JPS59112915A - 抗炎症性組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 炎症は組織損傷および細胞破壊に対する局所的および防
謹的応答である。炎症応答に関与する正確な要素は損傷
の部位、身体の状態および細菌または外傷のような損傷
を与えるものによって変わる。しかしながら、炎症応答
がそこなわれるかまたは傷つけられると、和尚する組織
はさらに損傷および細胞破壊を刺戟する変質進行をたど
ることになる。明白なように、炎症応答は正常組織機能
を促進およびゆ帰するに必要な多相過程（ｍｕｌｔｉｆ
ａｃｅｄ　ｐｒｏｃｅｓｓ　）を含んでいる。従って、
炎症応答は一般に種々の刺戟と類似しているので、比較
的非特異性の応答と見做すことができ、また処置するこ
とができる。

炎症は種々の形で現われ、よく知られている形の一つに
関節炎がある。関節炎は関節の炎症よりなるものと定義
される。不幸なことに、現在、アメリカ合衆国人口の約
１４％がいくつかのタイプの関節炎の症状を呈している
。さらに、関節炎が効果的に処置されないと、極めて痛
みのひどい、変質的な不興をもたらす病気に発展するこ
とがある。現在の抗関節炎治療は主として病因よりもむ
しろ症状を軽減することを目的とした、痛みを伴なつ、
毎性のある、不都合な、そして効果のないプロトコル（
ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ　）よりなるものである。

従って、関節炎についての現在の知識および評判の効果
の観点から、関節炎性炎症の病因を成功裏に軽減するの
に使用できる有効で、安全であり、痛みのない、都合の
良い処置方法の開発が臨床上で要求さオｔでいる。

現時点で、銅のような金属により炎症または関節炎を処
置する方法がよく認識されている。たとえば、銅か肉芽
腫性炎症の治療処置に用いられることは古代エジプトの
時代から知られている。もう１つの例として、皮膚と接
触して身につけた鋼装飾品、たとえば腕輪、からの銅の
解離が抗炎症治療効果を有するように見えることが認識
されている［　Ｗｈｉｔｅｂｏｕｓｅ、　Ｍ、Ｗ、およ
びＷａｌｔｅｒ、　Ｗ、Ｒ，二Ｔｈｅ　Ｃｏｐｐｅｒ　
Ｂｒａｃｅｌｅｔ　ｆｏｒ　Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ、　Ｍ
ｅ（１，Ｊ　。

Ａｕ５ｔｒａｌｉａ、　（１）　：　９３８．１９７７
年６月１８日］。

さらにもう１つの例として、ラットにおける皮下（ｓｕ
ｂｄｅｒｍａｌ　）銅インブラントが抗炎症活性を示し
たことが報告されている。さらにもう１つの例として、
皮屑が可溶性銅に対して透過性であることを示すネコの
皮膚を経て中性鋼（Ｉｆ）ビス（グリシン）錯体を注入
することが知られている。さらにまたもう１つの例とし
て、数種の経口および非経口銅錯体が炎症または関節炎
の処置に幾分成功裏に使用されている。このような薬剤
の例には、ペニシラミン、銅（ｎ）サリチレート、ｃｕ
（ｎ）２（アスビリネート）４およびＣｕ（Ｉｆ）２（
アセテート）４が含まれるＣ　５ｏｒｅｎｓｏｎ、’Ｊ
、　Ｒ，Ｊ、　：　Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆ　Ｃｏ
ｐｐｅｒ　Ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ　ｆｏｒ　Ｐｏｔｅｎｔ
ｉａｌ　ＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃＵｓｅ、　Ａｇｅｎｔ
ｓ　ａｎｄ　Ａｃｔｉｏｎｓ、、　８巻、付録、３０６
および３０７〜６１０頁（１９８１年）〕。さらにまた
、皮皮膚施用銅体が薬理学的に活性な抗炎症剤として確
認されている（　Ｗａｌｋｅｒ等：　ＤｅｒｍａｌＣｏ
ｐｐｅｒ　Ｄｒｕｇｓ　：　Ａ　Ｃｏｐｐｅｒ　Ｂｒａ
ｃｅｌｅｔ　ａｎｄ　Ｃｕ（ＩＩ）Ｓａｌｉｃｙｌａｔ
ｅ　Ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ、　Ａｇｅｎｔｓ　ａｎｄ　Ａ
ｃｔｉｏｎｓ。

８巻付録、３５９〜６６７頁（１９８１年）〕。

不幸なことに、現時点での銅含有投与膨剤は重要な炎症
または関節炎部位に銅を最大限に供給する手段としては
かなり効果がなり０ 大部分のその他の治療による場合に、炎症または関節炎
病状で治療に使用した場合の活性の正確なメカニズムお
よび銅それ自体の確実な適轟性はかなり憶御］にすきな
い。しかしながら、文献（５ｏｒｅｎｓｏｎ、　Ｊ、Ｒ
，Ｊ、　：　Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｃｏｐｐ
ｅｒＣＯｎｌｐｌｅＸｅＳ　ｆｏｒ　Ｐｏｔｅｎｔｌａ
ｌ　Ｔｈｅｒａｐｅｑｔｌｃ　Ｕｓｅ＋Ａｇｅｎｔｓ　
ａｎｄＡｃｔｉｏｎｓ、　３巻付録、６０５および７１
１３貞（１９８１年）〕には、銅錯体により示される九
炎症または抗関節炎活性に寄与する作用のいくつかのも
っともらしい住化学的メカニズムが示唆されており、こ
れらの記載をここに組入れる。馳節斑症状の治療剤とし
ての銅の重要性に関して、意義のある証拠は存在しない
。たとえは、経口有効銅錯体薬剤であるペニシラミンは
関節炎に対し効果的な抗炎症作用を示す（Ｌｅｎｇｆｅ
ｌｄｅｒ＋Ｅ、およびＥｌｓｔｎｅｒ、　Ｅ、　Ｆ、（
Ｍｕｎｉｃｈ）　：Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎｏｆ　
　　ｔｈｅ　　Ｅ３ｕｐｅｒｏｘｉｄｅ　　Ｄｉｓｍｕ
ｔａｔｉｎｇ　　Ａｃｔｉｖｉｔｙ　　ｏｆＤ−ｐｅｎ
ｉｃｉｌｌａｍｉｎｅ　Ｃｏｐｐｅｒ、　Ｈｏｐｐｅ　
−５ｅｙｌｅｒｉｓＺ、Ｐｈｙｓｉｏｌ、　　Ｃｈｅｍ
、、　　３５９　　二　７５１　〜７５７　　（１９７
８年６月）〕。弱った組織に鍮欠乏が生じると、コラー
ゲンとエラシンとの交叉結合が弱くなる（Ｃｈｏｕ。

Ｗ、Ｓ、、Ｓａｖａｇｅ、　Ｊ、Ｅ、および。’Ｄｅユ
１．　Ｂ、Ｌ、（ｃ’ｏ１ｕｍｂｉａ。

ＭＯ）　　二　Ｒｅ１ａｔｉｏｎ　　ｏｆ　　ＭＯｎＯ
ａｍｉｎＯ○ｘｉｄａｓｅ　　Ａｃｔｉｖｉｔｙａｎｄ
　ＣｏｌＣｏ１１ａ　Ｃｒｏｓｓｌｉｎｋｉｎｇ　ｉｎ
　Ｃｏｐｐｅｒ−ｄｅｆｉｃｉｅｎｔａｎｄ　Ｃｏｎｔ
ｒｏｌ　ｔｉｓｓｕｅ、ｓ、　Ｐｒｏｃ、　Ｓｏｃ、　
、Ｅｘｐ、　Ｂｉｏｌ。

Ｍｅｄ、、　１２８　：　９４８〜９５２　（１９６８
年８月−９月）〕。

リウマチ性関節炎を有する患者の白血球中の還元された
スーパーオキシド（８ｕｐｅｒＯＸｉｄｅ　）ジスムタ
ーゼ゛（ＳＯＤ）、銅依存酵素は変質性変化の銹発を導
（（５ｌｊｕｄｄｅｒ、　ｐ、、　５ｔｏｋｅ、Ｊ、お
よびＤｏｒｍａｎｄｙ、　Ｔ、　Ｌ、　（Ｌｏｎｄｏｎ
　）　：　Ｔｈｅ　Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｂｅｔｗ
ｅｅｎ　Ｅｒｙｔｈｒｏｃｙｔｅ　５ｕｐｅｒｏｘｉｄ
ｅ　Ｄｉｓｍｕｔａｓｅ　ａｎｄＥｒｙｔｈｒｏｃｙｔ
ｅ　Ｃｏｐｐｅｒ　Ｌｅｖｅｋ　　ｉｎ　Ｎａｒｍａｌ
　５ｕｂｊｅｃｔａｎｄ　ｉｎ　Ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗ
ｉｔｈ　Ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ　Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ。

Ｃｌ１ｎ、　Ｃｈｉｍ、　Ａｃｔａ＋　６９　：　３９
７〜４０３　（１９７６年６月１５日））。銅ペニシラ
ミン、銅サリチレート、銅アセチルサリチレートおよび
銅−パラ−アミノサリチレートを包含する独々のキレー
トがスーパーオキシド　ジスムターゼに対する活性を示
したＣ　Ｙｏｕｎｅｓ、　Ｍ、およびＷｅｓｅｒ、　Ｕ
、（Ｔｕｂｉｎｇｅｎ　）　：Ｒｅａｃｔｉｖｉｔｙ　
ｏｆ　５ｕｐｅｒｏｘｉｄｅ　Ｄｉｓｍｕｔａｓｅ　−
ａｃｔｉｖｅＣｕ（ＩＩ）　Ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ　ｏｎ
　ｔｈｅ　Ｒａｔｅ　ｏｆ　Ａｄｒｅｎｏｃｈｒｏｍｅ
Ｆｏｒｍａｔｉｏｎ、　ＦＥＢＳ　Ｌｅｔｔ、、　７１
　：　８７〜９０　（１９７６年１１月１５日）〕。銅
アミノ酸化合物、たとえば銅チロシンおよびφ１ｉＩＩ
’）ジンは類似の活性を示す（Ｊｏｅｓｔｅｒ、　Ｋ、
　−Ｅ、、　Ｊｕｎｇ、　０．、　Ｗｅｂｅｒ、　Ｕ、
およびＷｅｓｅｒ、　Ｕ、　（Ｔｕｂｉｎｇｅｎ　）　
：　ＳｕｐｅｒｏｘｉｄｅＤｉｓｍｕｔａｓｅ　Ａｃｔ
ｉｖｉｔｙ　ｏｆ　Ｃｕ”−ａｍｉｎｏ　Ａｃ１ｄＣｈ
ｅｌａｔｅｓ、　ＦＥＢＳ　Ｌｅｔｔ、　、　２５　：
　２５〜２８　（１９７２年９月１日）〕。他方、非常
に強力な銅錯体であるジエチルジチオカルバメートは多
分ＳＯＤ銅を浸出することにより細胞培養物でスーパー
オキシドジスムターゼを阻害する。ＳＯＤ活性は銅を元
に戻すことにより徨活する（　Ｌｉｎ、　Ｐ、Ｓ、、　
Ｋｗｏｃｋ、　Ｌ、およびＧｏｏｄ　ｃｈｉｌｄ、　Ｎ
、Ｔ、　（Ｂｏｓｔｏｎ　）　：　ＣｏｐｐｅｒＳ’１
ｌｐｅｒ　０Ｘｌｄｅ　Ｒａｄ　Ｉ　Ｃａｌ＋　ＤＩ　
ｅ　ｔｈｙ　ｌｄｌ　ｔｈ　１０　Ｃａｒ　ｂａｍａ　
ｔ　ｅ　＋ａｎｄ　Ｂｌｅｏｍｙｃｉｎ　Ｃｙｔｏｔｏ
ｘｉｃｉｔｙ　（Ｌｅｔｔｅｒ　ｔｏ　ｅｄｉｔｏｒ）
　：Ｌａｎｃｅｔ、　１　：　７７７　（１９７９年４
月７８）Ｌヒト線維芽細胞では、白血球スーパーオキシ
ドジスムターゼの次度における平行上昇を付随し、細胞
増殖の変質および老化に関連する遊静基擾゛累が産生さ
れる〔○ｂｅｒｌｅｙ、　Ｊ、　Ｗ、、　０ｂｅｒｌｅ
ｙ、　Ｔ、　Ｄ、およびＢｕｅｔｔｎｅｒ、　Ｇ、Ｒ，
（Ｉｏｗａ　Ｃ１ｔｙ　）　：　Ｃｅ１ｌＤｉｆｆｅｒ
ｅｎｔｉａｔｉｏｎ、　Ａｇｉｎｇ　ａｎｄ　Ｃａｎｃ
ｅｒ　：　ＴｈｅＰｏｓｓｌｂｌｅ　Ｒｏｌｅｓ　ｏｆ
　５ｕｐｅｒｏｘｉｄｅ　ａｎｄ　ｉ３ｕｐｅｒｏｘｘ
ｄｅＤｉｓｍｕｔａｓｅ、　Ｍｅｃｌ、　Ｈｙｐｏｔｈ
、、　６　：　２４９〜２６８　（１９８０年６月）　
；　Ｓｏｍｕｉｌｌｅ、　Ｍ、およびＲｅｍａｃｌｅ、
　Ｊ。

（Ｎａｍｕｒ　　）：　　５ｕｐｅｒｏｘｉｄｅ　Ｄｉ
ｓｍｕｔａｓｅｓ　　ｉｕＡｇｉｎｇ　Ｆｉｂｒｏｂｌ
ａｓｔｅ、Ａｒｃｈ、　　Ｉｎｔ、Ｐｈｙｓｉｏｌ＋　
Ｂｉｏ−ｃｈｉｍ、、　８８　：　Ｅ９９〜Ｂ１００　
（１９８０年５月）〕。スーパーオキシド　ジスムター
ゼに対する活性を示す銅−アニンタンパク質であるオル
ゴテイン（Ｏｒｇｏｔｅｉｎ　）はリウマチ性関節炎の
患者に治療目的で使用され、金またはペニシラミンと同
様の効果を有することが見出されている（　Ｍｅｎａｎ
ｄｅｒ　−Ｈｕｂｅｒ、　Ｋ、　Ｂ、およびＨｕｂｅｒ
、　Ｗ、　（ＭｂｕｎｔａｉｎＶｉｅｗ、　ＣＡ　）　
：　Ｏｒｇｏｔｅｉｎ、　ｔｈｅ　Ｄｒｕｇ　Ｖｅｒｓ
ｉｏｎ　ｏｆＢｏｖｉｎｅ　Ｃｕ−Ｚｎ　５ｕｐｅｒｏ
ｘｉｄｅ　ＤｉｓｍｕｔａＦ３ｅ＋　Ｌ　ＡＳｕｍｍａ
ｒｙ　Ａｃｃｏｕｎｔ　ｏｆ　Ｃ１１ｎｉｃａｌ　Ｔｒ
ｉａｌｓ　ｉｎ　Ｍａｎａｎｄ　Ａｎｉｍａｌｓ、　Ｉ
ｎ　：　Ｍｉｃｈｅｌｓｏｎ、　Ａ、　Ｍ、　、　Ｍｃ
Ｃｃｒｄ。

Ｊ、Ｍ、およびＦｒ１ｄｏｖｉｃｈ、　１．　（Ｅｃｌ
ｓ　）　：５ｕｐｅｒｏｘｉｄｅ　ａｎｄ　５ｕｐｅｒ
ｏｘｉｄｅ　Ｄｉｓｍｕｔａｓｅｓ。

（Ｌｏｎｄｏｎ　）　：　Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓ
ｓ、　（１９７７年）、５３７〜５４９頁〕。さらにま
た、Ｃｕ−クプリゾン錯体の形成がリウマチ性関節長患
者の８０％の尿および正常な人間の５％だけの尿で妨げ
られることが知られている（　Ｇｅｒｂｅｒ、　Ｄ、　
Ａ、　（Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ　）　：Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ
　Ｃｏｐｐｅｒ　Ｌｉｇａｎｄ　Ｒｅａｃｔｉｖｉｔｙ
　ｉｎ　ｔｈｅＵｒｉｎｅ　ｏｆ　Ｐａｔｉｅｎｔｓ　
ｗｉｔｈ　Ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ　Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ
　。

Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ　Ｒｈｅｕｍ、　、　９　：　７９
５〜８０３　（１９６６年１２月）〕。さらにまた、リ
ウマチ性関節炎およびその他の変質性病気の患者では血
中の銅含有成分が増加することが観察されている。この
証拠は銅が薬理学的活性であって、炎症性病気の鎮静を
促進するための、４１の維持および回復においてカギと
なる役割を演じることを明白に証明している。従って、
従来技術は全体として、血液中の銅が炎症の「推定調節
体Ｊ　（ｐｕｔａｔｉｖｅ　ｍｏｄｕｌａｔｏｒ　）と
して生命維持に不可欠であることを明白にしている（　
５ｏｒｅｎｓｏｎ、　Ｊ、Ｒ，Ｊ＋：　Ｄｅｖｅｌｏｐ
ｍｅｎｔ　ｏｆＣｏｐｐｅｒＣｏｍｐｌｅｘｅｓ　ｆｏ
ｒ　Ｐａｔｅｎｔｉａｌ　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ　Ｕ
ｓｅ。

Ａｇｅｎｔｓ　ａｎｄ　Ａｃｔｉｏｎｓ、　８巻付録、
３０５〜３２５頁（１９８１年）〕。

現在、慣用の抗炎症治療は熱の施用、運動、耐性に対す
るサリチレート、インドメタシンまたはブタシリジン並
びに経口および関節内投与ステロイドを包含している。

しかしながら、上記の抗炎症プロトコルは炎症進行の成
る部分を一般に１時的にまたは短期的に抑止する手段を
提供するだけなので、最適にはほど遠いものである。換
言すれば、変質の病因を軽減するとかまたは組織回復を
促進するというよりはむしろ症状を処置しているのであ
る（　５ｏｒｅｎｓｏｎ、　Ｊ、　Ｒ，Ｊ、　：　Ｔｈ
ｅ　Ａｎｔｉ　−Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ　Ａｃｔｉ
ｖｉｔｉｅｓ　ｏｆ　Ｃｏｐｐｅｒ　Ｃｏｍｐｌｅｘｅ
ｓ。

Ｍｅｔａｌ　Ｉｏｎｓ　ｉｎ　Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　
Ｓｙｓｔｅｍｓ、　ＩＮ　二Ｈｅ１ｍｕｔ、　Ｓ、（Ｅ
ｄ）　：　Ｉｎｏｒｇａｎｉｃ　Ｄｒｕｇｓ　ｉｎ　Ｄ
ｅｆｉｃｉ　−ｅｎｃｙ　ａｎｄ　Ｄｉｓｅａｓｅ、　
１４巻（Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ　：　ＭａｒｃｅｌＤｅｋｋ
ｅｒ、　Ｉｎｃ、　）、７８頁（１９８２年）〕。

抗抗炎症治療のもう１つの例では、種々の従来技術が炎
症の病因を直接軽減し、組織治癒を促進する手段として
、銅の使用を試みている。これらは数種の改善された銅
組成物および炎症域に銅を最大限に供与するための投与
形態を導き出した。

この分野における従来技術文献の代表例に、５ｏｒｅｎ
ｓｏｎ、　Ｊ、　Ｒ，Ｊ、によるＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎ
ｔ　ｏｆＣｏｐｐｅｒ　Ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ　ｆｏｒ　
Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ　ＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃＵｓｅ、
　Ａｇｅｎｔｓ　ａｎｄ　Ａｃｔｉｏｎｓ、　８巻付録
、３０５〜３２５頁（１９８１年）がある。このような
文献およびその他の研究は実質的に銅による炎症または
関節炎の現在の効果のない、不都合な処置の克服に向け
られている。実質的に、このような従来技術の方法では
、銅を配合するだめの４種の投与形が使用できる。この
ような投与形としては非経口（皮下、筋肉内、または静
脈内注射）、経口、局所または挿入がある。非経口銅投
与形は明白に痛みを伴ない、不都合で、医師の存在を要
し、そして注射部位をさらに刺戟するものである。他方
、経口投与形は両壁による吸収が貧弱であって、それら
の抗炎症活性を減じる。しかしながら、経口摂取におけ
るそれらの貧弱な吸収に対し寄与できる若干の因子が知
られている。その１例は胃酸度か経口銅含有錯体の可能
な崩壊に関与することである。もう１つの例はイオン性
懸濁化剤、たとえばトラガカントゴムおよびアラビヤゴ
ムの使用がこれらの錯体から銅イオンを封鎖できるか、
または４級錯体を生成できることである。さらにまた、
年次経口投与は上記の理由から多分、吸収が貧弱である
。銅挿入に関しては、これらは挿入があまりにも痛みを
伴ない医者の存在を要し、そして意図的にまたは遇発的
に取り出ずことができるものである。さらに、局所銅投
与形は通常、上記したように炎症または関節炎の薬物治
療の過程で選ばれた場合に使用される。このような局所
投与形の投与はそれらが特異なそして有利な特性を有す
ることから望ましいことは明白である。局所投与形は評
判が良いにもかかわらず、過去および現在の局所用銅錯
体は鉋による炎症または関節炎を効果的にそして都合良
く処置するだめの手段として予想されるようには作用し
ない。たとえば、金属塩を皮屑のようなタンパク質膜に
施用すると、銅イオンか膜成分と結合して、銅プロティ
ナートまたは塩を形成することになる。すなわち、銅イ
オンが少しでも−ｏｔ浴性で存在すると、イオン化した
状態で目標の炎症または関節炎域に常に導入される。

さらに、銅塩は皮膚に対して腐蝕性であって、多分種々
のタイプの溶解反応を患者に生じさせる恐れがある。こ
の望ましくない特徴を克服するためには、銅イオンをリ
ガンドまたはキラントにより錯化して、金属錯体を生成
させる。換言すれば、銅を膜成分に対する結合から遮へ
いする。このような局所用錯体の例には、銅−アミン錯
体および銅ＥＤＴＡが含まれる。不幸にして、これらの
錯体はそれらの有用性を無にする望ましくない特性を伴
なう。たとえば、これらの高度に安定な銅錯体は膜を通
過できるけれども、銅イオンが非常に堅く錯体に結合し
ておりおよび（または）銅受答部位から遮断されている
ので、銅イオンが実質的に利用できず、いず扛か有用な
治療機能を果たすことができない。さらにまた、リガン
ドとしてサリチレートを用いた場合に、追加の問題が、
特にサリチレートに対してアレルギー性の患者または動
物の場合に生じる。銅ゼリーによる局所処置の場合には
、銅吸収が受容者の汗によるゼリーからの鉋の解離に依
存して変化する。さらにまた、望ましくない緑色環また
はマークが銅ゼリーを施用した受容者の皮屑にしばしば
残る。

上記の炎症または関節炎に対する銅の重要性および現在
の知見に係る説明から明白なように、炎症または関節炎
をさらに効果的にそして都合良く処置できるようにする
には、満たされるべき臨床上の要求および解決されるべ
き問題がある。

本発明の要旨 本発明は目標の炎症または関節炎域に金属イオンを調節
した量で輸送することにより炎症または関節炎を処置す
る方法に関する。特別の１群の金属錯体が先ず供与され
、次いで金属イオンが効果的に放出されて、炎症進行を
防止または減じるのに特に適していることがここに見出
された。広義には、本発明の方法は多官能性有機リガン
ドに結合した多価重金属イオンの１＝１金属錯体の有効
量を施用することを包含する。この金属錯体の施用を助
ける１つの好適な形では、錯体を適当なベヒクルに分散
させる。１：１金属錯体は水素イオン濃度の負の対数に
対して金属イオン濃度の負の対数をデカルト座標にグラ
フに描いた場合に、Ｓ字形曲線で示される水性プロトン
誘発解離性を有する。このような解離性を有する金属錯
体は銅を、たとえば身体内に完全なままの形で輸送し、
目標の炎症または関節炎部位にこれを調節された様相で
放出できる手段を提供することが見い出された。

従って、本発明は炎症または関節炎域への金属イオンの
完全なままでの輸送が要求される量の金属イオンを調節
して放出するために必要である炎症または関節炎の処置
における要件を満たすものである。これを特に、金属イ
オンを皮膚を通して炎症または関節炎域に大量で導入す
ることが要求される本発明の局所抗炎症または抗関節炎
用途について説明する。皮膚は僅かに酸性、すなわち約
４．５〜６．５であり、皮屑の下の組織、血液または層
はｐＨ７に近い。本発明によれは、銅錯体は完全のまま
皮膚を通って供与され、銅イオンの放出が皮膚の下の約
７の生理学的ＰＨで生じる。本発明の方法は、金属錯体
が皮膚の下の約７のＰＨまたは生理学的ＰＨで比較的不
安定であるために、約７のｐＨで金属錯体から大量の金
属イオンを放出させる。

これらの好ましい金属錯体は高アルカリ性ｐＨでさえも
非常に安定であり、有機分子に対して比較的不活性であ
る。しかも、要求されると、ｐＭ−ｐＨグラフにおける
Ｓ字形挙動により示されるような特異な解離性から、こ
れらの薬剤は炎症または関節炎が生じるものと考えられ
るＰＨで金属イオンの調節された放出を与える。このよ
うな抗炎症または抗関節炎応答を促進するためのその活
性化に銅を必要とする、たとえは内因性生化学的複合体
に対して作用する分子の活性化に対し、最も従順なＰＨ
で要求に応じて解離する錯体を使用する本発明の方法は
これらの病気およびこれらの病気の病因を処置するため
の独特で、有利な新しい方法である。

従って、本発明の金属輸送方法はその他の錯体形成剤お
よびその他の金属イオン輸送方法を使用する方法とは異
なっている。たとえば本発明の錯体は金属カチオンがエ
チレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）　、ジエチレン
トリアミンペンタ酢酸（ＤＴＰＡ）　、その他のアミノ
酸、または比較的高い安定性を有するか、または化学的
に不活性である類似物質により代表される有機リガンド
と錯体化している別種の金属錯体とは異なっている。さ
らにまた、本発明の錯体は金属カチオンがサリチル酸ま
たはアセチルサリチル酸のような有機リガンドと錯体化
している別種の金属錯体（このような錯体は薬理学的活
性を有するが非常に安定であるか、または本質的にこれ
らが比較的有効ではないイオン性であるかのどちらかで
ある）とは差異を有する。既知の金属錯体は単純には炎
症性病気に対して調節された有効量で金属イオンを供与
しない。むしろ、既知の金属錯体はそれらの安定性の故
に、正常生理学的ｐＨ範囲にわたりむしろｋＪＪ的様相
で僅かな程度で解離する傾向を有する。さらにまた、本
発明は二重の特徴、すなわちそのイオン性の故に高濃度
で水浴性であることおよび錯化した金属か安定であるこ
との特徴を有する抗炎症性または抗関節炎性金属錯体を
提供する。この水または中性、酸性またはアルカリ性媒
質に可溶性の性質は金属イオンを約４〜約９、特に約７
の生理学的範囲で要求に応じて生成できる譲度の達成を
可能にする。このような溶解特性は水性媒質にほとんと
不溶である金属カチオン−アニオン成分を使用する従来
技術の不溶性金属化合１勿；またｔ’；ｚ十分に可溶性
てあっても僅かにだけ解ｙＬするような錯化状態で金属
イオンと結合しており、従って抗炎症性または抗関節炎
性作用に−とんどオリ用できない金属錯体とは差異を有
する。また、本発明の方法で使用する金属錯体は最も好
ましい約７またはそれ以下のｐＨ１すなわち炎症また（
ま関節炎症状で遭遇するＰＨでそれらの配位構造力・ら
金属イオンを大量に放出する。要求が生じると、ｐＭ−
ｐＨり゛ラフにおけるＳ字形挙動により示されるそれら
の特異な解離性の故に、これらの抗炎症また（ま抗関節
炎剤は炎症または関節炎状態と一致するＰＨで金属イオ
ンの調節された放出を示゛ス゛。

さらにまた、本発明の金属錯体（まそれらの施用を助け
るのに過するベヒクル中に分散で・き、緩衝できる。本
発明の方法は炎症また※ま関節炎症状カζ存在すると信
じられる皮膚領域に局所投与することを包含する局所ま
たは非経口投与を包含する。

このようなベヒクルは皮膚の酸度を中和し、力１くして
、錯体は炎症部位で要求に応じて金属イオンを放出する
。

本発明の発明者は彼の米国特許第４　、０５５　、６５
５号、同第４，１２９．５　［）　９号および同第４，
１８０．４７３号が本発明による炎症進行に対し特に有
効であることが本発明によりここに見い出された金属錯
体を開示していることを承知している。しかしながら、
これらの錯体は有効な抗菌剤および金属輸送剤として報
告されているだけであって、これらが関節炎のような恐
しい炎症の進行に対して特異な効果を有しうろことは従
来知られていなかったことである。さらにまた、この発
見および本明細省に記載する本発明のその他の利点は予
想外の自明ではないものと考えられる。

本発明の詳細な説明 特に好ましい態様において、本発明による抗炎症または
抗関節炎剤は金属対リガンドの比率が１＝１である多価
重金属と多官能性有機リガンドとのモノ金属錯体であっ
て、ｐＭ−ｐＨグラフにおいてＳ字形曲線で示される解
離性を有する錯体を含南する。このような金属錯体の特
別の例にはジアルカリ金属モノ鋼（ＩＤチトレート、た
とえばジ−ナトリウム−ジカリウム−１またはジリチウ
ム−モノ鋼（損チトレートがある。これらのジアルカリ
モノ鋼（ＩＩ）チトレートはＳ字形グラフで示される、
すなわち２方向の曲線が約７〜約９のＰＨ範囲内の地点
で交わる、解離性を有する。これらのモノ鋼（Ｉｆ）錯
体は塩基性媒質中、すなわち約ｐＨ９〜約ρｆ（１２の
範囲で非常に安定である、すなわち約１０１２〜約１０
１３の程度の有効安定度定数（Ｋｅｆｆ）を有する。

しかしながら、これらのモノ鋼（ＩＩ）チトレート餡体
のＫｅｆｆは約７〜９のｐＨでは約１０５〜約１０１２
の程度である。従って、Ｚ付近のｐＨでは、これらのモ
ノ鋼（ＩＩ）チトレート銘体の有効安定度定数は著しく
低（（１０００倍〜数１０万倍低い）、そして有意の遊
離Ｃｕ＋＋７Ｒ度が抗炎症および抗関節炎活性に利用で
きる。たとえば、錯体中の銅の約１０条がｐＨ７または
約７でイオン化状態であるが、９または約９のｐＨでは
銅の約０．１％がイオン化する。

従って、本発明の抗炎症性または抗関節炎性錯体はρＩ
」感受性であり、ＰＨが約７または７以下に低下するに
従い、銅はさらに利用できるようになる。

組織か完全である、すなわち創傷がない健康な組織では
、銅イオンの解離を誘発する内因反応分子は存在しない
か、またはあったとしても僅かである。炎症により創傷
が生じると、銅イオンは解離を誘発され、このような創
傷と関連する内因反応分子と錯体化し、かくして炎症が
軽減もしくは減少される。一般に、本発明の錯体は約３
〜約１２のｐＨ範囲にわたり解離傾向を有する。約ｐＨ
１２以上では、錯体はアルカリ性媒質により分解される
傾向を有し、水和金属オキシドとして媒質から沈殿する
。約ｐＨ７以下では、金属錯体の不安定性が要求に応じ
て遊離Ｃｕ＋＋の高濃度をもたらし、かくして抗炎症ま
たは抗関節炎活性に有効である証拠となる。皮膚のｐＨ
以下の約７の生理学的ｐＨでは、調節された放出が最も
効果的である。錯体は局所投与すると皮膚を通過すると
きに約６．５〜約９のｐＨを有する組成物が得られるよ
うにベヒクル由に分散し、炎症または関節炎活性を関連
する内因反応分子が存在すると金属イオンの調節された
放出が生じるようにすると好ましい。

この記載および好適な態様に従い、その他の多官能性有
機リガンドの金属錯体が、これらが標準ｐＭ　−ｐＨグ
ラフでＳ字形曲線で特徴付けられる解離性を示す場合に
、本発明の代表例に対応することは明白である。たとえ
ば、本発明のモノ金属−多官能性有機リガント錯体に基
づき、１価または多価、特に２価および多価カチオンの
、アニン、ニッケル、クロム、ビスマス、水銀、銀、コ
バルトおよびその他の類似の金属もしくは重金属カチオ
ンを含むその他の金属イオンが使用できる。その他の多
官能性有機り′ガントな特に本発明の好適態様であるク
エン酸の代りに使用できる。その他の多官能性リガンド
としては、クエン酸もその群の中に入る広範囲のアルフ
ァまたはベーターヒドロキシポリカルボン酸が包含され
る。また、その他の官能基で置換されている酸、たとえ
ばアルファまたはベーターアミノ、スルフヒドロ、ホス
フィツール等の置換酸を本発明の金属錯体の分子モデル
の代りに使用でき、同様の結果が達成できる。

一般に、金属錯体式で示すと、銅とクエン酸とのモノ金
属錯体は次の構造式（Ａ）および（Ｂ）のどちらかに相
当する： ＣＨ２ 量 Ｃ＝Ｏ ○− （４）形は遊離エネルギーを考慮した好ましい形である
と信じられる。（４）または（Ｂ）形により示される錯
体構造中に導入される１個のプロトンが安定な５−また
は６−員配位環の変形を防止する。プロトンが導入され
ると、７員環だけがアセテート電子供与体の配位により
形成され、このような７員環構造は不安定である。従っ
て、錯体分子は解離し、その抗炎症または抗関節炎作用
のための金属イオンを提供する。

囚および（Ｂ）構造形はさらに一般的に次式で示すこと
゛ができろ； 上記式において、実線部分は分子の骨格構造における元
素間の化学結合７表わす；Ｘ、ＹおよびＺは電子対供与
体を表わす；（Ｒ）はいずれかの元素または分子もしく
は基を表わす二Ｍは金属を表わし；そしてＸのプロトン
親和性はＺ、　ＹまたはＲのプロトン親和性より犬であ
る。従って、これらの構造式に、酸素、２価鋼の代りに
その他のルイス酸ベースプロトン対、およびその他の金
属イオンを使用でき、またはそれについては炭素原子を
使用でき、１個のプロトンの導入により同様に解離する
かまたは’ｐｌｖｔ−…グラフでＳ字形挙動を示すよう
な類似の挙動を有する分子モデルを提供できろ。従って
、これらの分子モデルＩｔｉ本発明の錯体欠別の形で例
示するもσつである。

これらの銅錯体の分子の異常な立体自装置（まむしろ硬
く、高い極性化した様相でどちら力・の極における水の
分解により％値付けられる双極性を錯体に付与する。こ
の特徴は水和した錯体を電気陰性または電気陽性のどち
ら力・の表面特性を有する微細な粒子の表面に静電気的
に吸着させる。これｋままだ錯体内に１遮へいされてい
る」銅〃；完全なままで微生物の細胞壁のような膜ケ通
過することを可能にする。完全な−ｊ：まσ〕輸送力声
達成されることを示す直接的証拠はないけれども、全て
の総合的結果がこのような輸送の生起欠帰納的に理由付
けている。６４　Ｃｕ−チトレート標識付けｔま皮膚お
よび細胞膜を通過する１：１金属錯体の拡散力；定量的
でさえあることを示す。金属イオンを含有する錯体が類
似の化合物を別の理由でＩト除する領域中に移行可能で
ある結果が得られる。たとえば、タンパク質膜に銅塩欠
適用すると、銅プロティネートまたは塩の形成の結果と
して、膜成分に対する銅イオンの付着が生じる。あった
としても少量の可溶性のイオン化状態の銅イオンが膜表
面をはるかに越えて進行する。第２σ）理由として銅塩
は本質的に腐食性である傾向があり、動物の組織に対し
種々のタイプの溶解反応を生起させる。

本発明の背景を引用すると、銅−アミン錯体のような銅
錯体は膜を通過することが知られている。

しかしながら、この場合の銅イオンは非常に堅固に結合
しており、および（または）銅受容部位から遮へいされ
ているので、銅イオンは生化学的に言えば、実質的に非
常に有用な機能ケ果たすために使用できない。これに対
して、本発明の錯体の特異なプロトン誘発解離は次式で
示されるように銅イオンを容易に利用できるようにする
：さらにまた、本発明の１：１銅鉛体の双極性特性に加
えて、これが比較的弱い構成定数（ｆｏｒｍａｔｉｏｎ
　ｃｏｎｓｔａｎｔ　）（Ｋｆ）　”；＆示すことは最
も重要である。このことはさらに強いＫｆｉｉｉＹ有す
る鍋受容体が１：１銅鉛体から銅イオンを取り出しうろ
こと暑意味する。これは配位結合と反応できその場で銅
を保持できるいずれかのルイス酸、スルフヒドリル基お
よび遊離アミノ酸基のような構造体によりインビボで実
証される。すなわち、系中に水素原子が入ると、チトレ
ート分子のアルコール性ヒドロキシル基と通常組合され
ている置換水素イオンにとってかわることができ、かく
して錯体は不安定になる。従って、本発明の錯体はプロ
トン誘発解離特性を有するという特徴を有する。この性
質は本発明の銅錯体の炎症または関節炎の処置における
使用に際して、その薬力学的性質にとって重要である。

抗炎症剤の局所施用において、所望の結果を得るために
は成る段階を考慮すべきことが見出された。すなわち、
皮膚は遊離アミノ酸基、スルフヒドリル基およびその他
のルイス酸の存在に帰因する約４．５〜６．５のｐ）を
有する角質層をおおう保護フィルムを包含している。保
護フィルムの下では、残りの皮膚層が約７．６５〜約７
．４５のさらに中性ないし塩基性のＰＨを有する。本発
明の１態様において、抗炎症性組成物は局所施用すると
角質層で最初に遭遇する酸性環境を中和するように緩衝
させ、それにまり銅錯体が皮膚を通過して、皮膚の下で
要求に応じて所望の活性を示すことができるようにする
。従って、本発明は皮膚の酸性の半透膜を完全なままで
通過でき、このような膜を１度通過したならば、目標の
炎症または関節炎部位でイオン化された銅乞放出できる
金属錯体薬剤を含有する特異な組成物を提供する。

従って、本発明は最も広い態様において、新規で改善さ
れた抗炎症性金属錯体および外傷、動物細胞変質または
病気により発症した炎症の新規な処置方法を提供する。

さらに好適には、これらの金属組成物は関節炎、さらに
特に変形性またはりウマチ性関節炎を含む動物の全ての
形の炎症の処置に使用できろ。さらに、これらの新規な
金属錯体は炎症が滑膜炎、淋菌性関節炎、背椎症または
関節変形、またはそのいずれかの組み合せである炎症の
処置に使用できる。本発明の記載および好適態様に従い
新規な金属錯体および方法が使用できる炎症または関節
炎の意図する形馨非限定的例で示す。さらにまた、抗細
菌性の故に、これらの新規な金属組成物は炎症を伴なう
疾病の処置に使用できる。

本発明の方法は新規な抗炎症性金属錯体を局所もしくは
皮下に投与することを包含する。局所投与方法は抗炎症
性金属錯体欠炎症を起している身体の表皮域に物理的に
施用し、浸透させることを包含する。皮下投与方法は抗
炎症性金属錯体乞皮膚の直下の目標部位に導入すること
を包含し、たとえば治療用インブラントまたはインサー
トラ使用１−て、金属錯体を供与する。

本発明のさらにもう１つの態様において、新規組成物は
皮膚および動物細胞膜を完全なままで通過して拡散する
。これは金属錯体が全く解離しないで、皮膚または動物
細胞膜を通過して拡散することヲ意味するものではない
。しかしながら、使用時の錯体の効果は金属イオンが目
標の炎症または関節炎域に最大限に供与されるように考
えられた本発明の金属錯体によるものである。換言すれ
ば、金属イオンは皮膚を通って輸送され、金属イオンヲ
袈求する内因反応分子を有する炎症または関節炎域に、
要求に応じて調節された様相で放出され、提供される。

この新規な方法は炎症の治療的処置用に大量の金属イオ
ン乞有する炎症域を提供する。さらに、放出される金属
イオンの量は内因の要求分子および炎症部位のＰＨによ
り調節される。さらにまた、これらの新規な金属錯体の
特異な性質は調整されている−を有するベヒクル中への
配合を可能にし、目標の炎症域に到達する前に放出され
る金属イオンの量を最少にする。実質的に、これらの新
規な金属錯体は生理学的ＰＨで解離するように特異にそ
して有利に設計されていて、所望の要求分子７有する炎
症部位における金属イオンの放出が最大になる。

上記したように、本発明の新規金属錯体は適当なベヒク
ルに分散して、局所に施用し、浸透できる塗擦薬ン形成
できる。適当なベヒクルとしての主要要件はその中に金
属錯体を分散できて、表皮に局所的に施用でき、浸透で
きる最終塗擦薬を形成できる安定な環境を提供すること
にある。ベヒクルは水性または親油性のどちらかである
ことができる。これらの金属錯体は水性環境内で双極性
でありそして安定であるので、これらの新規金属錯体は
油および水分散液に分散できる。本発明の詳細な説明お
よび好：ｉＪｍ態様に従い使用できるベヒクルには軟臂
があり、さらに好適な形にはクリーム、ケ９ル、水また
はエマルジョン状ローションがある。ベヒクル中に金属
錯体を分散するためには、陰イオン性、非イオン性およ
び両性乳化剤を使用できろ。ローションは浸透に良好な
堅さケ肩するクリームはどは局所施用に適していない。

さらにまた、クリーム、特にグリースレスコールドクリ
ーム（ｇｒｅａｓｅｌｅｓｓ　ｃｏｌｄ　ｃｒｅａｍ　
）処方して、本発明の金属錯体とベヒクルとの間に生じ
るかもじれない化学的不適合を回避もしくは最少にする
ことができろ。一般に、本発明でベヒクルとして使用さ
れろコールドクリームは乳化剤、炭化水素ワックス、グ
リコールおよび水を含有する。さらに特に、乳化剤は陰
イオン性、非イオン性または両性であることができ：炭
化水素ワックスはペトロラタム、ワックス、パラフィン
、セレタクおよび合成重合体ワックスを包含し：そして
多価アルコールまたはグリコールエーテルとしてはジエ
チレングリコール、プロピレングリコールまたはグリセ
ロールを包含する。乳化剤はクリーム中に金属錯体を分
散するために用いられ、炭化水素ワックスは皮膚軟化剤
および剛化剤として用いられ、そしてグリコールはエマ
ルジョンを安定化する湿潤剤として作用する。本発明の
金属錯体とともに使用される好適なグリースレスコール
ドクリームはグリセリルモノステアレート、白色ワック
ス、ヘトロラタム（軟質）、グリセリンおよび水よりな
る。

典型的には、本発明の組成物は陰・ｒオン性、非イオン
性および両性乳化剤の群から選ばれる乳化剤により水中
油型エマルジョンに分散した金属錯体ン含み、約７〜約
９の…で適当なベヒクル中の水性相に約５％〜約１５％
（重量／重量）の量でジアルカリ金属モノ銅（ｎ）チト
レートヲ含有するものである。好ましい抗炎症性組成物
は約７の緩衝ＰＨ乞有する水中油型エマルジョンよりな
る水分散性のグリースレスクリームベースベヒクル中に
ジナトリウムモノ銅（Ｉ［）チトレートを約１０％（重
量／重量）の量で含有するものである。

本発明者の米国特許第４，１８０，４７３号、同第４．
１２９，５０９号および同第４，０５５，６５５号は１
：１金属錯体の製造方法、および本発明の組成物および
方法に使用するのに適するこのような錯体の解離の測定
方法を開示している。これらの記載をここに引用して組
入れる。

本発明、その原則および目的並びにその種々の態様およ
び利点は次の例並びに錯体の製造、それらの抗炎症また
は抗関節炎剤としての活性および使用を説明する詳細な
説明乞参考にすればさらに理解できるであろう。金属錯
体および抗炎症性組成物の製造。

次の方法を使用して本発明の組成物を製造した。

一般に、金属錯体は金属イオンを、還元性糖、１級アミ
ン、２級アミンおよび類似の性質Ｚ有する化合物のよう
な還元能力を有する反応剤で錯化して、錯体または塩を
生成させることにより形成する。次側においては、ジナ
トリウムモノ銅（Ｉ［）チトレー）　（ＭＣＣ）　Ｙ使
用する。この銅チトレート錯体は次のとおりにして製造
する： 成分： ６５−水 ６１．９　　クエン酸、無水物 ３５ｇ　塩基性炭酸鋼（ＣｕＣＯ３・Ｃｕ（ＯＨ）２・
Ｈ２Ｏ）６０ｇ　重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）ク
エン酸を水に溶解する。塩基性炭酸鋼を攪拌しながら加
え、よく分散させる。この混合物を約１０分間、または
発泡（ＣＯ，、発生）がやむまで、反応させる。重炭酸
ナトリウムをおだやかに混合しながら、ＰＨが５．５〜
６．０になるまでゆっくりと加える。溶液乞黒色顆粒状
沈殿［Ｃｕ（’ＨＣＯｓ）２〕がもはや見えなくなるま
で混合する。残りの重炭酸ナトリウムをおだやかに攪拌
しながらゆっくりと加え、貯蔵のためのＰＨ７に調整す
る。かくして２次塩を含有しない可溶性銅キレートが製
造される。

錯体を製造するためのその他の技法は本発明者による米
国特許第４，２７　Ｂ、６１０号、第５欄、６５〜６８
行および第６欄、１〜５７行に記載されている。

ＭＣＣｉ　ｌ：＋−ジョン、クリーム等に製剤化するた
めには、成分の選択が極めて臨界的に必要である。

ＭＣＣは多くの物質と化学的に不適合性であることが見
い出された。前記したように、本発明の組成物はまた錯
体の活性に有害に作用しないＰＨヲ有していなければな
らない。本発明の金属錯体に使用するスキンクリームベ
ースに関する特異で有利な次の組成が金属錯体、たとえ
ばＭＣＣの不適合の問題および化学的必要条件、並びに
審美的要件乞瀾たすことが見い出されたニゲリースレス
コールドクリームベース グリセリルモノステアレート　　　　　１１　　ｇ白色
ワックス　　　　　　　　　　２ｇセレシン　　　　　
　　　　　　　６ｇペトロラタム（軟質）　　　　　　
　　４ｇグリセリン　　　　　　　　　　　６ｇ水　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　７４　．９
総量　　　　　　１ｏｏ　ｇ 脂肪酸エステルであるグリセリルモノステアレートは系
の陰イオン性乳化剤として作用し、水中油型のエマルジ
ョン’ａ＝ｉｌＪ造し、金属錯体、たとえばＭＣＣＣＣ
ワクリーム中散させる。このような乳化剤は好適である
ことが判った。白色ワックスおよびセレシンは剛化剤と
して作用する。ペトロラタム（軟質）は皮膚軟化剤であ
る。グリセリンはエマルジョンを安定化する湿潤剤とし
て作用する。

このクリームベースは単純に重量乞計り、全成分ビ上記
の順に単一容器内で配合することにより製造する。混合
物を僅かにそして一定に混合しながら、沸とうさせ、次
いで冷却するまで攪拌する。

あまりに多くの空気がクリーム中に入らないように、激
しいかきませは避ける。分散物が満足なものでない場合
には、成分を再加熱し、次いで冷却するまで再攪拌する
。

抗炎症性スキンクリームを組成するためには、粉末にし
た（噴霧乾燥）　ＭＣＣｙ上記のグリースレススキンク
リームベースに加える。欧州するＭＣＣは２次塩を含ま
ない生成・物を与える上記方法に従い製造する。この合
成生成物は大体で銅Ｃｕ＋＋１００ｍ９／ｍｊ！を含有
する水溶液の形である。噴霧乾燥ＭＣＣは単純に蒸発さ
せ、さらにホイール気化器および単点採取器を具備した
Ｎ１ｒｏ■逆流６０４ステンレススチール製噴霧乾燥器
で蒸発させる。この方法で得られた生成物は約３％の水
分を含有する均一粒子寸法の微粉砕された青色粉末であ
る。固形のＭＣＣＹ各種ベヒクルに所望の％（重量／重
量）まで加える。すなわち、１０％（重量／重量）分散
物Ｚ製造するには、ＭＣＣＣＣ噴霧乾燥粉末１部リーム
ベース９０ｇに加える。グリースレスクリームベースは
前記のとおりにして製造する。冷却後に、全量乞１００
ｇにするに十分な量のベースを容器に加える。ＭＣＣ粉
末は一定の攪拌下に加え、クリームベースの水相に俗解
させる。活性ＭＣＣのレベルは飽和塩化カリウム溶液中
でｎ−ブタノールを使用する油相成分の抽出により測定
する。上記の等容量を含有する試験管にＭＣＣ−グリー
スレスクリームベース分散物１ｇづつを加える。油相成
分は実質的にブタノール中に全体的に抽出され、他方Ｍ
ＣＣ　’Ｙ含む水溶性成分は塩化カリウム水性層に残る
。ＭＣＣは高濃度、すなわち１ｏ％（重量／重量）で存
在するので、錯体をその７　３　８　ｎｍにおける吸収
最大値により同定する直接分光光度計による評価を同時
に行ない、その濃度はその吸収値’４　ＭＣＣ標準溶液
の吸収値と比較して評価する。

別のクリームベースでは１：１銅鉛体と反応することが
知られている物質、たとえばトリエタノールアミン、シ
ナトリウムＥＤＴＡ　％　　ステアリン酸等を少量で含
有するペース℃使用−ｊ　ル。コノようなベースを使用
する場合に、計算量の１０％（重量／重量）より多い量
でＭＣＣを配合して、このような内因要求分子による銅
の要求を満たすようにする。この手段は実施可能であり
、比較的化学的に不適轟な物質を含有するが、たとえば
改善されたキメ、さらに望ましい色乞有するクリームベ
ースが得られるので、成る場合には使用されており、一
般に前記より商業的規模の実質的に全体的に適合性のあ
るグリースレスクリームベース製剤に使用できる。

水ベース 単純なＭＣＣ水溶液は十分な量の粉末（噴霧乾燥）ＭＣ
Ｃ’（（蒸留水に溶解することにより製造する：これを
以下の記載で１ＭＣＣ液」と称することとする。

ローション製剤は十分な量の粉末（噴霧乾燥）ＭＣＣｉ
水、グリセリン、鉱物油、ステアリン酸、グリコールス
テアレートおよびその他の成分、トリエタノールアミン
、アセチル化ラノリンアルコール、グリセリルステアレ
ート、アセチルアルコール、香料、ジメチコン、ケイ酸
マグネシウムアルミニウム、メチルパラベン、ポリエチ
レングリコール、プロピルパラベン、カルボメルー９３
４、ジナトリウムＥＤＴＡ、　　Ｄ　＆　ＣＲｅｄＡ　
１９、Ｄ＆ＣＹｅｌｌｏｗ　Ａ　１０を含むローション
ベヒクル中に、およびさらに慣用の既知のＶａｓｅｌｉ
ｎｅ　ＢｒａｎｄＩｎｔｅｎｓｉｖｅ　Ｃａｒｅローシ
ョン中に配合することにより製造する。また、前記した
ように、このローションは、好ましくは若干の鋼とキレ
ート化したＥＤＴＡ　乞少量含有する。従って、この不
足分をおぎなうために、僅かに過剰（１％重量／重量よ
り少ない量）の粉末（噴霧乾燥）　ＭＣＣを加える。

前記クリームおよびローションベースは慣用の酸、たと
えばＨＣｌ　、または塩基、たとえばＮａＯＨ”１使用
して約７のＰＨに調整する。この系はまたボウ酸ナトリ
ウムーホウ酸および炭酸ナトリウム−重炭酸ナトリウム
により緩衝する。本発明の上記製剤の数種は数年間保存
して、満足な安定性を示す。

上記方法によりまたは類似方法により製造した緩衝処理
したクリームまたは液を次例で使用した。

従って、要約すると、本発明は皮膚および細胞膜乞完全
なままで通過でき、金属イオン乞要求する内因反応分子
乞食む目標の炎症または関節炎域で要求に応じて調節さ
れた様相で金属イオン暑効果的に供与し、放出できる金
属錯体で炎症または関節炎を処置する方法ビ提供する。

この金属錯体は水素イオン製度の負の対数に対して金属
イオン濃度の負の対数をデカルト座標グラフでＳ字形曲
線により示される水性プロトン誘発解離性を有する。こ
の解離性が金属錯体を、金属イオンを要求する内因反応
分子ビ含有する目標の炎症または関節炎域で要求に応じ
て調節された様相で金属イオンＺ放出できるようにして
いる。本発明の金属錯体は局所または皮下のどちらかに
効果的に投与できる。局所投与する場合に、金属錯体を
ベヒクルに分散して、皮膚の初めの酸性層を中和する緩
衝した組成物を提供する。これらの特異で有利な性質は
調整されたｐＨ’ｌ有するベヒクル中に配合されている
金属錯体が目標の炎症または関節炎域に到達する前に金
属イオンを早まって放出するのを最低にすることを可能
にする。さらにまた、金属錯体は望ましくない化学的不
適合性を回避または最少にするように組成されているグ
リースレスコールドクリーム中に分散できる。局所用組
成物の例では約７．０のＰＨを有する水中油型エマルジ
ョンを含む水分散性クリームベース中で約１０％（重量
／重量）の量でジナトリウムモノ銅（ＩＩ）チトレート
を使用する。

抗炎症および抗関節炎活性 次例は本発明により開示された局所施用金属錯体で処置
した変形性関節炎およびリウマチ性関節炎の一連の確認
例である。一般に、施用薬は活性成分であるジナトリウ
ムモノ銅（ＩＩ）チトレート（ＭＣＣ）〔Ｃ，Ａ、Ｓ、
登録査号：６５３３０−５９−８）を水、ゲル、クリー
ムおよびエマルジョン形ローションを含む各種ベヒクル
に分散させたものよりなる。例としてここに挙げた全て
の場合に、慣用の検査技法、すなわち身体検査、レント
ゲン検査等乞使用して医師により診断確認した。これら
の例に登場する患者の年令は３８才から８６オにわたっ
ている。これらの患者の病気の継続期間は平均で１１年
間であり、６〜２５年にわたっていた。

これらの例の全患者は、本発明の金属錯体による処置乞
受ける前に、熱の施用、運動、耐性に対するサリチレー
ト、ヨードメタシン、経口お裏び経関節内ステロイド乞
含む標準的治療コースを受けていた。患者の１人は処置
前に総合的股関節交換手術を受けていた。患者の少くと
も１人は以前に静脈内金製剤投与およびシトキサン投与
Ｚ受けていた。全患者は関節の膨潤および関節運動の障
害に見られる病気の衝進的悪化を示していた。進行に続
いて、変形、特に手の指関節部の変形が見られた。共通
の主観的症状は全ての場合に関節痛であった。

本発明による銅錯体による局所治療の研究において、患
者にはアスピリンン含むいずれかその他の医薬の使用を
制限した。大部分の患者は慣用の治療薬をあきらめて、
治療にアスピリンだけを使用していた。各患者の病歴を
特に抜粋して例に記載する。これらの例で使用した抗炎
症または抗関節炎局所塗擦剤はＭＣＣ液および（または
）　ＭＣＣグリースレスコールドクリームである。

例　　１ ６年間の間リウマチ性関節炎乞患っている６８才、男性
、白人の市場調査員。症状：パウシアルチキュラー（ｐ
ａｕｃｉａｒｔｉｃｕｌａｒ　）両側性ＭＣＰ’ＳＮ全
身的障害は見られない。

処置後、発赤は２週間後に減退し：６週間で痛みを伴な
わずに動ける範囲が増大し；浮腫の自発的な目に見える
測定できる減少が得られた。被患域に毎日、１ケ月施用
した後に、処置を中止した。

約６週間後に、発赤が明白になった。処置ケ再開した二
発赤は再発しなかった。患者に週に１回、その被患域に
薬乞施用し、主観的および客観的の両方で、実質的に無
症状であった。これらの銅錯体による処置中に、いずれ
の有害な副作用も見られなかった。この患者は彼の生活
の１部としてタイプ乞打つことに関して重い信頼を回復
し、意味のある生産性活力を回復した。

継続期間は２５チ月であった。投与形：　ＭＣＣ液、１
０％；　ＭＣＣりＩＪ−スレスコールトクリーム、５饅
、１０％。

例　　２ ２５年間の変形性関節炎暑患っている８６オ、女性、白
人の主婦。症状：パウシアルチキュラ］両側性ＰＩＰｓ
　、　　ＤＩＰｓ。

処置後、痛みは１週間以内に減少した；動きは処置前よ
り可能になったが、極めて痛みを伴った。

２週間の処置後に、痛みｔ軽減するために２次的に手に
ガーゼをあてておいた。これにより手の掌側表面は平ら
な面と大体平行に接触するまで痛みが減少した。この患
者は施用部位に皮膚刺戟があることｗＶ？えた。患者を
検査すると、角質層が極めて薄いタマネギ皮様を示した
。活性成分の濃度を約１０分の１に減じた。この薬剤７
同じ毎日の間隔で治療計画に従い施用した。刺戟は持続
し、若干の痛みが戻ったようであると訴えた。元の強さ
の薬剤Ｚ隔日間隔で使用した。刺戟はおさまった。

痛みは戻らなかった。この患者は編み物およびレース編
みをすることができ、持ち上げるような種種の家庭の仕
事を行なうことができ、彼女の処置前の状態に比較して
非常に広い範囲の動きが可能になった。患者にはいずれ
の有害な副作用ヶ伴うことなく隔日ベースで薬剤ン使用
しつづけた。

処置継続期間は２６チ月であった。投与形二ＭＣＣクリ
ースレスコールドクリーム、１％、１０チ。

例　　６ １０年間の変形性関節炎暑患っている６８才、男性、白
人の工具およびグイ製造業者。症状：パウシアルチキュ
ラー、両側性ＣＭＣ５ＸＰ工Ｐｓ　。

患者は触覚刺戟に対して極めて敏感であると訴え、きつ
くにぎりしめる能力が制限されていた。

患者は約１０年間に週ベースで発赤Ｚ体験していた。人
さし指のＰＩＰｓに僅かな変形が見られた。

処置後に、発赤は６週間以内におさまった：ろ週間後に
、痛みビ伴なわずにきつぐにぎりしめることができるこ
とが認められた。１ケ月間、毎日施用した後に、ＣＭＣ
およびＰ工Ｐ浮腫は客観的に減少した。この時点で右手
の処置を中止し、左手の処置は続けた。約６週間後に、
右手、人さし指のＣＭＣおよびＰＩＰの圧痛が戻った：
患者によれば最低の発赤が生じた。左手の活性成分によ
る処置Ｚまた休止し、両手に偽薬を施用した。２週間以
内に、患者はきつくにぎりしめろことができない状態が
戻ったと訴え、再び痛みが始まった。偽薬の代りに活性
薬剤を与え、２日以内に症状は減少した。１週間以内に
、患者は無症状になった。患者には薬剤Ｚ毎日施用した
がいずれの有害な副作用も見られなかった。この患者は
彼の仕事を行なう際に、極めて手先の器用さを必要とし
たが、彼は処置後に工具製造業者としての仕事に復帰で
きた。

処置継続期間は２２ケ月であった。投与形二ＭＣＣフリ
ースレスコールドクリーム、０％、１％、２％、５％、
１０％。

例　　４ ７年間、変形性関節炎を患っている、６６オ、男性、白
人の機械エマスター。症状：パウシアルチキュラー、両
側性ＭＣＰｓ　、　ＰＩＰｓ　ＸＤＩＰｓおよび右ＭＣ
０ この患者の場合は上記例６の場合と非常に似ていた。６
週間の処置は痛み乞伴わずに全ての被患関節の動＠を回
復させた。にぎりは強く、確かであった。彼には毎日の
薬剤投与を続けたが後遺症は見られなかった。この患者
は工具を持つことが不可能であったために、機械エマス
ターとしての職歴から隠退していたが、１ケ月の治療の
後に、彼はパートタイム規模で復帰し、関節炎を示すこ
となく、効率よく働き続けた。

処置継続期間は２１ケ月であった。投与形；ＭＣＣ液、
５％、１０％；　ＭＣＣクリ−スｖ　ス：Ｉ−ｈドクリ
ーム、５％、１０係。

例　　５ ９年間、右ヒザの変形性関節炎を患っている。

６５才、男性、白人のインダストリアルエンジニャー。

薬剤は２日２回ベースでヒザ頭側縁の周辺に局所施用し
、１０日後に痛みの著しい減少が得られた。患者は処置
前はびっこを引いて歩いていたが、処置して２ケ月後に
は、正常の歩きぶり乞示しはじめた。患者には毎日ベー
スで薬剤乞施用し続けたが、有害な副作用は見られなか
った。患者は彼が自分で衣服乞＠ろことかできたと述べ
た。処置前には、彼は硬直した痛みの強い症状の故に助
けを必要としていた。

処置継続期間は６ケ月であった。投与形：　ＭＣＣＣＣ
フリースレスコールドクリ−１１０％。

例　　６ ６年間、変形性関節炎を患っている、６０才１女性、白
人の主婦。症状：有人さし指のＰＩＰおよびＤＩＰに制
限があった。

処置は１日２回施用した；１週間後に、患者は痛みがさ
ほど強くないと述べた。患者は動きが実際的に制限され
なくなったことおよび、痛みは一定で悩まされるが耐え
られないほどではないと述べた。６週間の処置は痛みの
完全な鎮静乞もたらし、これは逆行しなかった。

処置継続期間は６ケ月であった。投与形：　ＭＣＣクリ
ースレスコールドク＋）−ム、１０％。

例　　７ ９年間、右肩の変形性関節炎Ｚ患っている７９才、男性
、白人の退職した銀行員。彼は痛みはないが動きが極め
て制限されており、彼の頭の上に彼の腕乞上げることが
激しい痛みなしでは不可能であった。

薬剤は１日２回ベースで上腕鎮骨関節域に施用した。痛
みは２週間以上に止まり、患者は約６年間の間ではじめ
て、彼のぼうしを右手でかぶることができた。患者には
有害な副作用乞伴うことなく、薬剤の施用を続けた。

処置の継続期間は１６ケ月であった。投与形：ＭＣＣり
１，１−スレスコールドクリーム、１０％０例　　８ ４年間、リウマチ性関節炎を患っている、５２才、男性
、白人の医師。彼の症状は両手および両手首のパウシア
ルチキュラーであった。彼の右手は明白な症状７示し、
最も重度に被患している域はＭＣＰ関節であった。

彼の動く範囲は幾分損われており、痛みはにふく、一定
であった。薬剤を施用すると、施用域に直ちに刺戟感が
生じ、これは一定のベースで続いた。彼はまた施用後の
約１時間で、彼の日中に金属臭乞持ったと訴えた。しか
しながら、この金属英は数分間で終ったようであった。

痛みは被思域に１日２回施用することよりなる初期処理
の後の約２週間で止まった。患者はそこが損なわれてい
たとは信じられない状態で、さらに重度に被患していた
ＭＣＰ関節がさらに自由に動くようになったことに気付
いた。この患者は薬剤の使用をやめたが、ＭＣＰの痛み
が１ケ月以内で戻った。彼は治療を再開し、有害な副作
用を伴なうことなく無症状でありつづけた。

処置の継続期間は１０ケ月であった。投与形：ＭＣＣＣ
Ｃフリースレスコールドクリーム０％。

例　　９ １６年間、変形性関節炎を患っている、６８才、男性、
白人のドライクリーナー／ティラー。彼の症状は左手の
ＰＩＰｓおよびＭＣＰｓの癒合よりなる。

さらにまた、動きが重度に損なわれており、右手人さし
指のＰＩＦおよびＭＣＰの明白な癒合により右手で物を
にぎることが完全に不可能であった。

患者は右手に力を入れると強い痛みがあるためにクリー
ニング液の５ガロン容器を持ち上げろことができないと
述べた。患者には蒲みに対して１日２回薬剤を施用した
が、右手のＰＩＦおよびＤＩＰ関節は酩体的に動かすこ
とができなかった。１ケ月後に、痛みは消失したが、処
置前に触知できた浮腫はあった。炎症の進行による明確
な陥凹で示される右手の連絡しているＰＩＦ関節の周囲
乞測定して、約４η１７Ｗが減少した。患者は今までは
痛みなしに重い物体ビ持ち上げることができ、少なくと
も１０年間Ｑ）間できなかった彼の仕事ケ機能的に作業
できろようになったと述べた。

処置の継続期間は１０ケ月であった。投与形二ＭＣＣク
リースレスコールトクリーム、１ｏ％。

例１０ １０年間、変形性関節炎を思っている７２才、男性、白
人の退役した軍人。彼は右ひざに単関節障害があり、杖
σフ助けなしで歩くことができなかった。

彼の足は初めは短気であり、次いで痛み乞最少にしよう
として自分でまげていたために、硬直していた。レント
ゲン写真は大腿骨置端の僅かなびらんを付随して、重篤
な炎症の進行７示した。しかしながら、骨隷形成は見ら
れなかった。薬剤は１日２回ベースでひざ頭辺縁り周囲
に施用した。

２週間で、患者は痛み乞伴なわずに、ひざを約４５°に
まけることができた。６週間の施用後に、患者は両方向
に回転でき、ひざ火兄全範囲にまけることができた。患
者には有害な副作用Ｚ伴なわずに、１日２回のベースで
桑剤施用乞続けた。

患者は杖なしで歩くことができ、自由に歩行可能になっ
た。彼は筋肉緊張を休めるために、物理療法を行なった
。彼は、多分、前記の変質によるものと思われるが、び
っこを引いて歩いた。

処置の継続期間は１１ケ月であった。投与形二ＭＣＣク
リースレスコールドクリーム、１０％。

例１１ ２０年間、右股関節の変形性関節炎乞患っている、６２
才、男性、白人の退職した製鋼工場工員。

彼の左股関節は大腿骨関節表面の重篤な壊死のために完
全人工器具で外科的に入れ換えられていた。痛みおよび
脱臼と大腿骨骨頭との少りの変形による動きの欠除がこ
の患者に２つ目の人工器具を考えさせていた。薬剤は１
日２回、腸骨隆線から関節の下約５ＣＩ′ｎまでの全股
関節域に三角形の形で施用した。約１ケ月後に、動く際
の楠みは著しく減少した。約６週間後に、痛みは軽減し
た。比較的完全範囲にわたる動きがもう１方の股関節の
人工器具と点整合するまで回復した。レントゲン写真は
さらに変買的変化がないことを示した。

この患者における外科による処置が取り除かれたことは
明である。患者は正常な様相で行動しつづけ、１日１回
薬剤を使用した。

処訛り継続期間は１９ケ月であった。投与形二ＭＣＣク
リースレスコールドクリーム、１０％０例１２ １９年間、変形性関節炎を愚っている、７５才、女性、
白人の退職したクラークタイピスト。彼女は肉眼的変形
乞最低の様相で有する全てのＤＩＰｓ　％ＰＩＰｓおよ
びＭＣＰｓの両側性困難（ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ）　
乞有した。

この患者は在人さし指のＰＩＦがはまり込んでいた。彼
女の動きは重度に制限されており、物をにぎる能力は実
質的になかった。彼女は家族の助は２侍たねばならなか
った。薬剤を１日２回施用することよりなる治療の２週
間後に、全ての被恵関節の通みは著しく減少した。６週
間の処置で、名人さし指を除く全ての関節の動く範囲が
約５０％レベルに回復した。処置を初めて１ケ月で、痛
みの実質的に完全な軽減が得られた。患者は物理療法を
行ない、両手の機能の約７５％が回復した。

投与形：　ＭＣＣグリースレスコールドクリーム、１０
％。

前記の詳細な説明および好適態様から見て、本発明のそ
の他のイじ正が本発明の精神および範囲から逸脱するこ
とな〈実施できることは明白であろう。

代理人　　浅　村　　　皓

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）抗炎症活性成分として、多価重金属イオンと有機
   酸および置換有機酸よりなる群から選ばれる多官能性有
   機リガンドよりなり、金属イオンとリガンドとの比率が
   １＝１であるモノ金属錯体を許容されうるベヒクルとと
   もに含有し、この錯体が水素イオン濃度の負の対数に対
   して金属イオン濃度の負の対数をデカルト座標グラフに
   描いた時に、Ｓ字形曲線で示される水性プロトン誘発解
   離性を有するものであり、そして錯体を有害に解離させ
   ないｐＨを有することを特徴とする抗炎症性組成物。 （２）組成物か約７を超えるＰＨを有する特許請求の範
   囲第１項の組成物。 （３）錯体が約７〜約９の生理学的範囲内のｐＨを有す
   るベヒクル中に分散されている特許請求の範囲第１項の
   組成物。 （４）金属錯体かアルファーヒドロキシポリカルボン酸
   のジアルカリ金属モノ重金属キレートである特許請求の
   範囲第１項の組成物。 （５）　　錯体がジアルカリ金属モノ＠（■）チトレー
   トである特許請求の範囲第４項の組成物。 （６）錯体が水性混合物中に存在する特許請求の脚四比
   ５項の組成物。 （力　組成物のｐＨ範囲か約７〜ｆＪ９である特許請求
   の範囲第６項の組成物。 （８）金属イオンが銅である特許請求の範囲第１項のｍ
   ｌｌ揚物 （９）　　金属イオンかアニン、ニッケル、クロム、ビ
   スマス、水銀、銀およびコバルトよりなる群から選ばれ
   る特許請求の範囲第１項の組成物。 （１０）　　置換有機酸がヒドロキシポリカルボン酸、
   アミノポリカルボン感、スルフヒドロポリカルボン酸お
   よびホスフィツールポリカルボン酸よりなる群から選ば
   れる特許請求の範囲第８項の組成物。 ０υ　！Ｉｍ’　侯有機酸がヒドロキシポリカルボン酸
   、アミノポリカルボン酸、スルフヒドロポリカルボン酸
   およびホスフィツールポリカルボン酸よりなる群から選
   ばれる特許請求の範囲第９項の組成物。 （１２）　　混合物が油および水分散物である特許請求
   の範囲第６項の組成物。 α３）　混合物が錯体用のベヒクルをさらに含有する特
   許請求の範囲第６項の組成物。 α（イ）ベヒクルが乳化剤、炭化水素ワックス、多価ア
   ルコールおよび水を含有量゛る特許請求の範囲第１６項
   の組成物。 （１５）　　ベヒクルがグリセリルモノステアレートを
   乳化剤として含有するクリームベースである特許請求の
   範囲第１４項の組成物。 α６）ベヒクルがグリセリルモノステアレート、白色ワ
   ックス、セレシン、ペトロラタム、グリセリンおよび水
   を含弔する特許請求の範囲第１４項の組成物。 α７）ａ合物が親油性である特許請求の範囲第６項の組
   成物。 α８）金属錯体が陰イオン性および非イオン注剤の群か
   ら選ばれる乳化剤による油と水との分散物中に含有され
   ており、水性相にジアルキル金属モノ銅（ｎ）チトレー
   トが抗炎症有効量で、約７〜約９のｐＨで存在する特許
   請求の範囲第１項の組成物。 特許請求の範囲第１８項の組成物。 （２０Ｊ　　Ｍ放物が約７．０のＰＨを有する水中油型
   エマルジョンよりなる水分散性クリームベースベヒクル
   中にジナトリウムモノ鍋（Ｉ［）チトレートを約１０％
   （重量／重量）の量で含有する特許請求の範囲第１８項
   の組成物。