 95% do teor inicial de ibuprofeno adicionado à solução.

Testes Experimentais

[0016] Vários testes experimentais de formulação e autoclavagem de ibuprofeno foram realizados em vários materiais de embalagem: polietileno (PE), vidro, cloreto de polivinila (PVC) e polipropileno (PP), a vários valores de pH. Com relação a isso, deve-se ressaltar que, no presente relatório, quando se faz referência ao material de embalagem para as composições da invenção, esse deve ser entendido como o material que está em contato direto com as ditas composições. Obviamente, os recipientes que contêm as composições de acordo com a invenção podem ser compostos por camadas de diferentes materiais, de modo que as camadas que não estão em contato direto com as composições de acordo com a invenção podem ter uma composição diferente da indicada. A formulação usada foi a seguinte: - Base de ibuprofeno BASF: 4 mg/mL - Trometamol Merck: 3,8 mg/mL - NaCl Esco: 7,7 mg/mL

[0017] Para preparar as composições usadas nos testes experimentais a seguir, os excipientes foram primeiro adicionados a água à temperatura de 50°C. Então, o ibuprofeno foi adicionado sob agitação e, após cerca de uma hora de agitação, o ibuprofeno estava completamente dissolvido. Finalmente, o pH foi ajustado no valor desejado usando-se HCl a 1N e/ou NaOH a 1N, dependendo do caso.

[0018] Com essa formulação de base, prepararam-se amostras com os seguintes valores de pH: 6,5, 7,0, 7,5, 7,8, 8,0, 8,2, 8,5, 9,0 e 9,5. Cada uma dessas formulações foi embalada em recipientes de vidro, bolsas de polipropileno (PP), bolsas de PVC e recipientes de polietileno de baixa densidade. Nos testes de autoclavagem, os recipientes de vidro, as bolsas de polipropileno e as bolsas de PVC foram autoclavadas a 121°C durante 15 minutos, conforme especificado pelas condições da Farmacopeia Europeia para esse processo. Os recipientes de polietileno foram autoclavados a 110°C durante 3 horas. Em paralelo, preparou-se uma série de composições comparativas nas mesmas condições acima, mas usando a formulação apressentada na DE 199 12 436 A1, a saber: - Base de ibuprofeno BASF: 8 mg/mL - Trometamol Merck: 6,05 mg/mL - NaCl Esco: 5,4 mg/mL

[0019] Nesse caso, as composições foram ajustadas as seguintes valores de pH: 7,8, 8,2 e 9,0, e foram testadas apenas em recipientes de 100 mL de capacidade de diferentes materiais.

[0020] Os resultados obtidos foram os seguintes:

1) Investigação do teor de impurezas nas formulações de teste após autoclavagem:

[0021] A determinação das impurezas foi realizada por análise por HPLC usando os seguintes parâmetros: fase móvel: para a preparação da fase móvel, 3 mL de amônia foram dissolvidos em 1.920 mL de água, ajustando-se a pH = 2,5 com ácido fosfórico; então, foram adicionados 1.080 mL de aceto- nitrila. Fluxo: 2,3 mL/min. Coluna: C18, 150 mm x 4,6 mm, 5 μm. Detecção: 214 nm. Volume injetado: 10 μL. Temperatura = 25°C. Duração = 40 minutos. Amostra de teste: Injeção direta. Amostra de referência: solução padrão de ibuprofeno em fase móvel a uma concentração de 0,04 mg/mL (1,0% com relação à amostra de teste). Solução de adequabilidade: contém 4 μg/mL de impureza B e 4 mg/mL de ibuprofeno. Critério de adequabilidade: a resolução entre ibuprofeno e impureza B é maior que 2.

[0022] Os resultados obtidos para as várias formulações nos vários recipientes foram mostrados nas tabelas a seguir, em que as impurezasestão indicadas por seus tempos de retenção correspondentes (Trr) no teste de HPLC e, quando a dita impureza foi identificada, também mostram a letra (A, J, N etc.) que define a dita impureza de acordo com o certificado de análise correspondente de acordo com a Farmacopeia Europeia: - pH 6,5:

[0023] Pode-se ver que, nas amostras embaladas em recipientes de vidro e de PE, o teor total de impurezas muda, em média, de aproximadamente 0,10% antes da autoclavagem para 0,12% após a auto- clavagem, ao passo que, naquelas mantidas em recipientes de PVC e PP, muda de aproximadamente 0,10% para 0,15%, e, em todos os casos, está abaixo do valor de referência de 0,20%. - pH 7,0:

[0024] Mais uma vez, pode-se ver que, nas amostras embaladas em recipientes de vidro e de PE, o teor total de impurezas muda, em média, de aproximadamente 0,10% antes da autoclavagem para 0,12% após a autoclavagem, ao passo que, naquelas mantidas em recipientes de PVC e PP, muda de aproximadamente 0,10% para 0,15%, e, em todos os casos, está abaixo do valor de referência de 0,20%. - pH 7,5:

[0025] Também se observa a esse pH que, nas amostras embaladas nos recipientes de vidro e de PE, o teor total de impurezas muda de aproximadamente 0,10% antes da autoclavagem para 0,12% após a autoclavagem, ao passo que, naquelas mantidas em recipientes de PVC e PP, muda de aproximadamente 0,10% para 0,15%, e, em todos os casos, está abaixo do valor de referência de 0,20%. - pH 8,0:

[0026] Nesse caso, observamos um aumento menor no nível de impurezas resultante após a autoclavagem, pois, nas amostras emba-ladas nos recipientes de vidro e de PE, o teor total de impurezas muda, em média, de aproximadamente 0,10% antes da autoclavagem para 0,11% após a autoclavagem, ao passo que, naquelas mantidas em recipientes de PVC e PP, muda, em média, de aproximadamente 0,10% para 0,12%, e, em todos os casos, está abaixo do valor de referência de 0,20%. - pH 8,5:

[0027] No presente caso com pH 8,5, a tendência já observada a pH 8,0 parece ser mantida, a saber, a observação de um menor aumento no nível de impurezas após a autoclavagem, pois, nas amostras embaladas nos recipientes de vidro e de PE, o teor total de impurezas muda, em média, de aproximadamente 0,10% antes da autoclavagem para 0,11% após a autoclavagem, ao passo que, naquelas mantidas em recipientes de PVC e PP, muda, em média, de aproximadamente 0,10% para 0,13%, e, em todos os casos, está abaixo do valor de referência de 0,20%. - pH 9,0:

[0028] A pH 9,0, parece que a tendência anterior ainda é mantida, pois, nas amostras embaladas nos recipientes de vidro e de PE, o teor total de impurezas permanece praticamente constante após a autocla- vagem, ao passo que, naquelas mantidas em recipientes de PVC e PP, aumenta ligeiramente, em média, de aproximadamente 0,10% para 0,12%, e, em todos os casos, está abaixo do valor de referência de 0,20%. - pH 9,5:

[0029] Mais uma vez, a pH de 9,5, as amostras embaladas em re-cipientes de vidro e de PE mostram um teor praticamente inalterado de impurezas após a autoclavagem, ao passo que aquelas embaladas em recipientes de PVC e PP mostram, após o dito processo, um incremento menor do que aos valores de pH alteriores, mudando, em média, de 0,10% para 0,11%.

[0030] Portanto, pode-se concluir que, após o processo de auto- clavagem, o aumento no teor de impurezas é menor quando o pH au-menta, o que indubitavelmente significa uma vantagem apreciável para formulações destinadas a uso em injeção.

2) Investigação do teor de ibuprofeno das formulações de teste após a autoclavagem:

[0031] Sem ignorar a relevância de outros parâmetros, como o teor de impurezas, está além da dúvida que, para uma composição farmacêutica para injeção, o teor de ibuprofeno após a autoclavagem é um parâmetro muito importante. Para as presentes finalidades, o teor mínimo aceitável de ibuprofeno após a autoclavagem é considerado como sendo de pelo menos 95% do teor inicial de ibuprofeno adicionadoà solução.

[0032] Após a autoclavagem, o ibuprofeno restante nas formulações foi determinado por avaliação da perda produzida pela autocla- vagem. A determinação do ibuprofeno se baseou, mais uma vez, na análise por HPLC usando os seguintes parâmetros: fase móvel: para a preparação da fase móvel, 6 g de ácido trifluoroacético foram dissolvidos em 600 mL de água, e se ajustou a pH = 3 com hidróxido de amônio diluído; então, 900 mL de acetonitrila foram adicionados. Fluxo: 1 mL/min. Coluna: C18, 150 mm x 4,6 mm, 5 μm. Detecção: 254 nm. Volume injetado: 10 μL. Temperatura = 25°C. Duração = 8 minutos. Amostra de teste: a amostra de teste de ibuprofeno é diluída a uma concentração entre 0,8 e 1,0 mg/mL. Amostra de referência: solução-padrão de ibuprofeno em fase móvel a uma concentração entre 0,8 e 1,0 mg/mL.

[0033] Os resultados são mostrados na tabela a seguir:

[0034] Assim como no caso das impurezas, observa-se uma ten- dência a uma menor perda de princípio ativo (ibuprofeno) a ser obtida com o aumento do pH, embora em medida variável dependendo do recipiente usado. A um pH de 6,5, a perda de ibuprofeno está aumentada em todos os casos. Entretanto, a pH 7,0 a perda de ibuprofeno já é desprezível nas amostras embaladas em vidro e PE, ao passo que ainda é significativa em PP e, particularmente, PVC. A pH 7,5, a perda de ibuprofeno agora é significativa apenas em PVC, e, para pH maior que ou igual a 8,0, a perda não é significativa em nenhum recipiente.

[0035] Paralelamente, os testes experimentais realizados com as composições produzidas de acordo com os ensinamentos do documento DE produziram os seguintes resultados:

[0036] Como se pode observar, nas composições preparadas de acordo com os ensinamentos do documento DE, uma dissolução incompleta do ibuprofeno era frequentemente observada já antes da au- toclavagem, com teores iniciais de ibuprofeno abaixo do valor mínimo requerido de 95% e, em um caso, dificilmente atingindo 90%. Esses resultados são ainda piores após a autoclavagem pois, após esse tratamentotérmico, em nenhum caso o teor mínimo requerido de ibupro- feno de 95% foi atingido e, em muitos casos, foram encontradas per das maiores que 5%. Em conclusão, as composições com um teor de ibuprofeno de cerca de 8 mg/mL e um teor de trometamol de cerca de 6,05 mg/mL não são adequadas para autoclavagem, e composições assim preparadas podem perder, durante a autoclavagem, até 28% do ibuprofeno inicial adicionado, dependendo do pH considerado.

3) Investigação da alteração do pH das formulações de teste após a autoclavagem:

[0037] O pH das formulações de teste foi medido após a embalagem sem autoclavagem ou após a autoclavagem, para avaliar a alteração desse parâmetro causada pelo dito processo. Os resutlados fo- ram os seguintes:

[0038] Na comparação das formulações após embalagem sem au- toclavagem e autoclavadas, observa-se que o efeito é, mais uma vez, ligeiramente diferente dependendo do recipiente usado: em geral, a pH = 6,5, observamos um aumento significativo no pH após a autoclava- gem, o que é uma clara indicação da degradação de alguns dos componentes da formulação, dando origem a derivados de caráter alcalino. Entretanto, esse aumento no pH é muito significativo nas amostras armazenadas em PE, é menos significativo nas amostras armazenadas em PVC e PP, e é dificilmente observado em todas as amostras armazenadas em vidro. Além disso, quando o pH inicial das formulações testadas é aumentado, esse aumento do pH após a autoclava- gem diminui gradualmente, de modo que dificilmente é observado a certos valores de pH dependendo do recipiente usado. As formulações em que as amostras nos diferentes recipientes têm uma diminuição de pH quase não observável são: - para vidro, começando em pH = 6,5 - para PP, começando em pH = 7,0, e - para PVC, começando em pH = 7,5, ao passo que para PE, o dito aumento, embora seja reduzido a valores da ordem de 0,1 unidade de pH a valores de pH de cerca de 9,5, nunca pode ser considerado como dificilmente observável.

4) Investigação de partículas subvisíveis:

[0039] As partículas subvisíveis nas formulações também foram medidas antes e depois da autoclavagem. Essa investigação foi realizada por medição direta desse parâmetro no contador de partículas subvisíveis. A especificação de acordo com a Farmacopeia Europeia é a seguinte: Para 100 mL: < 6000 part./recipiente > 10 μm < 600 part./recipiente > 25 μm Para 200 mL: < 25 part./mL > 10 μm < 3 part./mL > 25 μm

[0040] Os resultados obtidos nas formulações testadas foram os seguintes:

(*1) Aparece uma grande quantidade de partículas e filamen- tos, visíveis em suspensão.

[0041] Pode-se ver nessa tabela que, quando as formulações são embaladas em recipientes de vidro, em todos os casos, o nível de par-tículas subvisíveis está dentro das especificações e com uma leve tendência a exibir um menor nível das ditas partículas com o aumento do pH da formulação, particularmente no caso de formulações que se- jam autoclavadas, embora se conclua, em qualquer caso, que, para o vidro, a faixa de pH aceitável das formulações compreenda todos os valores de pH testados, isto é, de 6,5 a 9,5.

[0042] Entretanto, no caso de formulações embaladas em PP, em PVC e em PE, altos níveis de pH (pH = 9,5) dão origem a uma quantidade aumentada de partículas subvisíveis no caso das formulações autoclavadas, particularmente no caso de PVC, e em menor medida PP e PE. Consequentemente, no caso desses materiais, a faixa de pH aceitável das formulações compreenderia de 6,5 a 9,0.

[0043] Portanto, pode-se concluir que, embora as formulações de ibuprofeno para injeção de acordo com a invenção possam ser usadas, em geral, enter pH 7,0 e 9,5, as modalidades mais preferidas da invenção seriam, por exemplo, as seguintes: - quando a formulação está em recipientes de vidro: pH da formulação entre 7,0 e 9,5, mais preferivelmente entre 8,0 e 9,0 e o mais preferivelmente de cerca de 8.5; - quando a formulação está em recipientes de PE: pH da formulação entre 7,0 e 9,0, mais preferivelmente entre 8,0 e 9,0 e o mais preferivelmente de cerca de 8.5; - quando a formulação está em recipientes de PP: pH da formulação entre 7,5 e 9,0; mais preferivelmente entre 8,0 e 9,0, e o mais preferivelmente de cerca de 8,5; - quando a formulação está em recipientes de PVC: pH da formulação entre 8,0 e 9,0, e mais preferivelmente de cerca de 8,5.

[0044] Essas formulações são capazes de manter os níveis de concentração do princípio ativo dentro de valores aceitáveis após a autoclavagem, com uma variação aceitável de outros parâmetros im-portantes das composições, como aumento do teor de impurezas, alte-ração do pH ou aumento em partículas subvisíveis quando as formula-ções da invenção são submetidas a autoclavagem.

Claims

1. Composição farmacêutica de ibuprofeno para injeção, caracterizada pelo fato de que compreende uma solução aquosa de ibuprofeno e trometamol, sendo que a concentração de ibuprofeno está entre 2 e 6 mg/mL, a concentração de trometamol está entre 1,8 e 5,8 mg/mL, e o pH está entre 7,0 e 9,5.

2. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a concentração de ibuprofeno é de cerca de 4 mg/mL.

3. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que a concentração de trome- tamol é de aproximadamente 3,8 mg/mL.

4. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, caracterizada pelo fato de que é esterili- zável por calor por autoclavagem a uma temperatura entre 110°C e 130°C durante um tempo entre 2 e 190 minutos.

5. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que a composição é esterilizável por calor por autoclavagem a uma temperatura de 121°C durante 15 minutos.

6. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 5, caracterizada pelo fato de que, quando a composição é fornecida em recipientes de vidro, o pH está entre 7,0 e 9,5.

7. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 5, caracterizada pelo fato de que, quando a composição é fornecida em recipientes de polietileno, o pH está entre 7,0 e 9,0.

8. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 5, caracterizada pelo fato de que, quando a composição é fornecida em recipientes de polipropileno, o pH está entre 7,5 e 9,0.

9. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 5, caracterizada pelo fato de que, quando a composição é fornecida em recipientes de PVC, o pH está entre 8,0 e 9,0.

10. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizada pelo fato de que o pH é de cerca de 8,5.

11. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um sal na quantidade necessária para conferir à composição uma osmolalidade de cerca de 300 mOsm/kg.

12. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que o sal é NaCl a uma concentração de aproximadamente 7,7 mg/mL.

13. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 12, caracterizada pelo fato de que é para uso no tratamento de dor, inflamação ou febre.

14. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que é fornecida em recipientes de 100 mL ou 200 mL.

15. Uso da composição farmacêutica, como definida em qualquer uma das reivindicações de 1 a 12, caracterizada pelo fato de que é na fabricação de um medicamento para o tratamento de dor, in-flamação ou febre.