DE4123914A1

DE4123914A1 - Verwendung von torasemid zur behandlung von obstruktiven atemwegserkrankungen

Info

Publication number: DE4123914A1
Application number: DE19914123914
Authority: DE
Inventors: Klaus Prof Dr Dr Strein; Karl-Heinz Dipl Chem Dr I Seib
Original assignee: Boehringer Mannheim GmbH
Current assignee: Roche Diagnostics GmbH
Priority date: 1991-07-19
Filing date: 1991-07-19
Publication date: 1993-01-21

Description

Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung von Torasemid zur Verhütung und Behandlung von obstruktiven Atemwegs erkrankungen und durch Inhalation applizierbares Tora semid. Beispielhaft sind unter diesen Krankheiten zu verstehen akute und chronische Bronchitis, sowie Asthma bronchiale.

Torasemid, chemische Bezeichnung 4-3′-Methyl-phenylamino pyridin-3-sulfonamid bzw. 1-Isopropyl-3((4-(3-methyl phenyl-amino)pyridin)-3-sulfonyl)harnstoff, ist bekannt als Schleifendiuretikum, bei dessen systemischer Gabe Urinvolumen und Elektrolytausscheidung mit dem Logarithmus der Torasemid-Dosis linear ansteigen.

Aus der EP-A-03 86 700 (Akt.-zeichen. 9 01 04 275.5) ist außerdem bekannt, daß inhalierte Schleifendiuretika zur Behandlung von allergen-induzierten nasalen Reaktionen wirksame Heilmittel sind.

In den Veröffentlichungen von S. Bianco u. a. "Prevention of exercise-induced bronchoconstriction by inhaled furosemide" erschienen in Lancet, 1988, ii, Seiten 252- 255, "Inhaled furosemide is highly effective in preventing ultrasonically nebulised water bronchoconstriction" erschienen in Pulmonary Pharmacol. 1989, 1, 187-191 und "Inhaled furosemide (F) prevents allergen induced bronchoconstriction in atopic asthmatics" erschienen in AM Rev. Respir. bis., 1988, 137, 27 (abstract) wird beschrieben, daß inhaliertes Furosemid eine signifikante protektive Wirkung gegen durch Belastung, Nebel und Allergen hervorgerufene bronchokonstriktorische Reize bei Asthmapatienten ausübt. Die gemessenen Parameter waren das Forcierte Exspirationsvolumen in der ersten Sekunde (FEV1) und der spezifische Widerstand des Luftweges (rRaw).

Furosemid hat keine dilatierende Wirkung auf die Bronchien. Mit großer Wahrscheinlichkeit hat das in halierte Furosemid eine direkte Wirkung auf die Tracheo bronchialmukosa. Eine Vorbehandlung mit einer inhalierten Einzeldosis Furosemid hemmte bei einer allergen-indu zierten Bronchokonstriktion signifikant sowohl die frühe als auch die späte asthmatische Reaktion. Das Furosemid beeinflußt dabei offenbar den Ionentransport und kontrol liert dadurch das osmotische oder Ionen-Umgebungsmilieu der Epithelzellen; dieses wiederum beeinflußt entweder die Aktivierung der für die frühe Antwort verantwortlichen Mastzellen und andere Entzündungszellen, welche für die spätere Antwort verantwortlich sind, oder die Empfindlich keit epithelialer sensorischer Nerven. Bei der Aktivierung der Mastzellen wird beispielsweise durch eine Blockade der Ca²⁺/Mg²⁺-ATPase in der äußeren Mastzellmembran die Mast zell-Mediatoren-Freisetzung moduliert.

Nachteilig bei der Furosemid-Gabe ist, daß eine hohe Dosis (14 mg und 28 mg bei belastungs-, 40 mg bei allergen- und 28 mg bei nebelinduziertem Asthma) verabreicht werden muß, um eine befriedigende Wirkung zu erzielen.

Versuche mit Torasemid haben nun gezeigt, daß es ähnlich wie Furosemid zur Behandlung von Asthma eingesetzt werden kann, aber- und das ist überraschend - wesentlich potenter ist. Dies ist im Vergleich zu Furosemid möglicherweise auf die höhere Lipophilie und auf die strukturelle Ähnlichkeit von Torasemid mit Cl⁻-Kanalblockern zurückzuführen.

Die Versuchsergebnisse wurden in einem Meerschweinchen- Bronchospasmus-Modell erhalten, wobei die Substanz per endotrachealem Tubus inhaliert wurde. Die Versuchs parameter waren Luftwegswiderstand und die Infiltration von Entzündungszellen in die Lunge.

Die Herstellung des Torasemids und dessen pharmakologisch unbedenklichen Salzen erfolgt nach dem in der Patent schrift DE 25 16 025 beschriebenen Verfahren.

Zur Herstellung eines durch Inhalation zu verabreichenden pharmazeutischen Präparats wird Torasemid, gegebenenfalls in Form seiner pharmakologisch unbedenklichen Salze, in an sich bekannter Weise unter Zugabe entsprechender Hilfs stoffe, wie z. B. Emulgatoren, in Wasser suspendiert oder gelöst.

Torasemid wird in Mengen zwischen 1 und 15 mg pro Tag appliziert.

Voraussetzung für die Erzielung der beanspruchten Wirkung ist die lokale Applikation des Wirkstoffes auf die Lungen mukosa. Dies wird erreicht durch Inhalation einer ge eigneten pharmazeutischen Formulierung von Torasemid oder seiner Salze. Derartige Formulierungen können aus flüssigem oder pulverförmigen Zustand mit entsprechendem Gerät verabreicht werden.

Eine beispielhafte Rezeptur einer 20 ml-Ampulle für die Inhalation setzt sich wie folgt zusammen:

Torasemid\|200,00 mg
NaOH	0,85 mg
Tris-Puffer	1,00 mg
Macrogol (Polyethylenglykole)	2,25 mg
Wasser	20,00 mg

Claims

1. Verwendung von 4-3′-Methyl-phenylamino-pyridin-3- sulfonamid oder dessen pharmakologisch unbedenkliche Salze zur Behandlung von obstruktiven Atemwegser krankungen.

2. Verwendung nach Anspruch 1 zur Behandlung von akuter oder chronischer Bronchitis.

3. Verwendung nach Anspruch 1 zur Behandlung von Asthma.

4. Verwendung nach Anspruch 3 zur Behandlung von bronchio konstriktorischen Reizen bei Asthmapatienten.

5. Verwendung nach Anspruch 4 zur Behandlung von durch Belastung, Nebel oder Allergen ausgelösten bronchiokon striktorischen Reizen.

6. Inhalationslösung enthaltend 4-3′-Methyl-phenylamino pyridin-3-sulfonamid, gegebenenfalls in Form seiner pharmakologisch unbedenklichen Salze, dadurch gekenn zeichnet, daß es den Wirkstoff in Tagesdosen von 1 bis 15 mg neben üblichen Träger- und Hilfsstoffen enthält.