CN104666287B - 2-(4-异丁苯基)丙酸的药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种含有2‑(4‑异丁苯基)丙酸(布洛芬)的新型药物组合物，其中精氨酸和布洛芬的摩尔比为1.1∶1～2∶1，精氨酸均被酸质子化或与酸成盐的溶液形式存在。本发明还提供了制备该组合物的方法。本发明的组合物能在一定程度上降低布洛芬的胃肠道和心血管系统不良反应的发生率，此外，组合物更加稳定，在灭菌或除菌以及长期放置的过程中不易产生可见异物和总杂质超标的现象。

Description

2-(4-异丁苯基)丙酸的药物组合物

本发明是申请号为201110192251.0，申请日为2011年7月8日，发明名称为“2-(4-异丁苯基)丙酸的新型药物组合物”的中国专利申请的分案申请。

技术领域

本发明属于医药领域，涉及2-(4-异丁苯基)丙酸的冻干或溶液形式制剂，更具体地，本发明涉及碱性氨基酸精氨酸与2-(4-异丁苯基)丙酸的摩尔比例大于或等于1 的冻干或溶液形式的药物组合物及其制备方法。

发明背景

2-(4-异丁苯基)丙酸是著名的非甾体消炎镇痛药布洛芬的化学名，现已成为生产量和使用量最大的非甾体消炎解热镇痛药(NSAIDS)之一，全球的年产量超万吨。

NSAIDS是一类能够消除疼痛、肿胀、四肢僵直及炎症的非类固醇激素类药物。NSAIDS 通常被用于多种情况下的疼痛性疾病：包括但不限于关节炎、滑囊炎、肌腱炎、痛风、经期痉挛、扭伤、劳损以及其他的损伤。NSAIDS也可用于治疗那些术后不需要麻醉性镇痛药的轻微疼痛，或者作为不能接受麻醉性镇痛药物的患者急性疼痛的替代治疗，或者作为强效镇痛药物治疗后的后续治疗，或者辅助易成瘾的强效镇痛药物以降低前者的用量。NSAIDs分为多种化学类型，但通常可分为非选择性及环氧化酶-2(COX-2)选择性药物。属于非选择性 NSAIDs包括布洛芬、萘普生等，属于COX-2选择性药物包括塞来考昔及罗非昔布等。

尽管2004年美国FDA顾问委员会投票认为罗非昔布利大于弊，但同年9月罗非昔布因潜在心血管毒性而被默克公司主动撤市。服用罗非昔布导致心肌梗死的相对风险度(RR)评价始于随机对照试验(RCT)，源于观察罗非昔布在低心血管风险患者的罗非昔布胃肠转归研究 (VIGOR)及预防腺瘤性息肉研究(APPROVe)，试验目的并非直接观察其心血管风险。此类研究的荟萃分析显示，罗非昔布能使心肌梗死风险提高2倍，其他COX-2抑制剂也有类似效应， 5种昔布类药物所有RCT的荟萃分析显示，每年每千人中约有1例患者因心血管疾病死亡。全球约有8千万人服用过罗非昔布，因此将会有8万多人死于心血管疾病，而且，由于RCT参与人群相对较年轻(平均年龄为58岁，治疗人群为68岁)，大对数RCT又排除了患有心血管疾病的人群，而此类人群正是风险性最高的人群，因而，该风险数据是保守的。美国相关研究预测，在8千万65-70岁的人群中，每年约有70万因心血管疾病死亡，若罗非昔布可使心肌梗死事件增加5倍，那么就有200万-300万人出现罗非昔布相关的心血管事件。因而，相对于使用抗心血管疾病药物预防而言，更应优先考虑的是避免罗非昔布类药物的使用(Ritter JM，Harding I，Warren JB.Precaution，cyclooxygenase inhibition，andcardiovascular risk [J].Trends Pharmacol Sci，2009，30(10)：503-508)。

通过流行病学调查，可以检验临床试验中所出现的风险是否能反映临床实际情况，虽然该方法缺乏随机和盲性，但样本大，受限因素少：一项为期12年涉及7万多名年龄为44-69岁女性护士的健康研究，调查了NSAIDS在女性患者中的使用情况，根据NSAIDS的使用及危害比(HR)分析所得数据，并以多变量分析检验解释致混淆因素，结果表明NSAID频繁使用与心血管事件的增加密切相关，但低频率应用阿司匹林能降低风险(RR为0.80；95％CI为0.68- 0.95)，此项研究样本量大，药物治疗资料详细，统计时间长，颇具说服力；最近一项关于丹麦公民死亡率的大规模流行病学调研结果显示，在常用的NSAIDS中，布洛芬和萘普生引起心脑血管的风险较小，但昔布类药物的使用与心血管风险密切相关。与未使用NSAID人群相比， 30-50岁群体中，布洛芬HR(95％CI)为1.76(1.54-2.01)，萘普生为1.83(1.30-2.63)，双氯芬酸为 2.80(2.35-3.34)，塞来昔布为5.51(3.93-7.74)，罗非昔布为7.69(5.67-10.43)，可以看出，布洛芬对心脑血管的安全性相对较高，仅次于阿司匹林(RitterJM，Harding I，Warren JB.Precaution， cyclooxygenase inhibition，andcardiovascular risk[J].Trends Pharmacol Sci，2009，30(10)：503- 508)。

从历史看，布洛芬在消炎镇痛领域的地位有一个重塑的过程，从20世纪70年代上市后的近20年时间里一直是NSAIDS中的宠儿，随着非选择性NSAIDS胃肠道副作用的重视，以及此后COX-2抑制剂的开发成功，在近10年里又处于NSAIDS配角角色。此后，由于COX-2抑制剂心血管风险的被发现，布洛芬等“老”药又焕发新春。

虽然阿司匹林比布洛芬的心血管安全性高，但与阿司匹林相比，布洛芬具有更强的解热、消炎和镇痛作用，而且胃肠道副作用小得多，儿童患者也可使用，严格的循证医学表明，布洛芬和对乙酰氨基酚是全球范围内儿童能够使用的最为安全的解热镇痛药物，然而，与对乙酰氨基酚相比，布洛芬具有更强的解热、镇痛作用，同时具有对乙酰氨基酚所不具有的消炎作用。

布洛芬有两种对映体，其中只有S-布洛芬有活性，R-布洛芬无活性，然而，临床仍然以使用外消旋混合物居多，因为R-对映体在体内可转变为活性的S-形式，但也有单一的S-布洛芬产品上市。为简化起见，本文以下术语“布洛芬”指S-布洛芬或外消旋的布洛芬中的任何一种。

许多氨基酸包括精氨酸可获得其D型和L型两种，为简化起见，本文以下术语“精氨酸”指 D或L型精氨酸、或D一精氨酸和L一精氨酸的混合物。

虽然布洛芬较其它止痛剂如阿斯匹林和对乙酰氨基酚有许多优点，但它在水中非常难溶。因此，布洛芬的某些剂型，特别是溶液剂，例如注射液很难开发。几个美国专利都强调了这个问题。例如美国专利4,309,421描述了适合用于肠胃外给药的布洛芬和磷脂的水溶复合物；美国专利4,559,704和4,861,797描述了用于制备液体布洛芬制剂的布洛芬碱金属盐的合成。

然而上述专利所述的方法均具有缺点：或者制备的盐，如钠盐有较强的刺激性；或者需要先将盐制备成原料药，手续繁琐，成本高，也不利于环保。

国际专利WO03039532A1发现了一种布洛芬新制剂，其无需事先制备布洛芬盐，而是在制剂过程中分别加入摩尔比大于1∶1的布洛芬和精氨酸，最终制得的制剂由于减少了原料药的制备过程，简化了操作和节省了成本。由于精氨酸与布洛芬的摩尔比小于1，降低了精氨酸的用量，对于常规的注射剂而言，降低主药以外的辅料的用量，不但节约成本和开发费用，而且在大多数情况下降低了潜在的副作用，患者将从中受益，然而，我们的研究表明，精氨酸与布洛芬的摩尔比小于1的注射液在某些特定条件下，例如长期低温放置后出现可见异物的倾向增加，而对于注射剂而言，可见异物对患者的健康具有显而易见的危害，同时，该制剂仍然出现较高频率的胃肠道不良反应。

中国专利申请201010134500公开了一种以布洛芬为活性成分的注射剂，其含有布洛芬和精氨酸，并且布洛芬∶精氨酸的摩尔比小于或等于1∶1，该申请通过在制剂中加入过量的精氨酸，成功地解决了可见异物，即布洛芬析出的问题。然而，我们的研究发现当组合物中的精氨酸比例大于布洛芬时制备的注射剂经过终端灭菌后，虽然布洛芬的纯度和含量没有降低，但精氨酸的含量有变化，由于精氨酸的含量难以通过常规的紫外检测器检测，我们柱前衍生化的HPLC分析发现，精氨酸的含量降低，纯度降低，我们推测精氨酸发生了降解，采用推测的杂质对照品脲作对照，确认体系中出现了降解的小分子脲，是制剂中的精氨酸在高温下分解所致，而且注射剂中精氨酸∶布洛芬的摩尔比越高则体系出现的脲及另一个降解产物α，ω-二氨基戊酸的含量越高，远远超过了ICH对杂质限度的要求，严重影响了制剂的安全性。

因而，有必要研究出更加稳定的用于注射的布洛芬制剂，消除产品各种潜在的质量隐患，如果能同时减轻布洛芬的胃肠道不良反应，则更是进一步保护了患者健康，可让全球不计其数的NSAIDS使用者受益。

本发明的发明人通过反复研究，发现了新的布洛芬注射剂，不但不影响布洛芬的解热、消炎和镇痛效果，而且能够在一定程度上降低布洛芬最常见的胃肠道反应，并且制得的制剂物理、化学性质更稳定，能够经受长期低温放置试验，经过无菌处理以及长期放置不易产生可见异物和总杂质超标的现象。

发明内容

本发明在制备用于注射的布洛芬制剂的过程中利用精氨酸来溶解布洛芬，而不使用已经成精氨酸盐的布洛芬作为制剂的原料药。在研究的过程中，本发明人意外地发现，当精氨酸∶布洛芬的摩尔比大于1∶1时，特别是在某一特定比例范围内时，本发明的制剂不但能减轻布洛芬的胃肠道不良反应，而且比等量的不含精氨酸的布洛芬制剂具有更低的心血管不良反应率，能够进一步保护了患者健康。

上述的精氨酸与布洛芬的摩尔比例的特定范围优选大于1小于10，更优选大于1小于5，最优选大于1小于2。在本发明的一个或多个具体实施方案中，分别涉及到精氨酸与布洛芬的摩尔比例为1.1、1.2、1.5、1.8和2.0。

本发明人还发现，将比例过量的精氨酸与布洛芬混合后，特别是当精氨酸的比例过量到一定程度后，又出现可见异物的现象，可见异物是有潜在致死风险的质量缺陷，每年全球有大量药品因为可见异物检查项不合格而造成医疗事故或被撤市。

此外，更为严重的是，我们的研究发现当组合物中的精氨酸比例大于布洛芬时，制备的注射剂经过终端灭菌后，虽然布洛芬的纯度和含量没有降低，但精氨酸的含量有变化，通过对照品对照的HPLC检查方法，分别使用脲和α-ω-二氨基戊酸为对照品的HPLC分析确证，体系中出现小分子的脲、α-ω-二氨基戊酸，是制剂中的精氨酸在高温下分解所致，而且注射剂中精氨酸∶布洛芬的摩尔比越高则体系出现的脲及α，ω-二氨基戊酸的含量越高，远远超过了ICH对杂质限度的要求，严重影响了制剂的安全性。

基于上述发现，本发明发明人通过进一步深入研究，解决了精氨酸∶布洛芬的摩尔比大于1∶1时无法通过注射剂终端灭菌的难题。

因而，本发明的第一方面涉及一种用于注射的精氨酸和布洛芬摩尔比大于1∶1的药物组合物，特征在于该组合物以无菌冻干粉形式存在。

我们的研究表明，上述组合物可以便利地采用无菌生产工艺制成冻干制剂，制成的冻干制剂复溶良好，更重要的是，由于避免了终端灭菌，保证了产品的质量。

然而，注射剂直接或非常容易进入血管系统，如果无菌工作稍有不完善即可能造成非常严重的事件，国内外在这方面均有过非常惨痛的教训，较近期的“欣弗事件”即是很有代表性的案例，因而现代药物研究对注射用制剂提出了更高的要求，对注射用的制剂首选终端灭菌，如此能够最大限度地保护患者的健康。

我们的研究表明，将上述组合物中的游离的或未成盐的精氨酸以合适的酸完全成盐以后，既能够将组合物注射液的pH值调整至更加合适的范围，又显著提高了精氨酸的稳定性，使相对于布洛芬过量的精氨酸能够经受终端灭菌而有关物质不超标。

因而，本发明的第二方面涉及一种精氨酸和布洛芬摩尔比例大于1∶1的水溶液形式的药物组合物，其中精氨酸均以质子化或盐的稳定形式存在。

与过量精氨酸成盐的酸，包括有机酸和无机酸，无机酸的实例包括但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸，优选盐酸；有机酸的实例包括但不限于马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、4-甲氧基苯甲酸、2-或4-羟基苯甲酸、4-氯苯甲酸、苯磺酸、烟酸、甲磺酸、抗坏血酸、乙酸、琥珀酸、乳酸、戊二酸、葡糖酸、羟基萘酸、油酸及酸性氨基酸天冬氨酸和谷氨酸，优选谷氨酸。

本发明第三方面涉及制备上述精氨酸与布洛芬摩尔比大于1的溶液和/或粉针形式的药物组合物的方法。

该方法包括以下步骤：将精氨酸加入至适量水中，任选在加热或不加热条件下，搅拌直至精氨酸溶解形成精氨酸溶液，然后，任选在加热或不加热条件下，将所需量的布洛芬加入至所得的精氨酸溶液中，继续搅拌直至布洛芬溶解形成精氨酸与布洛芬的水溶液，然后加入与过量的精氨酸等当量的酸，最后任选地加入水以产生所需浓度的布洛芬溶液。本发明的制备方法还可以根据生产条件或者生产规模作适当调整，而不会影响最终制剂质量，例如，可以不必等待精氨酸溶解后再加入布洛芬，可以将相等或不等当量的精氨酸和布洛芬同时，依次或者分别加入至适量的水中，任选在加热或不加热条件下，搅拌混合体系后，加入剩余的相等或不等当量的精氨酸及与其成盐的酸，当后续需要加入的精氨酸及与其成盐的酸成等当量时，也可以将其先成盐或直接向体系中加入合适量的盐制得同样质量的制剂。制备操作过程均可参照标准规程，例如称量、过滤、离心、干燥和包装标准规程。制剂所得产物为无色、澄清溶液，很易通过0.22微米的滤膜过滤。本发明所制备的组合物溶液，任选使用或不使用本领域已知技术或物质调节所得溶液的PH值，而能够满足临床应用的要求。本发明所得溶液经过灭菌或除菌后，任选以口服液体制剂、冻干或非冻干的注射剂形式形成最终可供临床使用的制剂。当制备冻干粉针时，上述操作必须符合无菌生产操作规范，按照无菌生产工艺生产。

本发明的第四方面涉及本发明的组合物用于制备缓解疼痛、炎症、发热、和/或其它疾病的药物。

本发明的布洛芬制剂可用于防治选自疼痛、炎症、发热、和/或其它疾病，方法是给予本发明所述的精氨酸和布洛芬水溶液的药物组合物，其中精氨酸与布洛芬的摩尔比大于或等于1。

本发明的布洛芬制剂还可用于缓解其它疾病，包括但不限于动脉导管未闭、癌症，血氨升高所致的肝病及脑病和其他可通过布洛芬缓解的疾病的药物。

本发明的组合物既可注射(静脉内或肌肉内)给药，也可口服给药。

本发明组合物的剂量范围可由本领域技术人员确定，以用药对象的每公斤体重计并以布洛芬计，其中布洛芬约1-200mg，优选5-100mg，更优选5-80mg。

实施例中所用的玻璃瓶、胶塞、容器、器具及微孔滤膜等均作无菌处理。

本发明中所有的含量及纯度测定均采用HPLC的方法，由于布洛芬和精氨酸没有合适的共同的紫外吸收范围，而且由于精氨酸没有明显的紫外吸收，通常精氨酸制剂中没有对其有关物质情况进行控制，然而，现代药物的药学研究要求已经明显提高，需要对有活性的或有潜在质量隐患的所有成分的质量进行研究和控制，由于本制剂中精氨酸的含量较高，特别是游离状态的精氨酸在高温下不够稳定，有必要对其进行定量控制，以进一步提高药品质量的控制力度。

根据布洛芬与精氨酸两者没有共同适用的色谱方法学的实际情况，将布洛芬和精氨酸的的含量及纯度测定分开进行。布洛芬的测定采用BP2009的方法(简称：BP2009方法)：采用(15 cm×4.6mm×5μm)的Spherisorb ODS柱，流速：2ml/Min，流动相为磷酸∶乙腈∶水＝0.5∶ 340∶600(以水稀释至1000ml)，检测波长：214nm；精氨酸与其高温降解产物脲(有关物质1)及α-ω-二氨基戊酸(有关物质2)的定量可以邻苯二甲醛的HPLC柱前衍生化方法确定(简称：邻苯二甲醛方法)，具体方法为：经邻苯二甲醛和3-巯基丙酸衍生化后，采用Lichrospher2C18(250mm×416mm，5μm)色谱柱，以pH 7.3的磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钾210g，加水1000mL溶解后，加磷酸0.45mL，三乙胺3.0mL，摇匀，经0.45μm的滤膜过滤)-四氢呋喃-乙腈-甲醇(747.5∶2.5∶75∶175)为流动相分离后，检测波长：330nm；谷氨酸不能采用此方法进行衍生化，而且其在330nm没有吸收，不干扰测定。

以下对比实施例和实施例提供了上述发明的具体实施方式，但它们不代表本发明的整个范围，不能视为对本发明的限制。

对比实施例

参照中国专利申请201010134500公开了的方法，制备下述对比实施例中所述的对比制剂。

对比实施例1

精氨酸∶布洛芬摩尔比为1.2∶1的注射液的制备

处方

将209g的精氨酸加入约1.6L注射用水中并搅拌直到溶解，再加入206g的布洛芬，50℃保温搅拌直到溶解，加入足量水至2.06L，加入活性炭，50℃下搅拌20分钟，过滤脱碳，测定pH，滤液再经G6沙棒及0.22u m微孔滤膜过滤。测定滤液中药物含量，计算装量。取滤液2ml灌装于安瓶中，灌装前后均向安瓶中充氮气，熔封，121℃条件下灭菌8min，得摩尔比为1∶1.2(精氨酸∶布洛芬)的100mg/l的布洛芬注射剂。

对比实施例2-3

同对比实施例1的方法制备精氨酸∶布洛芬摩尔比分别为1.1∶1和2.0∶1的注射液。

实施例

实施例1

精氨酸∶布洛芬摩尔比为1.2∶1的粉针的制备

处方

按粉针车间对物料进出、设备和器具的要求和使用的标准操作规程，将精氨酸和布洛芬均经针用活性炭处理。向209g的精氨酸中加入约1.8升注射用水，室温搅拌直至溶解，然后向所得精氨酸溶液中加入206g的布洛芬，室温混合直至溶解，向所得溶液中加入水至2.06 升，得到摩尔比(精氨酸∶布洛芬)为1∶1.2的100mg/ml布洛芬溶液，然后将检查合格后的药液灌装于无菌抗生素玻璃瓶中，再将玻璃瓶置于冻干机中预冻4小时后，低温升华16小时，再40℃减压真空干燥5小时，然后压塞、出箱、轧盖、包装、检验及入库。

实施例2-4

同实施例1的方法制备精氨酸∶布洛芬摩尔比分别为1.1∶1、1.5∶1和1.8∶1的冻干粉.

实施例5

布洛芬精氨酸盐∶精氨酸盐酸盐摩尔比为1∶0.2的注射液的制备

处方

将209g的精氨酸、206g的布洛芬加入至1.4升注射用水中，加热搅拌直至溶解后冷却至 0℃后缓慢加入盐酸后再以注射用水定容至2.06升，得到摩尔比(精氨酸∶布洛芬)为1∶1.2 的100mg/ml溶液(即布洛芬精氨酸盐∶精氨酸盐酸盐摩尔比为1∶0.2)，按总水量的0.15％加入针用碳，60℃保温搅拌10～15分钟，然后将所得溶液经G6砂棒和0.2μm的微孔滤膜精滤后，分装至接受瓶，澄明度检查合格后灌封，灌封后的产品立即常规终端灭菌，灭菌后的产品，经真空检漏、振摇分散均匀、冷却、灯检后包装。

实施例6

布洛芬精氨酸盐∶精氨酸谷氨酸盐摩尔比为1∶0.2的注射液的制备

处方

将209g的精氨酸、29.4g的谷氨酸及206g的布洛芬加入至1.6升注射用水中，加热搅拌直至溶解后再以注射用水定容至2.06升，得到摩尔比(精氨酸∶布洛芬)为1∶1.2的100mg/ml 的布洛芬溶液(即布洛芬精氨酸盐∶精氨酸谷氨酸盐摩尔比为1∶0.2)，按总水量的0.15％加入针用碳，60℃保温搅拌10～15分钟，然后将所得溶液经G6砂棒和0.2μm的微孔滤膜精滤后，分装至接受瓶，澄明度检查合格后灌封，灌封后的产品立即常规终端灭菌，灭菌后的产品，经真空检漏、振摇分散均匀、冷却、灯检后包装。

实施例7-10

同实施例6的方法制备布洛芬精氨酸盐∶精氨酸盐酸盐摩尔比分别为1∶0.1、1∶0.5、1∶0.8 和1∶1.0的注射液.

实施例11

S-布洛芬精氨酸盐∶精氨酸盐酸盐摩尔比为1∶0.2的注射液的制备

处方

将174g的精氨酸、206g的S-布洛芬加入至1.4升注射用水中，加热搅拌直至溶解后再加入精氨酸盐酸盐，然后再以注射用水定容至2.06升，得到摩尔比(精氨酸∶布洛芬)为1∶1.2 的100mg/ml溶液(即布洛芬精氨酸盐∶精氨酸盐酸盐摩尔比为1∶0.2)，按总水量的0.15％加入针用碳，60℃保温搅拌10～15分钟，然后将所得溶液经G6砂棒和0.2μm的微孔滤膜精滤后，分装至接受瓶，澄明度检查合格后灌封，灌封后的产品立即常规终端灭菌，灭菌后的产品，经真空检漏、振摇分散均匀、冷却、灯检后包装。

实施例12

上述注射制剂含量和纯度的检测

下表1是对比实施例1-3、实施例1-11产品的有关物质情况，所有的结果均以测定精氨酸及其降解产物的邻苯二甲醛方法测定，各考察制剂名称以其对应的实施例编号代表。

表1 不同处方组成的布洛芬制剂的质量研究结果

结果表明：含有游离精氨酸的布洛芬注射液经过终端灭菌后，精氨酸的含量降低，有关物质增加，而且游离精氨酸的含量越高，终端灭菌后杂质浓度越高，而且均远远超过了对一般药物杂质含量的要求；将含有游离精氨酸的布洛芬或者S-布洛芬注射液直接制成无菌冻干粉或以盐酸、谷氨酸成盐后再终端灭菌的注射剂的质量是符合要求的。

实施例13产品稳定性对比试验(1)

与对比实施例中的产品具有可比性的仅有实施例5、7-10中的产品(分别简称“产品1-5”)，因而，本试验仅比较了上述产品长期低温放置后可见异物的检出情况，对比产品为对比实施例1，2和3的制剂，分别称为对比产品1-3。

分别将对比产品1-3、产品1-5各100支置于-5℃30天，取出后室温放置4小时，灯检是否有可见异物，情况如下表2。

表2 相同布洛芬浓度不同精氨酸浓度的注射液

长期低温放置后检出的可见异物情况

产品名称	存在可见异物的数量
		对比产品1	2
对比产品2	0
		对比产品3	20
产品1	0
		产品2	0
产品3	0
		产品4	0
产品5	0

结果分析：结果表明，至少在1∶1.2-1∶2比例范围内，本发明的精氨酸布洛芬产品的物理稳定性明显优于对比产品。

实施例14产品稳定性对比试验(2)

将实施例13中提及的对比产品2以及产品1、产品3各50支置于温度40℃±2℃(恒温恒湿培养箱)、相对湿度75％±5％(饱和的氯化钠溶液)的条件下进行加速试验，于第3、6个月月末取样，按照下表中的项目，采用BP2009的方法开展活性成分布洛芬的质量检测。

表3 加速试验结果(40℃±2℃，RH75％+5％)

结果表明：三种产品在温度40℃±2℃(恒温恒湿培养箱)、相对湿度75％±5％(饱和的氯化钠溶液)的条件下放置6个月后，虽然布洛芬的含量均合格，但对比产品3-6个月的有关物质的量明显增加，超过了ICH对一般制剂产品合格的范围，而产品1和产品3总杂质情况均合格，一般而言，6个月的加速稳定性结果稳定表明产品的有效期可以长达3年，因而，至少在1∶1-1∶1.5 比例范围内的精氨酸布洛芬产品的质量明显优于对比产品。

实施例15致溃疡及致心血管损伤的对比试验

健康SD大鼠120只，体重200g左右，适应性饲养1周后随机分为8组，除空白对照(给予等量的生理盐水)和布洛芬钠注射液对照组(以布洛芬钠盐为原料药，参照对比实施例1的方法制得的等浓度溶液)外，其它6组分别使用不同比例的精氨酸布洛芬注射液，以注射液中的精氨酸与布洛芬的比例计，分别为0.92、1.1、1.2、1.5、1.8和2(0.92比例的产品参照WO03039532A1中所述方法制备；后5种产品分别为实施例7、5、8、9及10中的制剂)，各组以相应的精氨酸与布洛芬的比例表示。通过尾静脉注射给药(20mg/kg)，每日3次，连续15天，试验期间正常饲食和饮水。15天后，处死大鼠检查胃粘膜情况，经过检视，发现存在的溃疡程度彼此差异不大，主要是胃粘膜溃疡，明显为初期损失，因而，采用每组大鼠平均溃疡数作为评价指标；此外，对各组大鼠的心脏和冠脉进行解剖，大体检视，观察有无心肌纤维排列紊乱、间质充血水肿和炎性细胞浸润，符合其中两条的则归为心血管功能受损。各组平均总溃疡数和心血管功能受损的大鼠情况分别如下表4和表5。

表4 各组大鼠的平均溃疡统计情况

组别(以精氨酸∶布洛芬的比例分组)	平均溃疡数(个)
		空白对照	0.1
布洛芬钠注射液	7.6
		0.92	3.5<sup>&amp;</sup>
1.1	2.8<sup>#</sup>
		1.2	2.0<sup>#*</sup>
1.5	1.4<sup>#*</sup>
		1.8	1.2<sup>#*</sup>
2	1.6<sup>#*</sup>

#表示与布洛芬钠注射液组比较，P＜0.01；

&表示“0.92组”与布洛芬钠注射液组比较，P＜0.05；

*表示与“0.92组”比较，P＜0.05。

结果分析：从试验中可以清晰看出，虽然各种布洛芬产品对大鼠胃粘膜均有一定的损伤，但是随着精氨酸的比例增加，对大鼠胃粘膜的保护作用有明显的改善，然而，当比例增加至“2”时，保护作用未见进一步地提升，反而略有下降，提示本品致溃疡副作用的程度与产品中精氨酸的比例有一定关系，其最佳的保护作用有一定的范围；空白对照组仅有1只大鼠发现1个溃疡，其余大鼠胃粘膜均正常，表明饮水、饲食正常，可以排除食源性致溃疡因素。

表5 各组大鼠心血管功能受损的统计情况

组别(以精氨酸∶布洛芬的比例分组)	心血管功能受损大鼠数量(只)
		空白对照	0

布洛芬钠注射液	4
		0.92	2<sup>#</sup>
1.1	1<sup>#</sup>
		1.2	0<sup>#*</sup>
1.5	0<sup>#*</sup>
		1.8	1<sup>#</sup>
2	2<sup>#</sup>

#表示与布洛芬钠注射液组比较，P＜0.01；

*表示与“0.92组”比较，P＜0.05；

结果分析：从试验结果可以清晰看出，与布洛芬钠注射液组比较，各精氨酸布洛芬产品对大鼠心血管的损伤均有一定的保护作用，然而，当比例增加至“1.8”时，保护作用未见进一步地提升，反而略有下降与“0.92”组相当，当精氨酸与布洛芬的比例在1.2-1.5时，与“0.92 组”比较，对大鼠心血管有显著地保护作用，无1只大鼠有心血管受损情况，当该比例为1.1 和1.8时，虽然对大鼠心血管的保护作用有一定改善，但无显著性差异，提示本品保护心血管的程度与产品中精氨酸的比例有一定关系，其最佳的保护作用有一定的范围；空白对照组无大鼠发现心血管受损，可以排除饲养及环境带来的系统性心血管致损风险因素。

工业应用性

本发明化合物能够制备与应用，在发挥原有疗效的同时，能够在一定程度上减轻布洛芬的胃肠道不良反应，而且具有优异的稳定性，具有工业应用性。

Claims (5)

1.一种精氨酸和布洛芬摩尔比为1.2∶1～1.5∶1的药物组合物在制备降低布洛芬心血管副作用和胃肠道副作用的药物中的应用，所述药物组合物中的精氨酸均被酸质子化或与酸成盐的溶液形式存在，所述的酸为盐酸。

2.如权利要求1所述的应用，其中，所述布洛芬是(RS)-布洛芬。

3.如权利要求1所述的应用，其中，所述布洛芬是S-布洛芬。

4.如权利要求1所述的应用，其中，所述药物组合物为注射液。

5.如权利要求1所述的应用，其中，所述药物组合物为口服溶液。