JP2008518017A - 相乗的な多機能性組成物の製造方法及び使用方法 - Google Patents

Abstract

【課題】治療用の化合物において、銅及び亜鉛の各イオンの不利点を持たせずに両方の利点を付与する手段を提供する。
【解決手段】本発明は、哺乳類の罹患した生体組織の処置及び／または投薬のための、相乗的な緩和及び／または治療用の混合物である。前記混合物は２つ以上の多価金属及び少なくとも一つの多官能性有機配位子を含む。前記配位子はアルカリ土類塩の形をなしている。配位子に対する金属のモル比は１：１である。
【選択図】 なし

Description

本発明の様々な典型的実施形態は、一般的に、哺乳類の罹患した生体組織を緩和または処置するための組成物及び該組成物の使用方法に関する。特に、本発明の様々な典型的実施形態は、相乗的に組み合わされた多価金属と多官能性有機配位子のモノ金属錯体を二つ以上含む、損傷した生体組織を処置するための方法及び組成物に関する。

炎症は、組織傷害や細胞の破壊に対する局所的且つ保護的な反応である。炎症反応をなす厳密な要素は損傷部位、身体の状態、及び細菌や外傷といった傷害要因によって異なる。しかしながら、炎症反応が正常に機能しなくなる、ないしは損なわれると、対応する組織が、さらなる傷害及び細胞破壊を促す退行変性過程へ進んでしまうことがある。それゆえ、炎症反応が、正常な組織機能を促進および回復させるために必要とされる多面的な過程を具現していることは明らかである。炎症反応は一般的に様々な刺激と類似しているため、比較的非特異な反応としてみなされ、扱われることがある。

現在、通常の抗炎症療法には、加熱、運動、耐性に対するサリチル酸、インドメタシンまたはフェニルブタゾン、並びに経口及び関節内ステロイドの適用が含まれる。しかしながら、前記の抗炎症プロトコルは、大抵一時的な方法で炎症過程の一部の要素を抑制する手段でしかないため、決して最善であるとはいえない。言い換えれば、それは組織修復を促進する、または変性の原因を軽減するというよりも、症状を処置するものである。

現在のところ、銅のような金属を用いて組織の炎症を処置する方法が知られている。例えば、古代エジプト以来、銅が肉芽腫性の炎症の治療に適用されてきたことが確認されている。例えば、ブレスレットのような皮膚と接触して着用された銅製の宝飾品類からの銅の溶出が、治療的な抗炎症効果を有していた形跡が明らかになっている。他の調査では、ラットの皮下へ埋め込まれた銅が、抗炎症作用を示したことが明らかにされている。さらなる事例として、中性ビス（グリシン）銅（ＩＩ）錯体を浸み込ませたネコの皮膚により、溶解銅が皮膚を透過することが立証されている。さらに、いくつかの経口及び非経口銅錯体が、炎症または関節炎の処置において多少なりとも成功裏に使用されている。そして、経皮的に適用する銅錯体が、薬学的な活性をもつ抗炎症剤として承認されている。

いかにも、銅は、様々な従来技術の取り組みにおいて、炎症の要因を軽減し、組織修復を促進する直接的な手段として使用されてきた。そのことにより、炎症領域への銅の送達を最大限にするために改良された銅組成物及び剤形がいくつかもたらされている。このような銅の送達システムの例として、非経口（皮下、血管内、あるいは筋肉注射）、経口、外用、または挿入が挙げられる。銅の非経口送達は苦痛を伴い、不便であり、医師の存在を必要とし、また注射箇所にさらなる炎症を引き起こすことがある。一方、経口送達では、胃上皮によって銅が吸収されにくいため、抗炎症作用が低減してしまうことが度々ある。そして、銅の外用送達は、例えば、関節炎のような炎症の投薬治療において、投薬法を選択する場合によく用いられる。このような外用の剤形での投与は、それらのもつ独特且つ有利な特性から、明らかに好ましい。

外用の剤形についての知名度にかかわらず、過去現在における多くの外用の銅錯体は、銅を用いて炎症または関節炎を効果的且つ簡便に処置する手段としての期待を果たしていない。例えば、皮膚のようなタンパク質性の膜へ金属塩を塗布すると、膜成分への銅イオンの付着が起こり、銅タンパクまたは塩が形成される。すなわち、可溶化、イオン化状態の銅が、例えば関節炎領域といった標的となる炎症に導入されることはほとんどない。さらに、銅塩は皮膚に対して腐食性を有し、場合によって患者へ様々なタイプの溶解作用を負わせることがある。この好ましくない特性を克服するため、銅イオンを配位子またはキラント（chelant）と錯化させて、金属錯体を形成させる。すなわち、銅を膜成分との結合から遮蔽する。このような外用の錯体の例として、銅−アミン錯体および銅−ＥＤＴＡが挙げられる。残念なことに、これらの錯体には、その実用を妨げる好ましくない特性がある。

本発明と同じ発明者による米国特許第４，６８０，３０９号において、組織の炎症は、アルファまたはベータ−ヒドロキシポリカルボン酸のジアルカリ金属モノ重金属キレートからなる金属錯体の送達により軽減されるものと考えられた。投与された金属錯体の例は、クエン酸モノ銅（ＩＩ）ジアルカリ金属塩である。

亜鉛イオンは抗ウイルス作用を有することがよく知られている。例えば、酢酸亜鉛として知られる塩は、ウイルスに対して非常に高い毒性を示すため、抗ウイルス組成物を評価する際の対照物質として用いられる。しかしながら、このような亜鉛塩には、自身を治療薬として使用できなくさせる特有の不利点が二つある。特に、亜鉛塩は正常細胞に対して非常に毒性が高く、また非常に酸性度が高い。このことが亜鉛塩を皮膚、ましてや粘膜へ塗布することを不適にしている。さらに、非常に酸性寄りであるため、約５周辺のｐＨで、酢酸亜鉛の亜鉛は抗ウイルス作用をほとんど有さない不溶性の酸化亜鉛に変換されてしまう。

そこで、治療用の化合物において、銅及び亜鉛の各イオンの不利点を持たせずに両方の利点を付与する手段が求められている。

近年、意外にも、亜鉛類似物を用いたクエン酸モノ銅（ＩＩ）ジアルカリ金属塩の混合物が劇的に改良された抗炎症治療をもたらすことが見出された。

本発明は、哺乳類の罹患した生体組織の処置または投薬のための苦痛緩和または治療用の混合物を含む。前記混合物は、少なくとも２つのモノ金属錯体を有効量含有し、各モノ金属錯体は、多価金属と、アルカリ土類塩の形である少なくとも一つの多官能性有機配位子とを含む。金属と配位子のモル比は１：１である。

さらに本発明は、哺乳類の罹患した生体組織の処置または投薬の方法を含む。前記方法は、罹患した生体組織へ少なくとも二つのモノ金属錯体を含む混合物を有効量導入することを含むものである。各モノ金属錯体は、多価金属と、少なくとも一つの多官能性有機配位子とを含む。前記配位子はアルカリ土類塩の形であり、金属と配位子のモル比は１：１である。

好ましい典型的な実施形態において、本発明は、哺乳類の罹患した生体組織の処理及び／または投薬のための苦痛緩和及び／または治療用の混合物である。

本発明の典型的な実施形態により処理及び投薬し得る、罹患した生体組織の例として、ヘルペスウイルスによって引き起こされる感染及び付随する痛みの症状が挙げられる。

付加的な例として、原因不明のアフタ性潰瘍、もしくは、化学療法薬や放射線治療による免疫系の明らかな抑制に関係する傷害が、本発明の様々な典型的実施形態による混合物の使用によって驚くほど緩和し、あるいは実質的な治癒さえ認められた。

同様に、頭頸部放射線療法及び化学療法に続発する粘膜炎が著しく軽減した。これは、一般的に「口渇」として知られる口腔乾燥の軽減、より流動性の高い唾液への流量増加、及び、組織炎症とそれに付随する消耗性であることが多い疼痛の顕著な減少によって測定された。

恐らく最も驚くべきことに、本発明の様々な典型的実施形態にかかる混合物は、様々な薬剤誘発性条件において、鎮静、苦痛緩和性、及び組織の治癒を示すことが見出されている。そのいくつかは上記に例示したとおりである。

本発明の様々な典型的実施形態の混合物は、アルカリ土類塩の形である少なくとも一つの多官能性有機配位子と錯体を形成した、二つ以上の多価金属を含み、金属の配位子に対するモル比は１：１である。

現下、好ましい形態において、多価金属の多官能性有機配位子に対する比が１：１であるとき、多価金属及び多官能性有機配位子のモノ金属錯体は、ｐＭ−ｐＨ図上にＳ字曲線で表されるような解離特性を有する。金属錯体の具体例としては、クエン酸モノ銅（ＩＩ）二ナトリウム、〜二カリウム、または〜二リチウムで表されるようなクエン酸モノ銅（ＩＩ）のジアルカリ金属塩がある。これらのクエン酸モノ銅（ＩＩ）ジアルカリ金属塩は、２方向の曲線がｐＨ約７から約９の範囲内で交わるＳ字曲線で表されるような解離特性を有する。これらのモノ銅（ＩＩ）錯体は、ｐＨが約９から約１２程度の塩基性媒体中において非常に安定する、すなわち、有効安定度定数であるＫ_ｅｆｆを、おおよそ約１０^１２から約１０^１３の範囲で有することが確認されている。しかしながら、これらのクエン酸モノ銅（ＩＩ）錯体のｐＨ約７〜９におけるＫ_ｅｆｆは、約１０^５から約１０^１２程度である。したがって、ｐＨ約７におけるクエン酸モノ銅（ＩＩ）錯体の有効安定度定数はかなり低く（１０００倍から数１０万倍低い）、顕著な遊離Ｃｕ^＋＋濃度は抗炎症に有効である。例えば、ｐＨ９または約９では錯体中の銅の０．１％がイオン化状態となるが、ｐＨ７または約７では約１０％の銅がイオン化状態となる。

つまり、本発明の抗炎症錯体はｐＨに対する感受性が高いと考えられ、ｐＨが約７に低下するかもしくは７より低くなるにつれて、銅イオンがより多量に得られるようになる。組織が無傷、すなわち外傷のない健康な状態である場合、銅イオンの解離を誘発する内因性の反応成分の遊離はほとんどない。炎症による外傷がある場合、銅イオンの解離および前記の外傷に関連する内因性の反応成分との錯体化が誘導され、それによって炎症は軽減ないし緩和される。一般に、前記錯体は約３から約１２のｐＨ範囲で解離する傾向がある。ｐＨが約１２を超えると、前記錯体はアルカリ性媒質によって損なわれやすくなり、水和金属酸化物として媒質から沈殿する。ｐＨが約７より低いと、金属錯体の不安定性が、必要に応じ、抗炎症作用を示すことを説明した遊離Ｃｕ^＋＋の高濃度化をもたらす。約７という病理的ｐＨ値において、皮膚の下へ制御放出することが最も効果的である。前記錯体は、典型的な投与の際、組織の通過に適した約６．５から約９のｐＨをもつ組成物とし、炎症活性に関連する内因性の反応成分の存在状態で金属イオンの制御放出をもたらすように媒体中へ分散させることが好ましい。

この記載及び現下での好適な実施形態において、多官能性有機配位子のその他の金属錯体が、標準的なｐＭ−ｐＨ図上におけるＳ字曲線で特徴付けられる解離特性を示す場合、それらが本発明のモデルに相当することは明らかであろう。例えば、本発明のモノ金属−多官能性有機配位子錯体に基づき、一価または多価性の他の金属イオン、特に亜鉛、ニッケル、クロム、ビスマス、水銀、銀、コバルト及びその他の類似する金属または重金属カチオンを含む二価及び多価カチオンが使用され得る。本発明の好適な実施形態によって特に例示されるクエン酸に代え、他の多官能性有機配位子を用いることができる。他の多官能性有機配位子としては、幅広い種類のアルファまたはベータ−ヒドロキシポリカルボン酸が含まれ、クエン酸もここに分類される。また、本発明の金属錯体の分子モデルにおいて、アルファまたはベータアミノ、スルフヒドロ、ホスフィノール等のような他の官能基で置換された酸を代用し、同様の結果を達成することもできる。

１：１ジアルカリモノ金属多官能性有機配位子キレート類において、特に望ましい金属錯体の一つは、ＣＡＳ登録番号６５３３０−５９−８のクエン酸モノ銅（ＩＩ）二ナトリウム二水和物（disodium monocopper(II) citrate dihydrate）である。この物質はＭＣＣ^ＴＭの商品名で、オハイオ州シンシナティのナショナル リサーチ ラボラトリーズ社によって販売されている。

上記及び従来技術に記載のように、ＭＣＣ及び類似化合物といった化合物の単独での使用が、抗菌剤を含む多種多様な用途に及び得ることが知られている。しかしながら、驚くべきことに、上記にていくつか例示したような広範な用途において、前記既知化合物の２種混合物が予想外の相乗効果を示すことが見出された。

例えば、従来技術は、アミノ酸とともに亜鉛を２：２０の比で用いることを教示しており、銅の存在量は使用される亜鉛量の０．１から０．０１％としている。一方、本発明の様々な典型的実施形態では、生理環境中に活性イオンを運搬するための特有なｐＨ依存性の解離特性を有する、二価のカチオン及びポリカルボン酸を１：１のモル比で錯体化した塩を利用する。

本発明の様々な典型的実施形態にかかる混合物を使用した予想外の結果は、実際に驚くべきものである。例えば、ＭＣＣ錯体が炎症過程を緩和することにおいて有用性を示す一方、亜鉛類似体である、ＭＺＣ^ＴＭの商品名でオハイオ州シンシナティのナショナル リサーチ ラボラトリーズ社によって販売されるクエン酸モノ亜鉛（ＩＩ）二ナトリウム二水和物を組み合わせると、治療用混合物中においてより低濃度で抗炎症能が劇的に促進される。

従来技術は、本発明の様々な典型的使用形態に類似した１：１錯体の例を示しており、前記先行技術の錯体は銅錯体及び亜鉛錯体を含有している。前記銅は、大量の亜鉛の取り込みを平衡させるために存在する。例えば１日１００ｍｇといった大量の亜鉛の摂取は、高比重リポタンパク質として知られ、通例ＨＤＬと呼ばれる善玉タイプの循環タンパク質の血中レベルを低下させることがある。また一方、これら従来技術の錯体の銅は、本発明における様々な金属及び多官能基の１：１錯体とは対照的に、治療上の活性をほとんど有していない。

さらに、従来技術は、本発明の錯体よりもむしろ単塩を使用することを教示している。
そのような、従来技術の単塩は解離性を誘発するプロトンをもたず、ほとんどイオン化しない。ましてや、約７から約８未満の生理学的ｐＨ範囲において水溶性ではない。従来技術によって教示される上記の酢酸亜鉛などの単塩は、本発明の様々な典型的実施形態に基づく１：１錯体の高い活性に比べ、実質的に不活性である。

本発明の様々な典型的実施形態に基づく１：１錯体の相乗効果により、どちらの錯体の濃度も増加を要さず、場合によっては減らすこともできる。

本発明の様々な典型的実施形態に基づく１：１錯体の混合物は、固体、液体、ゲル、または発泡体の形をなすことが可能である。

本発明は上記した具体的実施形態とともに説明されるものであるが、多くの代替、変形及び変種が当業者にとって明白であることは明らかである。したがって、上記した本発明の好適な実施形態は実例を意図するものであって、制限を意図するものではない。本発明の精神と範囲から逸脱することなく、種々変更が可能である。

Claims (14)

1. 哺乳類の罹患した生体組織の処置または投薬のための、緩和または治療用の混合物であって、
   前記混合物が少なくとも二つのモノ金属錯体を有効量含有し、
   各モノ金属錯体が、
   多価金属と、
   アルカリ土類塩の形である少なくとも一つの多官能性有機配位子と、
   を含み、金属の配位子に対するモル比が１：１であることを特徴とする混合物。
2. 多価金属が、銅、亜鉛、ニッケル、クロム、ビスマス、水銀、銀、及びコバルトからなる群より選択されることを特徴とする請求項１に記載の混合物。
3. 少なくとも一つのモノ金属錯体が、クエン酸モノ銅（ＩＩ）二ナトリウム二水和物（ＭＣＣ）であることを特徴とする請求項１に記載の混合物。
4. 少なくとも一つのモノ金属錯体が、クエン酸モノ亜鉛（ＩＩ）二ナトリウム二水和物（ＭＺＣ）であることを特徴とする請求項１に記載の混合物。
5. 混合物が、固体、液体、ゲル、または発泡体の形をなしていることを特徴とする請求項１に記載の混合物。
6. 混合物が、約７．０から約８．０未満のｐＨを有することを特徴とする請求項１に記載の混合物。
7. 罹患した生体組織へ少なくとも二つのモノ金属錯体を含む混合物を有効量導入する段階を含む、
   哺乳類の罹患した生体組織の処置または投薬の方法であって、
   各モノ金属錯体が、
   多価金属と、
   アルカリ土類塩の形である少なくとも一つの多官能性有機配位子と、
   を含み、金属の配位子に対するモル比が１：１である方法。
8. 多価金属が、銅、亜鉛、ニッケル、クロム、ビスマス、水銀、銀、及びコバルトからなる群より選択されることを特徴とする請求項７に記載の方法。
9. 少なくとも一つのモノ金属錯体が、クエン酸モノ銅（ＩＩ）二ナトリウム二水和物（ＭＣＣ）であることを特徴とする請求項７に記載の方法。
10. 少なくとも一つのモノ金属錯体が、クエン酸モノ亜鉛（ＩＩ）二ナトリウム二水和物（ＭＺＣ）であることを特徴とする請求項７に記載の方法。
11. 罹患した生体組織が、皮膚を含むことを特徴とする請求項７に記載の方法。
12. 罹患した生体組織が、ヘルペスウイルスの感染、化学療法薬、放射線治療、またはその組み合わせによって生じたものであることを特徴とする請求項７に記載の方法。
13. 混合物のｐＨが、約７．０から約８．０未満であることを特徴とする請求項７に記載の方法。
14. 混合物が固体、液体、ゲル、または発泡体の形をなしていることを特徴とする請求項７に記載の方法。