JPH0414081B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

この発明は、活性成分として微小管抑制剤
（microtubule inhibitor）の医薬として許容され
る酸付加塩又はプロトン化誘導体（protonated
derivative）を含んで成る慢性痛症候群治療用イ
オン導入法中介部材に関する。さらに詳しくは、
次の式（） （式中、Ｒは−CH₃又は−CHOであり、R₁はメ
トキシ基又はアミノ基であり、R₂は水素、ヒド
ロキシル基又はアセトキシ基であり、R₃は水素
又はエチル基であり、R₄及びR₅は一緒になつて
原子価結合又はエポキシ橋を構成し、あるいは又
R₄がヒドロキシル基又はエチル基であつてR₅が
水素である） で表わされる微小管抑制剤の医薬として許容され
る酸付加塩又はプロトン化誘導体を皮膚面に接触
する層中に含む１つ又はそれより多くの層を含ん
で成るイオン導入法中介部材に関する。活性物質
の量は約0.01〜300μｇ／cm²である。 この発明の他の観点に従えば、透過性増加化合
物とＲ、R₁、R₂、R₃、R₄及びR₅が前記と同一の
意味を有する式（）の微小管抑制剤の少なくと
も１種の医薬として許容される酸付加塩又はプロ
トン化誘導体とを含んでなる、イオン導入法用電
極と皮膚面との間の電気的接触を供する接触溶液
が提供される。 この発明の前記以外の観点に従えば、Ｒ、R₁、
R₂、R₃、R₄及びR₅が前記の意味を有する式
（）の微小管抑制剤をイオン導入法により又は
神経周囲に投与することからなる痛症候群の治療
方法が提供される。 式（）の化合物の好ましい代表例には、ビン
ブラスチン（vinbrastine）、デスアセトキンビン
ブラスチン（desacetoxyvinblastine）、ビンクリ
スチン（vincristine）、ビンデシン（vindesine）、
ロイロシン（leurosine）、及びＮ−ホルミル−ロ
イロシン（Ｎ−formyl−leurosine）が含まれる。
これらの化合物は、薬剤として許容される水溶性
塩の形で使用するのが好ましい。 式（）の化合物は当業界において知られてお
り、そしてその細胞に対する性質（cytostatic
property）もすでに記載されている。特にビンク
リステン、ビンブラスチン、ビンデシン及びＮ−
ホルミル−ロイロシンは医療上有用であることが
報告されている。 ビンクリスチン及びビンブラスチンも乾癬の治
療に使用されている（米国特許第3749784号明細
書）。この特許によれば、ビンクリスチン又はビ
ンブラスチン0.05％を含有する軟膏又はグリセリ
ン溶液が治療すべき皮膚面に適用される。 発明者等は、Ｒ、R₁、R₂、R₃、R₄及びR₅が前
記の意味を有する式（）の化合物をイオン導入
法的に又は神経周囲に適用することにより、慢性
の頑固な痛症候群、例えば三叉神経性、後疱疹
性、錯感覚性及び虚血性神経痛、アルコール性及
び糖尿病性多発神経痛、上脚痛、腕痛、脊椎円盤
異状、関節症、末端痛等を治療することができる
という驚くべき事実を見出した。式（）の微小
管抑制剤を使用する経皮イオン導入法により、末
梢感覚神経中の軸索原形質輸送の遮断を介して、
一次有害受容器神経の中心末端の神経節の変性萎
縮が誘導される。 このため、顕著な鎮痛効果が生ずる。 さらに、イオン導入法的に適用された微小管抑
制剤は血液循環中に漏入せず、従つて血球数、イ
オノグラム及びECG−曲線に影響を与えないこ
とが見出された。 イオン導入法的に適用された微小管抑制剤は適
用部位の皮膚を傷つけず、そしてこの方法をもつ
と過激な治療方法の代りに用いることができる。 上記のように、この発明は、活性成分として
Ｒ、R₁、R₂、R₃、R₄及びR₅が前記の意味を有す
る式（）の微小管抑制剤の医薬として許容され
る酸付加塩又はプロトン化誘導体を0.01〜300μ
ｇ／cm²量含む慢性痛症候群治療用イオン導入法中
介部材に関する。 この発明に従えば、活性成分は、この明細書に
記載したように、イオン導入法中介部材を介して
イオン導入法により治療すべき皮膚面に適用され
る。中介部材は0.01〜300μｇ／cm²、好ましくは１
〜100μｇ／cm²の活性成分を含有する。 中介部材の大きさ及び形状は、治療すべき身体
又は身体表面部分の大きさと形状に対応するのが
好ましい。中間物質は、好ましくは布、スポン
ジ、ガーゼ、リント、紙、人造綿等から成る１つ
又はそれより多くの吸収材層を含む。イオン導入
法用電極と治療すべき皮膚表面との間を接触せし
めるのに適した任意の材料を使用することがで
き、この中介部材には活性成分の溶液を含有せし
める。 中介部材は治療ずつと前に又は直前に調製する
ことができ、そして所望であれば、活性成分によ
る治療を、適当な大きさと形状を有する乾燥中介
部材を適用すべき活性成分の溶液で湿潤せしめ又
は含浸せしめることによりイオン導入中反復する
ことができる。湿潤化は噴霧又は他の適当な方法
により行う。適用する時よりずつと以前に中介部
材をすぐ使用できる形に調製する場合、すなわち
適当に包装し貯蔵する場合、なんら変化なく長時
間貯蔵することができる。 この方法に代えて、中介部材に乾燥状の活性成
分を含有せしめ、そして適用の直前に適当な溶剤
に浸漬することができる。この溶剤は、中介部材
と同じ包装に詰めて、又は別々に販売することが
できる。 活性成分の濃度と厳格な組成が中介部材の調製
方法に依存する活性成分の水溶液を用いるのが好
ましい。 好ましい態様に従えば、活性成分の溶液は温水
で湿した接触層に噴霧するのが好ましい。この場
合には、溶液に0.001〜0.5％の活性成分を含有せ
しめるのが好ましく、そして場合によつては１〜
10％の透過性増加剤を含有せしめる。中部材を異
なる方法で調製する場合には、中部材の性質に応
じて、使用する溶液の組成を変えることもでき
る。含浸に使用する溶液は常法に従つて調製す
る。 イオン導入法は鉛電極を使用して行う。陽極の
大きさと形状は治療すべき部位の大きさと形状に
依存し、その厚さは0.5〜２mmであるのが好まし
い。適当な大きさと形状の中部材を温水により湿
し、使用する活性成分により処理し、これを治療
すべき皮膚上に配置する。電極を中部材の上部に
置き、電極が皮膚に直接接触しないようにする。
中部材の表面は治療すべき部位の大きさに依存す
るが、10〜2000cm²の間であるのが好ましい。陰極
は、皮膚の任意の場所に配置するが、皮膚と電極
との間には湿潤した布を配置する。イオン導入法
は、直流を供給しながらネルボスタツト
（Nervostat）^R装置を用いて行うのが好ましい。
首又は頭部を治療する場合にはイオン導入法は１
〜10ｍＡの直流を用いて行い、電流をゆつくり最
高値まで増加し、そして患者が不快感を感じた時
停止する。手足及び胴部は10〜30ｍＡの直流を用
い、他の条件は上記の通りとして治療する。イオ
ン導入法は10〜80分間、好ましくは30〜60分間行
う。（三叉神経痛の場合のように）小形の電極を
使用する場合には、一般に乾燥を防止するため15
分ごとに中介部材に活性成分の溶液を噴霧する。
治療は一定間隔で反復して行う。５日間毎日治療
した後１〜３日間、好ましくは２日間中断するの
が好ましい。全治療期間を10〜60日間、好ましく
は26日間（20日間治療及び６日間休止）とする。
ある場合、例えば三叉神経痛の場合、さらに長期
間治療が必要な場合もある。 末梢感覚神経における軸索原形質輸送の遮断を
介する、一次有害受容器の中心末端の神経節の変
性萎縮（trggl.deg.atr.）に関連する発明者等の
結果は、痛治療に全く新規な方法を開くものであ
る。イオン導入法的に適用された微小管抑制因子
は実質上いかなる毒性も有しない。放射化学的実
験、イオン導入法治療を受けた患者の血球数が一
定であること及びイオノグラムはいずれも上記の
ことを支持している。ホルミル基を¹⁴Cで標識し
たＮ−ホルミル−ロイロシン硫酸塩で1.5時間治
療した後３時間以内に、血液及び尿のいずれにも
放射能が認められなかつた。 血球数、心電図及びイオノグラムをすべての患
者についてイオン導入治療中毎週記録した。さら
に治療後３箇月目及び６箇月目にも記録をとつ
た。これらのパラメータにいかなる変化も生じな
かつた。さらに、イオン導入治療後に皮膚の病理
変化は観察されなかつた。 動物試験及びヒトに対する実験において、常用
の療法に比べて有意に良好な結果が得られた。動
物試験とヒトに対する試験結果はよく一致した。 臨床試験において、ほとんどの頑固な神経痛に
基く痛症候群さえ治療３週間目の終りには消失し
た。患者の一部は、６日間の治療で痛みが実質上
軽減したので、約１週間の治療の後自ら治療を中
止した。この場合、３〜４週間後に痛みが再発
し、そして第２の治療を行つても、第１の治療を
中断することなく行つた場合に比べて、実質上劇
的な効果は生じなかつた。 実 験 ホツト−プレート試験 神経周囲への適用により変性萎縮が生ずるこ
とが知られている。従つて、これによつて生ず
る痛み軽減の程度を試験した。体重200〜250ｇ
の雌ラツト13匹についてホツト・プレート試験
を行つた。微小管抑制剤を、両坐骨神経周囲に
カフス法により30分間適用した。カフスは、人
造フイブリンスポンジであるゲラスポン
（Gelaspon）^R〔ゼナフアーム（Jenapharm）
GDR製〕から調製し、そして坐骨神経はネン
ブタール（Nembulal）麻酔法の下で取り出し
た。 ６動物については、50μｇのビンブラスチン
硫酸塩を含む１％生理的食塩水に浸漬した中介
部材（カフス）を両坐骨神経周囲に適用した。 残りのラットについては、両坐骨神経を生理
的食塩水溶液に浸漬した同様のカフスで包囲し
た。 30分後、カフスを取りはずし、傷を絹縫合糸
で閉じた。後足をなめるまでの時間を秒で記録
し、その結果をスチユーデント（Student）の
検定により評価した。時間を毎日記録し、１実
験の結果を累積し、そして統計的に評価した。
ビンブラスチン硫酸塩で処理したラツトの反応
時間の統計的解析の結果は、生理的食塩水で処
理したラツトの時間と比べて有意な相異を示し
た。実験10日目から始めて、刺激と反応の間の
時間は、対象ラツトの場合に観察される値の２
〜３倍にゆつくりと増加した（第１表）。

【表】 〓 ン硫酸塩
Ａ群（１〜７）とＢ群（８〜13）の間のｔ−
検定の結果：99％レベルにおいて有意差あり；
ｐ＜0.001、自由度：11；ｔ値：−11.0329ビン
ブラスチン硫酸塩に浸漬したカフスを用いる処
理を終了した後80日間２匹のラツトを観察し
た。術後70日後、反応時間はしだいに短縮さ
れ、そして対照動物のそれに達した。（第２
表）。

【表】 ¹⁴Cで標識した微小管抑制剤をイオン導入法
的に適用した後の皮膚の放射化学的測定 微小管抑制剤が実際に経皮的に輸送されるこ
とを示すため、湿潤ガーゼに15μc₁の比活性を
有する（¹⁴C）−ホルミル−ロイロシン硫酸塩を
噴霧した。ラツトをネンブタール〔５−エチル
−５−（１−メチルブチル）−バルビツレートナ
トリウム〕で麻酔し、そして、直径14mmの円形
鉛電極を用いて、（最高５ｍＡの）ネルボスタ
ツトＲ装置により得られる直流により腹部皮膚
に電気導入した。処理領域は約２〜12cm²であつ
た。ネルボスタツトＲ装置の陽極を６cm²の面積
を有する電気導入電極に接続し、そして５％ジ
メチルスルホキシド溶液５ml中に活性成分を含
有する溶液に浸漬したガーゼで包囲した。陰極
は生理的食塩水に浸漬したガーゼで包囲した同
様の電極（12cm²）に接続し、そして毛をそり取
つた皮膚に、向い合うように適用した。電流を
徐々の増加せしめ最高値まで上昇せしめた。電
気導入中、動物を監視下におき、そして必要に
応じて電極の位置を補正した。イオン導入法を
１時間行つた。動物を殺し、そして電極の下部
の皮膚を切採した。表面に平行する厚さ25μの
表面部分を採取し、溶剤で可溶化し、そしてパ
ツカード（Packard）液体シンチレーシヨンカ
ウンターによりcpm−ｓを測定した。この結果
を第３表に示す。 第３表の結果は、電極に適用した（¹⁴C）−ホ
ルミル−ロイロシンの１％未満が皮膚の各層に
透過し、この約1/5のみ（全量の0.2％）のみが
感覚神経末端が存在する皮膚層に到着したこと
を示している。 第３表 ¹⁴C−ホルミル−ロイロシンを１時間イオン導
入法により適用した後におけるラツト皮膚中の放
射能の分布 電極に適用した総量 4890000cpm 皮膚に移行した総量 36500cpm 皮膚中の放射能の分布 角質層 54％ 扁平細胞層 透明層 顆粒層 24％ 胚芽層 乳頭、表面層 11％ 乳頭、深層 真皮 10％ 臨床試験 種々の慢性痛症候群を有する51人の患者に、
８〜24日間毎日、ビンブラスチン又はビンクリ
スチン硫酸塩をイオン導入した。治療パラメー
タを第４表に示す。 第４表 イオン導入法の模式（第１図） 微小管抑制剤の濃度：0.01％ビンブラスチン又は
0.001％ビンクリスチン 溶剤：等張溶液＋５％ジメチルスホキシド 容量：100ml 電流：胴及び手足の皮膚10〜30ｍＡ DC、頭の
皮膚２〜５ｍＡ 電極：鉛、厚さ１mm、大きさ20×40cm（胴又は手
足の皮膚用）又は10×15cm（頭の皮膚用） 中間部材：親水性織物（布） 実施：１日１時間、８〜24日間 実施に先立つて、患者はビンカアルカロイド
エツセンスイオン導入法について説明を受け、
同意書にサインした。治療は７〜14日間偽薬
（食塩）によるイオン導入法を行うことにより
開始した。患者は、その痛さの状態の改善を％
で表現することを求められた。このスコアーに
おいて100％は痛さが完全に軽減したことを、
０％は変化がないことを、マイナス％は悪化し
たことを表わす。偽薬によるイオン導入法にお
いては効果は生じなかつたが、ビンカアルカロ
イドによるイオン導入法においては、原則とし
て５〜７日目に、患者は痛さの状態の改善を報
告した。１年間追跡したところ、40人の患者
は、痛みのある皮膚へのビンブラスチン又はビ
ンクリスチン硫酸塩によるイオン導入法によ
り、完全かつ永久的に痛さから軽減され、他の
８人の患者においては、痛みの軽減は部分的又
は一時的であり、３人の患者においては治療は
実質上無効であつた。（第５表）。 患者はすでに、阿片、テグレトール、浸潤療
法、ジオニン及びヒスタミンによるイオン導入
療法、並びに神経外科法（エクスハイレシス）
さえ含む常用の痛み治療を受けていたにもかか
わらず、大きな効果が得られなかつたことを考
慮すれば、この発明のイオン導入法により得ら
れた結果は非常に驚くべきものである。式
（）の化合物によるイオン導入法の重要な観
点は、皮膚を麻酔又は無痛誘導することなく病
理的痛みに作用する点である。

【表】 (注) ５例において再発；痛みはイオン導入法の
反復によつて援和した。
ビンブラスチン硫酸塩含有接触溶液、中介部
材、及びその調製を次の例により説明する。但
し、この例によりこの発明の範囲を限定するもの
ではない。 例 １ 作用する電極の大きさと形状に従う大きさと形
状を有するガーゼを温水で湿し、そしてこれに次
の組成を有する溶液を0.5ml溶液／cm²の量で噴霧
した。 溶液の組成 ビンブラスチン硫酸塩 ５mg 生理的食塩水溶液 30ml 10％ジメチルスルホキシド 20ml こうして得たガーゼを、湿つている間に皮膚に
適用する。 例 ２ 例１と同様の方法を実施した。但し、ビンブラ
スチン硫酸塩の代りに0.5〜５mgのビンクリスチ
ン硫酸塩を含有する溶液を使用した。 例 ３ 例１の方法を行つた。但し、ビンブラスチン硫
酸塩の代わりにＮ−デスメチル−Ｎ−ホルミル−
ロイロシン硫酸塩10mgを含有する溶液を使用し
た。 例 ４ 例１に記載した方法を行つた。但し、ビンブラ
スチン硫酸塩の代りにビンデシン硫酸塩15mgを含
有する溶液を使用した。 例 ５ 例１に記載した方法を行つた。但し、ビンブラ
スチン硫酸塩の代りにデスアセトキシビンブラス
チン硫酸塩10mgを含有する溶液を使用した。

【図面の簡単な説明】

第１図にイオン導入療法の模式を示す。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 次の式（） （式中、Ｒは−CH₃又は−CHOであり、R₁はメ
   トキシ基又はアミノ基であり、R₂は水素、ヒド
   ロキシル基又はアセトキシ基であり、R₃は水素
   又はエチル基であり、R₄及びR₅は一緒になつて
   原子価結合又はエポキシ橋を構成し、あるいは又
   R₄がヒドロキシル基又はエチル基であつてR₅が
   水素である） で表わされる少なくとも１種の微小管抑制剤の医
   薬として許容される酸付加塩又はプロトン化誘導
   体を0.01〜300μｇ／cm²の量で皮膚表面と接触する
   層中に含有する１又は複数の吸収材層を含んでな
   るイオン導入法用中介部材。 ２ 治療すべき身体部分又は表面の形状に従う形
   状を有する特許請求の範囲第１項記載のイオン導
   入法用中介部材。 ３ 微小管抑制剤として、ビンブラスチン、デス
   アセトキシ−ビンブラスチン、ビンクリスチン、
   ビンデシン、ロイロシン、Ｎ−ホルミル−ロイロ
   シンから成る群から選ばれた化合物を医薬として
   許容される酸付加塩又はプロトン化誘導体の形で
   含む特許請求の範囲第１項又は第２項記載のイオ
   ン導入法用中介部材。 ４ 次の式（） （式中、Ｒは−CH₃又は−CHOであり、R₁はメ
   トキシ基又はアミノ基であり、R₂は水素、ヒド
   ロキシル基又はアセトキシ基であり、R₃は水素
   又はエチル基であり、R₄及びR₅は一緒になつて
   原子価結合又はエポキシ橋を構成し、あるいは又
   R₄がヒドロキシル基又はエチル基であつてR₅が
   水素である） で表わされる少なくとも１種の微小管抑制剤の医
   薬として許容される酸付加塩又はプロトン化誘導
   体と、場合によつては透過性増加剤及び／又はヒ
   アルロニダーゼとを含んで成るイオン導入法電極
   と皮膚表面との間を電気的に接触せしめるための
   接触溶液。 ５ 前記微小管抑制剤及び透過性増加剤が水溶液
   の形で存在する特許請求の範囲第４項記載の溶
   液。