JP5883371B2 - ボツリヌス毒素の局所塗布及び経皮送達のための組成物及び方法 - Google Patents
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Description
Inlander, Skin, New York, NY: People's Medical Society, 1-7 (1998) Benedetto, International Journal of Dermatology, 38:641-655 (1999) Stegman et al., The Skin of the Aging Face Cosmetic Dermatological Surgery, 2nd ed., St. Louis, MO: Mosby Year Book: 5-15 (1990) Schantz and Scott, In Lewis GE (Ed) Biomedical Aspects of Botulinum, New York: Academic Press, 143-150 (1981) Scott, Ophthalmol, 87:1044-1049 (1980) Van Ermengem, Z Hyyg Infektionskr, 26:1-56; Rev Infect (1897) Carruthers and Carruthers, Can J Ophthalmol, 31:389-400 (1996) Borodic et al., Ophthalmic Plast Recostr Surg, 7:54-60 (1991) Schantz et al., In: Jankovi J, Hallet M (Eds) Therapy with Botulinum Toxin, New York, NY: Marcel Dekker, 41-49 (1994) Burgen et al., J Physiol, 109:10-24 (1949) Lamanna, Science, 130:763-772 (1959) Baron et al., In: Baron EJ, Peterson LR, Finegold SM (Eds), Bailey & Scotts Diagnostic Microbiology, St. Louis, MO: Mosby Year Book, 504-523 (1994) Carruthers and Carruthers, Adv Dermatol, 12:325-348 (1997) Markowitz, In: Strickland GT (Eds) Hunters Tropical Medicine, 7th ed. Philadelphia: W.B. Saunders, 441-444 (1991)
(1)ボツリヌス毒素と、正に荷電した骨格と、分散剤、オリゴ架橋及びポリアニオン架橋からなる群から選択される少なくとも1種とを含む製剤であって、ボツリヌス毒素が、正に荷電した骨格と非共有結合性の複合体を形成している製剤、
(2)正に荷電した骨格が、さらに分岐基を含む上記(1)に記載の製剤、
(3)正に荷電した骨格が、21,000未満の分子量を有する上記(1)又は(2)に記載の製剤、
(4)正に荷電した骨格が、ポリリジン又はPEIである上記(3)に記載の製剤、
(5)分岐基が、保護されたオリゴアルギニン又はTATドメインのいずれかである上記(2)に記載の製剤、
(6)粘度調節剤をさらに含む上記(1)に記載の製剤、
(7)粘度調節剤が、ヒドロキシプロピルセルロース又はセタフィルのいずれかである上記(6)に記載の製剤、
(8)上記(1)に記載の製剤を含む、ボツリヌス毒素の経皮送達のためのキット、
(9)患者の皮膚の領域に上記(1)に記載の製剤を塗布するステップと、遮断剤をそれに続いて任意で塗布するステップとを含む、しわを治療する方法、
(10)患者の皮膚の領域に上記(1)に記載の製剤を塗布するステップと、遮断剤をそれに続いて任意で塗布するステップとを含む、多汗症を治療する方法、
(11)皮膚の領域が、顔、前頭部、首、手及び足からなる群から選択される上記(9)に記載の方法、
(12)皮膚の領域が、腋窩、前頭部、背部、胸部、手掌、手の遠位部、足の甲又は足の足底部から選択される上記(10)に記載の方法、
に関する。
[実施例]
本実験は、対照と比較した、単回投与後の、無処置の皮膚を介して、無処置の標識化タンパク質であるボツリヌス毒素を含有する大きな複合体を輸送するためのペプチジル担体の使用を実証する。
正に荷電した骨格を、-Gly3Arg7をポリリジン(MW112,000)に、リジンの側鎖の遊離アミンへの末端グリシンのカルボキシルを介して、18%の飽和度(即ち、リジン残基100個毎に18個が、-Gly3Arg7に結合する)で結合させることによって組み立てた。改変した骨格を、「KNR」と名付けた。対照のポリカチオンは、同一サイズである、同一ロットから得た未改変のポリリジンとした(「K」と名付けた;Sigma Chemical社製、St. Louis、ミズーリ州)。
Botox(登録商標)の商標を有するボツリヌス毒素A(Allergan社製)を、本実験のために選択した。これは、約150,000の分子量を有する。
ボツリヌス毒素を、メーカーの指示に従って再構成した。計算された12倍モル過剰量のsulfo-NHS-LCビオチン(Pierce Chemical社製)で、タンパク質の一定分量をビオチン標識した。標識化した生成物を、「Btox−b」と名付けた。
処置剤を塗布する間、動物をイソフルランの吸入による麻酔下に置いた。麻酔後、C57black6マウス(各群n=4)に、計量した200マイクロリットルの用量の、背側背部の皮膚の頭部(マウスの口又は肢は、この領域には達しないことから選んだ)に塗布するのに適切な処置剤を、局所塗布した。マウスには、脱毛術を施さなかった。初期処置30分後、CO2の吸入により、マウスを安楽死させ、処置した皮膚区域を、完全な厚さで、盲検の観察者が収集した。処置区域を、3等分し、頭部を10%中性緩衝ホルマリン中で、12〜16時間固定し、次いで、パラフィン包埋まで70%エタノール中で保存した。中心部を急速冷凍し、以下に概要を述べるように、盲検の観察者によるビオチン可視化に直接利用した。処置した尾側の区域は、可溶化の研究用に急速冷凍した。
完全陽性染色を、Image Pro Plusソフトウェア(Media Cybernetics社製、Sliver Spring、メリーランド州)を使用して、バッチ画像解析によって、盲検の観察者が求め、これを、各々について、全横断面領域に正規化して、陽性染色率を求めた。次いで、各群について、Statviewソフトウェア(Abacus社製、Berkeley、カリフォルニア州)を使用して、一元配置分散分析反復測定において、有意差検定を95%の信頼度で行って、平均及び標準誤差を求めた。
KNR(「EB−Btox」)又はK(「nl」)のいずれかを有するBtox−bを、単回局所投与した後、ビオチン標識したボツリヌス毒素に陽性であった平均横断面領域を、全領域に対するパーセントとして報告した。結果を、以下の表1に示し、図1に例示する。図1では、Btox−bとペプチジル担体KNRとを含有する「EB−Btox」、並びに対照として、Btox−bとポリカチオンKとを含有する「nl」で、1日1回処置した3日後、標識に陽性であった領域を、全領域に対するパーセントとして求めた。各群について、平均及び標準誤差を示す。
実施例1は、無処置の皮膚のマウスモデルにおいて、局所投与後、ペプチジル経皮担体が、ボツリヌス毒素の効率的な移送を可能にすることを実証した。しかし、本実験では、複合タンパク質であるボツリヌス毒素が、皮膚を介して移動した後、機能を有する形態で放出されたかどうかという点は示さなかった。従って、以下の実験を構築して、ボツリヌス毒素を、このペプチジル担体を使用し、局所薬剤として、無処置の皮膚を介して、治療的に送達することができるかどうかを評価した(ここでも、タンパク質の共有結合的な改変はない)。
処置剤を塗布する間、動物をイソフルランの吸入による麻酔下に置いた。麻酔後、C57black6マウス(各群n=4)に、計量した400マイクロリットルの用量の、つま先から大腿の中間部までに均一に塗布するのに適した処置剤を、局所塗布した。両肢を処置し、処置は、いずれかの側にランダムに割り付けた。マウスには、脱毛術を施さなかった。初期処置30分後、マウスを、発表されている、ボツリヌス毒素投与後の足の可動性に関する指の外転スコアに従って、指の外転性について評価した[Aoki, KR. A comparison of the safety margins of botulinum neurotoxin serotypes A, B, and F in mice. Toxicon. 2001 Dec; 39(12):1815-20]。また、マウスの可動性も、主観的に評価した。
指の外転スコアを、2人の盲検の観察者が、独立に表にした。次いで、各群について、Statviewソフトウェア(Abacus社製、Berkeley、カリフォルニア州)を使用して、一元配置分散分析反復測定において、有意差検定を95%の信頼度で行って、平均及び標準誤差を求めた。
KNR(「JMW−9」)、K(「JMW−10」)又はポリカチオンを含有しない希釈液(「JMW−11」)を有するボツリヌス毒素を、単回局所投与した後の指の外転スコアの平均を、以下に、表2に示し、図2の代表的な顕微鏡写真に例示する。ペプチジル担体KNRは、互いに比較可能である対照に対して、統計的に有意に機能的に、皮膚を介して、ボツリヌス毒素を送達した。対照は、互いに同等であった。さらに、本実験を、独立して繰り返して行ったところ、本知見が確認され(全部で3回の実験を独立して行い、対照には見られない、KNRを有する局所ボツリヌス毒素には、統計的に有意な麻痺を認める点で、同一の結果を得た)、Kを有する局所ボツリヌス毒素とKなしの局所ボツリヌス毒素と(即ち、両方の対照)の間には、有意な差がないことが明らかになった。興味深いことに、マウスは、一貫して、麻痺した肢に向かって移動した(この発生率は、処置動物では100%であり、いずれの対照群の対照動物でも0%であった)。図2に示すように、対照のポリカチオンであるポリリジンを添加したボツリヌス毒素を用いて、又はポリカチオンなしのボツリヌス毒素(「毒素単独」)を用いて処置した肢は、(持ち上げられたときの防御機構として)指を動かすことができるが、ペプチジル担体であるKNRを添加したボツリヌス毒素(Revance社製のボツリヌス製剤)を用いて処置した肢は、指を動かすことができなかった。
本実験によって、ペプチジル経皮担体は、治療に有効な量のボツリヌス治療薬を、当該の治療薬を共有結合的に改変することなく、皮膚を介して輸送することができることが実証された。また、本実験によって、対照における局所塗布の場合、ボツリヌス毒素は、機能しないことも確認された。
本実験は、本発明の非ペプチジル担体の性能を実証する。
骨格の選択:
正に荷電した骨格を、-Gly3Arg7をポリエチレンイミン(PEI)、MW1,000,000、に、PEIの側鎖の遊離アミンへの末端グリシンのカルボキシルを介して、30%の飽和度(即ち、リジン残基100個毎に30個が、-Gly3Arg7に結合する)で結合させることによって組み立てた。改変した骨格を、「PEIR」と名付けて、大きな非ペプチジル担体であることを意味した。対照のポリカチオンは、同一サイズである、同一ロットから得た未改変のPEIとした(「PEI」と名付けた;Sigma Chemical社製、St. Louis、ミズーリ州)。実施例1と同一のボツリヌス毒素治療薬を使用した。
処置剤を塗布する間、動物をイソフルランの吸入による麻酔下に置いた。麻酔後、C57black6マウス(各群n=3)に、計量した400マイクロリットルの用量の、つま先から大腿の中間部までに均一に塗布するのに適した処置剤を、局所塗布した。両肢を処置し、処置は、いずれかの側にランダムに割り付けた。マウスには、脱毛術を施さなかった。初期処置30分後、マウスを、発表されている、ボツリヌス毒素投与後の足の可動性に関する指の外転スコアに従って、指の外転性について評価した[Aoki, KR. A comparison of the safety margins of botulinum neurotoxin serotypes A, B, and F in mice. Toxicon. 2001 Dec; 39(12):1815-20]。また、マウスの可動性も、主観的に評価した。
指の外転スコアを、2人の盲検の観察者が、独立に表にした。次いで、各群について、Statviewソフトウェア(Abacus社製、Berkeley、カリフォルニア州)を使用して、一元配置分散分析反復測定において、有意差検定を95%の信頼度で行って、平均及び標準誤差を求めた。
超純粋PEIR(「AZ」)又は対照ポリカチオンPEI(「BA」)を有するボツリヌス毒素を、単回局所投与した後の指の外転スコアの平均を、表3に示し、繰り返し実験を、表4に示す(本実験を、独立してもう1回繰り返した)。非ペプチジル担体PEIRは、対照に比較して、統計的に有意に機能的に、皮膚を介して、ボツリヌス毒素を送達した。前回と同様、マウスは、麻痺した肢に向かって歩き、旋回することが観察された。
本実験によって、非ペプチジル経皮担体は、治療用量のボツリヌス毒素を、当該のボツリヌス毒素を共有結合的に改変することなく、皮膚を介して輸送することができることが実証された。これらの知見は、ペプチジル伝達剤から得た知見を補完する。治療効果を達成するのに非ペプチジル担体又はペプチジル担体を使用するという選択肢があることから、特定の状況、状態及び塗布方法に適合することが可能になり、本発明の経皮送達の構築基盤の幅が広がる。
本実験は、ヒトの対象の前頭部の多汗症及びしわを治療するために、ボツリヌス毒素を、本ペプチジル担体を使用し、局所薬剤として、無処置の皮膚を介して、治療的に送達することができることを実証する。
Nikon TTL Macro-speedlight SB29sフラッシュ付きNikon D70カメラ(Nikon社製、米国)を使用して、青色の背景で、ベースライン及び処置後の対象の前頭部の写真を撮影した。
滅菌0.9%塩化ナトリウム溶液(Abbott Laboratories社製、North Chicago、イリノイ州)と5%EtOHとA−3Cと表示されている5%短鎖ポリアスパラギン酸溶液(Donlar BioPolymer社製、Bedford Park、イリノイ州)とのBotox再構成用溶液を調製した(即ち、溶液各1.0ミリリットルにつき、900マイクロリットルの滅菌0.9%塩化ナトリウムと、50マイクロリットルの100%EtOHと、50マイクロリットルの短鎖ポリアスパラギン酸溶液とを含有)。Kn21Tを、0.9%塩化ナトリウムと5%EtOHとを用いて、1ミリグラム/ミリリットルの濃度で調製した(即ち、500マイクロリットルのKn21Tを分取し、25マイクロリットルの100%EtOHを添加した)。本明細書で使用する場合、Kn21Tは、分子量が21,000であり、TATの分岐基を有する、正に荷電したポリリジンの骨格を指す。100単位のBotox(Allergan社製、Irvine、カリフォルニア州)を、滅菌済みのラテックスを含まない18G1 1/2、3mlの注射器(Becton Dickinson & Co.社製、Franklin Lakes、ニュージャージ州)を使用し、1.0ミリリットルの再構成用溶液を用いて再構成した。再構成したBotoxを、8回反転させることによって、慎重に混合した。200単位のBotoxを、各対象に使用した。Revance社製のボツリヌス製剤を、200単位のBotoxとKn21T及び5%EtOHとを用いて調製し(即ち、2.0ミリリットルのBotoxを、500マイクロリットルのKn21T及び25マイクロリットルの100%EtOHに添加した)、室温にて、5分間放置して、複合体を形成させた。
目、顔面及び上体を覆って保護し、対象を台にもたれかからせた。ピペットを使用して、処置剤を対象の前頭部に均一に塗布し、粉末を含まないニトリル製の手袋を着用した指を、円を描くように動かし、皮膚内に処置剤をもみ入れた。処置領域を、Cetaphil(登録商標)保湿クリーム(Galderma社製、Fort Worth、テキサス州)の薄い層で覆い、60分間インキュベートした。60分間インキュベートした後、処置剤を、滅菌したガーゼのパッドを用いて除去した。ガーゼのパッド及び手袋は、バイオハザードバッグに捨てた。
図3は、ペプチジル担体とボツリヌス毒素との組合せを局所塗布した後の、しわの長さ、深さ及び幅が有意に減少したことを示す。この実験によって、経皮担体と組み合わせると、局所投与したボツリヌス毒素は、顕著な筋肉麻痺を起こして、美容的な効果をもたらすことが確認される。図4は、処置皮膚(A)対未処置皮膚(B)のMikrosilによる鋳型である。しわが、未処置皮膚の鋳型上に認められる。
本実施例は、局所塗布されたボツリヌス毒素の複合体は、細かいしわ及び粗いしわを減少させる点で、顕著な美観的利点をもたらすことができることを実証する。さらに、この経上皮効果によって、適切な担体を用いれば、本明細書に記載するようなボツリヌス毒素の複合体の局所塗布後に、筋肉の麻痺を達成することができることも確認される。従って、本実施例によって、ボツリヌス毒素の局所塗布によって、眼瞼痙攣又は斜頚等の筋肉の痙攣の軽減、及び腰痛等の筋肉の痙攣に関連する疼痛の軽減をもたらすことができることが示唆される。
本実験は、ヒトの対象の腋窩多汗症を治療するために、ボツリヌス毒素を、本ペプチジル担体を使用し、局所薬剤として、無処置の皮膚を介して、治療的に送達することができるかどうかを実証する(ランダム割り付け二重盲検様式で、各患者から処置腋窩を1個と対照腋窩を1個とし、各群n=10個の腋窩)。
・ 年齢:18歳以上
・ 健康な志願者
・ 説明と同意が提供され、志願者によって署名される
・ 対象は、指示に従い、経過観察のために来診する意志がある
・ 対象には、主観的な腋窩多汗症が先在する
・ 対象は、妊娠していないか、今後3カ月以内に妊娠する予定がない
・ 対象は、San Francisco又は研究場所の近くに居住及び/又は勤務している
・ 対象は、過去6カ月以内に、腋窩の発汗について治療を受けていない
・ 対象は、今後3カ月以内に、腋窩の発汗について治療を受ける予定がない
重量測定の手順の一部として、はじめに、対象を、試験場所に順応させた。具体的には、各対象を、安静な位置で、72〜77°Fの室温にて、15分間すわらせた。
対象は、持ち上げた手を頭の後ろで組んで、腋窩を完全に露出させた。ヨウ素溶液を、予め定めた腋窩の領域に、滅菌したガーゼのパッドを用いて塗り、風乾させた。ヨウ素が完全に乾燥したら、ヨウ素で覆われている領域の上に、デンプンの薄い層を、生綿を用いて軽くたたきつけた。擬陽性及びバックグラウンドを減らすために、デンプンを施用する前に、ヨウ素を風乾させた。次いで、対象を、両腕を胴体の横にしっかりと保持した状態で、すわらせた。5分後、対象に、持ち上げた手を頭の後ろで組ませて、腋窩を完全に露出させた。腋窩の左右及び実験日を明確に表示した各腋窩の写真を撮影した。腋窩を、70%EtOH、次いで、滅菌脱イオン水で清浄した。
Kn21prを、1ミリグラム/ミリリットルの濃度で、食塩水と5%EtOHとを用いて調製した(即ち、500マイクロリットルのKn21prを分取し、25マイクロリットルの100%EtOHを添加した)。本明細書で使用する場合、Kn21prは、分子量が21,000であり、保護されたオリゴアルギニンを含む分岐基を有する、正に荷電したポリリジンの骨格を指す。100単位のBotox(登録商標)(Allergan社製、Irvine、カリフォルニア州)を、滅菌済みのラテックスを含まない18G1 1/2、3mlの注射器(Becton Dickinson and Company社製、Franklin Lakes、ニュージャージ州)を使用し、0.75ミリリットルの0.9%塩化ナトリウム(Abbott Laboratories社製、North Chicago、イリノイ州)を用いて再構成した。再構成したBotox(登録商標)を、8回反転させることによって、慎重に混合した。200単位のBotox(登録商標)を、各対象に使用した。処置溶液を、200単位のBotox(登録商標)とKn21pr及び5%EtOHとを用いて調製し(即ち、1.5ミリリットルのBotox(登録商標)を、500マイクロリットルのKn21pr及び25マイクロリットルの100%EtOHに添加した)、室温にて、5分間放置して、複合体を形成させた。5分間のインキュベート後、約1.0ミリリットルの4%HPC(ヒドロキシプロピルセルロース)を(1%EtOHと共に)添加し、小型の金属製のへらを用いて、穏やかに且つ完全に混合した。均一な処置溶液を、注射器の先端キャップを有する3mlの注射器に移した(Becton Dickinson and Company社製、Franklin Lakes、ニュージャージ州)。
対象は、指を絡み合わせた状態で手を持ち上げ、その手を頭の後ろで保って、対象の腋窩を完全に露出させた。次いで、対象を、約45度の角度で傾けた椅子にすわらせた。図7に示すように、塗布のために、投与領域を、視覚的に位置付けた(即ち、体毛を有する皮膚から1cm)。投与領域の乾燥を点検した。左には「L」及び右には「R」が記されている表示のある注射器から、注射器の先端キャップをはずし、対象の腋窩上への投与に備えた。処置液を、注射器を用いて、投与領域に均一に広げ、皮膚内に指で1分間もみ入れた。次いで、対象に、両腕を胴体の横に下ろさせ、60分間インキュベートした。60分間のインキュベート後、処置剤を、滅菌したガーゼのパッドで清浄した。ガーゼのパッド及び手袋は、バイオハザードバッグに捨てた。対象を解放した。
Revance社製の局所ボツリヌス製剤は、発汗を65%減少させた(P=0.0137)。図8は、Kn21pr骨格単独(対照)、又はkn21pr骨格及び200UのBotoxを用いた処置(左右によりランダムに割り付けた)から4週間後の発汗量の比較を示す(ベースラインに対する比)。示すようにP値を用いたNPSS及びP<0.05の有意差を使用して、ウィルコクソン符号順位によって統計解析を行った[n=10対象]。
本実施例によって、本明細書に開示する本発明に従って形成したボツリヌス複合体の局所塗布によって、主観的又は定量的な多汗症の患者のコホートにおいて、発汗を減少させる点で治療的利点が容易にもたらされることが確認される。また、発汗を減少させるこの効果は、上記で示した前頭部の症例において、及び留置時間中に製剤が広がるのを限定するために手袋と組み合わせた手掌/足底への塗布においてももたらされている。さらに、治療的利点が期待されるボツリヌス毒素の複合体の経上皮層送達によって、本アプローチを、膀胱の機能不全若しくは痙攣等、SNAP機能若しくはアセチルコリンのシグナルが重大であるその他の症例、消化器系への適用、又は体臭減弱のための皮脂腺分泌若しくはざ瘡の予防/治療に拡大することができることも確認される。
目的:
マウスモデルにおいて、ワイプ−オンDysportの輸送効率及びペプチジル経皮担体(骨格)の性能を求める。
研究計画:C57BL/6雌マウス(Charles River社、Wilmington、マサチューセッツ州)、体重19〜20gを使用した。マウスに、イソフルランを使用して、麻酔を施し、マウスの後肢上に、「Revance社製Dysport溶液」(表5)の局所塗布を行った。回復後、後肢の筋肉の衰弱を、指の外転スコア(DAS)の値を使用して、点数化した。
次いで、各群について、Statview(登録商標)ソフトウェア(Abacus Concepts社製、Berkeley、カリフォルニア州)を使用して求め、平均及び標準誤差として表した。全比較に関して、統計的な有意差を、95%の信頼度で、一元配置分散分析反復測定及びフィッシャーの保護最小有意ポストホック試験を使用して求めた。
DAS値を使用し、足の可動性のスコアを表にした。但し、スコア0は、正常な指の外転(筋肉の衰弱がない)を示し、スコア4は、指の外転の最大低下(最大の筋肉の衰弱)を示す[Aoki, K.R. A Comparison of the Safety Margins of Botulinum Neurotoxin Serotypes A, B, and F in mice. Toxicon. 2001;39:1815-1820]。
本実験によって、ペプチジル経皮担体は、治療的に有効な量のDysportボツリヌス治療薬を、当該の治療薬を共有結合的に改変することなく、皮膚を介して輸送することができることが実証される。
目的:
マウスモデルにおいて、ペプチジル担体を有するボツリヌス毒素(Revance社製のボツリヌス製剤)の局所塗布による発汗の抑制を求める。
研究計画:C57BL/6雌マウス(Charles River社、Wilmington、マサチューセッツ州)、体重19〜21gを使用した。マウスに、酸素と混合した1.5%イソフルランを使用して、麻酔を施し、研究期間にわたり、麻酔状態を保った。Botoxを、各マウスの足に2単位の容量で局所塗布した(表9)。発汗を、コリン作動薬ピロカルピンによって誘発した[Kaszynski, E and Frisch SB. Mouse Foot Screen for the Inhibition of Sweating by Anticholinergic Drugs. (1974) Journal of Investigative Dermatology, 62:510-513]。発汗を、Minorのデンプンヨウ素反応で可視化した。
マウスの足の汗を、Minorのデンプンヨウ素反応によって可視化した。汗を、青−黒の呈色によって示した。[Kuttner, C et al. Treatment of Gustatory Sweating with Botulinum toxin A. (2001) Int Poster J Dent Oral Med. 3;3:poster 82]。
目的:
マウスモデルにおいて、ボツリヌス毒素B型の局所塗布後に、筋収縮力の発生によって神経筋遮断効果を評価する。
研究計画:雄CD1マウス(Charles River社、Wilmington、マサチューセッツ州)、体重27〜33gを使用した。各群5匹として、マウスを飼育し、処置まで、食餌及び水を自由に摂取させた。マウスに、酸素と混合した1.5%イソフルランを使用して、麻酔を施し、研究期間にわたり、麻酔状態を保った。各マウスの後肢の投与部位を、Andis Edjer IIコードレス充電式バリカン(Andis社製、Sturtevant、ウィスコンシン州)を用いて、慎重に剪毛した。Dysportを、各マウスの肢に25単位の用量で局所塗布した。未処置の正常マウス、及び同等の容量で局所塗布する基剤製剤(毒素なし)で処置したマウスを、対照とした。筋収縮力を、局所処置後2〜3.5時間で測定した。
ボツリヌス毒素Aの注射を用いた以前の研究において、C57BL/6マウスの筋力発生の正常値は、60±15グラムの平均単一収縮力及び240±30グラムの平均強縮力を有する。本パイロット前臨床研究では、匹敵する54±2グラムの平均単一収縮力及び241±20グラムの平均強縮力を認めた。
本研究によって、Dysportの25単位/マウスの肢での局所塗布は、運動力発生を効果的に低下させることができることが実証され、治療的利点の証拠が示されている。
目的:
マウスモデルにおいて、ボツリヌス毒素A型の局所塗布後に、筋収縮力の発生によって神経筋遮断効果を評価する。
研究計画:雄CD1マウス(Charles River社、Wilmington、マサチューセッツ州)、体重27〜33gを使用した。各群5匹として、マウスを飼育し、処置まで、食餌及び水を自由に摂取させた。マウスに、酸素と混合した1.5%イソフルランを使用して、麻酔を施し、研究期間にわたり、麻酔状態を保った。各マウスの後肢の投与部位を、Andis Edjer IIコードレス充電式バリカン(Andis社製、Sturtevant、ウィスコンシン州)を用いて、慎重に剪毛した。Botoxを、各マウスの肢に10単位の用量で局所塗布した。未処置の正常マウス、及び同等の容量で局所塗布する基剤製剤(毒素なし)で処置したマウスを、対照とした。筋収縮力を、局所処置後2〜3.5時間で測定した。
今回行われたように、C57BL/6マウスの筋力発生の正常値は、60±15グラムの平均単一収縮力及び240±30グラムの平均強縮力である。本パイロット前臨床研究では、匹敵する54±2グラムの平均単一収縮力及び241±20グラムの平均強縮力を認めた。
本研究によって、Dysportの25単位/マウスの肢及びBotoxの10単位/マウスの肢での局所塗布は、運動力発生を効果的に低下させることができることが実証され、治療的利点の証拠が示されている。
目的:
皮膚関門を介するボツリヌス毒素A型(BoNTA)の送達における我々の担体の効率を評価する。
毒素のビオチン標識:10マイクログラムのボツリヌス毒素A型(List Biological Laboratories社製、Campbell、カリフォルニア州)を100マイクロリットルのPBS、pH7.4中に再懸濁した。sulfo-NHS-LC-Biotin(Pierce社製、Rockford、イリノイ州)を、20倍モル過剰量で添加し、反応容量を、1ミリリットルとした。反応液を、室温にて、1時間インキュベートし、PBSに対して、10 K MWCO Slide-A-Lyzer Dialysis Casette(Pierce社製、Campbell、カリフォルニア州)を使用して、一晩透析した。
Revance社製の担体は、毒素の送達を増加させた(図13を参照)。毒素の濃度及び担体:毒素の質量比を最適化することによって、対照と比較して、毒素の送達を、統計的に有意に(P<0.05)増加させた。
目的:
改変したFranzチャンバーを使用して、ブタの皮膚モデルにおいて、皮膚関門を介するボツリヌス毒素A型及び子ウシ腸管ホスファターゼ(CIP)の送達におけるRevance社製の担体の効率を評価する。
毒素のビオチン標識:10マイクログラムのボツリヌス毒素A型(List Biological Laboratories社製、Campbell、カリフォルニア州及びSigma-Aldrich社製)を100マイクロリットルのPBS、pH7.4中に再懸濁した。sulfo-NHS-LC-Biotin(Pierce社製、Rockford、イリノイ州)を、20倍モル過剰量で添加し、反応容量を、PBSで1ミリリットルとした。pHを調べて、結合のためにpH範囲を7〜9に確保した。反応液を、室温にて、1時間インキュベートし、PBSに対して、10 K MWCO Slide-A-Lyzer Dialysis Casette(Pierce社製、Campbell、カリフォルニア州)を使用して、一晩透析した。
目的:
改変したFranzチャンバーを使用して、ブタの皮膚モデルにおいて、皮膚関門を介するボツリヌス毒素A型の送達におけるRevance社製の担体の効率を評価する。
皮膚の収集:無処置の皮膚を、雌のブタの肩部及び腹部(Lychron社製、Mountain View、カリフォルニア州)から収集した。輸送中、皮膚を、10単位/mlのペニシリン及び10mg/mlのストレプトマイシンを含有するPBS中に浸漬し、それを、氷上に保存した。植皮(上皮及び真皮を含む完全な厚さ)を、厚さ0.8mmに設定したDermatome(Padgett Instruments社製、Plainsboro、ニュージャージ州)を使用して単離し、液体窒素中で急速冷凍し、使用まで−80℃にて保存した。
Revance社製の担体は、対照と比較して、毒素の送達の増加を示した(図14a〜fを参照)。
目的:
改変したFranzチャンバーを使用して、ブタの皮膚モデルにおいて、皮膚関門を介するボツリヌス毒素A型の送達におけるRevance社製の担体の効率を評価する。
毒素のビオチン標識:10マイクログラムのボツリヌス毒素A型(List Biological Laboratories、Campbell、カリフォルニア州)を100マイクロリットルのPBS、pH7.4中に再懸濁した。sulfo-NHS-LC-Biotin(Pierce社製、Rockford、イリノイ州)を、20倍モル過剰量で添加し、反応容量を、PBSで1ミリリットルとした。pHを調べて、結合のためにpH範囲を7〜9に確保した。反応液を、室温にて、1時間インキュベートし、PBSに対して、10 K MWCO Slide-A-Lyzer Dialysis Casette(Pierce社製、Campbell、カリフォルニア州)を使用して、一晩透析した。
写真:染色した切片の写真を、倍率4×の平面アポクロマート対物レンズ付きNikon E600顕微鏡上で、Retina 1300Bカメラ(Imaging社製、Burnaby、BC、カナダ)を用いて撮影した(図15)。
目的:
筋力発生試験によって、Revance社製のボツリヌス製剤中の毒素を局所塗布した後に、マウスに発生する筋肉の麻痺におけるボツリヌス毒素A型の有効性を研究する。
ボツリヌス毒素:
Neuronox(Medy-Tox社製、韓国)ロット番号:NNX0502、100U/バイアル;
0.9%NaCl(保存剤なし、Abbott Laboratories社製、North Chicago、イリノイ州)
K15T2
標的担体:アルブミン/毒素の質量比=1.1:1
微量遠心機用チューブ中に、0.9%NaClを用いて、K15T2担体の1.1mg/ml保存液を作り、ボルテックスによって混合した。100U(バイアル1本)のNNXを、0.5mlの0.9%NaClを用いて、0.9%NaClをバイアルの側壁内にゆっくり注入することによって再構成し、穏やかに反転させることによって混合した。(濃度は、毒素100U/0.5mlとなった)。0.5mlの担体保存液を、0.5mlの再構成した毒素からゆっくり注入し、担体/毒素のバイアルを穏やかに10回反転させ、バイアルをまっすぐに立たせた状態で、室温にて、5分間放置し、さらに、投与前に再度穏やかに反転させた。(濃度は、毒素100U/1.0mlとなった)。100μlの混合物を、1mlの注射器及び針で取り出した。針は、塗布前にはずした。(最終濃度は、毒素10U/100μlとなる)。
マウスに、酸素と混合したイソフルランを用いて、麻酔を施した。100μl(10単位)の担体/毒素の混合物を、針なしの1mlの注射器を使用することによってゆっくり塗布して、ランダムに選択したマウスの(剪毛した)後足に広げた。他方の足は、対照の混合物で処置した。マウスが麻酔下にある間に、ニトリル製の手袋を着用して、混合物を、後足にもみ付け、30分間インキュベートし、次いで、投与部位を水でリンスし、ペーパータオルで拭いて、投与部位に残っている毒素を清浄して除去した。局所塗布及び清浄の後、マウスを飼育ケージに戻し、熱を調節した環境で麻酔から回復させた。マウスを、呼吸数の減少、呼吸困難、下垂及び散瞳等の全身毒性の行動上の徴候、又は筋肉の麻痺について、毎日観察した。筋力の発生を、処置後4日で測定した。
K鋼線を大腿及び脛骨を介して使用して肢を木製の台に縛りつけることによって、肢を固定して、動きを抑制した。腓腹筋は、原位置に残した。鋼線の縫合糸を、アキレス腱の遠位端の周りで結んだ。次いで、腱を縫合糸に対して遠位で横切し、縫合糸を、力変換器(FT03型、Grass社製、West Warwick、ロードアイランド州)に付着させ、この力変換器は、次に、力変換器の増幅器(13-G4615-50型、Gould社製、Cleveland、オハイオ州)に接続した。NNX処置側の坐骨神経を、直接刺激した(SD9刺激装置、Grass社製、West Warwick、ロードアイランド州)。刺激の周波数を、最大の強縮力が発生するまで増加させた。強縮を、超最大の刺激による全運動単位の相加を作用させることによって発生させた。同一の手順を、対照の肢で繰り返した。応答を、力変換器に連結している較正された振動の記録(RS 3800、Gould社製、Cleveland、オハイオ州)を用いて記録した。[Ma J, Elsaidi GA, Smith TL, et al. Time course of recovery of juvenile skeletal muscle after botulinum toxin A injection. Am. J. Phys. Med. Rehabil. 2004; 83(10):774-780]。
ペプチジル担体を有する局所NNXの筋力発生を評価したところ、単回局所投与を用いて処置したマウスにおいては、筋力の低下が見られ、その結果、強縮の応答が約55%低下し、それは、K15T2を有するNNX(処置群)については128±11グラムの平均、及び担体なしのNNX(対照群)については286±16グラムの平均を有した(表18)。表19に、刺激周波数の概要を示し、これには、各刺激周波数について、筋力の低下率の平均(average)、平均(mean)及び標準誤差が含まれる。図16は、K15T2を有するNNX(処置群)、担体なしのNNX(対照群)、及びNNX注射に関して、筋力の低下率を示す。
本研究は、専売の担体システムにおけるRevance社製のボツリヌス製剤中のボツリヌス毒素Aは、単回局所塗布後にマウスにおいて筋肉の麻痺を発生させる効果があることを実証した。
局所ボツリヌス毒素の調製物及び塗布:
対象1:第1の処置−4μgのK15T2Revance社製の担体を、(EtOHを含有しない0.9%塩化ナトリウム中の)15%ポロクサマー2.0mlに溶解し、反転によって混合した。1.0mlのポロクサマー−担体混合物を使用して、400UのBotox(Allergan社製、Irvine、カリフォルニア州)を、段階的に再構成し、反転によって混合した。担体の毒素に対する比の最終濃度は、担体0.5μg/毒素100Uであった。局所毒素溶液を、室温にて、5分間放置した。全容量1.0mlを、注射器を使用して、前頭部に塗布した。30分間インキュベートした後、処置した前頭部の領域を、5枚の湿らせたペーパータオルを用いて洗浄し、この場合、各ペーパータオルを、前頭部を1方向にのみ1回拭くのに使用した。処置前(ベースライン)及び処置後に、写真で記録した。
図17に、処置の前後の写真を示す。これらの写真は、局所ボツリヌス毒素A型によって、前頭部のしわが減少したことを示す。処置前(ベースライン)及び処置後のヒトの対象1(上列)及び対象2(下列)の写真。
目的:
Revance社製のボツリヌス製剤の局所塗布による発汗抑制の可能性を決定する。
重量測定による分析(ヒトの対象1):可能性試験において、各腋窩に、Revance社製ペプチジル担体を有する又は有しない20Uのボツリヌス毒素(Botox)を、局所塗布した後の最初の7日後のヒトの対象1番の場合。標準的な条件下での10分毎の発汗量(mg)(p=0.0043)。
Claims (30)
- ボツリヌス毒素と、
1又は2以上の正に荷電した有効基が共有結合した、ポリリジン又はポリエチレンイミン(PEI)である正に荷電したポリマー性の骨格を含む正に荷電した担体と、
ポロクサマーと、
皮膚科学的又は薬学的に許容される賦形剤、媒体、又は媒質
とを含む製剤であって、
前記1又は2以上の正に荷電した有効基が、保護されたオリゴアルギニン又はTATドメインのいずれかであり、
前記ボツリヌス毒素が、前記正に荷電したポリマー性の骨格と共有結合しておらず、
前記正に荷電したポリマー性の骨格が、前記ボツリヌス毒素の経皮送達のための唯一の必要な作用剤である、ボツリヌス毒素の局所塗布及び経皮送達のための製剤。 - 正に荷電したポリマー性の骨格が、21,000Da未満の分子量を有する請求項1に記載の製剤。
- 正に荷電したポリマー性の骨格が、ポリリジンである請求項1又は2に記載の製剤。
- 粘度調節剤をさらに含む請求項1〜3のいずれかに記載の製剤。
- 粘度調節剤が、ヒドロキシプロピルセルロースである請求項4に記載の製剤。
- 1又は2以上の正に荷電した有効基が、(gly)p-RGRDDRRQRRR-(gly)q、(gly)p-YGRKKRRQRRR-(gly)q、及び(gly)p-RKKRRQRRR-(gly)q(下付き文字p及びqは各々独立に0〜20の整数である)からなる群から選択されるアミノ酸配列からなる請求項3に記載の製剤。
- 1又は2以上の正に荷電した有効基の少なくとも1つが、アミノ酸配列(gly)p-RGRDDRRQRRR-(gly)q(下付き文字p及びqは各々独立に0〜20の整数である)からなる請求項6に記載の製剤。
- 1又は2以上の正に荷電した有効基の少なくとも1つが、アミノ酸配列(gly)p-YGRKKRRQRRR-(gly)q(下付き文字p及びqは各々独立に0〜20の整数である)からなる請求項6に記載の製剤。
- 1又は2以上の正に荷電した有効基の少なくとも1つが、アミノ酸配列(gly)p-RKKRRQRRR-(gly)q(下付き文字p及びqは各々独立に0〜20の整数である)からなる請求項6に記載の製剤。
- 請求項1〜9のいずれかに記載の製剤、及びボツリヌス毒素を皮膚に送達するデバイスを含む、ボツリヌス毒素の経皮送達のためのキット。
- それを必要とする患者の皮膚の領域への局所塗布のために製剤化された、請求項1〜9のいずれかに記載の製剤を含む、しわを治療するために使用される医薬組成物。
- それを必要とする患者の皮膚の領域への局所塗布のために製剤化された、請求項1〜9のいずれかに記載の製剤を含む、多汗症を治療するために使用される医薬組成物。
- 皮膚の領域への局所塗布が、顔、前頭部、首、手又は足にされる、請求項11に記載の医薬組成物。
- 皮膚の領域への局所塗布が、腋窩、前頭部、背部、胸部、手掌、手の遠位部、足の甲又は足の足底部にされる、請求項12に記載の医薬組成物。
- 筋肉の麻痺;分泌過多若しくは発汗の軽減;神経性疼痛、偏頭痛、しわ若しくは多汗症の治療、筋痙攣の軽減、ざ瘡の予防若しくは軽減;及び免疫応答の低下若しくは増強の1又は2以上から選択される生物学的効果を生じさせる薬剤の製造における請求項1〜9のいずれかに記載の製剤の使用。
- 正に荷電したポリマー性の骨格が、ポリエチレンイミン(PEI)である請求項1に記載の製剤。
- 正に荷電したポリマー性の骨格が、10,000〜1,500,000の分子量を有する、請求項1〜9のいずれかに記載の製剤。
- 正に荷電したポリマー性の骨格が、25,000未満の分子量を有する、請求項17に記載の製剤。
- 下付き文字p及びqは各々独立に0〜8の整数である、請求項6〜9のいずれかに記載の製剤。
- 下付き文字p及びqは各々独立に2〜5の整数である、請求項6〜9のいずれかに記載の製剤。
- 1又は2以上の正に荷電した有効基が、全担体重量の少なくとも0.05重量%を含む、請求項19又は20に記載の製剤。
- 1又は2以上の正に荷電した有効基が、全担体重量の0.1〜30重量%を含む、請求項19又は20に記載の製剤。
- 皮膚科学的又は薬学的に許容される賦形剤、媒体、又は媒質が、水溶性の希釈剤である、請求項1〜9、及び16〜22のいずれかに記載の製剤。
- 水溶性の希釈剤が、食塩溶液である、請求項23に記載の製剤。
- 分配剤をさらに含む、請求項23に記載の製剤。
- 分配剤が、エタノールである、請求項25に記載の製剤。
- 正に荷電した担体及びボツリヌス毒素が、食塩溶液中に担体0.5μg/毒素100Uに相当する量で存在し、前記食塩溶液が、さらに15%のポロクサマーを含む、請求項24に記載の製剤。
- 1又は2以上の正に荷電した有効基が、前記1又は2以上の正に荷電した有効基のC末端又はN末端のいずれかを介して正に荷電したポリマー性の骨格に結合している、請求項1〜9、及び16〜27のいずれかに記載の製剤。
- ボツリヌス毒素が、ボツリヌス毒素血清型A、B、C、D、E、F、及びGから選択される、請求項1〜9、及び16〜28のいずれかに記載の製剤。
- ボツリヌス毒素が、血清型Aである、請求項29に記載の製剤。
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