DE60219189T2

DE60219189T2 - Iontophoretische okularvorrichtung zur abgabe von medikamenten auf methotrexat-basis und deren verwendung zur behandlung von neoplastischen, angiogenen, fibroplastischen und/oder immunsuppressiven augenunregelmässigkeiten

Info

Publication number: DE60219189T2
Application number: DE60219189T
Authority: DE
Inventors: Stephen Fort Collins WARREN; Steven Park City HAMILTON
Original assignee: Iomed LLC
Current assignee: Iomed LLC
Priority date: 2001-07-20
Filing date: 2002-07-19
Publication date: 2008-01-03
Anticipated expiration: 2022-07-20
Also published as: DE60219189D1; EP1443931B1; JP2004537551A; WO2003007961A1; EP1443931A4; EP1443931A1

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG
1. Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft allgemein die Verwendung einer Verbindung auf Methotrexat-Basis, welche die DNA-Synthese inhibieren kann, bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines betroffenen Augenbereichs eines Lebewesens mit neoplastischer, angiogenetischer, fibroblastischer und/oder immunsuppressiver Anomalie. Die vorliegende Erfindung betrifft ferner eine Augen-Iontophoresevorrichtung für die Abgabe eines Medikaments auf Methotrexat-Basis an einen betroffenen Bereich eines Auges eines Lebewesens.
2. Stand der Technik
Medikamente auf Methotrexat-Basis sind seit Jahren in der Medizin bekannt und es wurde gezeigt, dass sie antineoplastische, antiangiogenetische, antifibroblastische und/oder immunsuppressive Wirkungen besitzen. Während die Verabreichung von Medikamenten auf Methotrexat-Basis als eine vielversprechende Krankheitsbehandlung erkannt wurde, um viele der oben erwähnten Anomalien zu behandeln, war die Zufuhr von Medikamenten auf Methotrexat-Basis an einen betroffenen Bereich eines Auges eines Lebewesens bisher im Großen und Ganzen problematisch. In der Tat sind bekannte Verabreichungsweisen des Standes der Technik von Medikamenten auf Methotrexat-Basis, die nachstehend identifiziert werden, mit beträchtlichen Nachteilen und/oder lebensbedrohlichen Komplikationen behaftet.
Zum Beispiel ist die Zufuhr von Medikamenten auf Methotrexat-Basis an einen betroffenen lokalen Bereich eines Auges eines Lebewesens unter Verwendung einer systemischen Zufuhrmethode problematisch wegen der vielen schweren, manchmal lebensgefährlichen Nebenwirkungen, die mit der systemischen Zufuhr von Medikamenten auf Methotrexat-Basis verbunden sind, wie beispielsweise Hepatitis, Leberfibrose, -zirrhose, Leukopenie (Knochenmarksuppression), Mukositits, ulzerativer Stomatitis, Hautausschlag, Übelkeit, Unterleibsproblemen, Unwohlsein, Müdigkeit, Frösteln und Fieber, Durchfall, gastrointestinaler Ulzeration oder Perforation, Pankreatitis, Pericarditis, Hochdruck, tiefer Venenthrombose, Thrombophlebitis, interstitieller Pneumonitis, Kopfschmerzen, Schläfrigkeit, kognitiver Dysfunktion, reduzierter Immunität, Exanthem, Nephropathie, Hämaturie, Haarausfall, defekter Eireifung, Oligospermie, Unfruchtbarkeit, Fehlgeburt und Geburtsdefekten.
Die lokale Zufuhr von Medikamenten auf Methotrexat-Basis über eine interokulare Injektion bleibt wegen der Möglichkeit unter anderem einer Retina-Ablösung, von Blutungen ins Innere des Auges, erhöhten intraokularen Drucks und erhöhten Risikos einer Sekundärinfektion problematisch. Obwohl sie vielleicht bei gelegentlichen akuten Zuständen zu rechtfertigen ist, machen diese Risikofaktoren eine interokulare Injektion als Zufuhrweise für alles, was weniger kritisch ist als akute okulare Anomalien, nicht wünschenswert. Weiter können interokulare Injektionen nicht nur angsteinflößend und unangenehm sein, sondern sie können für den Patienten auch äußerst schmerzhaft sein.
Zusätzlich zu den oben erwähnten Problemen, die mit einer interokularen Injektion verbunden sind, kann eine peribulbäre oder subkonjunktivale Injektion von Medikamenten auf Methotrexat-Basis problematisch sein, da derartige Injektionen keine ausreichenden Mengen an das Innere des Auges liefern könnten. Darüber hinaus sind peribulbäre oder subkonjunktivale Injektionen für den Arzt eine Herausforderung, da die Platzierung der Nadel ein äußerst hohes Maß an Präzision erfordert.
Die topische Verabreichung von Medikamenten auf Methotrexat-Basis an einen betroffenen lokalen Bereich eines Auges eines Lebewesens ist aufgrund ihrer Unwirksamkeit bei vielen Anwendungen, einschließlich betroffener Bereiche im Hinteren des Auges, problematisch. Ein Beispiel für eine topische Verabreichung eines Medikaments wird in der EP 0 299 467 gefunden, in der ein Medikament auf Methotrexat-Basis in das Auge eingeträufelt wird. In der US 5 487 895 wird ein Medikament auf Methotrexat-Basis unter Verwendung eines Augeneinsatzes/einer Augenbandage am Auge eines Lebewesens angewandt. Jedoch kann bei vielen Anwendungen ein(e) derartige(r) Einsatz/Bandage unwirksam sein. Die EP 0 927 560 A1 offenbart eine Vorrichtung für die intraokulare Iontophorese-Übertragung eines aktiven Produkts. Jedoch ist im Fall der Zufuhr eines Medikaments auf Methotrexat-Basis zu einem betroffenen Bereich eines Auges eines Lebewesens eine Iontophoresevorrichtung bisher nicht in Betracht gezogen worden.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung ist auf die Verwendung einer Verbindung auf Methotrexat-Basis, welche die DNA-Synthese hemmen kann, bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines betroffenen Augenbereichs eines Lebewesens mit einer neoplastischen, angiogenetischen, fibroblastischen und/oder immunsuppressiven Anomalie gerichtet, wobei das Medikament so angepasst ist, dass es mit dem betroffenen Augenbereich mittels einer Augen-Iontophoresevorrichtung in Verbindung gebracht wird, welche eine aktive Elektrodenanordnung umfasst, die mit einer Matrix assoziiert ist, wobei die Matrix das Medikament einschließt.
In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird die Verbindung auf Methotrexat-Basis durch die folgende chemische Struktur dargestellt:
in der R_1-18 gleich oder verschieden sind und H, NH₂, eine Hydroxygruppe, eine gerade oder verzweigte Alkyl-, Cycloalkyl-, Polycycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl-, Alkaryl-, Aralkyl-, Alkoxy-, Alkenyl-, Alkinylgruppe, die 1 bis 25 Kohlenstoffatome enthält, eine Silyl- oder Siloxylgruppe, die 1 bis 25 Siliciumatome enthält, und deren Kombinationen umfassen. In dieser Ausführungsform kann die Verbindung auf Methotrexat-Basis die folgende Struktur umfassen:
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die Verbindung auf Methotrexat-Basis 2-{4-[(2,4-Diaminopteridin-6-yimethyl)methyl amino]benzoylamino}pentandisäure und/oder N-[4-[[(2,4-Diamino-6-pteridinyl)methyl]methylamino]benzoyl]-L-glutaminsäure und deren Derivate.
In noch einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist das Medikament an eine iontophoretische Zufuhr des Medikaments an das Auge in einer Konzentration im Bereich von 0,5 bis 50 mg/ml pro Tag über 1 bis 30 Tage angepasst.
Bevorzugt umfasst die iontophoretische Zufuhr des Medikaments an das Auge eine Zufuhr an mindestens ein Mitglied der Gruppe, die aus Sklera, Ziliarkörper, Iris, Linse, Kornea, wässrigem Fluid, Glaskörper, Retina, Choroidea, Sehnerv und Bereichen des Auges darum herum besteht.
Gemäß der vorliegenden Erfindung kann die iontophoretische Zufuhr des Medikaments an das Auge eine Zufuhr bei einem Strom zwischen 0,5 mA und 5 mA über eine Zeitspanne zwischen 1 und 60 Minuten umfassen. Bevorzugt umfasst die iontophoretische Zufuhr des Medikaments an das Auge die Verwendung eines elektrischen Stroms mit negativer Polarität.
Die vorliegende Erfindung ist weiter auf eine Augen-Iontophoresevorrichtung zur Zufuhr eines Medikaments auf Methotrexat-Basis an einen betroffenen Bereich eines Auges eines Lebewesens gerichtet, welche eine aktive Elektrodenanordnung umfasst, die mit einer Matrix verbunden ist, wobei die Matrix ein Medikament auf Methotrexat-Basis einschließt, das neoplastische, angiogenetische, fibroblastische und/oder immunsuppressive Augenanomalien des Lebewesens verringern kann.
Weitere bevorzugte Ausführungsformen der Augen-Iontophoresevorrichtung sind in den Ansprüchen 11 bis 20 beansprucht.
KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
Die Erfindung wird nun mit Bezug auf die Zeichnungen beschrieben, in denen:
1 der Zeichnungen eine schematische Schnittdarstellung einer ersten Ausführungsform einer Augen-Iontophoresevorrichtung ist, die gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellt ist;
2 der Zeichnungen eine schematische Schnittdarstellung einer ersten Ausführungsform einer Augen-Iontophoresevorrichtung ist, die gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellt ist und die Verbindung einer Gegenelektrodenanordnung und einer Energiequelle zeigt; und
3 der Zeichnungen eine schematische Schnittdarstellung einer zweiten Ausführungsform einer Augen-Iontophoresevorrichtung ist, die gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellt ist.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Obwohl diese Erfindung einer Ausführungsform in vielen verschiedenen Formen zugänglich ist, werden in den Zeichnungen mehrere spezielle Ausführungsformen gezeigt und hierin in Einzelheiten beschrieben, wobei es sich versteht, dass die vorliegende Offenbarung als eine beispielhafte Verdeutlichung der Prinzipien der Erfindung anzusehen ist.
Es versteht sich, dass ähnliche oder analoge Elemente und/oder Komponenten, auf die hierin Bezug genommen werden, in den ganzen Zeichnungen mit den gleichen Bezugszeichen identifiziert werden können.
In den Zeichnungen und insbesondere in 1 ist eine erste Ausführungsform einer Augen-Iontophoresevorrichtung 10 gezeigt, die allgemein eine aktive Elektrodenanordnung 12 und eine Matrix 14 umfasst. Es versteht sich, dass 1 lediglich eine schematische Schnittdarstellung der Augen-Iontophoresevorrichtung 10 ist. Als solche sind einige der Komponenten für die Darstellungsklarheit bezüglich ihres tatsächlichen Größenmaßstabs verzerrt worden. Wie nachstehend in größerer Einzelheit erörtert, ist die Augen-Iontophoresevorrichtung 10 für die Zufuhr eines oder mehrerer Medikamente auf Methotrexat-Basis konfiguriert, welche in der Lage sind, als Inhibitor von DNA zu wirken und deshalb unter anderem neoplastische, angiogenetische, fibroblastische und/oder immunsuppressive Augenanomalien zu behandeln. Indem ein Medikament auf Methotrexat-Basis iontophoretisch an einen betroffenen Bereich eines Auges eines Lebewesens verabreicht wird, können Krankheiten, die mit den oben angeführten Augenanomalien verbunden sind, wirksam behandelt werden – insbesondere einschließlich Krankheiten des Auges, bei denen der betroffene Bereich zum Hinteren des Auges hin oder allgemein in der Nähe des Sehnervs liegt. Darüber hinaus muss bei Verwendung der Iontophoresetechnik das Lebewesen nicht so hohen Medikamentenkonzentrationen ausgesetzt werden, was bei einer solch potenten Klasse von Medikamenten von besonderer Bedeutung ist, da ein Toxizitätsaufbau unter Verwendung herkömmlicher, zum Beispiel systemischer Verabreichungsweisen rasch stattfinden kann. Die Augen-Iontophoresevorrichtung 10 bietet viele Vorteile gegenüber zuvor erörterten Vorrichtungen des Standes der Technik und damit verbundenen Zufuhrmethoden, einschließlich, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, einer gleichzeitigen Ermöglichung einer nicht-invasiven und tiefen Zufuhr des Medikaments auf Methotrexat-Basis, einer nicht-invasiven lokalen Zufuhr einer wirksamen therapeutischen Konzentration eines Medikaments auf Methotrexat-Basis, während die systemischen Konzentrationen minimiert werden, und der Ermöglichung beispielsweise einer Sklera-Beladung für eine verlängerte Zufuhr (von gesteuerten, manchmal niedrigen Konzentrationen von Medikamenten) in Bereiche im Hinteren des Auges.
Die aktive Elektrodenanordnung 12 umfasst allgemein ein leitendes Material, das bei Anlegen einer elektrischen Potentialdifferenz an demselben ein ionisches Medikament auf Methotrexat-Basis (das heißt ein anionisches Medikament), welches aus der Matrix 14 erhalten wird, antreibt und das Medikament auf Methotrexat-Basis in vorbestimmte Gewebe und umgebende Strukturen eines Auges eines Lebewesens liefert. Es versteht sich, dass die aktive Elektrodenanordnung 12 eine Anode oder eine Kathode umfassen kann, abhängig davon, ob das Medikament in kationischer oder anionischer Form vorliegt. Es versteht sich weiter, dass die aktive Elektrodenanordnung eine offenflächige Elektrode oder Elektrode mit hoher Stromdichte einschließen kann. Wie es der gewöhnliche Fachmann leicht versteht, wird irgendeine einer Anzahl von herkömmlichen aktiven Elektrodenanordnungen zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung in Betracht gezogen. Die einzige in Betracht gezogene Beschränkung bezüglich der aktiven Elektrodenanordnung 12 ist, dass sie geometrisch und bezüglich der Zusammensetzung für Augenanwendungen bei Lebewesen, am relevantesten bei Menschen, kompatibel ist.
Die Matrix 14 erstreckt sich zusammenhängend von der aktiven Elektrode 12 aus und ist bevorzugt aus einem Material hergestellt, das in der Lage ist, vorübergehend ein Medikament auf Methotrexat-Basis 16 in Lösung zu halten. Die Lösung kann auch Ergänzungsmittel enthalten, wie Elektrolyte, Stabilisierungsadditive, das Medikament konservierende Zusätze, den pH regulierende Puffer usw. Die Matrix 14 kann zum Beispiel ein natürliches oder synthetisches amorphes Element, ein natürliches oder synthetisches Schwammkissen, ein natürliches oder synthetisches fusselfreies Kissen, ein natürliches oder synthetisches Element mit geringer Teilchenförmigkeit umfassen – um nur einige zu nennen. In der Tat werden zahlreiche andere Materialien, die dem gewöhnlichen Fachmann bekannt sind, der die vorliegende Offenbarung vor sich hat, gleicherweise zur Verwendung in Betracht gezogen. Wie bei der aktiven Elektrodenanordnung 14 ist die einzige in Betracht gezogene Beschränkung mit Bezug auf die Matrix 14, dass sie geometrisch und bezüglich der Zusammensetzung für Augenanwendungen bei Lebewesen, am relevantesten bei Menschen, kompatibel ist.
Das Medikament 16 wird in der Matrix 14 gehalten. Gemäß der vorliegenden Erfindung umfasst das ionische Medikament 16 ein oder mehrere Medikamente auf Methotrexat-Basis, die in der Lage sind, unter anderem neoplastische, angiogenetische, fibroblastische und/oder immunsuppressive Augenanomalien zu behandeln.
Derartige Medikamente auf Methotrexat-Basis können durch die folgende chemische Struktur:
in der R_1-18 gleich oder verschieden sind und H, NH₂, eine Hydroxygruppe, eine gerade oder verzweigte Alkyl-, Cycloalkyl-, Polycycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl-, Alkaryl-, Aralkyl-, Alkoxy-, Alkenyl-, Alkinylgruppe, die 1 bis 25 Kohlenstoffatome enthält, eine Silyl- oder Siloxylgruppe, die 1 bis 25 Siliciumatome enthält, und deren Kombinationen umfassen, und deren pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze dargestellt werden. Es versteht sich, dass die Verfügbarkeit von Methotrexat-Medikamenten dem gewöhnlichen Fachmann ohne Weiteres bekannt ist (wie jenen, die unter den Handelsnamen FOLEX und MEXATE verkauft werden) und dass Derivate derselben unter Verwendung herkömmlicher organischer Synthesewege erhalten werden können.
Zum Beispiel kann das Medikament auf Methotrexat-Basis die folgende Struktur umfassen:
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung können die Medikamente 2-{4-[(2,4-Diaminopteridin-6-ylmethyl)methylamino]benzoylamino}pentandisäure und/oder N-[4-[[(2,4-Diamino-6-pteridinyl)methyl]methylamino]benzoyl]-L-glutaminsäure und deren Derivate einschließen.
Wie in 2 gezeigt, kann die Augen-Iontophoresevorrichtung 10 auch eine Gegenelektrodenanordnung 18 und eine Energiequelle 20 einschließen. Die Gegenelektrodenanordnung 18 kann innerhalb der Augen-Iontophoresevorrichtung 10 beherbergt sein oder kann alternativ über eine herkömmliche elektrische Leitung aus der Ferne mit der Augen-Iontophoresevorrichtung 10 in Verbindung gebracht sein. Die Gegenelektrodenanordnung 18 ist für die Vollendung eines elektrischen Stromkreises zwischen der aktiven Elektrodenanordnung 12 und der Energiequelle 20 konfiguriert. Wie bei der aktiven Elektrode 12 kann die Gegenelektrode 18 eine Anode oder eine Kathode umfassen, abhängig davon, ob das Medikament in kationischer oder anionischer Form vorliegt. Wie es der gewöhnliche Fachmann leicht versteht, wird irgendeine einer Anzahl von Gegenelektroden zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung in Betracht gezogen.
Ähnlich der Gegenelektrodenanordnung 18 kann die Energiequelle 20 innerhalb der Augen-Iontophoresevorrichtung 10 beherbergt sein oder kann alternativ über eine herkömmliche elektrische Leitung aus der Ferne mit der Augen-Iontophoresevorrichtung 10 verbunden sein. Die Energiequelle 60 liefert bevorzugt einen konstanten Gleichstrom mit niedriger Spannung zwischen 0,5 Milliampere (mA) und 5 mA für die Erzeugung einer elektrischen Potentialdifferenz. Die Energiequelle kann auch für eine anfängliche höhere Spannung während der Erhöhung des Stroms sorgen, um einen höheren anfänglichen Gewebewiderstand zu brechen, wie in kommerziellen Stromversorgungseinheiten, die für die transdermale Iontophorese verwendet werden. Für die Zwecke der vorliegenden Offenbarung kann die Energiequelle 20 eine oder mehrere Batterien oder Akkumulatoren einschließen. Während lediglich für erläuternde Zwecke spezielle Beispiele für die Energiequelle 20 eingeschlossen worden sind, versteht es sich, dass andere Energiequellen, die dem gewöhnlichen Fachmann bekannt sind, der die vorliegende Offenbarung vor sich hat, gleichermaßen zur Verwendung in Betracht gezogen werden.
In den Zeichnungen und insbesondere in 3 ist eine zweite Ausführungsform einer Augen-Iontophoresevorrichtung 100 gezeigt, die allgemein eine aktive Elektrodenanordnung 112, eine Matrix 114, ein Reservoir 115, eine Gegenelektrodenanordnung 118 und eine Energiequelle 120 umfasst. Es versteht sich, dass die aktive Elektrodenanordnung 112, die Matrix 114, die Gegenelektrodenanordnung 118 und die Energiequelle 120 analog zur vorstehend erörterten aktiven Elektrodenanordnung 12, Matrix 14, Gegenelektrodenanordnung 18 bzw. Energiequelle 20 konfiguriert sind. Die Augen-Iontophoresevorrichtung 100 ist zur Zufuhr eines Medikaments auf Methotrexat-Basis zu einem betroffenen Bereich eines Auges eines Lebewesens zur Behandlung von neoplastischen, angiogenetischen, fibroblastischen und/oder immunsuppressiven Augenanomalien konfiguriert.
Das Reservoir 115 schließt ein Medikament auf Methotrexat-Basis 116 in Lösung ein, welches in der Lage ist, die oben angegebenen Augenanomalien zu behandeln. Das Reservoir 115 kann ein lösbares Abdeckelement 117 umfassen, welches nach Betätigung das Medikament auf Methotrexat-Basis 116 in die Matrix 114 freisetzt. Eine derartige Freisetzungsabdeckung ermöglicht die prompte Zufuhr des Medikaments auf Methotrexat-Basis mit sehr geringer Vorrichtungsvorbereitung.
Wenn ein betroffener Bereich eines Auges eines Lebewesens behandelt werden soll, können die folgenden Schritte durchgeführt werden: Als erstes wird ein Medikament auf Methotrexat-Basis mit einer Augen-Iontophoresevorrichtung verbunden. Bevorzugt wird das Medikament auf Methotrexat-Basis aus einer Spritze oder Einzeldosierungseinheit zudosiert. Zweitens wird zumindest ein Teil der Augen-Iontophoresevorrichtung auf dem Auge eines Lebewesens angeordnet. Schließlich wird das Medikament auf Methotrexat-Basis iontophoretisch einem betroffenen Bereich des Auges des Lebewesens zugeführt. Bevorzugt dauert die Zufuhr zwischen 1 und 60 Minuten. Verglichen mit der Verabreichung oder den Zufuhrmethoden des Standes der Technik ermöglicht die vorliegende Erfindung eine allgemein schmerzlose, nicht-invasive und tiefe Zufuhr des Medikaments auf Methotrexat-Basis. Darüber hinaus wird das Medikament auf Methotrexat-Basis lokal mit einer wirksamen therapeutischen Konzentration einem betroffenen Bereich eines Auges eines Lebewesens zugeführt. Bevorzugte Augen-Zufuhrbereiche umfassen die Sklera, den Ziliarkörper, die Iris, die Linse, die Kornea, das wässrige Fluid, den Glaskörper, die Retina, die Choroidea, den Sehnerv und die Bereiche des Auges darum herum.
Für die Zwecke der vorliegenden Offenbarung können neoplastische, angiogenetische, fibroblastische und/oder immunsuppressive Augenanomalien eines Lebewesens auch gemäß dem folgenden Verfahren behandelt werden. Als erstes wird ein Lebewesen mit einer neoplastischen, angiogenetischen, fibroblastischen und/oder immunsuppressiven Anomalie bereitgemacht. Zweitens werden eine oder mehrere der oben genannten Medikamente auf Methotrexat-Basis bereitgestellt. Drittens wird eine therapeutisch wirksame Konzentration des Medikaments auf Methotrexat-Basis mit dem betroffenen Augenbereich des Lebewesens in Verbindung gebracht und/oder an diesen verabreicht. Bevorzugt wird das Medikament auf Methotrexat-Basis in einem Konzentrationsbereich von 0,5 bis 50 mg/ml verabreicht. Die Dauer einer einzigen Anwendung kann im Bereich von 1 Minute bis 60 Minuten liegen. Das Medikament kann mit einem Dosisschema im Bereich von einmal täglich bis einmal alle 30 Tage verabreicht werden. Die Dauer der Therapie auf Methotrexat-Basis kann im Bereich von einer einzigen Anwendung bis zu mehreren Anwendungen liegen, welche über eine Zeitspanne von Monaten oder Jahren verabreicht werden, abhängig von der behandelten Krankheit. Nach Verabreichung des Medikaments auf Methotrexat-Basis ist die neoplastische, angiogenetische, fibroblastische und/oder immunsuppressive Augenanomalie des Lebewesens wesentlich verringert.
Methotrexat wird in einer abgeglichenen Salzlösung, zum Beispiel Natriumchlorid (zum Beispiel 0,25 bis 0,9% Gew./Vol.), gelöst. Die Lösung kann mit anderen Salzen, wie Phosphat, Carbonat oder Citrat, gepuffert werden. Der pH wird unter Verwendung von NaOH oder HCl auf einen Wert zwischen 4,0 und 9,0, bevorzugt von pH 7,5, eingestellt. Die Methotrexat-Endkonzentration liegt zwischen 0,5 und 50 mg/ml. Ein Iontophoresestrom wird mit 1,0 bis 4,0 Milliampere über 1 bis 60 Minuten angewendet. Es versteht sich für den gewöhnlichen Fachmann, dass die vorstehend angegebene Formulierung, obwohl sie bevorzugt ist, nicht die einzige Formulierung ist, die verwendet werden kann.

Claims

Verwendung einer Verbindung auf Methotrexat-Basis, welche die DNA-Synthese hemmen kann, bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines betroffenen Augenbereichs eines lebenden Subjekts mit einer neoplastischen, angiogenetischen, fibroblastischen und/oder immunsuppressiven Unregelmäßigkeit, wobei das Medikament so angepasst ist, dass es mit dem betroffenen Augenbereich mittels einer Augen-Iontophoresevorrichtung in Verbindung gebracht wird, welche eine aktive Elektrodenanordnung umfasst, die mit einer Matrix assoziiert ist, wobei die Matrix das Medikament einschließt,
Verwendung nach Anspruch 1, bei der die Verbindung auf Methotrexat-Basis durch die folgende chemische Struktur dargestellt wird:
in der R_1-18 gleich oder verschieden sind und H, NH₂, eine Hydroxygruppe, eine gerade oder verzweigte Alkyl-, Cycloalkyl-, Polycydoalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl-, Alkaryl-, Aralkyl-, Alkoxy-, Alkenyl-, Alkinylgruppe, die 1 bis 25 Kohlenstoffatom(e) enthält, eine Silyl- oder Siloxylgruppe, die 1 bis 25 Siliciumatom(e) enthält, und deren Kombinationen umfassen.
Verwendung nach Anspruch 1, bei der die Verbindung auf Methotrexat-Basis durch die folgende chemische Struktur dargestellt wird:
Verwendung nach Anspruch 1, bei der es sich bei der Verbindung auf Methotrexat-Basis um 2-{4-[(2,4-Diaminopteridin-6-ylmethyl)methylamino]benzoylamino}pentandisäure und Derivate derselben handelt.
Verwendung nach Anspruch 1, bei der es sich bei der Verbindung auf Methotrexat-Basis um N-4-[[(2,4-Diamino-6-pteridinyl)methyi]methylamino]benzoyl]-L-glutaminsäure und Derivate derselben handelt.
Verwendung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 5, bei der das Medikament an eine Augen-Iontophoresezufuhr des Medikaments in einer Konzentration im Bereich von 0,5 bis 50 mg/ml pro Tag über 1 bis 30 Tage angepasst ist.
Verwendung nach Anspruch 6, bei der die Augen-Iontophoresezufuhr des Medikaments eine Zufuhr zu mindestens einem aus der Gruppe einschließt, die aus Sklera, Ziliarkörper, Iris, Linse, Kornea, wässrigem Fluid, Glaskörper, Retina, Choroidea, Sehnerv und Bereichen des Auges darum herum besteht.
Verwendung nach Anspruch 6 oder 7, bei der die Augen-Iontophoresezufuhr des Medikaments eine Zufuhr bei einem Strom zwischen 0,5 mA und 5 mA über eine Zeitspanne zwischen 1 und 60 Minuten umfasst.
Verwendung nach irgendeinem der Ansprüche 6 bis 8, bei der die Augen-Iontophoresezufuhr des Medikaments die Verwendung eines elektrischen Stroms mit negativer Polarität einschließt.
Augen-Iontophoresevorrichtung für die Zufuhr eines Medikaments auf Methotrexat-Basis zu einem betroffenen Bereich eines Auges eines lebenden Subjekts, umfassend: – eine aktive Elektrodenanordnung, die mit einer Matrix verbunden ist, wobei die Matrix ein Medikament auf Methotrexat-Basis nach Anspruch 1 einschließt.
Augen-Iontophoresevorrichtung nach Anspruch 10 bei der die aktive Elektrodenanordnung für eine iontophoretische Zufuhr des Medikaments auf Methotrexat-Basis an den betroffenen Bereich des Auges des lebenden Subjekts konfiguriert ist; weiter umfassend – eine Gegenelektrodenanordnung, bei der Gegenelektrodenanordnung zum Schließen eines elektrischen Stromkreises zwischen der aktiven Elektrodenanordnung und einer Energiequelle konfiguriert ist; und – eine Energiequelle zum Erzeugen eines elektrischen Potentialunterschieds.
Augen-Iontophoresevorrichtung nach Anspruch 10 oder 11, bei der der betroffene Bereich des Auges des lebenden Subjekts ausgewählt ist aus min destens einem der Gruppe bestehend aus Sklera, Ziliarkörper, Iris, Linse, Kornea, wässrigem Fluid, Glaskörper, Retina, Choroidea, Sehnerv und Bereichen des Auge darum herum.
Augen-Iontophoresevorrichtung nach irgendeinem der Ansprüche 10 bis 12, bei der die aktive Elektrodenanordnung eine Elektrode mit offener Fläche oder hoher Stromdichte einschließt.
Augen-Iontophoresevorrichtung nach irgendeinem der Ansprüche 10 bis 13, in der das Medikament auf Methotrexat-Basis durch die folgende chemische Struktur dargestellt wird:
in der R_1-18 gleich oder verschieden sind und H, NH₂, eine Hydroxygruppe, eine gerade oder verzweigte Alkyl-, Cycloalkyl-, Polycycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl-, Alkaryl-, Aralkyl-, Alkoxy-, Alkenyl-, Alkinylgruppe, die 1 bis 25 Kohlenstoffatom(e) enthält, eine Silyl- oder Siloxylgruppe, die 1 bis 25 Siliciumatom(e) enthält, und deren Kombinationen umfassen.
Augen-Iontophoresevorrichtung nach irgendeinem der Ansprüche 10 bis 13, in der das Medikament auf Methotrexat-Basis durch die folgende chemische Struktur dargestellt wird:
Augen-Iontophoresevorrichtung nach irgendeinem der Ansprüche 10 bis 13, in der es sich bei dem Medikament auf Methotrexat-Basis um 2-{4-[(2,4-Diaminopteridin-6-ylmethyl)methylamino]benzoylamino}pentandisäure und Derivate derselben handelt.
Augen-Iontophoresevorrichtung nach irgendeinem der Ansprüche 10 bis 13, in der es sich bei dem Medikament auf Methotrexat-Basis um N-4-[[(2,4-Diamino-6-pteridinyl)methyl]methylamino]benzoyl]-L-glutaminsäure und Derivate derselben handelt.
Augen-Iontophoresevorrichtung nach irgendeinem der Ansprüche 11 bis 17, weiter umfassend: – ein Reservoir, wobei das Reservoir das Medikament auf Methotrexat-Basis einschließt, und wobei die Matrix in der Lage ist, vorübergehend eine Lösung mit dem Medikament auf Methotrexat-Basis zu halten.
Augen-Iontophoresevorrichtung nach irgendeinem der Ansprüche 10 bis 18, in der das Medikament auf Methotrexat-Basis als 0,5 mg/ml Verbindung und 50 mg/ml Verbindungspuffer formuliert ist.
Augen-Iontophoresevorrichtung nach Anspruch 19, in der der Puffer einen pH im Bereich von 4,0 bis 9,0 und bevorzugt von pH 7,5 aufweist.