HUT55629A

HUT55629A - Utilizing iontoforesis and transdermal materials for topical application of pharmaceutical materials

Info

Publication number: HUT55629A
Application number: HU907681A
Authority: HU
Inventors: Michael Lee Francoeur; Russell Owen Potts
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1989-11-29
Filing date: 1990-11-28
Publication date: 1991-06-28
Also published as: IE63597B1; IE904281A1; AU613281B1; KR930007248B1; JPH03176426A; DE69006000T2; DE69006000D1; EP0435436B1; KR910009250A; PT96021A; US5023085A; ZA909512B; DK0435436T3; ATE99961T1; CA2030943A1; EP0435436A3; PH27105A; NZ236253A; EP0435436A2; IL96449A

Description

A találmány tárgya eljárás a helyileg alkalmazott gyógyszerek bőrön keresztüli, íontoforézíses bejuttatásának elősegítésére.

Számos gyógyító hatású anyag ionizálható. A szokásos beviteli rendszerekben azonban ezek az anyagok képtelenek kellő mértékben átjutni a bőr felszínén és gyógyító hatású koncentrációban elérni a kívánt helyet, ahol hatásukat kifejthetnék. Az ionizálható hatóanyagok esetében ez a probléma iontoforézis alkalmazásával részben megoldható, Ezzel lehetőség nyílik, hogy fokozzuk a hatóanyag eljutását a kívánt szövetekhez (például irha, izom, ízület, stb,) vagy azok közelébe. Lehetőséget ad továbbá ez az eljárás, hogy a hatóanyag bekerüljön a véráramba, igy biztosítva az egész test sztsztemikus hatóanyagellátottságát.

Az iontoforézíses eljárásnál a testszövetek lokalizált területén elektromos feszültséget hozunk létre, miközben a hatóanyagot tartalmazó oldatot az adott felületen tartjuk, Megfelelő feszültségnél gyenge elektromos áramot érhetünk el az oldat és a szomszédos testszöveten keresztül. Ilyen módon a hatóanyag forezilálódlk” a bőr képezte gáton keresztül az oldatból a körülirt szövetbe (az adott szövetben megemelve a hatóanyag koncentrációját) vagy - megfelelő körülmények között és elég időt biztosítva - bejut a vérkeringésbe és ezáltal szlsztemikusan elszállítva a távolabbi hatóhelyekre is.

Az iontoforézis módszeréről és az iontofőretikus készülékekről Tyle ad áttekintő beszámolót [Pharm.Rés· 3: 318-326 ( 1986)] ,

Újabban a mannitollal végzett Vizsgálatok bebizonyították, hogy a semleges, poláros molekulák bejutása f , fokozható iontoforézissel, különösen kationok, például Na jelenlétében [Burnette és munkatársai, J,Pharm,Sci,, 75 : 738-743 ( 1986 ) ; Meyer és munkatársai ,Ant.J,Med .Sói ,, 296: 321-324 (1989)] , Ezáltal a nem ionizált vagy nem ionizálható gyógyszerhatóanyagok bejutása elősegíthető elektromos feszültség helyi alkalmazásával.

A hatóanyagok helyi bevitelénél az iontoforézist főként két egymással összefüggő tényező korlátozza: ( 1) A bőrön keresztüli átvitel általában speciális helyeken (például szőrtüszőn, Verajtékmirigyen) vagy kis pórusokon” át történik, és ezek a területek a teljes bőrfelületnek csak egy töredékét jelentik. Következésképpen az alkalinazott elektromos áramhoz képest ezeknél az átjáróknál igen magas a töltéssürüség, ami megfordíthatatlan változásokhoz vagy károsodáshoz vezet. (2) Minthogy a hatóanyagellátottság mértéke az alkalmazott áramerősségtől függ, a bevitel hatékonyságát az (1) pontban ismertetett probléma erősen korlátozza.

Alternatív módon helyi alkalmazáskor a hatóanyagok bőrön való átjutásának elősegítésére különféle un. áthatolást elősegítő anyagokat Is alkalmaznak. Erre példa a 3 989 816, 4 316 893, 4 405 616, 4 537 776, 4 557 943 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmak és az alábbi tanulmányok: Stoughton, Arch. Derm,, 118: 474-477 (1982); Cooper, J.Pharm.Soi,, 73·' 1153-1156 (1984); Akhtesi és munkatársai, J.Pharra.Pharmaool,, 36: 7P (1984).

ügy találtuk, hogy ha az iontoforézist az ilyen transzdermális átjutást elősegítő anyagokkal együtt alkalmazzuk, a hatások összeadódnak, és a bőr akadályán való átjutás sokkal hatékonyabb a vártnál. Ez lehetővé teszi, hogy adott mennyiségű gyógyszerhatóanyagot lokálisan vagy szisztemíkusan iontoforézíssel olyan feszültség és áramerősség mellett juttassunk a szervezetbe, mely körülmények között elkerüljük a fentebb említett megfordíthatatlan, folyamatokat vagy a bőr károsodását,

A találmány tárgya, eljárás humán vagy állati szervezet gyógyítására, mely abból áll, hogy a gyógyszerkészítmény helyi iontofőretikus bevitelét csökkentett feszültségnél és áramerősségnél végezzük.

Az emlitett gyógyszerkészítmény áll:

a) a hatóanyag biztonságos és hatásos mennyiségéből;

b) vizes oldatból;

o) a bőrön keresztüli bejutást elősegítő anyag, azaz egy 1-alkil-aza-cikloheptán~2-on - ahol az alkilcsoport 8-16 szénatomszámu -; vagy egy 0Η₃(θΕί₂ )_xch=ch( ^CH ₂)yR³ általános képletü cisz-olefin - ahol az R³ jelentése -CHgOH, -CHgNHg képletü csoport, vagy -COR^ általános képletü csoport, melyen belül R^ jelentése hidroxilesöpört vagy 1-4 szénatomszámu alkoxicsoport; x és y jelentése 3“ 13 és az x és y összege: 10-16 — hatásos mennyiségéből.

A bőrön keresztüli átjutást elősegítő előnyös anyag: a oisz-9-tetradeoénsav, cisz-6-pentadecénsav, ctsz-6-hexadecénsav, cisz-9-hexadeoénsav, cisz-9-oktadecénsav (oleinsav), oisz-6-oktadeoénsav, cisz-11-oktadeoénsav, císz- 12-oktadecénsav, cisz-5-elkozénsav, cisz-11-e-j kozénsav , cisz-14-eikozénsav7deoil-aza -cikloheptán-2-on, 1-dodecíl-aza-cikloheptán-2-on vagy az 1-tetradeoil-aza-cikloheptán-2-on. Legelőnyösebb az oleinsav.

A vizes oldat kifejezés egyrészt jelenti magát a vizet, mint oldószert, másrészt olyan oldatot, ahol a vízben azzal elegyedő szerves oldószer is van, például metanol, etanol, izopropi1-alkohol, propilőn-glikol, polietilén-glikol vagy glicerin.

Az eljárás általában alkalmazható az olyan semleges hatóanyagok bevitelénél, melyek nem ionizálhatok, különösen amelyek polárisak. Különösen előnyösen alkalmazható azonban azoknál a hatóanyagoknál, melyek ionizáltak vagy ionizálhatok. Ez igaz attól függetlenül, hogy nagy hatóanyagkoncéntrációt akarunk elérni egy alkalmazási hely közelében (például lokalizált fájdalom vagy gyulladás kezelésénél, lokalizált baktérimos vagy gombás fertőzésnél) vagy szisztemikusan akarjuk eljuttatni a gyógyszert több távoli helyre (például a szív-érrendszer, szisztemikus fertőzöttség, CNS állapot vagy a cukorbaj kezelésére).

Az eljárás különösen alkalmazható:

(a) analgetikumok vagy gyulladásgátlók bejuttatásánál;

az elsősorban szóbajöhető fájdalomcsillapító vagy gyulladásgátló anyagok: az aszpirin, acetaminofen, indometacin, ibuprofén, naproxen, az (i) képletü vegyület (genetikus nevén tenidap), piroxikám, valamint a (ila) általános képletü - ahol R jelentése CH(R¹)0C0R² vagy CH(R¹)0C00R² ál-| talános képletü osoport, melyen belül R jelentése hidro2 génatom vagy metilcsoport és R jelentése 1-9 szénatomszámu alkilcsoport - vagy (llb) képletü piroxikám előanyagok és a fentiek gyógyászati szempontból alkalmazható sói;

(b) gombás fertőzések kezelésére használt gomaelle- nes szerek bejuttatásánál, különösen flukonazol és tiokonazol, valamint ezek gyógyászati szempontból alkalmazható sóik esetében;

(c) baktériumos fertőzések kezelésére használt antibakteriális hatóanyagok bejuttatásánál, különösen eritro— micin, azitromioin, oxitetraoiklin, tetraciklin, doxlciklin, penicillin G, penicillin V,ampicillin és amoxicilltn, valamint ezek gyógyászati szempontból alkalmazható sóik esetében;

(d) sziv-érrendszeri betegségek kezelésére használt hatóanyagok bejuttatásánál, különösen nifedipin, amplodipin, prazoszin, doxazoszin, a (ill) képletü vegyület, a (ív) általános képletü vegyület - ahol X jelentése oxigénatom vagy C=0 osoport -, valamint ezek gyógyászati szempontból alkalmazható sóik esetében.

Ugyancsak előnyösen alkalmazható a módszer szertralin (depresszió kezelésére), inzulin, glipizid, (V) képletü és (VI) képletü (cukorbaj kezelésére) vegyületek, valamint ezek gyógyászati szempontból alkalmazható sóik esetében.

A találmány szerinti eljárás könnyen kivitelezhető. Eszerint a vizes közegben oldott, a szokásos áthatolást elősegítő, fent felsorolt anyagok kíséretében lévő hatóanyagot a szokásos iontoforetíkus eszközzel (például Tyle készülék, lásd fentebb) helyileg bejuttatjuk. Bizonyos esetekben az oldat gyógyászati szempontból alkalmázható ionizált sót, például nátrium-kloridot és/vagy puffer alkotórészeket is tartalmaz. Az ionos állapotban lévő só jelenléte különösen fontos, ha az ionizálható hatóanyagot olyan pH értéknél juttatjuk be, ahol az főként nem-ionizált állapotban van és általában fontos az alkalmazása olyan hatóanyagoknál, amelyik nem ionizálható,

A hatóanyag dózisa, a vizes oldatban lévő koncentrációja és az oldat térfogata természetesen a beviendő hatóanyagtól és attól függ, hogy a gyógyszert helyileg kívánjuk alkalmazni vagy szisztimikusan, Ha szlsztemikus alkalmazás a cél a dózis nagysága általában megegyezik a szokásos orális vagy parenterális utón bevitt dózissal. Természetesen ha tudjuk, hogy egy adott gyógyszer gasztrointesztlnális felszívódása rossz, a jelen találmány szerinti iontoforetikus eljárással a hatóanyag kisebb dózisának beVltolo is elegendő.

Egy 50-80 kg testsulyu felnőttnél az egyes hatóanyagokból bejuttatott dózisegység általában a következő: 1-25 mg doxazoszin, 20-200 mg (i) képletü vegyület, 200-1000 mg aszpirin, 20-10000 mg acetaminofén, 10-50 mg indometaoin, 20-1000 mg ibuprofén, 100-500 mg naproxén, 0,01-2 mg (ITT) képletü vegyület, 5-20 mg piroxikám, 0,1-1 g flukonazol, 0,1-1 g tiokonazol, 100-500 mg erltromioin, 50-500 mg azitromicin, 50-500 mg oxitetraoiklin, 50-500 mg tetraclklin, 10-100 mg doxioiklin, 100000-500000 egység penicillin G, 100-500 mg penicillin V, 100-500 mg ampi Ciliin, 100-500 mg amoxicillm, 5-20 mg nifedipin, 1-25 mg amolodipin, 0,25- 1,25 mg prazoszin, 1-10 mg (IV) általános képletü - ahol X jelentése oxigénatom - vagyület, 1-10 mg (V) általános képletü — ahol X jele ntése 0=0 csoport -vegyületet, 50-1000 egység inzulin, 2,5-10 mg glipizid, 1-20 mg (V) képletü Vegyület, 1-20 mg (VT) képletü Vegyület vagy 1-20 mg szertralm· Sajátságos körülmények között azonban a kezelőorvos a megadottaktól eltérő dózisokat is alkalmazhat .

Ha az a cél, hogy a hatóanyag egy körülhatárolt helyen nagy koncentrációban gyűljön összeg az iontoforézis viszonylag rövid idejű és az elektromos feszültséget azon a helyen alkalmazzuk, ahol a magas hatóanyagkonoentráctót ki akarjuk alakítani; Így például az analgetlkumot a fájdalom helyén, a gyulladásgátlót a gyulladás helyén, az antlbakteriális vagy antlfungálls hatóanyagot a fertőzés helyén alkalmazzuk.

Ezzel szemben, ha a hatóanyag szlsztemlkus szétosztására van szükség, a bevitel helye kevésbé kritikus, de ennek a helynek vérerekkel jól ellátottnak kell lennie, hogy a hatóanyag könnyen bejuthasson a véráramba, és azon keresztül gyorsan szétterjedjen az egész szervezetben. A szisztemikus alkalmazás általában hosszabb idejű iontoforézist igényel, mely alatt maximális a felszívódás és a hatóanyag szisztemikus szétterjedése.

Az átjutást elősegítő anyagot általában olyan koncentrációban alkalmazzuk, mint amikor iontoforézis nélkül használjuk, azaz 0,01-5 %-ban (súly/téri*ogat) , A találmány szerinti iontoforézisnél azonban a hatóanyag sokkal enyhébb feszültséggel és áramerősségnél juttatható be ,

Az iontoforézis és a bőrön való átjutást elősegítő anyagok szinergizmusát az alábbiakban példákon szemléltetjük. A példák kizárólag szemléltetü célzatuak, és a találmány oltalmi körét nem korlátozzák,

1· péIda

Az oleinsav hatása a nátriumionnak bőrön keresztüli, iontoforézissel történő bejuttatására

Az iontoforézist lényegében Burnetle ős munkatársai által leirt módon végezzük [J.Pharm, Sói., 76: 7ó5~773 ( 1987)1 ,

Valamennyi transzport vizsgálatnál diffúziós kamrákat használunk (Side-Bi-Side f Crown Glass Company, Ino,, SommerVille,NJ, USA). A diffúziós kamra adó és fogadó o terét egy 0,64 ^c« nagyságú szövetmembrán választja el,

A 3,0 ml-es tartályokat mágneses keverővei kevertétjük, a hőmérsékletet külső vízfürdővel biztosi tjük, A 37+θ,2°θ hőmérsékletről állandó hőmérsékletó fürdő (Haake A80) gondoskodik, ami egy külső cirkulátorral (American Scientifie

Products, McGaw Park, 11») van ellátva. Az ezüstelektródokat (99,9 %**os tisztaságú, 4 cm x 1,00 mm) gyengén megcsiszoljuk és 10 percre 50°C hőmérsékletű 1M sósavba helyezzük,Az ezüstdrótokat desztillált vízzel leöblítjük, 0,5M kálium** -klorld oldatba tesszük, és 12 órán át 0,20 mA áramerőssé— gü áramot bocsátunk át rajtuk, mialatt a felületük ezüst— -klorld réteggel vonődlk be (a katód és az anód egyaránt ezüstdrót). Ezt követően az ezüst**klorldos ezüstelekródokát platina-feketével vonjuk be oly módon, hogy 0,66 mM ólom-acetát (Pb(C₂H^0)₂) és 0,073M hexaklór-platlnasav (HgPtClg) oldatba merítve 100 mA áramot engedünk át rajtuk 3-5 percen át (az ezüst-klorldos ezüstelektród a katód, az anód egy 99,99 % tisztaságú ólomdrót). Az így előkészített elektródokat a szövetmembrán mindkét oldalán pontosan 2 cm távolságra helyezzük el. A szövet epldermálls részén van az anód és a dertnális oldalon a katód. Az lontoforézlshez használt stabilizált áramot egy programozható áramforrásból nyerjük (modell 224, Helthley Instrumentes, Inc·, Cleveland, OH, USA). Az lontoforézis alatt gyenge pH változás mérhető (Digi-pH-ase LED pH-mérő, ami egy különösen vékony nyakú, üveg-tesíi kombinált elektróddal van ellátva). A kémhatás beállítása mlkrollter mennyiségű 1M sósavval vagy 1M nátrlum-hldroxid oldattal történik· Ez a beállítás a nátriumion (Na⁺) és a kloridion (Cl-) koncentrációkat legfeljebb néhány százalékkal változtatja meg. Ezzel a technikával a kémhatást pH=7,4 + 0,1 értéken tartjuk.

*

Bgy frissen leölt sertésből Padgett elektródomat otn (Kansas City, MO) segítségével 0,8 ηπ vastagságú bőrszeletet készítünk· Azért választjuk a 0,8 mm vastagságot, mert ez könnyen reprodukálható a dermatommal, és ezzel egy olyan szövetdarabhoz jutunk, ami általában intakt, Sztereomikroszkóp alatt (Stereomaster II, Aliied Fisoher Soientifio, Itasoa, IL,, USA) 30-szoros és 60-szoros nagyításnál átmenő és ráeső fénnyel is megvizsgáljuk mindegyik szővefadarabot, hogy mnos-w rajta durva morfológiai sérülés, szakadás vagy lyuk. Valamennyi szövetpreparátumot a leölést követő 12. órában készítjük el, a dermálís oldalával egy Petri-csészébe helyezett, 0,9 %^-os nátrlum-klorlddal átitatott szűrőpapírra fektetjük, 4°C hőmérsékleten tartjuk és kb. 12 órával később használjuk fel.

A vegyszereket további tisztítás nélkül alkalmazzuk, az oldatok elkészítéséhez olyan desztillált vizet használunk, amit egy Barnstead PCS víztisztító rendszeren engedünk át (a rendszer csontszenes szűrőt és kevert ágyú Ioncserélő gyantát tartalmaz; a kapott víz kémhatása pH=6~8, az ellenállása 14-13 Mdhm/cm). A vizsgálatokhoz használt pufféroldat: 25 mM HEPES pufferben készült 0,3M nátrium-klorid oldat és etanol 3:2 arányú elegye. Felhasználás előtt a puffért ultrahanggal 40°C hőmérsékleten, csökkentett nyomás alatt gáztalanitjuk, hogy megelőzzük a buborókképz {időst a szövet felületén, ami megváltoztatja

NEN Researoh Productstól férőit oldatot szereztük be (Boston, MA, USA). Azoknál a kísérleteknél, ahol olelnsavat is alkalmazunk, az oleinsav koncentrációja 0,25 % (suly/térfogat),

A transzport vizsgálathoz behelyezzük a szövetdarabot a diffúziós kamrába, a szövet egyik oldalán lévő kamrába betöltjük a puffért, a másik oldalon lévő kamrába a radioaktív anyagot tartalmazó puffért, bemeritjük az elektródokat és megindítjuk a keverést· Az áram bekapcsolásával kezdjük mérni az időt; a kísérletet 8,25 órán át folytatjuk 0,75-1,5 óránként mintát véve, A 2 ml mintát úgy vesszük, hogy megszüntetjük az elektromos áramot, a fogadó kamrából eltávolítjuk annak teljes tartalmát, friss pufferral kiöblítjük, beleteszünk 3 ml friss puffért, rákapcsoljuk Ismét az áramforrást az elektródokra, A minták radioaktivitását autó-gamma szóintilláolós spektrométer 5236 készüléken (Paokard Instrument Company, Do-wners Gr öve, IL, USA) mérjük meg, A kapott átlagos össze-beütésszám átlag standard hibája (SEM) az átlaglt5%-ánál ke ver*· sebb (n»3), a passzív diffúziós vizsgálatokná]ft5 %-nál nagyobb,

Az átáramlást az egységnyi tt rádióizotóp mennyi a égéből és a donor rész fajlagos radioaktivitáséból számoljuk ki, A kontrollvizsgálatok azt mutatják, hogy a donor kamrában az izotóp fajlagos aktivitása a kísérlet Ideje alatt közel állandó marad. Ez arra vall, hogy a fogadó kamrába való transzportnál jelentkező vagy az izotópnak az üvegre vagy az elektródra történő adszorpciójából adódó veszteség elhanyagolható). Az átáramlást egységnyi területre adjuk meg, elosztva a fluxust a szövet felületével (0,64 cm²),

Az I, táblázatban bemutatott eredményeket olyan kísérleteknél kaptuk, ahol az anód és a radioaktív Na⁺ izotóp a szövet dermálls oldalán lévő kamrában volt, A kontroll vizsgálatok azt mutatják, hogy elektromos áram alkalmazása vagy olelnsav jelenléte nélkül nincs szignifikáns passzív átáramlás, Az lontoforézls és az olelnsav szinergetikus hatását a TI. táblázat adatai szemléltetik. Az egyedül az elektromos árammal vagy az olelnsav jelenlétével elért átáramlás összege általában jóval alatta van annak az értéknek, amit az áram és az olelnsav együttes alkalmazásával kapunk.

íO Ό Λ •rt

V	o	in		m	M
«4	•k	«k		·.	•
cn	Ό	Ό	r-	l>-	oo

00	Ό			m	Ό
et	' et	et	·»	·»	•
o	T	e-	Cl		Cl

o oo in ο ο ·«···>·>·> 04 cv «η in m * m

m	m	m	m	»n	m
r-	<1Í	r-	w		Oi
>	«»	·*	«k	«k	«k
o	W	cn	m	Ό	00

II, TÁBLÁZAT * · · • ·· * *

A Na⁺ fluxus összegződése /uAmp 100 zuAmp _idő ----------L----------------------L---------- (h) számított megfigyelt számított megfigyelt

0,75	0,6	0,8	2,1	3» 1
2,25	1,2	1,6	4,1	6,0
3,75	1,8	1,7	5,3	6,5
5,25	2,0	2,1	6, 0	7,4
6,75	2,6	2,5	6,3	7,5
8,25	2,9	2,6	6,9	8,2

2· példa

Magas vérnyomás kezelése doxazoszmnal tontoforézlst és oletnsavat alkalmazva

Készülék: 0, 1-9,0 mA áramerősségü stabilizált áramot és maxímurn 10 Volt feszültséget biztosító berendezés Az anód és a katód megfelelő anyagból - például ezüst-klórid os ezüst Vagy platina - készült. Az anód egy 3—5 ml-es hajlékony tartályban van, ami egy féligáteresztő porózus membránnal rendelkezik, amit a bőrre helyezünk. A kát ód vezető géllel van kitöltve.

Gyógyszeroldat: 2-20 mg doxazoszínt (meztlát só formában) feloldunk 3-5 ml 20-70 %-os (térf ,/térf,) etanolban. A vivőközeg ezen kívül még 5-100 m^Toszfát—puffért,

- 17 ρΗ= 3-5 és Ο, 1-1 % (suly/térfogat) ölelnsavat tartalmaz· Bevitelt a hatóanyagot tartalmazó oldatot az anód kamrájába töltjük· Az anódot ragasztőoslkkal rögzítjük a mellkas felületén, a katódot egy közeli helyre tesszük· 0,1-5 mA áramerősséget alkalmazunk 10-90 percen át, amíg a szisztemikusan szétterjedő hatóanyag a vérnyomást a kívánt szintre nem csökkenti*

3. példa

Izom vagy izületi fájdalom és gyulladás kezelése piroxikammal lontoforézlst és oleinsavat alkalmazva

Ez a tlpusu terápia akut gyulladásnál vagy sérülésnél alkalmazható és az orális gyógyszerbevitel helyett vagy azzal egyidőben alkalmazzuk, fokozva a sérült helyen a hatóanyagszintet.

Készülék - azonos a 2« példában Ismertetett készülékkel, azzal a különbséggel, hogy a katódtérben van a hatóanyagot tartalmazó oldat,

Gyógyszeroldat — azonos módon készül, mint a

2, példában ismertetett oldat, azzal a különbséggel, hogy mg/ml plroxikámot tartalmaz és a kémhatása pHs7,4·

Hatóanyagbevitel - azonos módon történik, mint a 2, példában, azzal a különbséggel, hogy az elektródákat a sérülés vagy a fájdalom/gyulladás helyéhez közel rög zítjük,

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás humán vagy állati szervezetek gyógyítására, azzal jellemez? e, hogy az lontoforézissel bejuttatott gyógyszerkészítmény az alábbi összetevőkből áll:

a) a hatóanyag biztonságos és hatékony mennyisé** géből;

b) vizes közegből;

o) a bőrön való átjutást elősegítő anyag hatékony mennyiségéből, mely anyag: az 1-alkll-aza-cikloheptán-2-on - ahol az alkilcsoport 8-16 szénatomszánru - vagy egy

GH₂(CH₂)_xCH=^cH(0H₂)yR³ általános képletü oísz-olefin, melyen belül R jelentése -CHgOH, -CH₂NH₂ vagy -COR²* osoport ; R²* jelentése hldroxll— osoport vagy 1-4 szénatomszánni alkoxicsoport; x és y jelen·* tése egymástól függetlenül 3**13 és x és y összege 10-16.
2. Az 1, igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a bőrön keresztül való átjutást elősegítő anyag olsz-9-tetradeoénsav, olsz-6-pentadecénsav, oisz-6-hexadecénsav, olsz-9“hexadecénsav, císz-9-oktadecénsav (olelnsav), olsz-6-oktadecénsav, ölsz-11-oktadecénsav, dsz- 12-oktadeoénsav, oisz-5-elkozénsav, olsz-9-eikozénsav, olsz-11-elkozénsav, ölsz-14-elkozénsav, 1-deoil-aza-clkloheptán-2-on, 1-dodecll-aza-olklóheptán-2-on vagy 1-tetradeci 1-aza-oiklohept án-2-on ·
3. A 2, igénypont szerinti eljárás, azzal jelle- mezve, hogy a bőrön keresztül történő átjutást elősegítő anyag a oisz-9-oktadecénsav,
4, Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a gyógyszer hatóanyag ionizált vagy ionizálható ·
5, A 4, igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve,hogy az analgetlkus vagy gyulladásgátló hatóanyag az aszpirin, acetaminofén, indometaom, ibuprofén, naproxén, (i) képletü plroxikám (ila) általános képletü - ahol R jelentése CH(R¹)0C0R² vagy CH(R¹)OCOOR² általános képletü csoport, melyen belül R jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport és R jelentése 1-9 szénatomszánni alkilcsoport vagy (llb) képletü plroxikám előanyag vagy a fentiek gyógyászati szempontból akalmazható sói.
6, A 4, igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az antlbakteriális hatóanyag az éritromioin, azltromiom, oxitetraoiklin, tetraoíklin, doxiciklin, penicillin G, penicillin V, ampidllin, amoxicillin vagy ezek gyógyászati szempontból alkalmazható sóik· o
7, A 4, igénypnt szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az antlfungális hatóanyag a flukonazol, tlokonazol vagy ezek gyógyászati szempontból alkalmazható sóik,
8« A 4« igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a gyógyszerhatóanyag ntfedlpln, amplodipin, prazoszln, doxazoszin, (ill) képletü vegyület, (TV) álta• · · · · » ··· ··· ··· ·· • · · · · · ·· ·· ·· ·· lános képletü vegyület, ahol X jelentése oxigénatom vagy CsO csoport vagy ezek gyógyászati szempontból alkalmazható sói,
9, A 4, igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a gyógyszer hatóanyag szertralm, inzulin, glipi^ld, (V) képletü vegyület, ζνχ) képletü vegyület vagy ezek gyógyászati szempontból alkalmazható sói,
10, A 4~9« igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a bőrön való átjutást elősegítő anyag a cisz-9~oktadeoénsav,