JPH06500708A - 薬物の改良されたイオン導入法による投与 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 薬物の改良されたイオン導入法による投与関連出願に対する交差参照 本願は「薬物の改良されたイオン導入法による投与」に関する米国出願第５０９ ．３２２号の一部継続出願であり、該米国出願の開示は本明細書の一部を構成す る。

技術分野 本発明は経皮的に投与された薬物の皮膚クリアランスの増大を目的とする。１つ の側面では、本発明は総体的に、イオン導入法（イオントホレシス月こよって投 与される薬物のための、改良された方法、製剤および改良されたシステムＩこ関 連する。これらの改良は貯留槽、または薬物のイオン導人的投与に用いられた電 極の下の皮膚表面下方の領域に集まると考えられる薬物が浄化（クリアランス） されるに必要な時間の減少に有効である。本発明に有用な製剤は皮膚クリアラン ス促進（増強）剤と呼ばれる。

背景技術 イオントホレシスは電流の適用によるイオン化された、または荷電した物質の移 送である。経皮イオントホレシスは皮膚に対して配置された薬物を含有する電極 から電流を通すことによる、哺乳類、通常ヒトの皮膚を通してのイオン性薬物の 移送である。第２の電極は復帰（ｒｅｒｔｕｒｎ）または中性（ｉｎｄｉｆｆｅ ｒｅｎｃｅ）電極と称するが、通常第１電極から数インチ離れて皮膚に配置され る。電極間に電位をかけることにより、定常ＤＣ（直流）、パルスＤＣ，または ＡＣ（交流）モードで電流を起こす。電流は角質層を「通って」薬物を真皮に運 び、そこで薬物は真皮−表皮結合部位付近に位置する毛細管内に拡散した後、全 身の循環系に入る。

心拍数を増加し、したがって運動シミュレーション物質として有効な薬物の臨床 試行および動物実験の間に、薬物の経皮イオン導人的投与後に上昇した心拍数が 正常値またはほぼ正常値、または基礎心拍数に回復するに必要な時間が、所望の 速度はど早くないことが観察された。

本発明は、実際上、薬物のイオン導人的な投与のあらゆる状況下で適用可能であ るが、第１義的に意図された用途は、幾つかの出願中の関連出願に記載されてい るように、ヒト患者に対するある種の運動シミュレーション薬物（ＥＳＡ”）の 投与に際する併用である。この理由から、電極を含めて、これら運動シミュレー ション物質およびデリバリ−（供給）システムが好適に用いられる背景技術も提 供される。

運動シミュレーション物質は有酸素性運動で引き起こされる応答と同様の型の急 性の適応性心血管応答を惹起する薬物である。従って、これらは心拍数、心筋収 縮、動脈血圧、および冠状および骨格筋血流を増大させる能力により、特に心血 管疾患の診断のための運動ストレス試験の代替として有用である。イオン導入の 強さおよび移動性が十分である運動シミュレーション物質はイオントホレシスを 用いて好都合に供給、即ち、角質を通って移送することができる。

単位時間あたり、単位面積あたり、皮膚内部に移送される薬物量はフラックスと して知られている。フラックスは適用された電位および皮膚外の薬物濃度に比例 する。皮膚を損傷しない電流であることが確かな電流密度の上限は直流について 一般にＱ、　５＋ａＡｍｐ／ｃ■２であるとされている。フラックスに関する他 の制限は薬物の溶解度、角質への薬物の分配係数、および薬物のイオントホレシ ス的な移動性である。臨床的に有効な経皮イオントホレシスはこれらのフラック スに関する制限内で達成されねばならない。

上記の因子に加えて、フラックスは一般に幾つかの他の因子の影響を受ける。

例えば、薬物が自由に通過する能力、即ち、その移動性はしばしばそれが到達す る溶液のｐＨに依存しており、イオン導入性移動が最適であるためには薬物があ る特定のｐＨでイオン化されているか、荷電していることを必要とする。また、 イオントホレシス効率の減少、即ち、特定の薬物のフラックスがより低いことは 、製剤中の他のイオン性の種（スペシーズ）の存在に起因し得る。これらの他の イオンは電流の担体としての薬物イオンとｒａ合」し、イオントホレシスによる フラックスの側的な減少をもたらす。

薬物のイオントホレシスによる到達に関する既知の問題には、電気的および化学 的な火傷、皮膚刺激、薬物と薬物含有媒体に含まれる他の賦形剤との不適合、薬 理作用の開始の遅延、電流の適用および除去に対する薬物到達応答の欠如、およ び陽極電流、ｐＨ変化、および薬物保存能力の不十分さによる薬物の分解等があ る。本発明はより安全でより信頼性があり、より便利な医薬の経皮イオントホレ シスの達成に役立つために、これらの問題の幾つかに向けられたものである。

本発明に関連して有用な特定の電極に関しては、経皮イオントホレシスのために 特別の３つの電極が提供されており、それらは以下の通り、分類される。（１） 一体構造のパッド（ｍｏｎｏｌｉｔｈｉｃ　ｐａｄ）、（２）蓄積パッド（ｒｅ ｓｅｒｖｏｉｒ　ｐａｄ）および（３）多層パッド（ｐｏｌｙｌａｙｅｒ　ｐａ ｄ）。これらの３個すべてを本発明で用いる。

一体構造のパッドのデザインによれば電極に取り付けられたポリマーまたはマト リクス内に薬物を含有して提供される。ポリマーは患者の皮膚との接触を維持す るために接着剤を含有していてもよい。薬物は製造工程でポリマーに拡散された 後、ポリマー自身がパッドの形に成型される。そのようなパッドに用いるのに適 したポリマー類の例としてポリ（ヒドロキシエチルメタクリレート’）（ＨＥＭ Ａ）のようなヒドロゲルを挙げることができる。

蓄積電極パッドのデザインによれば、ディスクを含む、患者の皮膚に適用された 電極に薬物を追加することができる。そのようなデザインでは、薬物は電極の製 造工程で形成された蓄積槽または空洞に含有される。パッドの製造過程で、製造 後に、または使用直前に、ゲルの状態で薬物を加え薬物−含有マトリクスを形成 することができる。

多層電極パッドは緩衝液、イオン交換膜、および薬物蓄積槽の各々を別個の層と して有する。

薬物伝達電極パッドのデザインにかかわらず、パッドそれ自身の形は任意である が、それが適用される身体の部分と適合する必要がある。パッドの大きさは最高 的２０ｃがであるが、好ましくは電流密度を０　、５１１Ａｍｐ／ｃｍ２以下に 維持するのに必要な大きささえあればよい。完全に理解されている訳ではないが 、電流密度の低下がｐＨ変化、患者の皮膚損傷の回避、および貯留槽および真皮 領域の薬物の増強を避ける上で重要な因子であり得る。

薬物含有マトリクスそれ自身が緩衝能力を持たない場合、電極物質は銀／塩化銀 、亜鉛／塩化亜鉛、または炭素充填電極等の酸化還元反応を受ける物質を含む必 要がある。電匝内を所望のｐＨに維持するために少量の緩衝液、例えばクエン酸 またはりん酸緩衝液を加えることが好ましい。

ゲルはベンズリサーチ（Ｂｅｎｚ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ）から入手可能なヒドロキ シエチルメタクリレート、ダウケミカル（Ｄｏｔ　Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）からの Ｍｅｔｈｏｃｅｌ”、　ＥｌｏＭとして提供されているヒドロキシプロピルメチ ルセルロース、またはＢＦグツドリッチ（Ｇｏｏｄｒｉｃｈ）から９３４Ｐとし て入手可能なカルボポール（Ｃａｒｂｏｐｏｌ）等の可溶性ポリＨＥＭＡを含み 、そして微生物の増殖を避けるために防腐剤をも含有していてよい。

メチル、エチルおよびプロピルのようなパラベン類は好ましい防腐剤である。少 量のＥＤＴＡをキレート化剤として含有させてもよい。好ましいゲルはまた薬物 −電極相互作用による酸化を避けるために抗酸化剤をも含有する。好ましい抗酸 化剤は硫酸水素ナトリウムおよびビタミンＣである。ゲルのための溶媒は脱イオ ン化された発熱物質を含有しない水またはＰＥＧ４００　（１０−２０％）等の ポリエチレングリコールを含む。所望により、エタノール（１００％）を共溶媒 として加えても良い。ゲル内の薬物濃度は約５−２５ｍｇ／ａ＋１である。

薬物デリバリ−電極パッドを患者の皮膚に適用する前に臨床的に許容されるテー プ材料または池の手段を用いて技術者または医師が皮膚をすりむくことが望まし い。これによって薬物の真皮への移送の主要な障害である角質の一部が除去され る。透過促進物質は角質を通しての薬物の流れを増大するために薬物デリバリ− 電極パッドの適用前に局所投与される。好ましい透過促進物質はラウリル硫酸ナ トリウムのような界面活性剤を含む。

先の出願（出願番号第３０８．６８３号、１９８９年２月９日出願）に詳しく記 載したように、ＥＳＡＴ１′薬物のデリバリ−に用いる好ましいシステムは対象 、通常ヒト、に操作可能に連結され、薬物の投与速度を調節または制置すること ができる通常の電力源を含む。このシステムはまた、患者に連結された通常の心 電図監視装置、並びに心拍数、心拍数および薬物デリバリ−の変化を監視し、表 示し、調節または制御するための、電力源と心電図監視装置との間に操作可能に 連結された通常のマイクロプロセッサ−とを含む。

上記の背景技術と一致し、第１Ｉ＆的に予測される本発明の用途の完全な理解の ために、共通して特異的なＥＳＡ”薬物およびシステムに向けた出願を参考文献 として引用する。それらの出願は以下の通りである。

米国特許出願第３０８．６８３号（１９８９年２月９日出願）はイオントホレシ スによる運動シミュレーション物質ベータアゴニストの閉鎮ループ薬物デリバリ −を用いた、運動シミュレーションによる冠状動脈疾患の診断、評価および治療 を目的とする。

米国特許出願第４７１．２９６号（１９９０年１月２６日出願）は薬物のイオン 導人的な移送のための装置および方法を目的とする。

米国特許出願第４７１．１７８号（１９９０年１月２６日出願）はイオン導人的 移送電極および経皮薬物デリバリ−法を目的とする。

これらの出願全てが運動シミュレーション物質ベータアゴニスト（以下、「運動 刺激物質、ＥＳＡＪまたは［ベータアゴニストまたはＥＳＡＪと称する）として 知られているある種の薬物のイオン導人的デリバリ−に向けられている。

本明細書では他の刊行物をも引用する。そのような刊行物の全てが本明細書に参 考文献として引用され、請求項の直前の参考書目録に記載されている。

発明の要約 「皮膚クリアランス促進剤」という語句は治療物質または薬物の皮膚クリアラン ス、即ち薬物が通過する速度または皮膚組織から「浄化される」速度、を増大ま たは促進する物質を指す。皮膚クリアランスの速度を示すパラメーターは薬物の フラックスまたは薬物が測定可能な身体応答を有する場合には薬物投与が中断さ れた後の応答のオフセット（ｏｆｆｓｅｔ）である。薬物が経皮的に投与された 場合、特に経皮的イオントホレシスで投与された場合には薬物投与が中断された 場合に薬物濃度の減少が遅れ、そして薬物効果の「オフセット」が遅れるように 、皮膚に薬物の「貯留槽」が形成される。例えば、心拍数を増大する薬物のイオ ン導人的な投与ではイオン導人的投与の中断後の基礎心拍数への復帰が遅れるか もしれない。これらの皮膚クリアランス促進剤（ＤＣＥ）は皮膚からの薬物の浄 化を促進し、それによりオフセット時間および心拍数が基礎レベルに復帰する時 間を減少する。

本発明は経皮的に投与された薬物の皮膚クリアランスの増大のための方法および 製剤を目的とする。これらの皮膚クリアランス促進剤は経皮イオントホレシスで 投与された薬物の浄化の増大に特に有用である。本発明の１個面では、これらＤ ＣＥ製剤を前処置として、その皮膚クリアランスが促進されるべき薬物の経皮イ オン導人的な投与に先立って投与する。好ましくは、ＤＣＥ製剤は血管拡張を起 こす物質を含有する。そのような血管拡張は特異的な血管拡張剤、抗刺激薬、ま たはルビファシエント（ｒｕｂｉｆａｃｉｅｎｔｓ）によって引き起こされる。

１つの好ましい実施態様では、適当なりＣＥ製剤は局所的に投与される製剤であ るか、あるいはイオン導人的に投与されるＤＣＥ製剤を用いても良い。好ましい ＤＣＥ製剤は投与されたとき局所的に血管拡張を生じる物質を含む。

薬物、特に運動シミュレーションベータアゴニスト、の経皮的なイオン導人的投 与の間に、真皮内および／または真皮付近に薬物の貯留槽が蓄積され、この蓄積 が電流を切った後の迅速な心拍数の低下を妨げていると信じられている。本発明 によれば、薬物が投与される箇所の近くの血管の拡張を起こすために、ある製剤 を前処置として用いる。好ましい製剤は局所的に投与され、血管拡張的に機能す る１またはそれ以上の活性物質を含有する。これらの好ましい製剤は、薬物投与 に先立って、血管を十分に拡張し得るよう、イオントホレシスによる薬物デリバ リ−の開始の約１０分前の好ましい前処厘時間で投与される。

別の製剤は薬物自身のイオン導人的な投与の前にイオントホレシスによって投与 される。ある製剤はイオントホレシスと同様、局所的に投与してもよい。

１つの側面では、本発明の製剤および方法は薬物、前処置製剤、到達された薬物 量および患者の心拍数の監視のための装置、および心拍数に応じて薬物投与をコ ントロールするための装置を包含するシステムで用いることが好ましい。

図面の簡単な説明 図１は、対照と比較して、本発明の様々な血管拡張製剤の投与に伴う増大した心 拍数の減少率を図示した棒グラフである。

図２は、対照と比較して、本発明の様々な血管拡張製剤の投与に伴う心拍数の衰 微の半減期および遅延時間を示す棒グラフである。

図３は、対照と比較した、および被検薬物のＩＶ投与と比較した、本発明の２つ の血管拡張製剤の、第１の被検対象イヌについてのオフセット時間に対する前処 置効果のプロントである。

図４は、対照、および被検薬物のＩＶ投与と比較した、本発明の２つの血管拡張 製剤の、第２の被検対象イヌについてのオフセット時間に対する前処置効果のプ ロットである。

図５は皮膚クリアランス促進ｌ１２荊のインビボ薬物動力学遅延および半減期を 示す棒グラフである。

図６および７は試験用の犬への試験製剤の１つ（オメガオイル（軸ｅｇａ　Ｏｉ ｌ’））による前処置の再現性を示すプロットである。（ＢＯ−図６、Ｐ〇−図 ７）図８はある皮膚クリアランス促進製剤の心拍数のインビボでの薬物動力学的 な減少率を示す棒グラフである。

図９Ａおよび９Ｂは２つの異なる皮膚フラップについてのアルブタミンフランク スの時間に対するプロットである。

図１０ＡおよびＩＯＢは、それぞれ、ｔ＊Ｔ＊ｃに対する最高（ピーク）フラッ プスおよびＩ＊Ｔ＊Ｃに対するシミコレートされた最高血漿濃度のプロットであ る。

図１１Ａ、ＩＩＢおよびＩＩＣは、対照と比較した、潅流された単離ブタ皮膚フ ラップ（ＩＰＰＳＦ）に対する異なるＤＣＥ前処置製剤についての最高フラック ス（ＩＩＡ）、蓄積量（ＩＩＢ）およびシミュレートされた最高血漿アルブタミ ン濃度のプロットである。

図１２Ａ、１２Ｂおよび１．２Ｃは、対照と比較した、異なるＤＣＥ前処置製剤 についての最高７ラツクス（１２Ａ）、蓄積量（１２Ｂ）およびシミュレートさ れた最高血漿アルブタミン濃度（１２Ｃ）のプロットである。

図１３Ａ、１３１３および１３Ｃは、対照と比較した、本発明の局所製剤の１つ による前処置についての最高フラツクス（１３Ａ）、蓄積量（１３Ｂ）およびシ ミュレートされた最高血漿アルブタミン濃度のプロットである。

図１４Ａ、１４Ｂおよび１４Ｃは、対照と比較した、異なるＤＣＥ製剤による前 処置についての最高フラックス（１４Ａ）、蓄積量（１４Ｂ）およびシミュレー トされた最高血漿アルブタミン濃度（１４Ｃ）のプロットである。

本発明の目的 本発明の目的の１つは安全かつ効果的に経皮イオントホレシスに伴うオフセット を最小にすることである。

また、本発明の目的はイオン導人的に投与された薬物の皮膚からのクリアランス を促進する方法を提供することである。

さらに、本発明の目的は皮膚に適用されたとき、真皮内および／真皮付近に見い だされる、イオン導人的に投与された薬物のクリアランスを促進するであろう製 剤を！！供することである。

さらに、本発明の目的は薬物のイオン導人的投与を可能にし、真皮内および／ま たは真皮付近の薬物のクリアランスを促進し得るシステムを提供することである 。

さらに、本発明の目的は、哺乳類のための運動シミュレーション薬物のイオン導 人的投与に用い得、薬物の皮膚を通しての移送が停止された時と、哺乳類の上昇 した心拍数の減少の開始との間の時間の遅れを最小にし得る方法、製剤およびシ ステムを提供することである。

さらに、本発明の目的は、皮膚内の貯留槽からの薬物のクリアランスを促進する ことにより、運動シミュレーションベータアゴニストのヒトへのイオン導人的投 与に伴う時間の遅れを最小にするためのアルコールを基礎とする製剤および局所 前処置の方法を提供することである。

さらに、本発明の目的は患者による鎮痛薬のコントロール状況下での、を者の薬 剤投与に対する要求に対するより迅速な応答を与えることにある。

発明の詳細な説明 本発明の背景技術および目的に従い、さらに表および図を参照して、貯留槽作用 の好ましい減少法を以下に説明する。

好ましい皮膚クリアランス促進製剤 好ましくは、本発明の皮膚クリアランス促進製剤は血管拡張を生じる物質を含み 、血管拡張は特異的な血管拡張剤、反対刺激薬、またはルビファシエント（ｒｕ ｂｉｆａｃｉｅｎｔｓ）によって引き起こされる。

本発明の好ましい皮膚クリアランス製剤は局所投与に適した製剤を含む。１つの 好ましい実施態様では、これらの製剤はイオン導人的な薬物の投与に先立って前 処置として局所投与される。前処置時間は約１０分程度が好ましいことが分かっ た。

好ましいＤＣＥ製剤は局所投与されたとき局所的に血管拡張を生じる物質を含む 。適当な血管拡張剤はニコチン酸エステル、特に低級アルキルまたはベンジルエ ステル二カブシカム（トウガラシ）、カブシカム・オレオレシン（ｃａｐｓｉｃ ｕｍ　ｏｌｅ。

ｒｅｓｉｎ）、カブサイシン、ノニバミド（ｎｏｎｉｖａ＋ａｉｄｅ）等の５ｏ ｌａｎａｃｅａｅ科のペラパー類から誘導される物質；サリチル酸メチル、ヒス タミン、カンファー等である。投与の便宜上、市販されている発赤薬（ｒｕｂｅ ｆａｃｉｅｎｔ）、局所血管拡張剤、および反対刺激薬を用いても良い。そのよ うなｔＩＪ荊の幾つかを後に本明細書で述べる。

以下の１またはそれ以上を含有する局所投与のためのＤＣＥ製剤が好ましい。

（ａ）好ましくはメチル、ブチルおよびベンジルエステルを含む、約０．１〜約 ５％のニコチン酸エステル： （ｂ）約０．１〜約５％、好ましくは約０．０２〜約０．３％のカブサイシン＝ （Ｃ）約０．１〜約５％、好ましくは約０，０２〜約０，３％のノニバミド：（ ｄ）約０．１〜約５％、好ましくは約０．２〜約３％のカブシウムまたはカブシ ウムオレオレシン： （ｅ）約５〜約３０％、好ましくは約１５〜約２０％のサリチル酸メチル：（ｆ ）約０．０１〜約５％のヒスタミン；および（ｇ）約２〜約２０％、好ましくは 約３〜約１０％のカンファー。

イオン導入法による投与のための好ましいＤＣＥ製剤は血管拡張を生じる物質、 好ましくは約０，２〜約５％トラザリン、約０．２〜約５％フェントラミン、約 ０゜０５〜約２％フェノキシベンズアミン、および約０．０１〜約１％ピロカル ビンから選択される血管拡張剤を含有する。

本発明のＤＣＥ製剤の好ましい担体はエタノール、プロパツール等の低級脂肪族 アルコール、軽鉱油またはプロピレングリコールのいずれか、およびサリチル酸 メチルの混合物である。好ましい比率はサリチル酸メチル１部あたりアルコール 約２〜約６部、鉱油またはプロピレングリコール約１〜約４部である。

本発明の好ましい態様の説明 臨床試行および動物実験の結果によると、ＥＳＡ”薬物の経皮投与の後の上昇し た心拍数の低下、即ちそのオフセット（□ｆｆ５ｅｔ）は、ある投与において所 望の速度はど早くないことが観察された。適切な時間の後に診断試験を行うため に、また浮腫、なんらかの浮腫が検出された場合、の兆候が消失するためには、 ＥＳＡＴＭｇ物の投与の終了後できるだけ早期でかなり迅速なオフセットが望ま しい。

本発明により現在では、薬物の経皮投与の間に、角質のｉ！Ｉ過後である力填皮 内および／また真皮付近の毛細血管に吸収される前に、真皮内および／または真 皮付近に薬物の貯留槽が蓄積されると考えられている。したがって、この薬物の 貯留槽が、電流停止後までもの循環系への薬物デリバリ−の推持の原因であり、 したがってそれが電流を切った後の心拍数の迅速な低下を妨げていると考えられ ている。

現在、貯留槽は真皮内および／または真皮付近の局所的な領域または器（ｖｏｌ ｕｌｌｅ）と考えられている。我々はこの状況を貯留槽効果（ｄｅｐｏｔ　ｅｆ ｆｅｃｔ）と称し、薬物濃度が存在する局所的な器を貯留槽と称する。

角質を通しての薬物移送の停止は薬物の血流への移送の停止であることが理想的 である。しかしながら、貯留槽効果のために電極からの薬物の移送が停止される ときと、真皮の貯留槽からもはや薬物が血流に入らなくなるときとの間には遅延 がある。即ち、診断試験の終了、または他の理由で薬物移送を停止した後、真皮 内おｊ；び／または真皮付近に残存する薬物が続けて血流に移送さね、心拍数が 高レベルに維持される。本発明の１つの目的に従い、好ましい実施態様ではこの 時間の遅延を最小にし、特に、貯留槽からの薬物のクリアランスを促進すること でＥＳＡ”ベータアゴニストのイオン導入法による投与に伴う時間の遅れを最小 にする。高められた心拍数が正常に復帰するに必要な時間を［オフセット時間（ Ｏｆｆｓｅｔ　ｔｉｍｅ）Ｊまたは単に「オフセット」と称する。あるいは、本 発明の範囲内で、オフセットという語句は薬物のイオン導入法による投与の後、 薬物が皮膚から浄化されるに必要な時間、または皮膚内の濃度がある特定の低濃 度に減少するのに必要な時間を指す。

貯留槽効果はトレゲル（ＴｒｅｇｅａｒＸ１９６６）、バリー（ＢａｒｒｙＸ１ ９８３）およびリビエール（Ｒｉｖｉｅｒｅ）ら（１９８８）が述べたように、 局所血管運動性または潅流速度の状態によって制限される皮膚クリアランスの一 例と考えられている。皮膚への薬物のイオン導人的フラックスが下方の脈管構造 による除去速度を越えると化合物が隣接する組織に蓄積され薬物貯留槽を形成す ると考えられている。そのような状況の存在はノーマン（Ｎｏｒ＋ａａｎ、　１ ９７５）等による理論で支持されている。

ＥＳＡ”ベータアゴニストのような水溶性イオン性薬物についての貯留槽形成を 満たす条件は以下の通りである。（ａ）組織−毛細血管移送のための毛細血管領 域が移送速度制限的である：　（ｂ）血流速度、即ち潅流速度が移送速度制限的 になる：　（Ｃ）バリー（ＢａｒｒｙＸ１９ｇ３）が記載したように血管収縮、 薬物自身による、が移送速度制限的になる：そして／または（ｄ）移送速度の制 限が毛細血管透過性に関連する。

移送速度−制限的貯留槽の物理化学的な性質は角質への薬物の分配による貯蔵効 果に関するそれと異なる。後者の貯留槽の型はトージコ−（Ｔｏｊｏ、　１９８ ８）が述べたように、受動経皮薬物デリバリ−の幾つかの場合に示唆されたが、 特に角質へのイオン性部分の分配は有利でないので、この型の貯留槽は好適なＥ ＳＡＴ＆′薬物の投与の間には存在しないと思われる。文脈から、「分配」とい う語句は、当業者に通常理解されているように、電極内の薬物−含有マトリクス 内におけるごとく、他の領域と比較してこの領域でより高い薬物濃度が達成され ている状今日を示すために用いられる。

また、皮膚クリアランスは当業者に理解されているように、皮膚内での薬物と組 織の結合によっても遅れることが理解される。しかしながらこの場合、組織結合 定数の大きさはその領域の血管拡張状態と無関係なので、全身の循環系への移送 は必ずしも吸収脈管系への血管拡張効果によって増大されない。また、さらに詳 しく説明されるであろうが、ＥＳＡ””薬物に関連する貯留槽効果の変化は様々 な方法で投与される特異的なアドレナリン遮断薬または非特異的な反対刺激薬ま たは発赤薬により刺激される血管拡張によって誘発され得る。これは例え組織結 合が起こりつつあっても、それが必ずしも本明細書に記載の皮膚クリアランスの 促進を極めて危うくするものではないことを示している。

本発明の目的に従い、貯留槽効果は局所的に適用された血管拡張剤の使用により 減少される。これらの物質は基本的には皮膚の脈管系に関連して存在する移送速 度−制限条件を改変することにより薬物の皮膚クリアランスを増大する機能を有 すると考えられる。この有利な機能は、一般に用いられ、局所血管拡張剤、反対 刺激薬、発赤薬と分類される薬物の局所適用によって起きる毛細血管の拡張に起 因する。そのように分類される物質は脈管系に対する作用範囲（スペクトラム） の原因と説明されてきた。これらはグツドマン（Ｇｏｏｄｍａｎ）およびギルマ ン（ＧｉＬ１ｍａｒ＋Ｘ１９８０）が認めているように毛細血管の透過性の増大 に加えて血管拡張を含む。

本発明の他の有用な態様として、ある種の血管拡張剤および／またはアルファ遮 断薬がイオン導入法で前処置として投与されると皮膚クリアランスの速度を増大 する機能を有することが分かった。しかしながら、この方法は以下の理由で好ま しい方法ではない。

本発明はまた患者にコントロールされたオピオイドのような鎮痛薬の投与に用い 得る。患者が鎮痛薬の到達をコントロールするような薬物投与環境下ではフェン タニル７Ｍ等の様々な薬物がイオントホレシスで到達される。真皮内で薬物貯留 槽を形成するそのようなｆｆ：ｔの鎮痛薬では最初の経皮デリバリ−の後、薬物 は放出され続けるであろう。、！！者による鎮痛薬コントロール（ＰＣＡ）では 患者が投与ボタンを押し、多数回の多量の鎮痛薬を受ける、この行為によって相 当長時間持続する大きい貯留槽が形成されるが、ことにより問題が悪化する。極 端な場合には患者は過剰投与状態となり、呼吸困難のような重職な副作用に至り 得る。１゜たがって、本発明の他の目的はＰＣＡ環境下で、患者の投薬への要求 に対するより迅速な応答を与えると共に、これに付随して過料投薬の危険性を減 少することにある。

本発明の方法はＥＳＡ’″薬物のイオン導入法による投与に先立って血管拡張製 剤を投与する、即ち前処置を含む。その製剤は新規、または従来からのものであ れ、皮膚クリアランス促進剤として作用し、オフセット時間の減少を助けるので 有益である。本発明の目的のために、血管拡張剤という語句は全身または局所投 与のいずれかによって血管の拡張を生じる医薬または環境的物質を指すか包含す る。本発明によれば血管拡張製剤は予め到達されるイオン導人的な方法または特 に電極部位の皮膚への局所的な血管拡張剤の前投与等の非侵入的な方法で適用す ることができる。アルコールを基礎とする局所血管拡張溶液の前投与が最も好ま しい方法である。

オフセットの減少に加えて、本発明の皮膚クリアランス促進剤の他の有利な特徴 は、真皮における薬物貯留槽の存在に関連する皮膚刺激の危険性の減少能である 。また、本発明の方法および製剤によれば薬物の反復投与が可能となり、それに より、ＰＣＡ投与における利点も得られる。

局所投与された製剤はそれらが皮膚への簡単な直接投与で投与され、したがって イオン導入法により投与される皮膚クリアランス促進剤よりも使用が容易である という利点を有する。

本発明の目的により、血管拡張および血管拡張剤という語句は真皮内での血流の 増大、および真皮内の血流を増大する機能を持つ化合物を、それぞれ指すか包含 する。

この真皮内での血流の増大は特異的に、即ち、薬理的または非特異的活性により 達成され得る。第１のクラスの物質の例はヒスタミンである。後者のクラスの物 質の例はカブンカムまたはその成分またはニコチン酸のエステルのような反対刺 激藁／発赤薬である。ドリル（Ｄｏｒｉｌｌ、　１９７１）が記載したように、 これらの物質は局所刺激薬としても知られているが、主に適用された濃度の関数 として発赤薬を介する血管拡張に由来する応答範囲を生成し得る。さらに、グツ ドマンおよびギルマン（１９８０）が認めたように、血管拡張の増大は毛細血管 の透過性の増大を伴う。

最も好ましい血管拡張製剤は発赤剤または反対刺激薬として一般に知られている 局所血管拡張剤を含有する。発赤状況は通常、血管拡張によって起きると考えら れている。発赤薬は一義的にメチル、エチル、ブトキシエチル、フェネチル、サ ーフイル（ｔｈｕｒｆｙｌ）等のニコチン酸誘導体、ならびにカラシ油、テレピ ン油、カヤブト油およびカブシカム等、バリー（１９８３）が記載した基本的な 油である。

最も好ましい本発明の局所血管拡張製剤はアルコールまたはヒドロアルコール性 担体内の活性な血管拡張剤（類）を含む。化粧品としての許容性を得るため、ま たは閉塞するために、担体は溶媒として機能する鉱油またはプロピレングリコー ル等の薬学的に許容される成分を含有しても良い。

活性な血管拡張剤／反対刺激Ｎ／発赤薬最も好ましい本発明の活性な血管拡張剤 ／反対刺激薬／発赤薬は、カブシカムの成分および／またはニコチン酸メチルエ ステルおよび／またはノニバミドを含む。

カプシカムはＣａｐｓｉｃｕｍ　ｆｒｕｔｅｓｅｅｎｓ　Ｌｉｎｎｅ、またはＣ ａｐｓｉｃｕ＋ａ　ａｎｎｕｕａ＋　Ｌｉｎｎｅ　Ｗａｒ。

ｅｏｎｏｉｄｅｓ　Ｉｒ１ｓｈ１またはＣａｐｓｉｃｕｍ　Ａｎｎｕｕｍ　Ｖａ ｒ、　ｌｏｎｇｕｍ　５ｅｎｄｔ、またはＪａｐａｎｅｓｅＣａｐｓｉｃｕＩＩ ｌのＨｏｎｋａ変種と、Ｌｏｕｉｓｉａｎａ　５ｐｏｒｔ　Ｐｅｐｐｅｒ　（Ｆ ａｍ、　５ｏｌａｎａｃｅａｅ）として■ られているＯｌｄ　Ｌｏｕｉｓｉａｎａ　５ｐｏｒｔ　Ｃａｐｓｉｕｍとのハイ ブリッドの熟した果実の乾燥品である。Ｔｈｅ　Ｕｎｉｔｅｄ　５ｔａｔｅｓ　 Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ、　Ｔｗｅｎｔｙ　Ｆｉｒｓｔ　Ｒｅｖｉｓｉｏｎ、 　０ｆｆ奄モ奄■ １　ｆｒｏｍ　Ｊａｎｕａｒｙ　１．１９８５−−　Ｔｈｅ　Ｎａｔｉｏｎａｌ 　Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ、　５ｆｘｔｅｅｎｔｈ　Ｅｄｉｔｉ盾氏A　０ｆ ｆｉｅｉａｌ　ｆｒｏａ＋　Ｊａｎｕａｒｙ　１．１９８５．　ｐａｇｅｓ　８ ２−７３参照。ラング（Ｌｅｕｎｇ）をも参照。

現在では上記の血管拡張剤の定義内に含まれ、ヒトの皮膚に用いることができる 化合物は、薬物のイオン導入法による投与に伴うオフセットの減少を与えると考 えられるが、最も好ましい活性成分はカブシカムの幾つかの既知の成分の１つで あるカブサイシンである。この好ましい発赤活性物質はカブサシン（ｃａｐｓａ ｃｉｎ）としても知られており、英国ではｃａｐｓａｉｃｉｎと綴られる。カブ サイシンの構造式は以下の通りである。

好ましい発赤製剤は、カブサイシンを約０６０１から約１重量％含有し、薬０゜ ０２５重量％存在することが最適であると考えられる。オレオレシン型の場合、 約０．１から約０．５重量％が好ましく、約０．２５％が最適と考えられて（λ る。

表および図を参照し、ニコチン酸のメチルエステルがＥ　Ｓ　Ａ　”ＩＩＥ物貯 留槽の皮膚フレアランス速度を有意に改善し、従ってこれもまた本発明の範囲で 好適な物１１Ｔｔ６゜ニコチン酸メチルハ例えばツール（Ｔｕｒ）（１９８３） 、ガイ（ＧｕｙＸ１９８２）、コリンズ（Ｃｏ１１ｉｎｓ）（１９８４）が記載 しているように周知の局所血管拡張剤である力（、イオン導入法によって投与さ れたＥＳＡＴｌ″！物と併用してそれに伴うオフセ、ットの減少をもたらすこと については、従来知られておらず、また示唆もされてＬｌない。

また、好ましい活性成分は、例えばノニｌクミドのようにカブサイシンと同様の 化学構造および性質を有する化合物を含むであろう。ノニｌくミドは時にはＣａ ｐＳａＣｉｎｅ　Ｎｏｎ１ｖａａ＋ｉｄｅとも呼ばれるＮ−バニリルノナミド（ Ｃ＋ｔＨ２ｔＮＯｓ）であり以下の構造式で示される。

ノニバミドは本発明では発赤薬として約０．４重量％の濃度で好適に用いられ、 ０．１〜０．５重量％で有効と考えられている。ノニｌ＜ミドを含有する市販の 製剤はＦｉｎａｌｇｏｎ”、ＲｈｅｕｍａｐｌａｓｔＴＭ、およびＲｕｂｒｉＩ ｌｅｎｔ”という商品名で市販されティる。

本発明で有効な好ましい化合物は一般に局所血管拡張剤および抗刺激薬、その他 として知られており、これら化合物の説明に矛盾した命名や定義が用いられるこ とが知られている。例えばＦｅｄｅｒａｌ　Ｒｅｇｉｓｔｅｒ、　Ｖｏｌ、　４ ８．　Ｎｏ、２７．　（１９８８年２月８日火曜日）のＲｕ１ｅ　３４８．１２ 　（５８６８頁）に関する反対刺激活性物質に記載された化合物の幾つかは、血 管拡張作用を有すると明確に記載されていないが、単独または併用して本発明範 囲で有効な物貰と考えられる。これらの化合物および濃度は以下の通りである。

１、アリルイソチオシアナート、０．５〜５．０％２、サリチル酸メチル、１０ 〜６０％ ３、テルペン油、６〜５０％ ４、ヒスタミン・二塩酸塩、００２５〜０．１０％５、ニコチン酸メチル、０． ２５〜１．００％６、カブサイシン、０．０２５〜０２５％７、カブシカム（活 性物質的１０％）、カブサイレン０．０２５〜０．２５％を含有 ８、カブシウムオレオレシン（活性物質的１０％）、カブサイシン約０．０２５ 〜０．２５％を含有 Ｆｅｄｅｒａｌ　Ｒｅｇｉｓｔｅｒ、　Ｖｏｌ、４４．　Ｎｏ、２３４．６９８ ０４−０５頁をも参照。

最も好ましい発赤製剤は、活性物質（類）に加えて、アルコール担体、水、鉱油 、および／またはプロピレングリコールおよび／または水のような池の薬学的に 許容される溶媒または成分をも含む。例えばセチルアルコールは周知の化粧品効 果を与えるために用いることができる。

Ａ、アルコール媒体 好ましい発赤製剤においては、アルコールが約２５〜約７５重量％の量で存在す る。最も好ましい発赤製剤はアルコールを約５０重量％含有している。

アルコールの機能は完全にはわかっていないが、現在のところでは、活性成分の 真皮への浸透を最大にするように、即ち、製剤中の活性成分の真皮への浸透の深 さと速度を最大にするようにアルコールが機能するものと考えられている。

通常、好ましいアルコールは、ヒト皮膚への適用が認められたＵ、　Ｓ、　Ｐ、 ／Ｎ。

Ｆ、グレードのアルコールである。例えば、イソプロピルアルコールが最も好ま しいアルコールであるが、エチルアルコールやブチルアルコールなどの他のアル コールも好ましい。これらアルコールのすべては、ヒト皮膚への適用が認められ たＵ、　Ｓ、　Ｐ、／Ｎ、　Ｆ、グレードのアルコールとして入手することがで きる。また、プロピレングリコールなどのヒト皮膚への適用が認められた他のア ルコールも、本明細書に具体的に挙げてはいないが、本発明の範囲内にある等価 なアルコールであるとみなされる。さらに、ヒト皮膚への適用が必ずしも認めら れていない他のアルコールも、動物試験での使用およびヒト皮膚への適用を必要 としないその他の使用のためには本発明の目的にとって等価であるとみなされる 。

Ｂ−酔 本発明の好ましい製剤では、約１０重量％から約５０重量％までの鉱油を使用し 、約３０重量％の鉱油が最適であると考えられる。好ましい製剤における鉱油の 機能は完全には理解されていないが、゛現在のところ、鉱油が部分的に皮膚から のアルコール蒸発を減少させるか防止するべく機能し得、したがってアルコール に関して閉塞剤として作用し得ると考えられている。

本発明の好ましい鉱油は、ヒトの皮膚への適用が認可された市販のＵ、　Ｓ、　 Ｐ。

／Ｎ、　Ｆ、鉱油である。このような鉱油はすべて、ヒトへの適用のために使用 される場合、本発明の目的によって等価である。他の適用については、他の鉱油 が本発明の目的にとうて等価であると見なされる。

現在、本発明で使用し得るアルコールベースの製剤がいくつか市販されている。

そのような製剤はオメガＣＯＭＥＧＡ”）オイルおよびヒート（Ｈｅｅｔ”）と して販売されている。

ルブリメント（Ｒｕｂｒｉｍｅｎｔｆ＋″）はノルドマーク（Ｎｏｒｄｍａｒｋ ）が製造しており、ドイツで入手可能であり、これは乳液賦形剤中にニコチン酸 ベンジル２．０％、サリチルアミド領２％、サリチル酸ヒドロキシエチル１．８ ％、樟脳３．０％、ノニブアミド（ｎｏｎｉｖａｌｌｉｄｅ）　０　、１％、お よびテレピン油３，０％を含有する。Ｈｅｅｔ”スプレィとして販売されている 製剤も米国で入手可能であり、これはイソプロピルアルコール賦形剤中に２５％ サリチル酸メチル、３．０％メントール、３．０％樟脳および１．０％ニコチン 酸メチルを含有する。

本発明の新規局所血管拡張製剤 本発明に従って、１以上の活性血管拡張剤を含有する数種の新規製剤を調製した 。これらのうちのいくつかを、表Ｉ−ＶＩＩに報告する上述のインビボ試験で使 用した。これらの製剤は皮膚クリアランス促進剤（Ｄｅｒｍａｌ　Ｃ１ｅａｒａ ｎｃｅ　Ｅｎｈａｎｃｅｒ）１（ＤＣＥＩ）〜６として知られており、以下に記 載する成分を含有する。これらの新規製剤を調製した。これらの新規製剤は、血 管拡張／刺激の存在と程度を決定するためのヒト・ボランティア（志願者）での −組の実験に基づいて、本発明の範囲に包含される好ましい血管拡張製剤である と見なされる。これら追加の新規製剤およびその成分を以下に列挙する。

識別名　成分 ＤＣＥＩ　５０１５０（Ｖ／Ｖ）イソプロピルアルコール／水中ニコチン酸メチ ル０．２７％及びカブサイシン０６２４％ＤＣＥ２　５０１５０（ｖ／ｖ）イソ プロピルアルコール／水賦形剤中ヒスタミン・二塩酸塩０．０２％ ＤＣＥ３　７０％エチルアルコール中カブサイシン０．２４％ＤＣＥ４　７０％ エチルアルコール中 カブシシン（ｃａｐｓｉｃｉｎｅ）（ノニブイミド（ｎｏｎｉｖｉ＋ｍ１ｄｅ） ）０２４％ ＤＣＥ５　７０％エチルアルコール中ニコチン酸メチル０．２４％ＤＣＥ６　５ ０１５０（Ｖ／Ｖ）イソプロピルアルコール／水中カブサイシン０．０７５％及 びニコチン酸メチル０．２５％他の好ましい新規ＤＣＥ組成物には以下に挙げる 製剤が含まれる。これらの製剤のいくつかも、表ＶＩＩならびに図８および１３ に報告する上述のインビボ試験で使用した。これらの製剤およびその成分を次に 列挙する。

識別名　成分 アルファオイル　イソプロピルアルコール：軽鉱油、サリチル酸メチル２．９　 ＋　２．０　：　１．０の賦形剤中０．２７％（Ｗ／Ｗ）ニコチン酸メチル、０ ．２４％トウガラシ含油樹脂、０．０２％ヒスタミンベータオイル　イソプロピ ルアルコール：軽鉱油：サリチル酸メチル２．９　：　２．０　：　１．０の賦 形剤中０．２７％（冒／Ｗ）ニコチン酸メチル、００２８％カブサイシン、０． ０２％ヒスタミンガンマオイル　イソプロピルアルコール、軽鉱油：サリチル酸 メチル２９二２．０：１．０の賦形剤中 ０２７％（ｗ／Ｗ）ニコチン酸メチル、００２８％カブサイシン デルタオイル　エチルアルコール・プロピレングリコール。

サリチル酸メチル　２９・２・１の賦形剤中０．２７％（Ｗ／Ｗ）ニコチン酸メ チル、０．０２８％カブサイシン クリームベースの局所血管拡張剤 上述のようにクリームベースの発赤薬がオフセットの減少にいくらかの改善を提 供するであろうことをも発見した。しかし、クリームベースの発赤薬はアルコー ルベースの製剤と同じぐらい迅速には、あるいはアルコールベースの製剤と同程 度にはオフセット時間を減少させないことがわかったので、クリームベースの発 赤薬は、一般的には、アルコールベースの発赤薬はどには好ましくない。

アクスサイン（ＡｘｓａｉｎＴＭ）の名称で販売されている市販のクリームベー スまたは軟膏ベースの製剤は洗浄可能な軟膏基剤中にカブサイシン０．０７５％ を含有するが、オフセットにかなり良好な減少をもたらす。

本発明で有用なもう１つの市販のクリームベース発赤薬は、英国および西ドイツ においてフィナルゴン（Ｆｉｎａｌｇｏｎ”）の名称で販売されている。フィナ ルゴンクリームに関するマーチンゾール・ジ・エクストラ・ファーマコピア（Ｍ ａｒｔｉｎｄａｌｅＴｈｅ　Ｅｘｔｒａ　Ｐｈａｒ＋ｎａｃｏｐｅｉａ）の記載 事項は次の通りである。「フィナルゴン（ベーリンガー・インゲルハイム、、Ｕ 、に、）。ニコチン酸ブトキンエチル２．５％およびノニブアミド０．４％を含 有する軟膏・・・句。ニコチネート、ヒスタミン、トウガラシ成分および／また はノニブアミドならびにマーチンゾールの１６２６頁に挙げられているものを含 有する他のクリームベース調製物は、アルコールベースの製剤はどには好ましく ないものの、本発明で有用な局所血管拡張製剤であると期待される。

特異的アドレナリン作用遮断剤 トラゾリン、フェントラミンおよびフェノキシベンズアミンなどいくつかのアド レナリン作用遮断剤、即ち、血管拡張をもたらすアルファ遮断剤、はオフセット を減少させるよう機能するであろうことを発見した。アルファ遮断剤が本発明の 状況下で作動する機構は完全には理解されていないが、いくつかのアルファ遮断 剤が、本発明の目的のためにオフセットを減少させるために有効であるに足る血 管拡張機能を果すと考えられる。これらのアルファ遮断剤はイオントホレンスに よって予備送達した場合に有効であることがわかった。トラゾリンによる局所予 備処置が測定し得る皮膚クリアランス促進をもたらさないことがわかった。

局所血管拡張製剤の局所的適用 本発明のい（つかの血管拡張製剤は、これを薬物のイオントホレ／スによる投与 に先立って皮膚に局所的に適用すれば、ヒトまたは動物に対する薬物のイオント ホレシスによる投与において有用である。この製剤の皮膚への適用と薬物のイオ ントホレシスによる投与開始との間の時間は個々の対象、製剤型および強度によ って変化し得るが、約１０分間の間隔が、はとんどの製剤とほとんどの人々にと って活性薬剤の浸透とその効果の持続時間を確保し最適化するのに十分であるこ とを発見した。ＥＳＡＴＭ薬物の投与前５分ないし２時間捏度の局所的適用が、 優れた皮膚クリアランス促進を可能にするであろうことを発見した。

また、イオントホレシス開始前の予備処置時間の最適化には皮膚クリアランス促 進剤の製剤強度の５Ｉ節が含まれ得ると考えられる。また、意図する治療法また は診断法のために皮膚クリアランス促進の持続時間を最適化する助けになるよう 製剤の濃度を調節することもできる。

一般的に、薬剤をイオントホレシス的に適用するために使用する電極の活性表面 領域を覆うに足る製剤を皮膚に適用すべきである。また、はとんどの発赤製剤に ついて、その製剤適用後の視覚的に観察し得る皮膚の赤色化が、本発明の範囲内 の薬剤のイオントホレシスによる適用を開始し得る期間の始まりを表すであろう ことをも発見した。典型的な場合、この発赤現象が発赤製剤投与後約７〜１０分 で起こる。しかし、すべての血管拡張剤、特に反対刺激剤として分類されている もの、が皮膚の赤色化を引き起こすわけではなく、したがってこのような現象が すべての場合において信頼てきる指標ではないことを強調しておく。

多くの発赤薬は（必ずというわけではないが）反応刺激剤でもあると考えられ、 また多くの発赤製剤は（必ずというわけではないが）反対刺激剤を含有し得ると 考えられる。反対刺激剤は、適用（通常は局所的）時に、下にある部位における 痛みの知覚を“締め出す”感覚をもたらす薬剤である。暖かさまたは刺激の知覚 、即ち掻痒はしばしば反対刺激剤の適用を伴うが、血管拡張に関連するとは限ら ない。

イオントホレシスによる血管拡張剤の予備送達イオン性薬物のイオントホレシス による送達に先立っである種の血管拡張剤をイオントホレシスで予備送達するこ とにより、オフセット時間をかなり減少させ得ることを発見した。例えば、血管 拡張剤のこの型の適用では、本明細書の種々の表および図に示すように、トラゾ リンの予備投与が、ＥＳＡ”薬物を投与する１０分前に適用した場合にオフセッ ト時間の有意な減少を達成することがわかった。さらに、血管拡張剤ピロカルビ ンおよびニコチン酸メチルのこのような予備送達も、よく知られているアルファ 遮断剤フェノキシベンズアミンのこのような予備送達と同様に、オフセット時間 を減少させることを発見した。

しかしながら、２組の電極バッチの使用がもたらす利便性の欠如ゆえに、ならび に２薬剤のイオントホレシスによる送達に伴う考え得る調節関係ゆえに、この方 法は局所的予備処置法はどには好ましくない。

本発明の理解を助けるために、以下の実施例に一連の実験の結果について記述す る。本発明に関連するこれらの実施例は例示であって、当然のことながら、本発 明を明確に限定するものと見なされるべきではない。さらに、現在知られている か、もしくは今後開発される当業者の範囲に含まれ得る本発明の変法は、後述の 本発明の範囲に包含されると見なされるべきである。

本発明をさらに詳しく説明するために、一連にインビボの実験を行なって、本発 明の方法と製剤によるイヌにおける時間遅延（即ち、相殺）に及ぼす作用を比較 した。同じ対象に皮膚浄化増強薬を投与することなく同じ薬物を投与することに よる相殺と比較した。

これらの実験は２群のラブラドル・ドッグｒＢＯＪおよびｒＰＯＪを用いて行な った。これらイヌの年齢は約２歳であり、体重はそれぞれ３２および２０ｋｇで あった。

以下の実施例においては、これらイヌの皮膚を試験製剤で前処理した。それぞれ のデータ試験においては、この前処理に次いで１０分間、ＥＳＡＴＭ薬物のイオ ン導入法（イオントホレシス）による供給を行なった。

それぞれの場合に心拍数を増加させるために用いた薬物は、以下の構造式を有す るＥＳＡ”薬物であった： ＭＯＭＣＩ また、この化合物は出願番号Ｎｏ、　４７１．２９６においてはＧＰ　２−１２ １−３で識別され、１−（３，４−ジヒドロキンフェニル）−２−［４−（４〜 ヒドロキシフエニル）ブチルアミノコエタノール・塩＃塩の化学名を有している 。

１０の前処理を２群の意識あるイヌに異なる日に投与した。同じ電流プロフィー ルと薬物濃度をそれぞれのデータ試験において使用した［即ち、２ｍＡＩＩ＋） を７分間および４８ｍＭ（ｍモル）のＧＰ　２−１２１−３］。

対照試験においては、ＥＳＡＴ″薬物の投与後の最初の１時間に心拍数の減少を 伴わずに心拍数の有！の増加が得られ、有意の薬物貯留槽と関連の相殺の存在が 示された。

表１に、イヌと前処理の種類に従って区別した２５の実施例、即ち、実施した試 験の結果をまとめた。対照試験は実施例１および２として示した。ゲルを使用し た場合、このゲルはＭｅｔｈｏｃｅｌ″調製物として市販されているヒドロキシ プロピルメチルセルロースであった。処理の種類を以下にまとめる。

よび投与後に皮膚に適用した。

２、トラゾリン二０．１％のトラゾリンを含有するゲルを、薬物投与前の１０分 間、０．６ｍＡでイオン導入法により供給した。

３、ピロカルビン：０．０５％のピロカルピンを含有するゲルを、薬物投与前の １０分間、Ｑ、５ｍＡでイオン導入法により供給した。

４、ニコチン酸メチル＋０．０５％のニコチン酸メチルを含有するゲルを、薬物 投与前の１０分間、０．６ａＡでイオン導入法により供給した。

５、フエノキシベンザミン＝０６１％のフエノキシベンザミンを含有するゲルを 、薬物投与前の１０分間、０．６ｍＡでイオン導入法により供給した。

５、　Ｏｍｅｇａ”襖：伽ｅｇａ（オメガ）Ｒ油として市販されている製剤を通 常は薬物投与の１０分前に適用した。その活性成分は次の通りである＋　５０　 ／　５０　（ｖ／ｖ）のイソプロピルアルコール／水の媒体中にサリチル酸メチ ル１７．５％；ヒスタミン・二塩酸塩０．０２％：ニコチン酸のメチルエステル ０．２７％：およびカプシヵム・オレオレジン０．２４％。

７、　Ｆｉｎａｌｇｏｎ”　ｘ　Ｆｉｎａ１ｇｏ口１Ｍとして市販されているク リームベースの製剤を通常は薬物投与の１０分前に適用した。その活性成分は次 の通りである：ニコチン酸ブトキシエチル２．５％：およびノニバミド０，４％ 。

８、　ＤＣＥ　１　：本発明の新規な製剤を通常は薬物投与の１０分前に適用し た。

その活性成分は次の通りである：　５０　／　５０　（Ｖ／Ｖ）のイソプロピル アルコール／水の媒体中にカブサイシン０．２４％：ニコチン酸メチル０．２７ ％。

９、＾ｘｓａｉｎ”　：　ＡｘｓａｉｎＴＭとして市販されている製剤を通常は 薬物投与の１０分前に適用した。その成分は洗浄可能な軟膏基剤中にカブサイシ ンを０．０７５％含有する。

１０、　Ｈｅｅｔ”液：　Ｂｅｅｔ”として市販されている製剤を通常は薬物投 与の１０分前に適用した。その活性成分には次のものが含まれる：アセトンとの ７０％アルコール中にサリチル酸メチル１５％：カブサイシン０．０２５％：お よびショウノウ３．６％。

表１ 実施例　イヌ　前処理 Ｉ　ＢＯＧＰ−２−１２１−３のみ一血管拡張剤なし２　ＰＯＧＰ−２−１２１ −３のみ一血管拡張剤なし３Ｂ０６０°加熱を１０分間−血管拡張剤なし４ＰＯ ６０’加熱を１０分間−血管拡張剤なし５ＢＯ０，１％トラゾリン、イオン導入 法による＝１０分間６ＰＯ０，１％トラゾリン；イオン導入法による；１０分間 ７ＢＯ０，０５％ピロカルビン：イオン導入法による：１０分間８ＰＯ０，０５ ％ピロカルピン、イオン導入法による：１０分間９ＢＯ０，０５％ニコチン酸メ チル：イオン導入法による：１０分間１０　ＰＯＯ，０５％ニコチン酸メチル： イオン導入法による２１０分間１１　ＢＯＦｉｎａｌｇｏｎ”の局所処買；全体 １２　Ｐ　ＯＦｉｎｓｌｇｏｎ”の局所処置：全体１３　Ｐ　ＯＦｉｎａ］ｇｏ ｎ’の局所処置、全体１４　ＢＯＯｍｅｇａＲ油の局所処置：全体１５　Ｐ　Ｏ Ｏｍｅｇａ”油の局所処置、全体１６　Ｐ　ＯＯｍｅｇａ”油の局所処置：全体 １７　Ｐ　ＯＯｍｅｇａ′ｌ油の局所処置：全体１８　ＢＯＯ，１％フエノキシ ベンザミン：イオン導入法による：１０分間１９ＰＯ０，１％フエノキシベンザ ミン：イオン導入法による５１０分間２０　８Ｏ＾ｘｓａｉｎＴ″′の局所処置 ；全体２１　Ｐ　ＯＡｘｓａｉｎ１″の局所処置：全体２２ＢＯＤＣＥ１の局所 処置；全体 ２３ＰＯＤＣＥ１の局所処置：全体 ２４　Ｂ　ＯＨｅｅｔ”液の局所処置：全体２５　Ｐ　ＯＨｅｅｔＴＭ液の局所 処置：全体以下の表２について説明すると、第２１１１は、最初の、即ちベース ラインの心拍数を挙げるものであり、１゜分間あたりの心拍数を示す（ｂｐａ＋ ）。第３ｍｌには最高の、即ちピークの心拍数（ｂｐｍ）が示されている。ピー クからベースラインまでの心拍数の変化が第４欄に示されている。この変化は第 ３１１１１と第２１１１１の心拍数の間の相違であり、これもｂｐｍで示されて いる。第５欄には、ＥＳＡ７Ａ′＠物の供給の開始から心拍数の増加が始まるま での時間が示されている。この時間は「開始時間」と題されており、分の単位で 示されている。最後に、第６ｔｌｌには開始時間のベースラインからピークの心 拍数までのラインの傾きが挙げられている。この傾きは、心拍数の増加が始まっ たときからピークの心拍数に到達したときまでの心拍数の増加速度の尺度である 。この傾きは、拍数／分／分の単位で示されている。

表２ならびに他の表および図面におけるすべての心拍数のデータは分析前に滑ら かにしてノイズとアラトライア−を除いた。

表　２ 実施例　（拍／分）　心拍数　の変化　（分）　傾き１　６７　１２３　５６　 ９．００　６．８０２　７３　１６０　８７　５．００　１？。６０３　７６　 １２１　４５　６．００　６．６０４　８０　１３３　５３　７．８０　６．７ ０５　６６　１１９　５３　１０．００　４．７０６　８ｇ　１２１　３３　７ ．００　３．５０７　６０　１３３　７３　６．７０　１１．６０８　７７　１ ９１　１１４　１３．００　１１．２０９　６２　１１７　５５　１５．００　 ４．２０１０　７１　１５２　８１　７．００　１２．３０１１　５１　１１８ 　６７　１６．００．　３．４０１２　８１　１２３　４２　１１．００　２． ０３１３　７５　１３４　５９　６．００　８．３０１４　５７　１１４　５７ 　６．９０　７．３０１５　８５　１６５　８０　ｇ、　００　８．３０１６　 ７５　１５２　７７　６．４０　１２．２０１７　７４　１４３　６９　１０． ００　３．２０１８　６０　１１？　５７　１８．００　３．７０１９　７０　 ！４９　７９　７．４０　１３．９０２０　６７　１５３　８６　６．５０　１ ４．１０２１　７３　１１９　５０　６．８０　６．６０２２　４３　９５　５ ２　７．８０　５．５０２３　６０　９４　３４　７．５０　３．９０２４　５ ８　１３５　７７　１５．００　３．６０２５　９１　１３８　４６　５．７０ 　７．３０以下に挙げる表３について説明すると、ＥＳＡ”薬物の供給を停止し てから上昇した心拍数がベースラインの２０ｂｐｍ以内に戻るまでの経過時間が それぞれの実施例について第２１１に挙げられている。この欄は「オフセット時 間」と題されており、上に定義したオフセット時間の実験値である。ベースライ ンを越える２Ｑ　ｂｐｍの値を根拠なく選択したが、試験した種々の製剤と方法 の間の正確な比較を行なうための正確な標準を与えるものと考えられる。また、 ベースラインを越える２０ｂｐａ＋の値はピークの心拍数に比べると比較的小さ いものである。

第３１１は、ＥＳＡ”薬物の供給を停止した時間に対応する時点からベースライ ン心拍数の２０ｂｐ■上部に到達したときに対応する時間までのラインの傾きを 挙げるものである。第４欄〜第６欄はオフセット時間の傾きを３つの成分で、即 ち、心拍数が減少し始めてから０〜５分：減少開始後の５〜１０分：および減少 開始後の１０〜３０分のものを挙げるものである。第３欄〜第６欄のそれぞれの 傾きは拍数／分／分の単位で挙げられており、それぞれの間隔の間に心拍数が低 下する速度の尺度を与える。第２１１１の傾きは全期間の測定値であるが、第４ 欄〜第６欄の傾きは注目した増加の測定値である。

第７！ｌ〜第９４１には、ＥＳＡ”薬物が停止された時間、上昇した心拍数が減 少し始めた時間、および薬物の停止と心拍数の減少開始の間の遅延の経過時間が 挙げられている。

表３ １　２９．００　−０．３０−０．４０−０．８０−０．０２１２．５０　１４ ．００　１．５０２　３９．００　−０．２５−３．７０１．７０−０．５０　 ５．５０　１２．５０７．００３　２７．００　−０．６０−２．８００．２７ −０゜４３　８，００　８．０００．００４　２２．００　〜１．２０−２．７ ０−０．２１−０．２４　７．４０　！１．４０４．００５　３４．００　−１ ．００−０．９０−３．３０−０．７０１８．００　２０．００２．００６　８ ．００　−３．２０−１．４０−３．９０−０．５８１７．００　２１．００４ ．００７　３＆、（１０−１１０−１，７０−２，５０−１，１０２２，５０２ ３，８０１，３０８３６，００−１，７０−７，６０−１，４０−１，００，１ ９，００２４，３０５，３０９２９，００−０，４０−２，４０−０，４０−０ ，２８１８，５０２５，００６，５０１０３１，００−１，７０−１，４０−２ ，４０−１，９０１８，００２０，５０２，５０１１４０，００−１，００−１ ，３０−２，６０−１，００８，００１９，５０１１，５０１２１２，００−３ ，２０−６，３０−１，４０−０，３０２１，００２６，５０５，５０１３１９ ，４０−０，０４−１，９０−１，５００，６３７，５０１０，５０３，００１ ４３６，００−１，１０−１，２０−２，４０−０，７４７，５０１４，５０７ ，００１５２７，００−１，９０−５，４０−４，４０−０，８７７，００１０ ，００３，００１６２５，００−２，３０−３，９０−４，３０−１，６０７， ００１０，００３，００１？　１５．００　−３．３０−４．９０−０．９０− １．６０１０．５０　１３．５０３．００１８　３０．００　−０．８０−４． ２００．０２−０．５３１８．００　２８．００１０．００１９　２５．８０　 −２．３０−４．９０−２．００−１．８０１８．５０　２２．００３．５０２ ０　２０．２０　−１．３０　−１．７０　−２．４０　−０．１０　１０．４ ０　１１．５０　１．１０２１　３３．８０　−０．８０−０．５０−１．３０ −０．３０　７．００　１０．００３．００２２２２．６０　−１．２０−１． ２０−１．９０−０．４８１７．００　２７．ＩＱ　１０．００２３　１１．６ ０　−１．８０−４．００−０．０８−０．０２　８．６０　１４．２０５．６ ０２４　１３．００　−１．７０−２．３０１．１０−０．５０　７．５０　３ ７．００２９．５０２５　１６．９０　−２．４０−５．４０−２．８０−０． ４０　７．００　８．６０　１．６０以下の表４について説明すると、半減期と 注目点が、上昇した心拍数の減衰または減少の半減期に関連して挙げられている 。半減期は第２欄にｒｔ　１／２ｄＪとして挙げられており、これは上昇した心 拍数の減衰の半減期を意味する。

表４ 実施例　ｔ　１／２ｄ　全時間（開始からオフセット・プラトーまで）１　ベー スラインのｖ／　ｉｎ　２０ｂｐｇ＋に到達しない２　ベースラインのｗ／ｉｎ 　２０ｂｐｍに到達しない３　１２．００　ベースラインのｗ／ｉｎ　２０ｂｐ ｍに到達しない４　１１．７６　２２分でｗ／ｉｎ　２０　；　４３分でベース ラインニ到達５　１４．０６　３４分でｗ／ｉｎ　２０　；　６０分でベースラ インに到達６　６．７７　３０分でベースラインに到達７　２８．８５　ベース ラインのｖ／ｉｎ　２０ｂｐＨに到達しない８　２１．３６　６０分でベースラ インのｗ／　ｉｎ　２０ｂｐ”９　ベースラインのｖ／ｉｎ　２Ｏｂｐ■に到達 しない１０　２１．３６　５５分でベースラインのｖ／　ｉｎ　２０ｂｐＩＩ　 ：低下しない１１　２０．６０　５５分でベースラインのｖ／　ｉｎ　２０ｂｌ ）Ｉ　：そして低下する１２　２．８６　３０分でベースラインに到達１３　ベ ースラインのｗ／ｉｎ　２０ｂｐｍに到達しない１４　１７．４７　３６分でベ ースラインのｖ／ｉｎ　２０ｂｐＨｌに到達１５　７．１０　３０分でベースラ インに到達１６　１０．２９　３５分でベースラインのｖ／ｉｎ　１０ｂｐｍ１ ７　８．４７　２９分でベースラインのｖ／ｉｎ　２０ｂｐｌ　；そして低下す る１８　１６．９６　６０分でベースラインのｗ／ｉｎ　１０ｂｐｍ１９　１１ ．５２　４８分でベースラインのｗ／ｉｎ　１０ｂｐ１１２０　ベースラインの ｗ／ｉｎ　２０ｂｐｍに到達しない２１　７．６７　４２分でベースラインのｗ ／ｉｎ　１０ｂｐｍ２２　１６．４７　５０分でベースラインのｖ／ｉｎ　２０ ｂｐ＠；そして低下する２３　７．０２　２６分でベースラインのｖ／ｉｎ　５ ｂｐｍ２４　ベースラインのｖ／ｉｎ　２０ｂｐｍに到達しない２５　５．５３ 　２６分でベースラインに到達表１〜表４を参照して、この分析の重要な変数は 次の通りである。

１、表３の第９Ｉ！に「遅延」として表示されている、薬物投与の停止と心拍数 の減少開始の間の遅延。

２、表３の第４Ｗ４〜第６１！ｌＩに「オフセット傾きの成分」として表示され ている、３つの連続区分：即ち、減少開始後の０−５．５−１０、および１０− ３０分の心拍数減少の傾き。

３、表４の第２１１にｒｔ　１／２ｄＪとして表示されている、データに対する 指数の適合から得られた心拍数減少の半減期（分）。

図１の棒グラフには、表３の間隔（０−５）、（５−１０）および（１０−３０ ）のそれぞれの上昇心拍数の減少率が、対照および異なる前処理のそれぞれにつ いてグラフで示されている。また、標準偏差誤差の棒も間隔のそれぞれを示す棒 から伸びるように示されている。この値は、表３の第４１１〜第６欄に挙げた傾 きと表３の第９１１１に挙げた減少開始の遅延から計算した。

図１に示されているように、心拍数の最大減少率は、イオン導入法によって予め 供給したトラゾリンを用いた１０−２０分の間隔において得られた。次の最大の 減少率は、局所適用したｌ）ｍｅｇａ”油製剤を用いた１０−２０分の間隔にお いて得られた。局所適用したＨｅｅｔ”製剤が３番目に大きい減少率を与えた。

５−１０分の間隔においては、局所適用したＨｅｅｔＴＭ製剤が最大の減少率を 与え、局所適用したＯｍｅｇａ”油およびイオン導入法により予め供給されたピ ロカルビンは次に大きな心拍数の減少率を与えた。

０−５分の間隔においては、Ｂｅｅｔ”製剤、単純な加熱、およびＯｍｅｇａ” 油製剤が心拍数の３つの最大減少率を与えた。

これらのデータおよび計算に基づくと、Ｏｍｅｇａ”油およびＭｅｅｔ”製剤が 目的の間隔において貯留槽を減少させるのに最も効率的な製剤であるようである 。

図２の棒グラフには、心拍数減衰の半減期および心拍数減少の開始の遅延が分で 示されている。図２に示されているように、Ｈｅｅｔ”製剤による局所前処理に よって最も短い半減期が得られ、Ａｘｓａｉｎ”および軸ｅｇａ”油製剤による 局所前処理ならびにトラゾリンによるイオン導入性前処理によって、イオン導入 法により予め投与したピロカルビンおよびニコチン酸メチルと比較して比較的短 い半減期が得られた。

図２に示されている「遅延」を参照すると、＾ｘｓａｉｎＴＩ′製剤、トラゾリ ン、ピロカルビンおよびＯＩＩｌｅｇａｌＩ油製剤が、電極か油製剤物移送の停 止と心拍数減少の開始の間の最も短い遅延を与えた。

上昇した心拍数に及ぼす作用の宵宮性をさらに明確にするために、図３および図 ４は、対照試験、Ｏｍｅｇａ”油の局所前処理およびトラゾリンのイオン導入性 前処理のそれぞれのイヌについて、上昇した心拍数のデータを時間に対して表示 するものである。

また、図３および図４には、ＥＳＡＴＭ薬物のＩＶ投与によって得た時間毎の心 拍数がプロットされている。図３において、イヌ「ＰＯ」は１分間あたりにイヌ 体重１ｋｇあたり０．０８μｇのＧＰ　２−１２１−３を７分間にわたって投与 された。図４において、イヌ「ＢＯ」は１分間あたりに１ｋｇあたり０．１０μ ｇのＧＰ　２−１２１−３を１０分間にわたって投与された。ＥＳＡ”薬物の静 脈内（ＩＶ）注入を用いた他の前臨床および臨床の研究に基づくと、この薬物の 薬物力学および薬力学の半減期は約７分であると計算された。また、類似した心 拍数の減衰が、Ｉ■経路の投与を用いて観察された。従って、最も早い心拍数の 減少、即ち、最も早いオフセットの減少は、図３および図４のｒｌＶＪプロット に示したＥＳＡ”薬物のＩＶ経路投与に関連したものであろう。しかし、ＩＶ投 与は浸入性であるので、そして簡便性に関するその他の理由により、ＥＳＡ”薬 物のＩＶ投与は多くの状況下でイオン導入性投与はどには好ましくなく、従って 極端な参考の点を得ることを除いて本発明とは無関係である。

図３および図４の他の極端な点は対照試験、即ち血管拡張剤またはα遮断剤を適 用することなく得たデータのプロットである。この対照試験のプロットはデータ を集めた全時間にわたって心拍数の減少が実質的にないことを示す。

Ｏｍｅｇａ”油製剤とトラゾリン前処理の両極端の間には心拍数オフセットの劇 的な減少が示され、本発明に起因する皮膚浄化の増強の程度が示される。図３お よび図４に示すように、電流はＥ　Ｓ　Ａ　”薬物の投与を始めて１０分後に止 めた。

実施例Ｂ　ヒト・ボランティアでの実験ヒト・ボランティアで実験を行なって種 々の製剤の血管拡張／刺激の程度、従って本発明の好ましい製剤としての予想さ れる有用性を測定した。

これらの実験において、局所皮膚浄化増強剤の作用について７人のヒト・ボラン ティアからデータを集めた。試験した皮膚浄化増強剤はＯａ＋ｅｇａｌｌ油（市 販の関節炎緩和製剤）の全成分であった。以下の表５の実施例２６〜３６に示し た１１の製剤で全対象の右腕を処置した。それぞれの製剤（約１５ｍ１）を、腕 の裏側表面の２ｃｙｒ”面積の皮膚に綿棒を用いて局所適用した。観察は１０． ２０および３０分間隔で記録した。次の赤み／刺激インデックスを用いて血管拡 張／刺激を類別した： ０　＝赤み（即ち、紅斑）なし： １　＝若干の赤み： ２　＝明白な赤み Ｗ　＝膨疹刺激（即ち、紅斑環によって囲まれた浮腫核）：およびＷＨ＝白化。

表　５　ヒト対象に適用した血管拡張製剤実施例　識別　成　分 ２６　伽ｅｇａ”油　サリチル酸メチル１７．５％：ヒスタミン・二塩酸塩０゜ ０２％：ニコチン酸のメチルエステル０．２７％；およびカプンカム・オレオレ シン０．２４％［５０１５０（ｖ／ｖ）のイソプロピルアルコール／水の媒体中 １２７　Ｈｅｅｔ”液　サリチル酸メチル１５．０％：カプサイシン０．０２５ ％：およびカンファー３．６％［アセトンとの７０％アルコール中〕 ２８　ＤＣＥＩ　カブサイシン０２４％およびニコチン酸メチル０．２７％［５ ０／　５０　（ｖ／ｖ）のイソプロピルアルコール／水の媒体中］ ２９　ＤＣＥ３　カブサイノン０．２４％［７０％エチルアルコール中］３０　 ［Ｋ：Ｅ４　カブサイシン０．２４％［７０％エチルアルコール中］３１　ＤＣ Ｅ５　ニコチン酸メチル０．２４％［７０％エチルアルコール中］３２　ＤＣＥ ２　ヒスタミン・二塩酸塩００２％［５０１５０（ｖ／ｖ）のイソプロピルアル コール／水の媒体中］ ３３　媒体　７０％エチルアルコール ３４　媒体　５０／　５０（ｖ／ｖ）のイソプロピルアルコール／Ｍｉｌｌｉｐ ｏｒｅＱ水 ３５　Ｈｅｅｔ”　サリチル酸メチル２５％：カンファ−３％：メタノールスプ レー　３％：およびニコチン酸メチル１％［イソプロピルアルコール媒体中］ ３６　サリチル　サリチル酸メチル９９＋％酸メチル 血管拡張の存在は皮膚の赤みの程度によって測定した。膨疹刺激は、盛上がった 白っぽい中心を囲む紅斑環の存在によって！識した。白化は盛上がりまたは赤み のない白っぽい領域を示す。得られたインデックスの採点を記録し、表６にこれ らの平均点を示す。表６において、例えば２−Ｗのインデックス点は明白な赤み と膨疹刺激を示す。

表６に示した結果に基づくと、製剤実施例２６．２８．３１および３５がこの対 象群において最大の血管拡張を示した。３種のこれら製剤のすべては共通の成分 としてニコチン酸メチルを含有していた。４種の製剤のすべてはアルコール媒体 中であった。実施例３３のエチルアルコールおよび実施例３４のイソプロピルア ルコールの処置における赤み反応の欠如に基づくと、アルコール媒体は血管拡張 機能を発揮しないようである。大部分の対象において、１０分の時間が皮膚浄化 増強剤に対する最大の紅斑反応に適している。

表　６　ヒト対象に適用した血管拡張製剤の結果上記の好ましい態様および実施 例は説明のために挙げたものであり、限定のためのものではない。上記の製剤、 方法およびシステムを変化させることが可能であり、本発明は開示した好ましい 態様および実施例に限定されるものではな（、本明細書に添付した請求の範囲に 記載された通りであることは理解されよう。

実施例Ｃ別のインビボでのイヌの実験 イヌにおけるオフセット時間および皮膚浄化に及ぼすある種の組成物の作用を調 べるために別の実験を行なった〇 これらの実験においては、試験しようとする製剤を以下に記載するように局所的 に、または経皮イオン導入法（ＴＤＩ）によって適用した。前処理期間の後、ア ルブタミンを以下のようにＴＤＩを用いて１０分間適用した。試験した製剤は次 の通りである。

イオン導入法によって適用した製剤 ニコチン酸メチルＣ８ｉｇｍａ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ、　）　ニゲル化剤と してＭｅｔｈｏｃｅｌ”　ＥＩＯＭ（ヒドロキシプロピルメチルセルロース；　 Ｄａｙ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏｍｐａｎｙ）からなる水溶性ゲル中に０．０５ ％のニコチン酸メチルを配合した。

フエノキシベンザミン・塩酸塩（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ、 　）　ニゲル化剤としてＭｅｔｈｏｃｅｌＴＭＥＩＯＭ（ヒドロキシプロピルメ チルセルロース；　Ｄｏｗ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏｍｐａｎｙ）からなる水溶 性ゲル中に０．１０％のフエノキシベンザミンを配合した。

フェントールアミン・塩酸塩（Ｓｉｇｍａ　Ｃｈｅ＋５ｉｃａｌ　Ｃｏ、　）　 ニゲル化剤として１ｌｅｔｈｏｃｅｌ”　ＥＩＯＭ（ヒドロキシプロピルメチル セルロース；　Ｄｏｗ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏｍｐａｎｙ）からなる水溶性ゲ ル中に１．００％のフェントールアミンを配合した。

ピロカルビン・塩酸塩（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ、　）　ニ ゲル化剤としてＭｅｔｈｏｃｅｌ”ＥＩＯＮ（ヒドロキシプロピルメチルセルロ ース；　Ｄｏｗ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏｍｐａｎｙ）からなる水溶性ゲル中に ０．０５％のピロカルビンを配合した。

トラゾリン−塩酸塩（Ｓｉｇａａ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ、　）　ニゲル化剤 として１ｌｅｔｈｏｃｅｌＴ＆ＩＥＩＯＭ（ヒドロキシプロピルメチルセルロー ス；　Ｄｏｔ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏｍｐａｎｙ）からなる水溶性ゲル中に１ ．００％のトラゾリンを配合した。

局所的に適用した製剤 アルファ油（Ｇｅｎｓｉａ　Ｐｈａｒ＋５ａｃｅｕｔｉｅａｌｓ、　Ｉｎｃ、” ）：　２．９　：　２．０　：　１．０のイソプロピルアルコール：軽鉱油（Ｓ ｉｇｎｓ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ、　）　：サリチル酸メチル（Ａｌｄｒｉｃ ｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ、　）からなる媒体中に、０．２７％（響／Ｗ）ニ コチン酸メチル（Ｓｉｇｍａ　ＣｈｅｓｔｃａＬ　Ｃｏ、　）、０．２４％力ブ シカム・オレオレシン（トウガラシ含油樹１１１ｉＸＷｈｉｔｅｈａ１１／Ｍｅ Ｆａｌａｎ　Ｓａ＋ｉｔｈ　Ｌｔｄ、、　Ｅｄｉｎｂｏｒｏｕｇｈ、　５ｃｏｔ ｌａｎｄ）および０，０２％ヒスタミン。

：Ａｘｓａｉｎ”（Ｇａｌｅｎ　Ｐｈａｒｒｎａ、Ｉｎｃ、　）　：ベンジルア ルフール、セチルアルコールノステアリン酸グリセリル、ミリスチン酸イソプロ ピル、ステアリン酸ポリオキシエチレン配合物、精製水、ソルビトールおよび白 色ワセリンからなる媒体中に０、０７５％のカブサイシン。

ベータ油（Ｇｅｎｓｉａ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ．　Ｉｎｃ．　）　 ：　２．　９　：　２．　Ｏ　：　１．　０のイソプロピルアルコール：軽鉱油 （Ｓｉｇｍａ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ．　）　：サリチル酸メチル（Ａｌｄｒ ｉｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ．　）からなる媒体中に、０．２７％（ｗ／ｗ ）ニコチン酸メチル（Ｓｉｇａ＋ａ　ＣｈｅＩＩｔｃａｌｃｏ．）、０．　０　 ２　８％カブサイシン（Ｓｉｇｍａ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ．　）および０． ０２％ヒスタミン・二塩酸塩（Ｓｉｇｍａ　Ｃｈｅａ＋ｆｃａｌ　Ｃｏ．　）。

Ｄ　Ｃ　Ｅ　１　（Ｇｅｎｓｉａ　Ｐｈａｒａ＋ａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，　Ｉｎ ｃ．　）　：　５　０／　５　０　（Ｖ／　ｖ）のイソプロsル ７／Ｉ／：Ｉ−ル／水中に、０　２７％ニコチン酸メチル（Ｓｉｇｍａ　Ｃｈｅ ｍｉｃａｌ　Ｃｏ．　）および０、２４％カブサイシン（Ｓｉｇｍａ　Ｃｈｅｍ ｉｃａｌ　Ｃｏ、）。

Ｄ　Ｃ　Ｅ　２　（Ｇｅｎｓｉａ　Ｐｈａｒ＋＊ａｃｅｕｔｉｃａｌｓ．　Ｉｎ ｃ．　）　：　５　０／　５　０　（ｖ／ｖ）のイソプロピ■ ７／１，１−ル／水中ｉ．：０．　０　２％［ｊ：タミン・二塩酸塩（Ｓｉｇｍ ａ　Ｃｈｅ＋ｓｉｅａｌ　Ｃｏ．　）。

Ｄ　Ｃ　Ｅ　３　（Ｇｅｎｓｉａ　Ｐｈａｒｍａｅｅｕｔｉｃａｔｓ，　ｒｏｅ ．　）　：　７　０％エチルアルコール中に０。

２４％カブサイシン（Ｓｉｇｍａ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ．　）。

Ｄ　Ｃ　Ｅ　４　（Ｇｅｎｓｉａ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ．　Ｉｎｃ ．　）　：　７　０％エチルアルコール中に０。

２４％カブサイシン（Ｓｉｇｍａ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ．　）。

Ｄ　Ｃ　Ｅ　５　（Ｇｅｎｓｉａ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ．　Ｉｎｃ ．　）　＋　７　０％エチルアルコール中に０２４％ニコチン酸メチル（Ｓｉｇ ｍａ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ．　）。

Ｄ　Ｃ　Ｅ　６　（Ｇｅｎｓｉａ　Ｐｈａｒａ＋ａｃｅｕｔｉｃａｌｓ．　Ｉｎ ｃ．　）　：　５　０／　５　０　（ｖ／ｖ）のイソプロピ■ アルコール／水中＋＝０．０７５％カブサイシン（Ｓｉｇｍａ　Ｃｈｅｍｉｃａ ｌ　Ｃｏ．　）および０．２７％ニコチン酸メチル（Ｓｉｇ＠ａＣｈｅｍｉｃａ ｌ　Ｃｏ．　）。

デルタ油（Ｇｅｎｓｉａ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ．　Ｉｎｃ．　）　 ：　２．　９　：　２．　０　：　１．　０のエチルア／Ｉ／ニアー／Ｌ／：プ ロピレングリコール：サリチル酸メチル（Ａｌｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　 Ｃｏ．　）からなる媒体中に、０．２７％（ｗ／ｗ）ニコチン酸メチル（Ｓｉｇ ｍａ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ．　）および０．０２８％カブサイシン（Ｓｉｇ ｍａ　ＣｈｅＩＩＩｉｃａｌ　Ｃｏ．　）。

Ｆｉｎａｌｇｏｎ”（Ｄｒ．　Ｋａｒｔ　Ｔｈｏｍａｅ　Ｇａ＋ｂＨ）　：軟膏 基剤中に０．４０％ノニバミドおよび２．５％ニコチン酸ブトキシエチル。

ガンマ油（Ｇｅｎｓｉａ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ．　Ｉｎｃ．　）　 ：　２．　９　：　２．　Ｏ　：　１．　Ｏのイソプロピルアルコール：軽鉱油 （Ｓｉｇｍａ　Ｃｈｅ＋ｓｉｃａＬ　Ｃｏ．　）　：サリチル酸メチル（Ａｌｄ ｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ．　）からなる媒体中に、０．２７％（Ｗ／ Ｗ）ニコチン酸メチル（Ｓｉｇｍａ　Ｃｈｅｍｔｃａｌｃｏ．）および０．２８ ０％カブサイシン（Ｓｉｇｍａ　Ｃｈｅｓｆｃａｌ　Ｃｏ．　）。

ＢｅｅｔＴＭリニメント（ＷｈｆｔｅｈａｌＬ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｆｅｓ）　 ：アセトンと７０％アルコール中に１５．０％サリチル酸メチル、３．６％カン ファーおよび０．０２５％カブサイシン。

Ｏａ＋ｅｇａ’油（Ｂｌｏｃｋ　Ｄｒｕｇ　Ｃｏ．　Ｊｅｒｓｅｙ　Ｃｆｔｙ． 　Ｎ，　Ｊ．　）　：鉱油とイソプロピルアルコール（ＩＰＡ）からなる媒体中 に、０．０２％ヒスタミン・二塩酸塩、１７．５％サリチル酸メチル、０．２７ ％ニコチン酸メチルおよび０．２４％カブシカム・オレオレシン。

Ｒｕｂｒｉｍｅｎｔ”（Ｎｏｒｄｉａｒｋ）　：　２．　０％ニコチン酸ベンジ ル、０，２％サリチルアミド、１、８％（２−ヒドロキシエチル）−サリチレー ト、３．０％テレピン油、３．０％カンファーおよび０．１％ノニバミド。

加熱：ホット・パック（Ｈｅａｔ　Ｃｏｍｆｏｒｔ”、　３Ｍ　Ｃｏｎｓｕｌｅ ｒ　Ｓｐｅｃｉａｌｔｉｅｓ　Ｄｉｖｉｓｉｏｎ）を６０℃まで暖めた。

動物の調製と取扱い ６匹のラブラドル・ドッグ（２０〜３９ｋｇ）をテーブル上に静かに横たわるよ うに訓練した。それぞれの実験の前に、３つのＥＣＧ電極（１リード）を背中（ 前足の近く）の毛を剃った部分にあてて心拍数を得た。それぞれの実験の前に、 皮膚を切断または目に見える損傷を与えないように注意しながら後足（右または 左のどちらか）の外側部分を剃った。この部分を石鹸と水で清浄にし、次いで、 アルコール消毒綿と続いて３　Ｍ　Ｏｎｅ−Ｓｔｅｐ−Ｐｒｅｐ”テープによる 皮膚調製を用いて皮膚をデフレート（ｄｅｆｌａｔｅ）シた。

前処理 実験方法の項に挙げた濃度でゲル中に血管拡張剤を含有する１．８（Ｉｌｌ”電 極（Ｇｒａｐｈｉｃ　Ｃｏｎｔｒｏｌｓ，　Ｂｕｆｆａｌｏ．　Ｎ．Ｙ，）を用 いたＴＤＩによってそれぞれの血管拡張剤を供給した。すべての実験において、 リン酸緩衝化した食塩水ゲルを含む中性（ｉｎｄｉｆｆｅｒｅｎｔ）＠極を血管 拡張剤を含む電極と結合させて適用した。試験したそれぞれの血管拡張剤は０． 　６ｍＡ／ｃ＋ｍ”の電流を用いて１０分間適用した。この時間中は、ＥＳＡリ サーチ・システムを用いて心拍数を連続的に記録した（５秒間隔で）。次いで、 供給電流を取り、皮膚に付着した過剰のゲルのすべてをティッシュを用いて穏や かに除去した。

局所適用される血管拡張剤のそれぞれは、約０．　２　５ｍｌの容量で皮膚に適 用した。この薬物を皮膚に吸収させ、この間にＥＳＡリサーチ・システムを用い て１０分間、心拍数を連続的に記録した。

加熱のみによって十分な血管拡張が得られるか否かを調べるために、薬物供給の 前に１０分間、皮膚に６０℃のホット・バックを適用し、この時間中にＥＳＡシ ステムによって心拍数を連続的に記録した。薬物供給電極を適用したときに、こ の加熱バックを再加熱し、研究の開は電極の上に置いた。

−ルブタミンの投与 １０分間の前処理期間の後、４８１１１Ｍのアルブタミン電極と中性電極を適用 し、薬物の供給を開始した。１　、　０　ｍＡ／ｃＩＩｌｊの電流密度を１０分 間供給して３０．６の投与量（ＩＴＣＡ）’を得た。この処理の目的は、少なく とも３０分間は継続するベースラインを越えた少なくとも４０拍／分の上昇した 心拍数反応を生じさせることであった。

投与量（ＩＴＣＡ）ｌは、適用した電流密度（ｍＡ／ｃｍりを、供給時間（分） および薬物濃度（％）および電極面積（ｃｍつと掛けることによって算出した。

これは、電極からの薬物放出の速度（μｇ／Ｃが７時間）と関係していることが わかっている（２３）。ＩＴＣＡの単位はｔｘＡ．分である。

結果 図３および図４は、２つの異なる血管拡張製剤による前処理が２群の別のイヌの オフセット時間に及ぼす作用を示すものである。「対照」と表示した曲線は、前 処理なしにアルブタミンをＴＤＩ供給した後の心拍数の長期上昇を示している。

その他の曲線は、イオン導入法によって適用したトラゾリンまたは局所適用した Ｏｍｅｇａ　”油のどちらかで前処理した後の反応を示している。それぞれ０． ０６および０．０８μｇ／ｋｇ／分の注入速度で静脈内投与した後の反応が含ま れており、これらは該動物における最も早い可能性のあるアルブタミン反応を示 している。

皮膚浄化増強剤のための血管拡張剤の強さを認識した後、分析のための変数を選 択してこれら前処理を比較した。上昇速度（開始）はかなり首尾一貫しており、 血管拡張剤の存在によって影響されなかった。この分析の重要な変数は次の通り である： １）薬物投与を停止した時間と心拍数の減少開始の時間の間の遅延：２）心拍数 の最大変化の時点から一連の％レベル（即ち、１０、２０、３０、４０および５ ０％減少）に達するまでの時間（分）２；３）オフセット傾きの指数の適合から 得た心拍数減少の半減期（分）。

市販（ＯＴＣ）および本出願友の製剤の組合せを比較のために選択した。図５は 、対照と比較して、種々のＯＴＣおよび本出願人の製剤の適用に関連した半減期 と遅延時間を示す棒グラフである。図５に示されているように、ＴＤＩおよび局 所の血管拡張（ＮＩち、皮膚浄化増強）製剤がこの研究に含まれていた。皮膚浄 化増強剤（ＤＣＥ）の名称に続いて、製剤が皮膚に塗布されたか（Ｒ）（即ち、 局所適用）、または経皮イオン導入法によって適用されたかを示す接尾語、およ び前処理時間（例えば、１または１０分間）が示されている。少なくとも１回に ２匹のイヌにそれぞれの処置を行なった。これらの動物において最も顕著な反応 を示した薬剤（即ち、Ｏｓｅｇａ”油、ＲｕｂｒｉＩＩｅｎｔ”、トラゾリン） を、さらに２匹の動物で試験しり（処理あたりｎ＝４）。

反応の再現性を調べるために、Ｏｍｅｇａ”油をそれぞれの動物において複数回 試験した。図６および図７は、異なる日に同一の処方（例えば、Ｏｍｅｇａ”油 による前処理とそれに続いてＴＤＩアルブタミン）を受けた１匹の動物（ＰＯま たはＢＯ）の、心拍数の変化と時間の関係を示すグラフである。

このＤＣＥスクリーニング研究が終わった後、最も短い遅延および半減期ならび に最も早い心拍数減少（オフセット）を示した製剤を、合計１２の処置（６匹の イヌ、それぞれが２つの処置を受ける）について試験した。表７は、この分析の ために算出した変数をまとめるものである。６匹のイヌはこの表にＢＡ、ＢＢ。

ＢＯ１Ｍ！、ＰＯおよびＳＡとして挙げられており、実験識別番号がそれに続い ている。これらのイヌに、対照（前処理なし）および５種類のＤＣＥ前処理処方 を実施した。

ガンマ油は、心拍数の１０および２０％減少の両方を達成するのに必要な時間に 統計学的に有意な皮膚浄化の増強（対照に対して）を与えた（図８）。両方の場 合に、ガンマ油の前処理は、それぞれ対照に比べてほぼ２＠早い心拍数の減少を 与えた。０■ｅｇａ”油の実験の半減期は対照の約５０％であった（１８分と３ １分）。他の前処理は対照と統計学的に有意に異なるものではなかったが、すべ ての前処理について対照以上の観察しうるオフセットの改善が存在した。

表　７　皮膚浄化増強の実験 対照（ＢＡ３２５−０１）　５２，１７　１．５７　１２．５３　３，２０　４ ，８３　６．４６　１９．０？　２２．９３対照（ＢＡ３２６−０１）　１２３ ．２５　１．００　１９．８９　６．２４　９．１６　１２．６７　１７．１９ 　２１．７０対照（Ｍ■３０９−０１）　６０．００　６０．００　６０．００ 　６０．００　６０．００　６０．００　６０．００　６０．００対照（ＢＡ２ ０６−０１）　８８，００　５．５０　６０．００　７．０７　９８．６５　１ ０．２１　１６．９２　２４．２５対照（ＢＯ２００−０１）　５６．００　１ ．５０　６０．００　１１．００　６０．００　６０．００　６０．００　６０ ．００対照（ＰＯ２００−ＯＸ）　８７．００’　？、００　６０゜００　９． ３５　１１．７０　６０．００　６０．００　６０．００対照（ＭＩ３０８−０ １）　６３．００　５．１０　１９．２３　８゜８０　１１．７０　１４．１６ 　１８．４０　２４．５４対照（ＢＡ２３３−０１）　７８，８０　３゜６６　 ２０．６０　５，５３　７．４１　９．９１　１３．８４　２５．９７対ｆｆ１ （８０３４３−０１５４，０５２，２８１３，７２４，５３６，７９９，２３１ １，７３１６，６８対照（ＢＯ３４４−０１）　８８．０７　０．００　２５． ０９　１２ｇ　４．５５　１０．５ｇ　２２．８２　３０．００対照（ＰＯ３４ ９−０１）　９４．１７　１．６７　５２．４８　９．６６　１９．６５　２９ ．５６　６０．００　６０．００対照（ＢＡ３２８−０１）　５４，４４　３． １０　５２．４８　７．０４　１６．５４　２３．０２　２９．５０　３３．１ ０対照（ＢＯ３００−０１）　５８，４４　９．２０　１３．７２　１０．７９ 　２３．３ｇ　１３．９８　１６．２３　１８．５８対照（ＢＯ３０１−０１） 　７７．４７　８．５４　２，４２　９．５０　１０．４７　１１．４３　１２ ．３９　１３．３５対照（Ｍ＾３００−０１）　８２．８８’　１．９９　１２ ．８１　４，００　５．０４　８．５４　１１．４９　１５．３２対照（ＭＡ３ ０１−Ｏｆ）　７７．０ｇ　１，４４　９．６０　４，０４　６．８２　１１． ６３　１３．５８　１５．５２平均　７４．６８　７．２０　３０．９１　１０ ．１９　１５．９８　２１．９６　２７．７２　３１．３７ＳＥＭ　４，８５　 ３．５９　＆４９　３，３９　４，４２　４．９３　４．９４　４．４７表　７ （続き） ガン７１（ＰＯ３５０−０１）即時　７７．４８　０．００　１５．１７　２． ４１　４，８３　６，３２　７，７５　９．１８力川（麗ｌ３１２−０１）即時 　５８．４６　２．８ｇ　３．５７　３．３９　３．９１　４．４２　４．９４ 　５．４５カンフ１（ＢＡ３３０−０１）即時　５５，５８　２．６６　２３． ０８　５．４５　１０．１８　１５．９８　２０．１６　２４．３４Ｒ川（ＰＯ ３５１−０１）即時　１２５．３０　１．３３　２２．１９　３．２０　５．０ ７　１３．６８　２３．８７　３１．３３１ンマ１（ＢＡ３３１−０１）即時　 １０４．０９　３．１０　１８．０２　５．４０　７．７０　１１．５２　１６ ．３０　２１．４８ガンマｌ（Ｒ＾３３２−０１）即時　１２５，３０　１．４ ４　２１．３６　３．４４　５．４５　１１．４４　２６．６２　６０．００ガ ンｖｌ（ＢＯ３４５−０１）即時　７１．０６　１．３４　３３．９５　７．８ ６　１０．４６　１６．７？　２４．９３　３１．３４ガンマ１（８０３４６− Ｏｆ）即時　９５．６４　０．００　２７．４７　２．４８　４．９５　２１． ０１　３１．００　６０．００ガノマｌ（ＭＩ３１３−０１）即時　９３，３４ 　０．７８　１９．２３　２．１５　３．５３　４．９０　１４．３１　２２Ｊ ５ガフ７１（８８３０ｇ−０１）即時　６０，１７　１．４４　１０．６７　４ ．１５　５．４２　８．５３　１０．３３　１３．００ガンマ１（ＢＯ３０８− ０１）即時　９０．８１　１６．０８　１５．５ｇ　１！１１．３３　２０．５ ｇ　２７．９７　３５．０１　４２D０５ ガンマ１（ＢＯ３０９−０１）即時　９５．３３　１１．６４　１４．４１　１ ４．５０　１９．７８　２４．９７　２ｇ、９０　３２．８Q ガン７１（ＭＡ３０９−０１）即時　７６．４８　２．２２　７，５７　３，４ ３　４．６４　５．８５　７．０６　１１．２７平均　８６．６４　３．４５　 １７゜８７　５．８６　８．１９　１３．３４　１９．３２　２８．０５ＳＥＭ 　６．４１　１，３３　２．２６　１，３９　１．５９　２．１４　２．７６　 ４．９０表　７（続き） ガパ１０（ＢＯ３４１−０１）　７４，１１　２．４０　１Ｌ７６　４．２２　 ６，０３　８．１０　１０．９５　１６．０９がンマ１０（ＢＯ３４２−０１） 　４１，１３　２．５９　１０．４７　４，５５　６，５０　９．９２　１５． ６２　２１．８５ガンマ１０（ＰＯ３４６−０１）　５３．２０　０．１９　４ ．９５　１．２６　２．３３　３．４０　４．４７　５．７６ガンマ１０（ＰＯ ３４７−０１）　１０１，６６　１．４４　１４．４１　２．３７　３．２９　 ４．２２　５．１４　６．０７ガンマ１０（ＭＩ３０５−０１）　５１．９４　 １２．８ｇ　１．９１　１３．４８　１４．０８　１４．６９　１５．２９　１ ５．８９ガンマ１０（ＢＡ３２４−０１）　１０５．１７　０．７７　２２．１ ９　３，９５　８．０３　１２．９０　１７．３１　２１．７０ガフ７１０（Ｍ Ｉ３１０−０１）　７８，１４　１．３７　１９．８９　７．９９　９．７３　 １３．２８　３３．００　６０．００ガン７１０（ＢＡ３２９−０１）　９６． ２３　０．１１　２７．４ｇ　４．５４　９．５１　１４．８　１９．９５　２ ５．６８ガン７１０（ＭＡ３０６−０１）　６６．９６　５．１０　１７．４７ 　７．８３　１１．２５１？０．０４　２１．５３　２６．０３ガン７１０（Ｍ Ａ３０７−０１）　７８．４５　１．５６　２３．０８　５．８０　９．１４　 １６．６４　２４．１９　３１．６０ガンマ１０（ＢＯ３０６−０１）　４５， ３３　１．２０　１１．７６　３．８６　６．５３　ｇ、６５　１０．８３　１ ２．３４ガンマ１０（ＢＯ３０７−０１）　８９，５９　３．９９　１４．０６ 　９．５２　１２．９２　１６．１７　１９．２８　２２．３９平均　７３，４ ９　２．８０　１４．９５　５．７ｇ　８．２８　１１．６６　１６．４６　２ ２．１７ＳＥＭ　６．３８　１．０１　２．１６　０．９８　１．０３７　１． ３７　２．３３　４．１３デルタ１０（ＰＯ４１３−０１）　６４．３２　２． ５０　ｇ、３４　０．５０　１．０８　３．７５　４．４２　９．３３デルタ１ ０（ＢＯ４０８−０１）　７１．６１　２．８８　１３．７２　２．００　３． ５　７．５８　１２．２５　１６．１７表　７（続き） ５０％ガンマ油（ＩＩＩ３０６−０１）　４１０６　６．２０　２，８３　６． ９９　７．７８　８．５６　９．３５　１０．１４５０％ガンマ油（Ｂ＾３３３ −０１）　６２．２１　５．９９　２７．５７　７．３９　１６．８５　２３． ６１　３０．３７　３６．００５０％ガンマ油（ＢＯ３４７−０１）　？６．０ ５　１．８９　３２．０６　５．０３　９．３０　１８．６７　３０．７３　６ ０．００５０％ｊン７油（ＭＩ３１４−０１）　６１．３５　７．６５　２３． ０ｇ　１０．９０　１４．７９　１９．０７　２２．８０　２６．５P ５＠ガンマ油（ＰＯ３５４−０１）　８９．ＯＬ　０．２ｇ　４４．４０　１０ ．４９　１６．７６　２３．０３　２９．２９　６０．００５０％カンマ油（Ｂ Ｏ３５０−０１）　６３．１６　３．３２　１４．４１　５．６３　７．９３　 １１．４５　１６．２５　２２．１０５０％カンマ油（Ｂ＾３３６−０１）　７ １．１８　７．２０　２４．０４　１４．７４　１９．４４　２３．４４　２７ ．４４　３１．４S ５０％ガンマ油（ＰＯ３１０−０１）　９９．７０　０．００　１３．１０　４ ．４９　７．１９　９．６６　１２．５５　１５．５２５０％ガンマ油（！ｌ［ ＾３１０−０１）　８５，３６　０．４５　１６．４７　３．６１　７．３６　 １２．（１４１６，９４２１，８５５０馴ン７油（ＢＢ３４１−０１）　８６． ５３　１１１．８７　１６．４７　１１．７０　１５．１５　２０．２２　２４ ．３８　２８．T４ ５０％カノマ油（ＢＢ３１１−ＯＸ）　５５．２２　１２．３ｇ　６．８５　１ ４．４２　１６．４７　１９．０５　２２．０５　２２．７Q ５０％ガンマ油（ｉｉＡ３ｔｔ−Ｏｘ）　４５．２７　３．７８　ｔ３．４０　 ６．２６　８．７３　１６．５５　１９．０９　２１．６３平均　６９．７６　 ４．８３　１９．５６　８．４７　１２．３１　１？、１１　２１．７７　２９ ．７０ＳＥＭ　５．２１　１．１２　３，３０　１．１１　１，３３　１．５７ 　２．０４　４．５３表　７（続き） オメガ（ＢＯ３０８０１）　５５．００　２．４０　９．９３　４．０７　５． ７３　７．４０　９．７９　１２．１８ｔメガ（ＢＯ３０８０１）　５７，００ 　７．００　１７．４７　１１．７５　１４．２５　１６．６３　２３．４９　 ３１．１９オメｆｌ（ＰＯ３０９０１）　８０．００　３．００　７．１０　４ ．４８　５．９６　７．４４　９．１４　１０．９６ｔｌＲｃＰＯ３１１０１） 　７７．００　３．００　１０．２９　４，９７　６．９５　８．８４　１０． ６３　１２．４２オメガ（ＰＯ３１１０２）　６９，００　３．００　ｇ、４７ 　４．４１　５．８２　７．２２　１１．４４　１６．４４オメｆｌ（ＢＯ３１ ９０１）　７８．００　２．００　１９．８９　１３１　１０．００　１５．６ ０　２０．８０　２６．００オメｆｌ（ＭＩ３１１０１）　８２，９４　０．０ ０　３６．０？　３．１３　７．７４　２２．８６　６０．００　６０．００オ メｆｌ（ＢＢ３０４〜ＯＸ）　６３．５６　１１．３７　９．２９　１３．２０ 　１５．０３　１１１１．９４　２６．０９　３２゜３９ｔメｆ（８８３０５〜 ０１）　６３．６５　１３３　１６．０２　５．８３　１５．５１　１８．９５ 　２２−３９　２５４３オメガ（Ｍ＾３０４−０１）　５６，８６　６．８７　 ７．２８　８．３７　９．８８　１１．３ｇ　２０．０９　２１．２２ｔメｆｆ （ＭＡ３０５−０１）　５６．４８　７，２０　９．１４　８．３３　９．４６ 　１０．５９　１１．７３　１５．７０オメガ（ＭＩ３２７−０１）　４８．７ ９　５．１０　１２．４３　６．５３　７，９６　９．３９　１１．１５　１３ ．２３ｔメｆｆ（ＢＡ３５２−０１）　７３．０７　３．４４　８．７２　５． １２　６．８０　１５８　１４１４　１７．６２平均　６６．２６　４．３６　 １３．２５　６．３５　９．３１　１２．６０　１９．３０２１７１ＳＥＭ　３ ．２２　０，８７　２．３０　０．９０　０，９８　１．４８　３．７７　３． ７０表　７（続き） １訃ラゾリ７（＋３０３００−０１）　５３，００　２．００　１４．０６　７ ．２４　８．８５　１０．４５　１２．２９　１９．８６１％トラゾリン（ＰＯ ３５６−０１）　１０１，９３　５．２ｇ　５．７５　９．１４　１２．８９　 １６．３５　１９．４０　２２．４５１％トラゾリン（ＰＯ３５７−０１）　８ ０，６７　０．６７　１０．８７　２．５６　４．４６　６．１８　７．６１　 ９．０４１％トラゾリン（Ｂ＾３３７−０１）　８４，２６　１．３３　３２． ０６　９．２７　１５．４９　２０．９６　２６．４３　３１．３３１％トチゾ リン（１３Ａ３３８−０１）　９３．５４　１．７７　２０．６０　４．７１　 ７．５５　１０．１７　１４．５８　２１．８２１％トラゾリン（ＢＢ３０２− ０１）　６９゜２３　５．２７　１７．４７　８．５８　１２．６０　１９．７ ８　３０．１１　３５．２７１％トラゾリン（ＢＢ３０３−０１）９２，７５１ ．８１１２．８１４．５６１０．２８１９．７０２ｇ、２９６０．００１％トラ ゾリン（ＭＩ３１７−０１）　６７．５０　０．３９　１９．２３　４Ｊ１　１ ２．２０　１４．８９　１７．５８　２０．２７１％トラゾリン（ＢＯ３５２− ０１）９７．３１０．００１８．６０２．１７４．１２７．４７１２．２０１９ ．９２１９６トラゾｌ＋７（８０３０５１−０１）　８４，２２　０．２２　２ １．３６　４．６３　７．６６　１１．５５　２６．０６　６０．O０ １訃うＩリン（ＭＡ３０２−０１）　６４，１７　４．４３　１０．４７　６． ４６　８．４９　１０．５５　１２．６３　１４．６８１％トラゾリン（ＭＩ３ ２８−０１）　８７．５８　８．０２　１８．０２　９．６４　１１．２５　１ ２．８？　１６．８９　２０．４４１％トラゾリン（ＭＩ３０３−０１）？２． １５４．６５１１．３０１０．４９１１．９０１３．３０１４゜８３１８．０５ 平均　８０，６４　２．７６　１６．３５　６．４４　９．８３　１３．４０　 １８．３８　２７．１６ＳＥＭ　４．０３　０．６９　ｔ、ｇ４０．７＆　０． ９３　Ｌ３ｘ　１．９９　４．４３実施例Ｄ　単離された潅流ブタの皮膚・フラ ップモデルにおける薬物の経皮的イオン導入による供給 静脈量を直接検定できるような手段を提供することにより、皮膚に適用した活性 物質の吸収を測定するためのインビトロモデルとして、単離した潅流ブタの皮膚 ・フラップ（皮膚組織弁）［ｌＰＰ５Ｆ］装置を開発設計した。これは、上腹部 動脈からの循環を受け、上腹部静脈に戻るブタの島−挿管皮膚・フラップ（ｉｓ ｌａｎｄ−ｔｕｂｅｄ　５ｋｉｎ　ｆｌａｐ）を単離することにより行った。２ 回の手術工程により、この微小循環がアンカトニカリー（ｕｎｃａｔｏｎｉｃａ ｌｌｙ）に正しくなるように維持させた。ブタの皮膚はその機能および構造がヒ トの皮膚と類似しているので、使用した。ＲｉＶｉｅｒｅらの「単離された潅流 ブタ皮膚フラップ（ＩＰＰＳＦ月、　Ｆｕｎｄａａ＋ｅｎｔａｌ　ａｎｄ　Ａｐ ｐｌｉｅｄ　Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ　７：４４４−４５３（１９７６）を参照の こと（これは引用によって本明細書に包含される）。

温度および湿度を制御したチャンバーにより、単離し挿管したブタの皮膚・フラ ップをおよそ１２時間まで生存させた。このフラップは、ウシ血清アルブミンお よびグルコースを含有するクレブス−リンゲル重炭酸緩衝液（ｐＨ７，４）に委 ねられた尾部表面上腹部動脈およびその対である静脈を介して潅流させた。フラ ップの生存は、グルコースの利用性およびラクテートの産生をモニターすること により実験の間中確認した。

Ｒｉｖｉｅｒｅｒらに記載されている２回の手術操作を使用し、２日後に皮膚・ フラップ（２つ、ブタの両脇の１つ）を採取した。それらを入手したなら、尾部 の表面上腹部動脈のカニユーレ挿入により、別のｌＰＰ５Ｆブレクシグラス・チ ャンバーにおける非再循環潅水システムに各皮膚・フラップを接続した。

ｌＰＰ５Ｆ装置（Ｒｉｖｆｅｒｅｒにより記載されているもの）は、温度が３７ ℃に維持されている密閉した湿潤チャンバーからなる。この密閉したチャンバー 内には、非再循環潅水システムかあり、それにより貯蔵器および管内にフラップ のための栄養媒質が含有されることになる。この媒質は、グルコースおよびウシ 血清アルブミンを含有するクレブス−リンゲル重炭酸緩衝液（ｐＨ７，４）であ る。これを、９５％酸素および５％二酸化炭素に暴露させることによりシラステ ィック管を通して酸素処理し、温度フロー、ｐＨおよび圧力を実験の間、連続し てモニターした。フラップの生存を規定するグルコース利用性、浸透度、動脈ｐ Ｈ、ラクテートおよびラクテートデヒドロゲナーゼ産生などのパラメーターを定 期的にモニターした。

保存剤としてメチルおよびプロピルパラベン、キレート化剤としてＥＤＴＡ二ナ トリウム、および酸化防止剤としてナトリウム・メタビフルファイトを含有する 水性ヒドロキシプロピル・メチルセルロース（ＨＰＭＣ）ゲル中に、アルブタミ ン（＾ｒｂｕｔａｍｉｎｅ）を５．３ａ＋ｇ／ｇ■（約１５謹Ｍ）、７．１ｍｇ ／Ｇｉ（約２０ｍＭ）、１，２４ｍｇ／ｇ＋ｓ（約３５ｍＭ）および２４．　Ｔ ａｇ／ｇｌ（約７０ｍＭ）にて、（イオン導入による供給のために）製剤化した （ｐＨ約４）。不関電極ゲル製剤は、保存剤としてパラベン類を含有し、また伝 導率を調節するための塩化ナトリウムを含有している水性リン酸ｌｌ断化（ｐＨ ７）ＨＰＭＣゲルであった。

多くの実験に使用したジエンシア電極［グラフィック・コントロールＩｎｃ、　 （Ｇｒａｐｈｉｃ　Ｃｏｎｔｒｏｌ　Ｉｎｃ、　）、　ブファ口、ニューヨーク によって製造］は、アルブタミンまたは下関ゲル約１ｇを含有するに充分な直径 １４ＩＩ１１×深さ５■Ｉの貯蔵タイプのものであった。この貯蔵体は、銀／塩 化銀の裏材を有する５　８＋ｎＸ　４５ｍＩＩ長円形の接着剤−被覆発泡性ポリ エチレンに含有されている。このゲル貯蔵体の断面積は、１．５４ｃｃであった 。

このｌＰＰ５Ｆモデルでは、薬物投与の面積を増大させるため、トランスＱ１電 極［［）ＭＥＤ、Ｉｎｃ、、ユタ、サルト・レイク・シティ−によって製造］を 使用した。水和ゲルマトリックスにより、トランスＱ’電極の面積をおよそ７ｃ ｍ”に近付けた。これは、暢約１．６ｍａｌｘ長さ４，５顛であるゲルマトリッ クスから構成されている。このゲルは、使用する直前に薬物溶液１．５ｍｌによ って水和化し、接着性の裏材に接触させた。

アルブタミンをイオン導入法により供給するための電流は、ライフーチック・イ オントフォア［Ｌｏｆｅ−Ｔｅｃｈ、　Ｉｎｃ、　、　Ｔ　Ｘ、　ホウストン］ ６１１０Ａ型によって供給した。これは、駆動電圧がＡｇ／ＡｇＣ１裏材への電 流を一定に維持するよう調節するバッテリー電力装置である。次いで、この電流 により正に帯電したアルブタミン分子が皮膚内に移動される。

電流は、ライフ−チック・イオントフォアから得たリード線を介して電極に適用 する。電流を供給した後、その電極を取り外し、その表面に残ったゲルを優しく 除去する。

アルブタミンを含有する電極および不関電極を電極接着剤によってｌＰＰ５Ｆに 接着させた。供給するアルブタミンの潜在的な「投与量」または■★Ｔ＊ｃ★Ａ は、薬物濃度の百分率（％）×電流（ｍＡ／ｃｍ２）ｘ電流時間（分）×電極の 面積（ｃ＋＊りという積で示される。

皮膚のクリアランス増強物質（ＤＣＥ）を投与するための標準的なプロトコール は、アルブタミンのイオン導入法による供給前の１０分の前処置時間であった。

トラゾリン、ガンマ・オイル、ルブリメント・オイノＩ／Ｒ（Ｒｕｂｒｉｍｅｎ ｔ　ｏｉｌ”）、およびオメガ・オイル６はこの皮膚・フラップにて試験するＤ ＣＥの例示である。トラプリンを除くすべての前処置では、オイルまたは軟膏を 数秒間注意して皮膚にすり付けた。トラゾリンはイオン導入法により供給した。

ｌＰＰ５Ｆの静脈排出液から試料１．５ｍｌから２．５ｍｌを採取し、ＩＮ塩酸 を使用してｐＨ５−６に調節した。各試料から０．４ｍｌ量を取り、それを、２ ０００×Ｇ、３０分間でベックマンＴ−Ｊ５型卓上遠心装置を使用するアミコン ・ウルトラフリー微小分配装置［Ａｍ１ｃｏｎ　ＵＬｔｒａｆｒｅｅ　Ｍｉｃｒ ｏｐａｒｔｉｔｉｏｎ　ｄｅｖｉｃｔＪにより、濾過した。

得られた濾液５０μｌを逆相高速液体クロマトグラフィー系に注入し、アルブタ ミンを分析した。このＨＰＬＣ系は、４．６Ｘ１１０龍、５マクロンのワットマ ン・バーチスフエラＣ１８逆相カラム（Ｔｈａｔｍａｎ　Ｐａｒｔｉｓｐｈｅｒ ｅ　Ｃ１８ｒｅｖｅｒｓｅｄ　ｐｈａｓｅ　ｃｏｌｕｍｎ）から構成されている 。分析は、４０％ｖ／ｖメタノール、２　％ｖ／ｖ氷酢酸、５＋ａＭヘプタンス ルホン酸、５８％ｖ／ｖ水を含有する移動相を用い、室温にてアイソクラチック な条件下で行った。この移動相のｐＨは調節しなかった。紫外線検出は２８０止 にて行った。

このＨＰＬＣ法により、媒質中の遊離のアルブタミンが測定され、このＨＰＬＣ 法ではｌＰＰ５Ｆ潅水媒質中のウシアルブミンと結合するその薬物は抽出されな かった。従って、このＨＰＬＣ法を使用して■ＰＰ５Ｆ試料を分析して得られた 薬物濃度は、アルブタミンのアルブミンへの６４％タンパク質結合を勘案して補 正し、補正された遊離薬物の値を得た。

ＤＣＥが前処理の際に微小循環に入っているか否かを決定するため、トラゾリン および、カブサイシンおよびニコチン酸メチルなどのガンマ・オイルの成分を検 定した。

最初に、検定した薬物濃度、流出蓄積量、流速、圧力、血管抵抗およびインピー ダンスを経時的に検定するため、各皮膚・フラップをグラフ化した。アルブタミ ン濃度の値を使用し、濃Ｉｔ（μｇ／■１）と流速（１７分）との積として流出 量（μｇ／分）を各サンプリング時間に計算した。流出量は面積と正比例するが 、電極の面積は一定のままであるので、この皮膚・フラップにおける流出量の計 算では面積を使用しなかった。電流密度１．０ｍＡ／ｅａ＋２にて１０分間、３ ５ｍＭアルブタミン電極を使用して行った皮膚・フラップ７１，２および７１３ について、時間に対する典型的な流出量のプロットを図９Ａに示す。

蓄積量（μｇ）または曲線下面積（ＡＵＧ）の値を、時間に対する流出曲線の積 分によりめた。フラップ７１２および７１３に関する蓄積量対時間を図９Ｂに示 す。

フラップを種々の■★Ｔ＊Ｃ値と比較する場合に基本的に重要なパラメーターは 、ピーク流出量、蓄積量、および模擬ピーク血漿濃度である。

■★Ｔ＊Ｃは、すべての実験グループにわたるアルブタミンの用量を比較するた めに使用できる流出量の予測値である。すべてのフラップ（皮膚クリアランス増 大物質なし）に関するピーク流出量対１＊Ｔ＊Ｃのプロットを図１０Ａに示す。

３５５Ｍフラップは、非常に良好な直線相関（Ｒ＝０．８７）であった。これは 、７０ｍＭフラップが３５ｍＭアルブタミン濃度を使用するフラップよりも低い ピーク流出量を示す傾向を指しているようである。約２５ｍＡｍ分−％濃度／ｃ １１２のＩ＊Ｔ＊Ｃに関し、３５ｍＭフラップの平均ピーク流出量は約４μｇ／ 分であり、７０＋ｎＭフラップの平均ピーク流出量は約２．５μｇ／分であった 。アルブタミンはα−アドレナリン作動性レセプターに作用すると言われており 、従って７ＱｍＭアルブタミン濃度が血管の収縮を顕著に増大させる場合がある ために、その後３５ｍＭ濃度よりも低いアルブタミンピーク流出量を示したので あった。

図１０Ｂでは、模擬ピーク血漿濃度をＩ＊Ｔ＊Ｃに対してプロットしている。

ここでも、７０１Ｍフラップが、低い流出量であるために３５＋ｓＭフラップよ りも低い（例えば、ヒトにおいて予期されるように）予想値のアルブタミン血漿 レベルを示した。さらに、約２５のＩ＊Ｔ＊Ｃを使用して行った３５１Ｍ皮膚・ フラップでは、約４ｎｇ／＋ｗｌのピークアルブタミン血漿濃度が予想された。

このＩ　ＰＰ５Ｅ算定値である４ｎｇ／ｍｌは、運動ストレス試験にて心臓を評 価するために心拍数を適切に増加するのに必要とされる、ヒト臨床試験にて示さ れたアルブタミンの血漿レベルの範囲内であった。

ｌＰＰ５Ｆを使用すれば、種々のＤＣＥがアルブタミンビーク流出量および蓄積 量並びに模擬ピーク血漿濃度に対してどのような作用を有しているかを決定する ことに関してそれらＤＣＥ相互を比較することができる。図１１Ａ−Ｃは、電流 密度１．０腸Ａ／ｅ＋ｓ”を１０分間供給する３５■Ｍアルブタミン電極を使用 して行うた、一連のｌＰＰ５Ｆ実験を示すものである。対照フラップには前処理 を施さなかった。４つのＤＣＨの１つを用いて４組のフラップを１０分間前処理 した。

使用したＤＣＥはオメガ・オイル”、０．１％トラゾリン、１．０％トラゾリン またはルブリメント・オイル１のいずれかであった。

図１１Ａ、ＩＩＢおよびＩＩＣは、対照およびその対照をそれぞれピーク流出量 、蓄積量および模擬ピーク血漿濃度に関して４つのＤＣＥ物質と比較してどうな るかのプロットを示すものである。ルブリメント・オイル１で前処理した皮膚・ フラップは、対照のアルブタミンビーク流出量および模擬ピーク血漿濃度よりも じであった。オメガ・オイル“および１．０％トラゾリンもピーク流出量、蓄積 量および模擬ピーク血漿濃度は対照のそわらの値よりも高い数値を示した。

図１２Ａ−Ｃは、アルブタミンピーク流出量、蓄積量、および模擬ピーク血漿濃 度に関する対照および５つの異なるＤＣＥ前処理のプロットを示している。２８ 分間の０．７ｍＡ／ｃｍ”によって３５−Ｍアルブタミンを供給する前に、この 一連のフラップにおいてガンマ・オイルおよびトラゾリンを２回の１０分ＤＣＥ として試験した。トラゾリンのイオン導入法による供給のためのパラメーターを 変動させ、アルブタミンピーク血漿および量を増大させるためにトラゾリン供給 を最適化できるか否かを決定した。トラゾリンはα−ブロッカ−であり、アルブ タミンをイオン導入法により供給した際に血管収縮される微小循環における血管 収縮を阻害することができる。この一連の実験では、図１２Ａ−Ｃに示されるよ うに、トラゾリンはアルブタミンに関連する目的のパラメーターを促進させない ようであった。ガンマ・オイルは、ピーク流出量、蓄積量および模擬ピーク血漿 濃度について対照に匹敵し、同等であった。

図１２Ａ−Ｃではさらに、ライフ−チック（Ｌｉｆｅ−Ｔｅｅｈ、Ｉｎｃ、、　 ／Ｎウストン、ＴＸ）メゾイトロード・ガーゼ電極と図式対照電極（アルブタミ ンの供給に使用するものと同じ）とを使用した場合の、イオン導入法によるトラ ゾリンの供給を比較している。メゾイトロード電極（Ｍｅｄｉｔｒｏｄｅ　ｅｌ ｅｃｔｒｏｄｅ）はトラゾリン溶液を使用し、他方、図式対照電極（Ｇｒａｐｈ ｉｃ　Ｃｏｎｔｒｏｌ　ｅｌｅｃｔｒｏｄｅ）にはトラゾリンゲルを導入した。

図式対照電極はアルブタミンのピーク流出量、蓄積量および模擬ピーク血漿濃度 をメゾイトロード電極よりも２倍に増大するように促進した。

ｌＰＰ５Ｆ実験のグループは、１４分間の電流密度０．７ｍＡ／ｅ＋ｍ！でのイ オン導入法により供給する７０５Ｍアルブタミン電極を使用して行った。半分の フラップをガンマ・オイルで１０分間前処理し、その半分には前処理を行わなか った（対照）。ガンマ・オイルはアルブタミンのピーク流出量、蓄積量、および 模擬ピーク血漿濃度を対照と比較して増大させた（図１３Ａ−Ｃを参照）。

３つの異なるＤＣＥ前処理と対照との比較を、１４分間の電流密度０．６ｍＡ／ ＣＩｌ″でのイオン導入法により供給する２０ｔ＋Ｍアルブタミン電極を使用し て行った（図１４Ａ−Ｃ）。０．３ｍＡ／ｃｍ’にて供給する１、０％トラゾＩ Ｊ　ン（７）　１０　分Ｍ’Ｉｎ処理により、ピークアルブタミン流出量および 模擬ピーク血漿濃度が２倍に増大し、またアルブタミン蓄積量が５ｏに増大した 。ルブリメント・オイル０は、アルブタミンのピーク流出量を対照よりも６６％ 増大させたが、アルブタミン蓄積量または模擬ピーク血漿濃度は改善せず、対照 と匹敵するものであった。オメガ・オイル３はこの状況下では、アルブタミン流 出、量または模擬血漿濃度を対照よりも増大させなかった。

図１３Ａ−Ｃに認められるように、■★Ｔ＊Ｃ２４，２４では、ガンマ・オイル はピーク流出量および蓄積量のパラメーターを明らかに増大させ、７ｏ■Ｍ電極 を使用した場合。図１２Ａ−Ｃでは、皮膚クリアランス増大物質は、同一の■★ Ｔ＊Ｃでの３５ｍＭ電極に関するこれらパラメーターを、対照よりも増大させな いようであった。しかし、３５ｍＭ電極を使用して■★Ｔ＊ｃを減少（１２，３ ７）させた場合、皮膚クリアランス増大物質は再び、これらパラメーターの値を 増大させた（図１１ＡからＣ）。

次いで、皮膚・フラップ実験のグループを比較的低い■★Ｔ＊Ｃ（１２−１４） での３５ｍＭｍ！極と比較したが、ここでは、所望の血漿レベルを達成するに十 分であろう総用量（１＊Ｔ＊Ｃ＊Ａ）となるようにジエンシア電極（１，５４ｃ ｍ′）の代わりにトランスＱｌ電極（７ｃｍりを使用し、それにより面積は４． ５＠に増加させた。トランスＱＩ電極（フラップ１ｏ８ｏ／１ｏ８１および１１ ０８／１１０９）は、対照と比較して、ピーク流出量、蓄積量および模擬ピーク 血漿レベルに悪影響を与えなかった。

１％トラゾリンは、２０ｍＭおよび３５ｍＭアルブタミン電極濃電極間し、それ ぞれ５９４および１２．２４％Ｃｏｎｃ−ｍＡ−分／ｃｍ”の比較的低いＩ＊Ｔ ｆＣ値において有益なりＣＥであると思われる。ルブリメント・オイル鴇、３５ ＋＋Ｍアルブタミン電極を使用するＩ　＊Ｔ＊ＣＩ２．２４において、アルブタ ミンビーク流出量、蓄積量および模擬ピーク血漿濃度を促進させた。

ガンマ・オイルは、２４．２４％Ｃｏｎｅ−ｍＡ−分／Ｃ１１１２の比較的高い Ｉ＊Ｔ＊Ｃ！１において７０１１Ｍアルブタミン電極濃度に関連して使用した場 合に、良好なりＣＥであると思われた。

アルブタミン電極の面積を増大させることは、薬物の供給にとって有益であり、 またより詳細な追及が現在行われている。

ｌＰＰ５Ｆは、紅時的なアルブタミン濃度およびＤＣＥ物質のヒトにおける作用 を予測するためのモデルとして使用される。ＩＰｓＦによって予想されるアルブ タミン放出速度のプロフィルと、特定のＩ＊Ｔ＊Ｃ＊Ａに関するヒト臨床試験に てヒトにおいて観察されるプロフィルとには良好な相関関係がある。

Ｍａｒｃｅｌｌ　Ｄｅｋｋｅｒ、Ｉｎｃ、、Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ　（１９８３）、 ｐ、３６゜２、　Ｆｅｄｅｒａｌ　Ｒｅｇｉｓｔｅｒ、　Ｖｏｌ、４８．　Ｎｏ 、２７．　ｐａｇｅ　５８６１１１．　１９８３年２月８日（火曜日）B ３、　Ｆｅｄｅｒａｌ　Ｒｅｇｉｓｔｅｒ、　Ｖｏｌ、４４．　Ｎｏ、２３４． 　ｐａｇｅｓ　６９８０４−０５．１９７９年１２月４日（火曜日）。

４、Ｔｈｅ　Ｕｎｉｔｅｄ　Ｓｔ　ｔｅｓ　Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ、第２１ 改訂版、　１９８５年１月１日から公定。

Ｔｈｅ　Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ｆｏｒｕｕｌａｒｙ、　１６版、　１９１１１５年 １月１日から公定、　Ｕｎｆｔｅｄ　ＳｔａｔｅｓＰｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ　 ｏｎｖｅｎｔｉｏｎ、　Ｉｎｃ、、　ｐａｇｅｓ　７２−７３゜５、Ａ、　Ｌｅ ｕｎｇ、Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ　ｏｆ　Ｃｏｍｍｏｎ　Ｎａｔｕｒａｌ　Ｉ ｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓ　Ｕｓｅｄ　ｉｎ　Ｆ盾盾пB Ｄｒｕｇｓ　ａｎｄ　Ｃｏｓｍｅｔｉｃｓ、Ｊｏｈｎ　ｆｉｌｅｙ　＆　５ｏｎ ｓ、ｐａｇｅｓ　８６−８７゜６、　丁ｒｅｇｅａｒ、Ａ、、Ｐｈｙｓｉｃａｌ 　Ｆｕ　ｃｔｊｏｎｓ　ｏｆ　５ｋｉｎ、＾ｃａｄｅｌＩｌｉｃ　Ｐｒｅｓｓ、 Ｌｏｎｄｏ氏@ａｎｄ Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ　（１９６６）、　ｐ、　１４゜７、　Ｎｏｒｍａｎ、Ａ　、 　Ｊ、Ｔｈｅｏｒ、Ｂｉｏｌ、、Ｄｉｆｆｕｓｉｏｎａｌ　５ｐｒｅａｄ　ｏｆ 　Ｉｏｎｔｏｐｈｏｒｅｔｉｅ≠撃撃■ Ｉｎｉｅｃｔｅｄ　ｆｏｎｓ、　５２．１５９−１６２　（１９７５）。

８、　Ｔｏｊｏ、Ｋ　ら、Ｓｔｒａｔｕｍ　Ｃｏｒｎｅｕｍ　Ｒｅ５ｅｒｖｏｉ ｒ　Ｃａｐａｃｉｔｙ　ＡｆｆｅｃｔｉｎｇＤｙｎａｍｉｃｓ　ｏｆ　Ｔｒａｎ ｓｄｅｒｗａｌ　Ｄｒｕｇ　Ｄｅｌｉｖｅｒｙ、　Ｄｒｕｇ　Ｄｅｖ、　Ｉｎｄ 、　Ｐｈａｒｍ、（４）B ５６１−５７２　（１９８８）。

９、Ｄｒｉｌｌ、　Ｐｈａｒｕａｃｏｌｏｇｙ　ｉｎ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、第４ 版（１９７１）、　ｐ、１０３５゜１０、Ｇｏｏｄｍａｎ　ａｎｄ　Ｇｉｌｌｍ ａｎ、　Ｔｈｅ　Ｐｈａｒｍａｅｏｌｏｇｉｃ　Ｂａ５ｉｓ　Ｔｈｅｒａｐｅｕ ｔｉｃ、第６版（１９８０）、　ｐ、９５５゜ 皮膚前に関する第６回シンポジウム、Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ａｃａｄｅｍｙ　ｏｆ 　Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、Ｄ、Ｃ，（１９８８年９月 ）。

１２、Ｍａｒｔｉｎｓａｌｅ　Ｔｈｅ　Ｅｘｔｒａ　Ｐｈａｒｎａｃｏｐｅｉａ 、　［２ｇ版、　Ｊ、Ｒｅｙｎｏｌｄｓ　ｅｄ、。

Ｔｈｅ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｐｒｅｓｓ（１９８２）、　１９８４ 年５月に校正して再版。

ｐａｇｅｓ　６７２．１６２６および１６２９゜ｐｐ、４９９−５０３　（１９ ３３）。

ｐｐ、４１１−４１５　（１９８４）。

血ＡＩ丸義処逢 Ｆ／Ｇ、　２ ＾・−スライレｐ文す才３１しｔば裔（（ｂｐｍｌ八（・〜スライ＞１Ｊｔｔ３ １（Ｌａｌ（ｂｐｍ１寸 ３℃８０？−〇 へ・−又うイ〉１−前Ｔ３１ヒ１も枚（ＢＰ口）り 呼藺（／９ｒ） Ｆ／にα １４−’Ａａ”　Ｄ、％Ａ７ｃｍ”　ａ　’Ｘ）ｍＡＰＬアタミレ１−躊瀧のＯ 中Ａ／ｃ−や表色たでへかシし国際調査報告 フロントページの続き （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、　ＥＳ、　ＦＲ，ＧＢ、　ＧＲ，ＩＴ、　ＬＵ、　ＮＬ、　ＳＥ）、　Ａ Ｕ、　ＣＡ、　ＦＩ、ＪＰ、　Ｎ。

（７２）発明者　ポーエルチャク、ジョン・エムアメリカ合衆国９２１２１カリ フオルニア州サン・ディエゴ、チャーマント・ドライブ７０４５番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．哺乳動物の皮膚の部位にイオン導入法により薬物を投与するための改良方法 であって、その改良が以下の工程： （ａ）実質的にイオン導入法により投与することができるアルファ・アゴニスト および血管拡張剤からなる群から得られる製剤であって、該部位の近くの皮膚に おいて血流の増加を引き起こすことができる製剤を選択し；そして（ｂ）この製 剤を薬物のイオン導入法投与の前に該部位に投与する；からなる方法。 ２．製剤が局所血管拡張剤を含有している請求項１記載の方法。 ３．製剤がニコチン酸メチルを含有している請求項１記載の方法。 ４．製剤がカプサイシンを含有している請求項１記載の方法。 ５．製剤がノニパミドを含有している請求項１記載の方法。 ６．製剤が薬物投与の少なくとも約５分前に投与される請求項１記載の方法。 ７．対象にイオン導入法により薬物を投与するための改良方法であって、以下の 工程： （ａ）イオン導入法により薬物を投与するための対象の皮膚の部位を選択し；（ ｂ）イオン導入法により薬物を投与する前に、該部位の近くの対束の皮膚に血流 を増加させることができる製剤を投与し；（ｃ）この製剤を十分な時間通過させ て対象皮膚の該部位の近くの皮膚の血流を増加させ；そして （ｄ）対象の該部位にイオン導入法により薬物を投与する；からなる方法。 ８．薬物が運動刺激剤である請求項７記載の方法。 ９．薬物が１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−［４−（４−ヒドロキ シフェニル）ブチルアミノ］エタノール・塩酸塩である請求項７記載の方法。 １０．製剤が有効量のトラゾリンを含有している請求項７記載の方法。 １１．製剤が有効量のニコチン酸メチルを含有している請求項７記載の方法。 １２．製剤が有効量のカプサイシンを含有している請求項７記載の方法。 １３．製剤が有効量のノニバミドを含有している請求項７記載の方法。 １４．製剤がイソプロピルアルコールと水の媒体中に１７．５％のサリチル酸メ チル、０．０２％のヒスタミン・二塩酸塩、０．２７％のニコチン酸のメチルエ ステル、および０．２４％のカプシカム・オレオレシンを含有している請求項７ 記載の方法。 １５．製剤が洗浄可能な軟膏基剤中に０．０７５％のカブサイシンを含有してい る請求項７記載の方法。 １６．製剤がアセトンとの７０％アルコール中に１５％のサリチル酸メチル、０ ．０２５％のカプサイシン、および３．６％のカンファーを含有している請求項 ７記載の方法。 １７．製剤が重量比で０．２４％のカプサイシンおよび０．２７％のニコチン酸 メチルを含有している請求項７記載の方法。 １８．製剤を投与する工程が該部位への製剤の局所適用によるものである請求項 ７記載の方法。 １９．製剤を投与する工程が該部位におけるイオン導入法によるものである請求 項７記載の方法。 ２０．十分な時間が少なくとも５分である請求項７記載の方法。 ２１．十分な時間が約１０分である請求項７記載の方法。 ２２．製剤が血管拡張剤を含有している請求項７記載の方法。 ２３．製剤がアルファ遮断剤を含有している請求項７記載の方法。 ２４．ヒト患者の皮膚の部位にイオン導入法により運動刺激薬物を投与するため の改良方法であって、その改良が以下の工程：（ａ）該部位の近くの皮膚におい て血流の増加を引き起こすことができる製剤を選択し：そして （ｂ）この製剤を薬物投与の少なくとも約５分前に該部位に投与する；からなる 方法。 ２５．（ａ）哺乳動物の皮膚の部位における経皮イオン導入法によって哺乳動物 の血流中に注入することができる薬物； （ｂ）薬物を含有させることができる第１の電極、第２の電極、ならびにこの第 １および第２の電極に電気的に接続され、この第１および第２の電極を通して哺 乳動物に電流を供給することができる電源を含有する、経皮イオン導入法によっ て薬物を投与するための手段； （ｃ）哺乳動物の心拍数をモニターするための手段；（ｄ）この心拍数をモニタ ーするための手段によって測定した心拍数の変化に応答して電流の供給速度を調 節するための手段；および（ｅ）イオン導入法による薬物の投与の前に哺乳動物 の皮膚の部位に投与することができ、該部位の近くの皮膚における血流を増加さ せることができる製剤；からなる薬物投与システム。 ２６．薬物が運動刺激剤であり；心拍数をモニターするための手段が心電モニタ ー装置であり；調節するための手段がマイクロプロセッサーであり；そして、製 剤が該部位への局所適用に有効なものである請求項２５記載のシステム。 ２７．製剤が、カプシカムの成分、ニコチン酸のエステルおよびノニバミドから なる群から選ばれる少なくとも１種の活性成分を含有している請求項２６記載の システム。 ２８．電源に電気的に接続された製剤を含有させることができる第１の電極と第 ２の電極を含有する、経皮イオン導入法によって製剤を投与するための手段をさ らに含有する請求項２５記載のシステム。 ２９．実質的に、（ａ）アルコール単体、および（ｂ）ヒト対象の皮膚の部位に 投与したときに該部位の近くの血流の増加を引き起こすための手段である活性な 血管拡張剤からなる、イオン導入法による薬物の投与に付随するオフセットを減 少させるのに有用な組成物。 ３０．活性な血管拡張剤がカプシカムの成分、ニコチン酸のエステルおよびノニ バミドからなる群から選はれる請求項２９記載の組成物。 ３１．活性な血管拡張剤が５０／５０（ｖ／ｖ）のイソプロピルアルコール／水 の媒体中の０．２４％カプサイシンおよび０．２７％ニコチン酸メチルである請 求項２９記載の組成物。 ３２．動物の皮膚を皮膚浄化増強製剤で前処理することからなる動物において経 皮投与された薬物の皮膚浄化を増強する方法。 ３３．皮膚浄化増強製剤が血管拡張を生じる薬剤からなる請求項３２記載の方法 。 ３４．血管拡張を生じる薬剤がニコチン酸のエステル、カプサイシン、ノニバミ ド、カプシカム、カプシカム・オレオレシン、サリチル酸メチル、ヒスタミン、 カンファー、トラゾリン、フェントールアミン、フェノキシベンザミンおよびピ ロカルピンから選ばれる請求項３３記載の方法。 ３５．経皮投与される薬物がイオン導入法によって投与される請求項３４記載の 方法。 ３６．皮膚浄化増強製剤が局所投与される請求項３５記載の方法。 ３７．皮膚浄化増強製剤がイオン導入法により投与される請求項３５記載の方法 。 ３８．短鎖の脂肪族アルコール、軽鉱油またはプロピレングリコールおよびサリ チル酸メチルを含有する媒体中に、 （ａ）約０．１〜約５％のニコチン酸のエステル；（ｂ）約０．０１〜約５％の カプサイシン；（ｃ）約０．０１〜約５％のノニバミド；（ｄ）約０．１〜約５ ％のカプシカムまたはカプシカム・オレオレシン；（ｅ）約５〜約３０％のサリ チル酸メチル；（ｆ）約０．０１〜約５％のヒスタミン；および（ｇ）約２〜約 ２０％のカンファー； から選ばれる血管拡張を生じる少なくとも１種の薬剤を含有する皮膚浄化増強製 剤。 ３９．媒体が、１部のサリチル酸メチルに対して約２〜約６部のアルコールおよ び約１〜約４部の鉱油またはプロピレングリコールを含有している請求項３８記 載の製剤。 ４０．媒体が、１部のサリチル酸メチルに対して２．９部のエチルアルコールと ２．０部のプロピレングリコールを含有している請求項３７記載の製剤。 ４１．約０．２７％（ｗ／ｗ）のニコチン酸メチルと約０．０２８％のカプサイ シンを含有している請求項４０記載の製剤。 ４２．媒体が、１部のサリチル酸メチルに対して２．９部のイソプロピルアルコ ールと２．０部の鉱油を含有している請求項３９記載の製剤。 ４３．０．２７％（ｗ／ｗ）のニコチン酸メチルと０．０２８％のカプサイシン を含有している請求項４１記載の製剤。 ４４．製剤が約０．２〜約５％のトラゾリンを含有している請求項７記載の方法 。 ４５．製剤が約０．１〜約５％のニコチン酸メチルを含有している請求項７記載 の方法。 ４６．製剤が約０．０１〜約５％のカプサイシンを含有している請求項７記載の 方法。 ４７．製剤が約０．０２〜約０．０３％のカプサイシンを含有している請求項４ ６記載の方法。 ４８．製剤が約０．０１〜約５％のノニバミドを含有している請求項７記載の方 法。 ４９．製剤が約０．０２〜約０．０３％のノニバミドを含有している請求項４８ 記載の方法。 ５０．製剤が約０．２〜約５％のトラゾリンを含有している請求項３２記載の方 法。 ５１．製剤が約０．１〜約５％のニコチン酸メチルを含有している請求項３２記 載の方法。 ５２．製剤が約０．０１〜約５％のカプサイシンを含有している請求項３２記載 の方法。 ５３．製剤が約０．０２〜約０．０３％のカプサイシンを含有している請求項５ ２記載の方法。 ５４．製剤が約０．０１〜約５％のノニバミドを含有している請求項３２記載の 方法。 ５５．製剤が約０．０２〜約０．０３％のノニバミドを含有している請求項５４ 記載の方法。