DE2919543A1 - Acyl-carnitin, es enthaltende polysalzloesungen sowie ihre verwendung fuer die dialysebahandlung bei chronischer uraemie - Google Patents

Acyl-carnitin, es enthaltende polysalzloesungen sowie ihre verwendung fuer die dialysebahandlung bei chronischer uraemie

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DE2919543A1 DE19792919543 DE2919543A DE2919543A1 DE 2919543 A1 DE2919543 A1 DE 2919543A1 DE 19792919543 DE19792919543 DE 19792919543 DE 2919543 A DE2919543 A DE 2919543A DE 2919543 A1 DE2919543 A1 DE 2919543A1
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Description

Beschreibung
Die Erfindung betrifft ein Acyl-carnitin der weiter unten angegebenen Formel (i) sowie die Salze, insbesondere die pharmazeutisch verträglichen Salze davon, und dessen bzw. deren Verwendung in einer Polysalzlösung, die fUr die Dialysebehandlung von Patienten mit chronischer Urämie verwendet werden kann; sie betrifft insbesondere ein Verfahren zur Behandlung von Patienten mit chronischer Urämie, die einer Hämodialyse unterzogen werden, speziell ein Verfahren zum Ausgleichen oder Verhindern der Verarmung an Carnitin, die bei unter einer chronischen Anämie leidenden Patienten auftritt, die einer periodischen Hämodialysebehandlung unterzogen werden. Gemäß einem anderen Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung eine konzentrierte Polysalzlösung sowie eine verdünnte Polysalzlösung, die aus ersterer hergestellt v/erden kann durch geeignetes Verdünnen, die als Dialyseflüssigkeit in dem vorgenannten Verfahren verwendet werden kann.
Es ist bekannt, daß bei Patienten, die an einer chronischen Urämie leiden und einer periodischen Hämodialysebehandlung unterzogen werden, häufig Myocardiopathien auftreten, die durch intensive Dialyse nicht beseitigt werden können und deshalb nicht einer Anreicherung von toxischen Cataboliten oder einer Natrium- und Wasserretention zugeschrieben werden können. Bei solchen Patienten kann ein klinisches Bild beobachtet werden, das als Postdialysesyndrom bekannt ist und charakterisiert ist durch eine ausgeprägte Muskelasthenie und ein Gefühl der Lethargie (Stumpfheit), das insbesondere unmittelbar nach der Dialyse in Erscheinung tritt und
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häufig über mehrere Stunden hinweg anhalten kann und die volle Wiederaufnahme der Arbeitsaktivität erschwert, wenn nicht sogar unmöglich macht.
Es wurde ferner gefunden, daß nach Beendigung der Dialyse die Konzentration an Carnitin um etwa 25 % gegenüber dem Wert vor der Dialyse vermindert ist, obgleich die Plasmakonzentration an Carnitin bei Urämie-Patienten vor der Hämodialyse gleich oder etwas niedriger ist als die Werte, die bei normalen Menschen auftreten. Es wurde auch festgestellt, daß während der Zeitspanne zwischen der Beendigung einer Dialysebehandlung und dem Beginn der nächsten Dialysebehandlung die Plasmakonzentration an Carnitin steigt und praktisch innerhalb von wenigen Stunden ihren Normalwert erreicht, daß dies jedoch eine Folge der Übertragung von Carnitin aus dem Gewebe in das Plasma mit einer begleitenden zunehmenden Gewebeverarmung ist. Besonders schwerwiegende Folgen hat die Carnitinverarmung in den Myocard- und Skelettmuskeln.
Außerdem wurde festgestellt, daß eine signifikante Korrelation zwischen der verminderten Carnitinkonzentration und den erhöhten Gehalten an freier Fettsäure im Plasma,die während der Hämodialyse auftreten, besteht. Tatsächlich hindert eine verminderte Carnitin-Konzentration die normale Zellfunktion, wodurch die Oydation der freien Fettsäuren (FFA), welche die ß-Oxydationszentren nicht erreichen können, vermindert oder blockiert wird, da sie die Mitochondrien-Membran nicht passieren, wie durch das folgende Reaktionsschema dargestellt:
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-S-
CoA
Vt
Acvl-CoA
Mitochondrien-r membran
Acyl-carn
' Carnitin
CoA
2 heton-
Körper
Acyl-Co.· Zentrum der p-Oxydati on
Unter solchen Bedingungen entsteht eine Verknappung an Primärenergiezufuhr zu den Muskelzellen, insbesondere den Myocardzellen, die Fettsäure als ihr bevorzugtes Energiesubstrat verwenden, und es entwickeln sich die oben genannten funktioneilen Anomalien des Myocards, die durch Rythmusstörungen, Kontraktionskraftstörungen und dgl. charakterisiert sind. Diese Erkrankungen treten häufig auf bei Patienten, die einer periodischen Hämodialysebehandlung unterzogen werden, so daß sie eine der Hauptgefahren bei der Durchführung der Hämodialysetherapie darstellen.
Man ist daher seit langem bestrebt, eine geeignete therapeutische Methode zu entwickeln, mit deren Hilfe es möglich ist, sowohl den Verlust an Carnitin im Plasma während der Hämodialyse als auch die Verarmung an Carnitin-Gehalten in Geweben (insbesondere den Myocard- und Skelettmuskeln), die bei Patienten mit einer chronischen Urämie nach einer periodischen Hämodialyse, die über einen längen Zeitraum
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hinweg wiederholt wird, auftreten, auszugleichen oder zu verhindern.
Ziel der vorliegenden Erfindung ist es daher, eine solche therapeutische Methode bzw. Maßnahme zu entwickeln.
Aufgrund der vorstehenden Angaben mußte es als logisch erscheinen, daß das wirksamste Verfahren zum Ausgleich der Verluste an Plasma-Carnitin, die bei Patienten mit chronischer Urämie während der Hämodialyse auftreten, und der Verarmung an Carnitin in Geweben, die eine Folge der wiederholten Hämodialyse ist, in der intravenösen Verabreichung von Carnitin während der Hämodialysebehandlung (-sitzung) besteht. Dies wäre logisch zu erwarten gewesen, insbesondere da die unmittelbare und offensichtliche Senkung des Carnitin-Spiegels bei dem Plasma-Carnitin auftritt, wobei die maximale Differenz zv/ischen dem Wert vor der Dialyse und dem Wert am Ende der Dialyse besteht. Im Hinblick auf die Beziehung zwischen den Verlusten und der Verarmung an Carnitin und dem Zustand der Asthenie, in dem sich der Patient befindet, mußte die intravenöse Verabreichung von Carnitin als wirksamster Verabreichungsweg erscheinen, um diesem Zustand der Asthenie entgegenzuwirken. Es mußte daher als unwahrscheinlich erscheinen, daß die Verabreichung von anderen Verbindungen als Carnitin zu einer therapeutisch wirksamen Behandlung führen würde.
Erfindungsgemäß wurde nun jedoch eine therapeutische Methode zur Behandlung von Patienten mit chronischer Urämie bei der periodischen Hämodialyse gefunden, die darin besteht, daß man solchen Patienten sowohl während der Tage der Hämodialyse-Behandlung bzw. -Sitzung als auch während der Tage zwischen einer Behandlung
9098Α7/0Θ2Θ
(Sitzung) und einer anderen pro Tag 3 bis 6 g eines Acyl-carnitins der nachfolgend angegebenen allgemeinen Formel
2 (i)
OR
worin R Acetyl, Propionyl, Butyryl, Hydroxybutyryl, Hexanoyl, Octanoyl, Decanoyl, Palmitoyl, Stearoyl, Acetoacetyl, Succinyl, Isovaleryl oder Crotonyl bedeutet,
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon oral verabreicht.
Unter dem hier verwendeten Ausdruck "Acyl-carnitin" ist stets ein Acyl-carnitin der oben angegebenen allgemeinen Formel (i) zu verstehen.
Überraschenderweise wurde auch gefunden, daß bei einigen Fällen von Patienten mit chronischer Urämie dann, wenn die Verabreichung von Acyl-carnitin auf intravenösem Wege gewählt wird und die intravenöse Infusion nicht unter den Bedingungen durchgeführt wird, die nachfolgend näher beschrieben werden, das tiefe Gefühl der Asthenie, das bei solchen Urämie-Patienten auftritt, noch verstärkt werden kann, anstatt es zu lindern. In einigen Fällen wurde das Auftreten einer synoptischen Blockierung festgestellt, zu deren Beseitigung Prostigmin verabreicht werden mußte.
Andererseits wurde gefunden, daß bei Urämie-Patienten, die einer periodischen Hämodialysebehandlung unterzogen wurden, keine schädliche Nebenwirkung auftrat und diese keine Anzeichen von Asthenie aufwiesen, wenn die Verabreichung von Acyl-carnitin auf intravenösem Wege durch langsame Infusion während der Hämodialyse-
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Behandlung durchgeführt wurde.
Die vorliegende Erfindung betrifft daher auch ein therapeutisches Verfahren zur Behandlung von Patienten mit chronischer Urämie, die einer periodischen Hämodialysebehandlung unterzogen werden, das die folgenden Stufen umfaßt:
1.) orale Verabreichung von 3 bis 6 g Acyl-carnitin oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon pro Tag an diese Patienten während der Tage zwischen einer Hämodialysebehandlung bzw. -sitzung und der nächsten Behandlung und 2.) Verabreichung von 3 bis 6 g Acyl-carnitin oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon durch langsame Infusion während der Hämodialysebehandlung bzw. -sitzung an diese Patienten an den Tagen der Hämodialysebehandlung bzw. -sitzung.
An den Tagen cer Hämodialysebehandlung bzw. -sitzung kann Acyl-carnitin auch zum Teil auf oralem Wege und zum Teil durch langsame Infusion verabreicht werden. In diesem Falle darf die Gesamtmenge an verabreichtem Acyl-carnitin einen Wert von etwa 10g nicht überschreiten.
Unter der "langsamen Infusion" ist hier eine Infusion zu verstehen, bei der die Acyl-carnitin oder irgendeines ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze enthaltende Lösung in einer Geschwindigkeit von 20 bis 40 Tropfen pro Minute verabreicht wird.
Die Wahl des geeigneten Lösungsmittels für Acetyl-carnitin unter Berücksichtigung der beabsichtigten intravenösen Verabreichung ist für den Fachmann auf diesem Gebiet ohne weiteres ersichtlich. Normalerweise wird eine sorgfältig sterilisierte Salzlösung (Koch-
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salzlösung) verwendet.
Es wurde auch überraschend gefunden, daß besonders vorteilhafte therapeutische Ergebnisse erzielt werden bei Anwendung eines Verfahrens, bei dem Acyl-carnitin auf oralem Wege dem Patienten, der der Hämodialysebehandlung unterzogen wird, nur an den Tagen verabreicht wird, während der der Patient einer Dialysebehandlung nicht unterzogen wird, während während der tatsächlichen Dialysebehandlung eine Acyl-carnitin enthaltende Dialyseflüssigkeit verwendet wird.
Dieses bevorzugte erfindungsgemäße therapeutische Verfahren zur Behandlung von Patienten mit chronischer Urämie, die einer Hämodialyse unterzogen werden, umfaßt insbesondere die folgenden Stufen:
1.) orale Verabreichung von 3 bis 6 g Acyl-carnitin oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon pro Tag auf oralem Wege an diese Patienten an den Tagen zwischen einer Hämodialysebehandlung und der nächsten und
2.) Durchführung einer Dialysebehandlung bei diesen Patienten an den Tagen der Hämodialyse-Behandlung unter Verwendung einer Lösung, die eine solche Menge an Acyl-carnitin oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon enthält, die ausreicht, um die molare Konzentration der Lösung an Acyl-carnitin mindestens gleich zu machen der molaren Konzentration des Plasma-Carnitins des Patienten bei der Dialysebehandlung, als Dialyseflüssigkeit (Dialysierflüssigkeit).
Es wurde gefunden, daß dann, wenn man in dieser Weise arbeitet,
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es möglich ist, die Verluste an Plasma-Carnitin zu vermeiden, die sonst während einer Hämodialysebehandlung auftreten würden, wobei die Konzentration des Plasma-Carnitins während der Dialysebehandlung praktisch unverändert bleibt. Auf diese Weise ist es möglich, die Verarmung des Gewebes an Carnitin zu vermeiden, die eine Langzeitfolge der wiederholten Carnitin-Verluste des Patienten ist, die während der aufeinanderfolgenden Dialysebehandlungen auftreten, denen der Patient über einen langen Zeitraum hinweg ausgesetzt ist.
Obgleich es für diesen Zweck ausreicht, daß die Lösung für die Hämodialyse äquimolar an Acyl-carnitin ist in bezug auf das Plasma-Carnitin des Patienten bei der Dialysebehandlung, ist es bevorzugt, eine etwas stärker konzentrierte Lösung zu verwenden. In der Praxis enthält die Hämodialyselösung 50 bis 100, vorzugsweise 60 bis 80 μΙΊοΙ Acyl-carnitin oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon pro Liter.
Eine beispielhafte Polysalzlösung, die für die Dialysebehandlung von Patienten mit chronischer Urämie gebrauchsfertig ist, enthält:
Natriumionen 140 - 145 mÄqu/l
Kaliumion»n 0,8 - 1,2 mÄqu/l
Calciumionen 3,2 - 3,8 mÄqu/l
Magnesiumionen 1,2-1,8 mÄqu/l
Chloridionen 105 - 115 mÄqu/l
Essigsäureionen 35 - 40 mÄqu/l
Glucose 0,97-1,03 μΜοΐ/ΐ
Acyl-carnitin oder pharmazeutisch verträgliches
Salz davon 50-100 μΜοΐ/ΐ
Ö09847/082Ö
Wie auf dem Gebiet der Hämodialyse bekannt, sind konzentrierte Polysalzlösungen im Handel erhältlich, die, wenn sie in geeigneter Weise verdünnt werden, gebrauchsfertige Lösungen liefern.
Erfindungsgemäß enthält eine konzentrierte PolysalzlÖsung fUr die Hämodialyse eine solche Menge an Acyl-carnitin oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, die ausreicht, um nach dem Verdünnen dieser Lösung eine gebrauchsfertige verdünnte Polysalzlösung zu ergeben, in der die Molkonzentration an Acyl-carnitin mindestens gleich der Molkonzentration des Plasma-Carnitins des Patienten bei der Dialysebehandlung ist.
Eine konzentrierte PolysalzlÖsung der Erfindung, von der 1 1 nach dem Verdünnen mit 34 1 destilliertem Wasser eine gebrauchsfertige Lösung ergibt, hat beispielsweise die folgende typische Zusammensetzung:
Natriumchlorid 210 - 215 g/l
Natriumacetattrihydrat 178 - 182 g/l
Magnesiumchloridhexahydrat 4,8 - 5,5 g/l
Calciumchloridhexahydrat 12,5 - 14 g/l
Kaliumchlorid 2,5 - 2,7 g/l
wasserfreie Glucose 34 - 36 g/l
Acyl-carnitin 1750 - 3500 μΜοΐ/ΐ
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- is."- 2319543
Ein bevorzugter Gedanke der Erfindung liegt in einem therapeutischen Verfahren zum Behandeln von Urämie-Patienten, die einer regelmäßigen Dialysebehandlung (RDT) unterzogen werden, bei dem man ein Acylcarnitin (vorzugsweise Acetyl-carnitin) den Patienten verabreicht. Das Acyl-carnitin kann während der gesamten Behandlungsdauer ausschließlich auf oralem Wege verabreicht werden, es ist aber auch möglich, die orale Verabreichung während der Tage durchzuführen, während denen der Patient keiner Hämodialysebehandlung bzw. -sitzung unterzogen wird, während während der Tage, während denen der Patient einer Dialysebehandlung unterzogen wird, das Acyl-carnitin durch langsame Infusion verabreicht wird oder eine Acyl-carnitin enthaltende Dialyseflüssigkeit (Dialysierflüssigkeit) verwendet wird. Gegenstand der Erfindung ist ferner eine geeignete Dialyseflüssigkeit bzw. Dialysierflüssigkeit.
Klinische Untersuchungen
Es wurden klinische Tests durchgeführt, bei denen Patienten mit einer chronischen Urämie einer erfindungsgemäßen Behandlung unterzogen wurden. Einige klinische Fälle werden nachfolgend näher beschrieben. Eine erste Gruppe von Patienten (Gruppe A: 5 Patienten) wurde 30 Tage lang mit einem Placebo behandelt. Eine zweite Gruppe von Patienten (Gruppe B: 5 Patienten) wurde 30 Tage lang unter Anwendung des vollständig oralen Verabreichungsverfahrens mit Acetylcarnitin behandelt. Im einzelnen wurden die nachfolgend beschriebenen Tests mit den Patienten der Gruppe A und B (vor und nach der Behandlung) durchgeführt:
a) Elektrocardiogramm-Test;
b) maximaler Anstrengungs-Test mit einem Cycloergometer;
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Es wurde ein mit einem Computer ausgestattetes Dynavit-CycIoergometer verwendet, welches die Belastung (in Watt) angibt, welcher der Patient ausgesetzt werden muß, bezogen auf das. Körpergewicht und das Alter. Der Versuch wurde unterbrochen entweder bei einer Muskelerschöpfung oder bei einem Überschreiten der Herzfrequenzgrenzen (>H.R.) (dieser Parameter wurde ebenfalls von dem Cycloergometer-Computer errechne^;
c) Test zur Bestimmung der Meuromuskelkonduktionsrate (NMCR) und
d) Elektromyographie-Test (EMG) j
Dieser Parameter wurde verwendet, um eine genaue wissenschaftliche Signifikanz anzugeben, um dadurch das subjektive asthenische "Gefühl", das häufig bei Patienten auftritt, die einer periodischen Hämodialysebehandlung unterzogen werden, meßbar zu machen.
Die Messungen der Neuromuskelkonduktionsrate und der Elektromyographie wurden mit einer MK III Medelek-Apparatur durchgeführt. Bezüglich der Interpretation der Elektromyographie vergleiche beispielsweise J.A. Simpson, "Control of Muscle in Health and Disease, in Control and Innervation of Skeletal Muscle" (B.L. Andrew, (1966), S. 171 180) und J.N. Walton, "Disorders of Voluntary Muscle", Churchill Livingstone, 3. Auflage (1974), S. 1014 - 1019;
e) Tests zur Bestimmung des Herzdurchmessers.
Gruppe A
Fall 1
Ein 48 Jahre alter männlicher Patient, der laut Diagnose als Folge einer diabetischen Nephropathie an einer chronischen Niereninsuffizienz litt, wurde einer regelmäßigen DialysebehandIung (drei Behand-
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-17- 2313543
lungen bzw. Sitzungen pro Woche von jeweils 5 Stunden) unterzogen.
Die regelmäßige Dialysebehandlung begann am 20. Oktober 1977.
Dem Patienten wurde 30 Tage lang ein Placebo verabreicht.
ECG vor der Therapie: Überlastung der linken Herzkammer ECG nach der Therapie: Überlastung der linken Herzkammer Physikalische Anstrengung bei einer Leistung von 100 Watt Vor der Therapie: 1 Min. 27 Sek. (Muskelerschöpfung) Nach der Therapie: 1 Min. 35 Sek. (Muskelerschöpfung) NMCR (Neuromuskelkonduktionsrate)
Vor der Therapie: 43 m/Sek.
Nach der Therapie: 42 m/Sek.
EMG (maximale Anstrengung)
Vor der Therapie: einzelne Oszillationen Nach der Therapie: einzelne Oszillationen
Herzdurchmesser
Typ
Longitudina!durchmesser Basa!durchmesser Transversaldurchmesser linke Herzkammersehne linke Herzkammersagitta Cardiothorax-Index
Fall 2
Ein 34 Jahre alter weiblicher Patient, der laut Diagnose als Folge einer chronischen Glomerulonephritis an einer chronischen Niereninsuffizienz litt, wurde einer regelmäßigen Dialysebehandlung (3 Behandlungen bzw. Sitzungen pro Woche einer Dauer von jeweils 4 Stunden) unterzogen.
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vor nach 16,0
der Therapie 14,5
16,0 16,5
14,4 11,5
16,5 2,3
11,5 55 %
2,3
55 %
Beginn der regelmäßigen Dialysebehandlung: 30. Oktober 1977 Dem Patienten wurde 30 Tage lang ein Placebo verabreicht.
ECG vor der Therapie: an normale Grenzwerte grenzend ECG nach der Therapie: an normale Grenzwerte grenzend Physikalische Anstrengung bei einer Leistung von 60 Watt Vor der Therapie: 1 Hin. 36 Sek. (Muskelerschöpfung) Nach der Therapie: 1 Min. 30 Sek. (Muskelerschöpfung)
NMCR (Neuromuskelkonduktionsrate) Vor der Therapie: 47 m/Sek.
Nach der Therapie: 47 m/Sek.
EMG (maximale Anstrengung) Vor der Therapie: subinterferentiell nach der Therapie: subinterferentiell
Herzdurchmesser
vor nach
der Therapie
16,7 16,7
12,5 12,5
15,8 16,0
12,2 12,2
Longitudina!durchmesser Basa!durchmesser
Transversaldurchmesser linke Herzkammersehne
linke Herzkammersagitta 1,9 1,9
Cardiothorax-Index 60 % 61 %
Fall 3
Ein 24 Jahre alter männlicher Patient, der laut Diagnose als Folge einer chronischen Glomerulonephritis an einer chronischen Niereninsuffizienz litt, wurde einer regelmäßigen Dialysebehandlung (3 Behandlungen bzw. Sitzungen pro Woche einer Dauer von jeweils 4 Stunden) unterzogen.
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-.19-. 2819543
Beginn der regelmäßigen Dialysebehandlung: 7. Dezember 197Z Dem Patienten wurde 30 Tage lang ein Placebo verabreicht.
ECG vor der Therapie: an normale Grenzwerte grenzend ECG nach der Therapie: an normale. Grenzwerte grenzend Physikalische Anstrengung bei einer Leistung von 60 Watt Vor der Therapie: 15 Min. 34 Sek. (Muskelerschöpfung) Nach der Therapie: 15 Min. 04 Sek. (Muskelerschöpfung) NMCR (Neuromuskelkonduktionsrate)
Vor der Therapie; 51 m/Sek.
Nach der Therapie:50 m/Sek.
EMG (maximale Anstrengung)
Vor der Therapie: subinterferentiell Nach der Therapie: subinterferentiell
Herzdurchmesser
Typ
vor nach 13,3
der Therapie 11,9
13,3 13,0
11,9 9,2
13,0 2,2
9,2 4i :
2,2
41 %
Longitudina!durchmesser Basa!durchmesser Transversaldurchmesser linke Vorkammersehne linke Vorkammersagitta Cardiothorax-Index
Fall 4
Ein 35 Jahre alter männlicher Patient, der laut Diagnose als Folge einer chronischen Glomerulonephritis an einer chronischen Niereninsuffizienz litt, wurde einer regelmäßigen Dialysebehandlung (3 Behandlungen bzw. Sitzungen pro Woche mit einer Dauer von jeweils 5 Stunden) unterzogen.
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Beginn der regelmäßigen Dialysebehandlung: 31. Oktober 1977.
Dem Patienten wurde 30 Tage lang ein Placebo verabreicht.
ECG vor der Therapie: Überlastung der linken Herzkammer ECG nach der Therapie: Überlastung der linken Herzkammer Physikalische Anstrengung bei einer Leistung von 60 Watt Vor der Therapie 14 Min. 29 Sek. (Muskelerschöpfung) Nach der Therapie 14 Min. 00 Sek. (Muskelerschöpfung)
NMCR (Neuromuskelkonduktionsrate) Vor der Therapie: 40 m/Sek.
Nach der Therapie: 40 m/Sek.
EMG (maximale Anstrengung) Vor der Therapie: subinterferentiell Nach der Therapie: subinterferentiell
Herzdurchmesser Typ
vor nach
der Therapie
16,2 16,5
12,2 12,4
15,1 15,0
11,7 11,7
2,0 2,0
52 % 52 %
Longitudina!durchmesser Basa!durchmesser Transversa!durchmesser linke Herzkammersehne linke Herzkammersagitta Cardiothorax-Index
Fall 5
Ein 49 Jahre alter männlicher Patient, der laut Diagnose als Folge einer chronischen Glomerulonephritis an einer chronischen Niereninsuffizienz litt, wurde einer regelmäßigen Dialysebehandlung (3 Behandlungen bzw. Sitzungen pro Woche mit einer Dauer von jeweils 4 Stunden) unterzogen.
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Beginn der regelmäßigen Dialysebehandlung: 22. April 1977 Dem Patienten wurde 30 Tage lang ein Placebo verabreicht. ECG vor der Therapie: leichte Myocardiopathie der linken Herzkammer.
ECG nach der Therapie: leichte Myocardiopathie der linken Herzkammer.
Physikalische Anstrengung bei einer Leistung von 100 Watt Vor der Therapie: 1 Min. 34 Sek. (Muskelerschöpfung) Nach der Therapie: 1 Min. 30 Sek. (Muskelerschöpfung) NMCR (Neuromuskelkonduktionsrate)
Vor der Therapie 56 m/Sek.
Nach der Therapie 56 m/Sek.
EMG (maximale Anstrengung)
Vor der Therapie;subinterferentiell Nach der Therapie:subinterferentiell
Herzdurchmesser Typ
vor nach 14,4
der Therapie 12,0
14,4 14,0
12,1 9,8
14,0 1,8
9,8 45 %
1,8
45 %
Longitudinaldurchmusser Casa!durchmesser Transversaldurchmesser linke Herzkammersehne linke Herzkammersagitta Cardiothorax-Index
Gruppe B
Fall 1
Ein 21 Jahre alter männlicher Patient, der laut Diagnose als Folge
909847/0829
2319543
einer chronischen Pyelonephritis an einer chronischen Niereninsuffizienz litt, wurde einer regelmäßigen Dialysebehandlung (drei Behandlungen bzw. Sitzungen pro Woche einer Dauer von jeweils 5 Stunden) unterzogen. Beginn der regelmäßigen Dialysebehandlung: 11. September 1977. Dem Patienten wurde 30 Tage lang Acetyl-carnitin (3 g/Tag) verabreicht.
ECG vor der Therapie: an normale Grenzwerte grenzend ECG nach der Therapie: an normale Grenzwerte grenzend Physikalische Anstrengung bei einer Leistung von 80 Watt Vor der Therapie: 2 Min. 57 Sek. (>HR) Nach der Therapie: 4 Min. 28 Sek. (> HR) NMCR (Neuromuskelkonduktionsrate) Vor der Therapie;32m/Sek. Nach der Therapie1!40 m/Sek. EMG (maximale Anstrengung) Vor der Therapie: einzelne Oszillationen Nach der Therapie: subinterferentiell
Herzdurc hmes s er Typ
Longitudinaldurc hmes ser Basa!durchmesser Transversa!durchmesser linke Herzkammersehne linke Herzkammersagitta Cardiothorax-Index
vor
der		 nach
Therapie
14,4 14,2
12,2 12,0
14,0 13,7
10,1 10,0
1,5 1,5
51 % 50 %
909847/0829
-23- ' 291S543
Fall 2
Ein 56 Jahre alter männlicher Patient, der laut Diagnose als Folge einer chronischen Glomerulonephritis an einer chronischen Niereninsuffizienz litt, wurde einer regelmäßigen Dialysebehandlung (drei Behandlungen bzw. Sitzungen pro Woche einer Dauer von jeweils 4 Stunden) unterzogen.
Beginn der regelmäßigen Dialysebehandlung: 10. August 1977. Dem Patienten wurde 30 Tage lang Acetyl-carnitin (5 g/Tag) verabreicht.
ECG vor der Therapie: überlastung der linken Herzkammer, unvollständige Blockierung des linken Zweiges ECG nach der Therapie: Überlastung der linken Herzkammer, unvollständige Blockierung des linken Zweiges Physikalische Anstrengung bei einer Leistung von 50 Watt Vor der TherapieiO Min. 25 Sek. (>HR) Nach der TherapieiO Min. 38 Sek. (>HR) NMCR (Neuromuskelkonduktionsrate) Vor der Therapie}37 m/Sek. Nach der Therapie:40 m/Sek.
EMG (maximale Anstrengung) vor der Therapie:einzelne Oszillationen Nach der Therapie: subinteferentiell
Herzdurchmesser Typ
Longitudina!durchmesser Basa!durchmesser Transversaldurchmesser linke Herzkammersehne linke Herzkammersagitta Cardiothorax_Index
909847/0829
vor nach
der Therapie
16,1 15,3
12,0 11,2
15,0 14,5
1.1,2 11,0
1,8 1,7
58 5 % 56 %
Fall 3
Ein 32 Jahre alter männlicher Patient, der laut Diagnose als Folge einer chronischen Glumerulonephritis an einer chronischen Niereninsuffizienz litt, wurde einer regelmäßigen Dialysebehandlung (3 Behandlungen bzw. Sitzungen pro Woche einer Dauer von jeweils 4 Stunden) unterzogen.
Beginn der regelmäßigen Dialysebehandlung: 5. Februar 1978. Dem Patienten wurde 30 Tage lang Acetyl-carnitin (6g/Tag) verabreicht.
ECG vor der Therapie: Herzkammer-Extrasystolen - überlastung der linken Herzkammer
ECG nach der Therapie: überlastung der linken Herzkammer Physikalische Anstrengung bei einer Leistung von 70 Watt Vor der Therapie) 8 Min. 26 Sek. (>HR) Nach der Therapie: 1 Min. 56 Sek. (>HR) NMCR (Neuromuskelkonduktionsrate) Vor der Therapie!40 m/Sek. Nach der Therapiei44 m/Sek. EMG (maximale Anstrengung) Vor der Therapie:subinterferentiell Nach der Therapie!interferentiell
Herzdurchmesser Typ
Longitudina!durchmesser Basa!durchmesser Transversaldurchmesser linke Herzkammersehne linke Herzkammersagitta Cardiothorax-Index
809847/0829
vor nach
der Therapie
13,5 13,2
10,8 10,5
12,5 12,5
10,1 10,0
1,8 1,8
46 % 46 %
Fall 4
Ein 24 Jahre alter männlicher Patient, der laut Diagnose als Folge einer chronischen Glomerulonephritis an einer chronischen Niereninsuffizienz litt, wurde einer regelmäßigen Dialysebehandlung (3 Behandlungen bzw. Sitzungen pro Woche einer Dauer von jeweils 4,5 Stunden) unterzogen.
Beginn der regelmäßigen Dialysebehandlung: 11. September 1977. Dem Patienten wurde 30 Tage lang Acetyl-carnitin (3 g/Tag) verabreicht.
ECG vor der Therapie: an normale Grenzwerte grenzend ECG nach der Therapie: an normale Grenzwerte grenzend Physikalische Anstrengung bei einer Leistung von 80 Watt Vor der Therapie;3 Min. 04 Sek. (Muskelerschöpfung) Nach der Therapiei4 Min. 12 Sek. (Muskelerschöpfung) NMCR (Neuromuskelkonduktionsrate)
Vor der Therapiei42 m/Sek.
Nach der Therapie!44 m/Sek.
EMC (maximale Anstrengung)
Vor der Therapie'= subinterferentiell
Nach der Therapieiinterferentiell
Herzdurchmes s er Typ
Longitudina!durchmesser Basa!durchmesser Transversaldurchmesser linke Herzkammersehne linke Herzkammersagitta Cardiothorax-Index
vor nach 14,6
der Therapie 12,0
14,9 14,9
12,5 9,5
15,5 2,1
9,8 50 %
2,1
52 %
909847/0829
2913543
Fall 5
Ein 51 Jahre alter männlicher Patient, der laut Diagnose als Folge einer Gicht-Nephropathie an einer chronischen Niereninsuffizienz litt, wurde einer regelmäßigen Dialysebehandlung (3 Behandlungen bzw. Sitzungen pro Woche einer Dauer von jeweils 4 Stunden) unter» zogen.
Beginn der regelmäßigen Dialysebehandlung: 12. Dezember 1977. Dem Patienten wurde 30 Tage lang Acetyl-carnitin (5 g/Tag) verabreicht.
ECG vor der Therapie: an normale Grenzwerte grenzend ECG nach der Therapie: an normale Grenzwerte grenzend Physikalische Anstrengung bei einer Leistung von 70 Watt Vor der Therapie: 2 Min. 03 Sek. ( >HR) Nach der Therapie: 4 Min. 20 Sek. (> HR)
NMCR (Neuromuskelkonduktionsrate) Vor der Therapie1.50 m/Sek.
Nach der Therapie^öO m/Sek.
EMG (maximale Anstrengung) Vor der Therapietsubinterferentiell Nach der Therapie'» interferentiell
Herzdyrchmesser
Typ
Longitudinaldurchmesser Basa!durchmesser
Traηsversa!durchmesser linke Herzkammersehne linke Herzkammersagitta Cardiothorax-Index
vor nach
der Therapie
14,6 14,4
11,0 11,0
13,9 13,6
7,7 7,6
1,7 1,7
47 % 46 %

Claims (11)

Acyl-carnitin, es enthaltende Polysalzlösung sowie ihre Verwendung für die Dialysebehandlung bei chronischer Urämie Patentansprüche
1. Acyl-carnitin, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel
(cH3)3=f-CH2-CH-CH2-axr
OR
(I)
worin R Acetyl, Propionyl, Butyryl, Hydroxybutyryl, Hexanoyl, Octanoyl, Decanoyl, Palmitoyl, Stearoyl, Acetoacetyl, Succinyl, Isovcfleryl oder Crotonyl bedeutet,
sowie ein Salz, insbesondere ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
6098 4 7/0829
2. Konzentrierte Polysalzlösung für die Hämodialyse, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein Acyl-carnitin der in Anspruch 1 angegebenen Formel (i) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in einer Menge enthält, die ausreicht, um nach dem Verdünnen der konzentrierten Lösung eine verdünnte gebrauchsfertige Polysalzlösung zu ergeben, in der die molare Konzentration des Acylcarnitins mindestens gleich der molaren Konzentration des Plasma-Carnitins des Patienten bei der Dialysebehandlung ist.
3. Lösung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein Äcyl-carnitin der in Anspruch 1 angegebenen Formel (i) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in einer Menge enthält, die ausreicht, um nach dem Verdünnen der konzentrierten Lösung eine verdünnte gebrauchsfertige Polysalzlösung zu ergeben, die in bezug auf Acyl-carnitin äquimolar ist zu dem Plasma-Carnitin des Patienten bei der Dialysebehandlung.
4. Lösung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein Acyl-carnitin der in Anspruch 1 angegebenen Formel (i) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in einer Menge enthält, die ausreicht, um nach dem Verdünnen der konzentrierten Lösung eine verdünnte, gebrauchsfertige Polysalzlösung zu ergeben, die pro Liter 50 bis 100 μΜοΙ Acyl-carnitin enthält.
5. Lösung nach Anspruch 4, gekennzeichnet durch die folgende Zusammensetzung:
Natriumchlorid 210 - 215 g/l
Natriumacetattrihydrat 178 - 182 g/l
Magnesiumchloridhexahydrat 4,8 - 5,5 g/l
9 0 9 8 4 7/0829
Calciumchloridhexahydrat 12,5 - 14 g/l
Kaliumchlorid 2,5 -2,7 g/l
wasserfreie Glucose 34-36 g/l
Acyl-carnitin der in Anspruch 1 angegebenen Formel (i) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon 1750 - 3500 μΜοΐ/ΐ
6. Verdünnte gebrauchsfertige Polysalzlösung für die Dialysebehandlung von chronischen Urämie-Patienten, gekennzeichnet durch die folgende Zusammensetzung:
Natriumionen 140-145 mÄqu/l
Kaliumionen 0,8-1,2 mÄqu/l
Calciumionen 3,2 - 3,8 mÄqu/l
Magnesiumionen 1,2-1,8 mÄqu/l
Chloridionen 35 - 40 mÄqu/l
Glucose 0,95-1,05 mÄqu/l
Acyl-carnitin der in Anspruch 1 angegebenen Formel (i) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon 50-100 μΜοΐ/ΐ
7. Verfahren zum Behandeln von Patienten mit chronischer Urämie, die einer regelmäßigen Dialysebehandlung unterzogen werden, dadurch gekennzeichnet, daß man den Patienten sowohl an den Tagen der Hämodialysebehandlungen als auch an den Tagen zwischen einer Behandlung und der nächsten Behandlung 3 bis 6 g eines Acyl-carnitins der in Anspruch 1 angegebenen Formel (i) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon pro Tag oral verabreicht.
8. Verfahren zum Behandeln von Patienten mit chronischer Urämie, die einer regelmäßigen Dialysebehandlung unterzogen werden, dadurch gekennzeichnet, daß man
9098 47/0829
1.) απ den Tagen zwischen einer Hämodialysebehandlung und der mächsten Behandlung den Patienten pro Tag 3 bis 6 g eines Acyl-carnitins der in Anspruch 1 angegebenen Formel (i) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon oral verabreicht und
2.) an den Tagen der Hämodialysebehandlung den Patienten während der Hämodialysebehandlung 3 bis 6 g eines Acyl-carnitins der in Anspruch 1 angegebenen Formel (i) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon durch langsame Infusion verabreicht.
9. Verfahren zum Behandeln von Patienten mit chronischer Urämie, die einer regelmäßigen Dialysebehandlung unterzogen werden, dadurch gekennzeichnet, daß man
1.) an den Tagen zwischen einer Hämodialysebehandlung und der nächsten Hämodialysebehandlung den Patienten pro Tag 3 bis 6 g eines Acyl-carnitins der in Anspruch 1 angegebenen Formel (i) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon oral verabreicht und
2.) an den Tagen der Hämodialysebehandlung die Patienten einer Dialyse unterwirft unter Verwendung einer Dialyselösung als DialyseflUssigkeit, die ein Acyl-carnitin der in Anspruch 1 angegebenen Formel (i) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in einer Menge enthält, die ausreicht, um die molare Konzentration des Acyl-carnitins in der Lösung mindestens gleich der molaren Konzentration des Plasma-Carnitins des Patienten bei der Dialysebehandlung zu machen.
10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die
809847/0829
Dialyselösung an Acyl-carnitin äquimolar zu dem Plasma-Carnitin des Patienten bei der Dialysebehandlung ist.
11. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Dialyselösung pro Liter 50 bis 100 μΜοΙ Acyl-carnitin oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzesdavon enthält.
909847/0820
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