DE3244806A1 - Den lipid-stoffwechsel verbesserndes arzneimittel - Google Patents
Den lipid-stoffwechsel verbesserndes arzneimittelInfo
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Description
Die Erfindung bezieht sich auf neue, den Lipid-Stoffwechsel
verbessernde Arzneimittel, insbesondere auf solche Pantethein-S-sulfonsäure
oder ein Salz von ihr als aktiven Bestandteil enthaltende Arzneimittel.
Die Erfinder stellten eine physiologische Aktivität einer Sulfonsäuregruppe in vivo fest und fanden nach intensiven Untersuchungen
von Sulfonsäuregruppen-haltigen Verbindungen, daß aus natürlichen Materialien extrahierte Pantethein-S-sulfonsäure
eine Plasma-Lipid-senkende und präventive Wirkung in Tritonhyperlipidämischen
Tieren besitzt und auch die Lipid-Peroxid-Konzentration in Serum und Leber herabsetzend wirkt, die durch
Leberschädigung aufgrund organischer Lösungsmittel steigt, und ferner den ß-Lipoprotein-Cholesterin-Gehalt senkt und die HDL-Cholesterin-Werte
in Serum erhöht. Auf der Grundlage dieser Feststellungen wurde die Erfindung gemacht.
Pantethein-S-sulfonsäure, der aktive Bestandteil gemäß der Erfindung, ist eine bekannte Verbindung der folgenden Formel
(I) :
HOCH2CCH(OH)CONHCH2CH2CONHCh2CH2SSO3H (I)
CH3
i :.y];,; >;;/■ 32U806
Diese Verbindung wird aus Karotten extrahiert (Chem. Pharjn.
Bull. Bd. 22 (7), 1632-1638 (1974)). Es ist eine sichere, natürliche Verbindung ohne Toxizität. In jüngerer Zeit würde es möglich,
diese Verbindung aus D-Pantothensäure und 2-Amihoei:hanthiolschwefelsäure
in industriell vorteilhafter Weise herzustellen. Ein Verfahren zu ihrer Herstellung mit zufriedenstellender
Reinheit in hoher Ausbeute ist entwickelt worden (JA-OS 39061/
1981). Es hat sich gezeigt, daß diese Verbindung als Vorstufe
für Coenzym A in vivo wirkt (Japan. J. Microblol., BcL 16 (3),
239-242, 1972).Doch war es bisher noch nicht bekannt, daßdiese Verbindung den Lipid-Stoffwechsel verbessernde Wirkungen,
wie eine die Serum-Lipid-Konzentration senkende Wirkung, besitzt. In Patienten mit hepatischen Schäden sind im allgemeinen Glutamat-Oxalacetat-Transaminase
(GOT) und Glutamat-Pyruvat-Transaminase (GPT) erhöht. In Patienten mit Leberstörungen aufgrund von
Cholangie ist eine alkalische Phosphatase-Aktivitat erhöht. Ferner
war bekannt, daß organische Lösungsmittel ein Membran-Lipid von Lebermikrosomen zu einem Peroxid peröxidieren (Exp. Mol.
Path. 1£, 224 (197O)).
Es war bekannt, daß das so gebildete Lipid-Peroxid die
folgenden verschiedenen Störungen verursacht. Ferner soll das Lipid-Peroxid in gewisser Weise mit der Karzinogenese im Zusammenhang stehen.
(1) Wenn Lipid-Peroxid in Zellen gebildet wird, schädigt es
Zellmembranen oder denaturiert Enzymprotein und verursacht aku-
ί : : : ·:'γ;*"·: 32U806
te örtliche Störungen im Gewebe.
(2) Wenn eine große Menge Lipid-Peroxid aus den Zellen freigesetzt
wird, steigt das Serum-Lipid-Peroxid und verursacht Serum-Hyperlipoperoxidämie, wodurch Störungen der peripheren Organe
ermöglicht werden.
(3) Fluoreszierende Substanzen, wie Ripofuscin (im wesentlichen
ein Komplex von Lipid-Peroxid und Protein) werden in Zellen kronisch gespeichert und nehmen am Alterungsprozeß der Zellen
teil.
(4) Lipid-Peroxid fördert die Agglutination von Blutplättchen und die Kontraktion der Blutgefäße aufgrund Prostaglandin-Bildung
in den Blutplättchen.
Somit ist es klinisch recht bedeutsam, das die vorgenannten schädlichen Einflüsse ausübende Lipid-Peroxid zu kontrollieren, und die Entwicklunq von Arzneimitteln zur Kontrolle oder
Steuerung von Lipid-Peroxid ist auf dem Fachgebiet mit Nachdruck gefordert worden.
Die Erfinder untersuchten den Mechanismus der durch Leberstörungen
ausgelösten Lipopercxid-Bildung, um ein Arzneimittel
zur Heilung oder Verhinderung ungewöhnlichen Lipid-Stoffwechsels aufgrund hepati scher Störungen zu entwickeln. Die Erfinder
vermuteten folgenden Mechanismus: Im Verlauf der Bildung von Lipid-Peroxid wird zuerst Wasserstoff aus der Methylengruppe
zwischen den Doppelbindungen in einer ungesättigten Fettsäure
herausgeholt, um ein Radikal zu bilden, und es reagiert dann
mit Sauerstoff zu einem Peroxyradikal, das andere aktive Methylengruppen
angreift und selbst in uin Hydroperoxid umgewandelt
wird. Diese aktiven Methylengruppen werden ferner durch
Reaktion mit anderen aktiven Methylemjruppen in ein Radikal um**
gewandelt. So wird eine Reihe von Kettenreaktionen gestartet.
Das Lipid-Peroxid wird dann in ein Hydroperoxid umgewandelt und
Sauerstoff "wird verbraucht. Xn Patienten mit Leberschäden ist
das Lipid-Peroxid erhöht und die SH-Funktionen sind verschlechtert. Intensive Untersuchungen erfolgten an verschiedenen Verbindungen unter diesen Gesichtspunkten.
Als Ergebnis wurde gefunden, daß unter zahlreichen Verbindungen Pantethein-S-sulfansäure besonders in Pantethein oder
Koenzym h, eine Verbindung mit einer SH-Gruppe, in vivo umgewandelt
wird. Die Erfinder haben sich überlegt, daß diese Verbindung die Verschlechterung der SH-Funktionen auffangen könnte',
sowie ferner, daß ein bei der Lipid-Peroxid-Bildung gebildetes
2-Radikal aus dem obigen Kettenreaktionssystem durch das SO3
Ion freigesetzt werden kann, das frei wird, wenn PantetheIn-S-.
sulfonsäure in Pantethein umgewandelt wird, wodurch die Lipid-Peroxid-Bildung
gesteuert werden kann. Nach weiteren Untersu-
- j chungen auf der Grundlage dieser Wechselwirkungen haben die Er*·
finder bestätigt, daß Pantethein-S-sulfonsäure wirksam für die
Behandlung hyperlipidämischer Patienten und von anomalem Lipid-Stoffwechsel
ist, der in Patienten mit Leberstörungen beobachtet wird, da Pantethein-S-sulf->nsäure die Lipid-Peroxid-Konzentrationen
in Serum und Leber herabsetzt.
SM3
;:-;-. .: ■ xy 324Λ806
Ferner haben die Erfinder gefunden, daß Pantethein-S-sulfonsäure recht spezifische, selektive physiologische Wirkuhgen
besitzt, indem sie ß-Lipoproteincholesterin herabsetzt, aber HDL-Cholesterin in normolipidämischen Tieren erhöht, wodurch
sie eine ausgezeichnete antiarteriosklerotische Aktivität entfaltet.
Wie in den nachfolgend wiedergegebenen Tests gezeigt wird,
besitzt Pantethein-S-sulfonsäure eine ausgezeichnete den Lipid-Stoffwechsel
verbessernde Wirkung. Insbesondere senkt sie den Plasma-Lipidgehalt und verhindert Leberstörungen und Cholangie,
wodurch Lipid-Peroxid-Konzentrationen in Serum und in der Leber gesenkt werden. Ferner kann als Ergebnis der Senkung des Serumß-Lipoprotein-Cholesterin-Gehalts
und der Erhöhung des Serum-HDL-Cholesterins Arteriosklerose verhindert werden.
Außerdem hat Pantethein-S-sulfonsäure keine Sicherheitsoder Toxizitätsprobleme, da sie ein aus Karotten extrahiertes
Naturprodukt ist. In mit Ratten durchgeführten Toxizitätstests hatte sie eine LD50 von wenigstens 10 g/kg bei oraler Verabreichung.
Diese Tatsache bedeutet, daß diese Verbindung praktisch nicht toxisch ist. Außerdem kann Pantethein-S-sulfonsäureleicht
gehandhabt und diese enthaltende Präparate.können leicht hergestellt
werden. Somit eignet sich dieje Verbindung recht gut zur Verwendung als ein Material für ein Arzneimittel in jeder Hinsicht.
BAD ORIGINAL
■ ■ \ ], ν ]■ "■ ''''Yy' 3244808
Erfindungsgemäß können nicht nur die freie Säure der
Formel (I), sondern auch ihre Salze als wirksamer Bestandteil verwendet werden. Als Salze können organische Salze,- wie Aminsalze und Pyridiniumsalze und anorganische Salze, wie"Alkai!metallsalze
und Erdalkalimetallsalze, genannt werden. Unter ihnen
sind die Alkalimetallsalze und Erdalkalimetallsalze bevorzugt, , das Calciumsalz ist besonders bevorzugt.
Unter den Analoga der Pantetheln-S-sulfonsäure ist Pantethin
bekannt. Diese Verbindung ist jedoch eine amorphe, viskose-
Substanz", " die unbequem zu handhaben ist. Wenn Pantethin peroral verabreicht wird, schmeckt es extrem bitter. Andererseits
ist Pantethein-S-sulfonsäure eine weiße, fein-kristalline Substanz, praktisch ohne bitteren Geschmack. Verglichen mit- Pantethin
hat Pantethein-S-sulfonsäure eine beträchtliche Kontrollwirkung für die Bildung von Serum-Lipid-Peroxid.
Die erfindungsgemäßen, den Lipid-Stoffwechsel verbessernden
Arzneimittel können entweder oral oder extern angewandt werden. Bei oraler Verabreichung kann es in Form weicher oder harter
Kapseln, Tabletten, Granula, feinen Granulats oder von Pulvern verwendet werden. Bei der externen Anwendung kann es in
Form von Injektionen, intravenösen Tropfen und in manchen Fällen Suppositorien verwendet werden. ;
Die Dosis des aktiven Bestandteils gemäß der Erfindung,
die in Abhängigkeit von den Symptomen und der Form eines Arz-
BAD ORSSSNAL
neimittels variiert, ist geeignet 100 bis 1000 mg/Tag, insbesondere
300 bis 600 mg/Tag bei der Behandlung menschlicher Patienten.
Bei der Herstellung der den aktiven Bestandteil gemäß der Erfindung enthaltenden Präparate kann in aeeigneter Weise
ein grenzflächenaktives Mittel, ein Excipiens, ein Gleitmittel, ein Korrigens, Färbemittel, Geschmacks- oder Aromastoff, Konservierungsmittel,
Suspensionsmittel, Netzmittel, filmbildendes Mittel, Uberzugshilfsmittel und andere Hilfsstoffe verwendet
werden.
Ein Testverfahren zur Bestätigung des Einflusses der
oben erwähnten Verbindung (I) bei der Verbesserung des Lipid-Stoffwechsels ist nachfolgend dargestellt.
Test 1
Männliche Wistar-Imamichi-Ratten mit einem Gewicht von etwa 180 g, erhalten von JCL Co., Ltd., wurden verwendet. Die
Ratten wurden in 6 Gruppen unterteilt, d.h. eine Kontrollgruppe (normale Tiere), eine Triton-Kontrollgruppe (hyperlipidämische
Tiere), eine Gruppe für gleichzeitige Verabreichung von Triton und Pantethin, eine Gruppe für gleichzeitige Verabreichung von
Triton und Pantethein-S-sulfonsäure, eine Gruppe für Triton/ Pantethin-Vorbehandlung und eine Gruppe für Triton/Pantethein-S-sulfonsäure-Vorbehandlung.
Jede Gruppe umfaßte 10 Ratten. Die Tiere wurden mit einer kommerziell erhältlichen Diät (Typ
jHFialNAL
: : ν Ί ,- >'':'/' 32U8G6
CE-2 der JCL CO., Ltd.) und Wasser nach Belieben gefüttert. Die
Arzneimittel wurden in Salzlösung zu 200 mg/ml und Triton WR-1339 wurde in Salzlösung zu 100 mg/ml gelöst.
5 ml/kg Salzlösung erhielten die Ratten der Kontrollgruppe einmal täglich oral um 11 Uhr vormittags eine Woche lang.
Nach der letzten Behandlung wurden sie 6h lang nüchtern gehalten. Dann wurden 5 ml Blut durch Herzpunktür unter Etheranästhesie
aus dem Herzen genommen und Plasma-Lipide nach herkömmlichen Methoden bestimmt. In der Triton-Kontrollgruppe wurden den Ratten
5 ml/kg Salzlösung einmal täglich um 11 uhr vormittags für
eine Woche oral gegeben. Bei der letzten Verabreichung wurden 400 mg/kg TritonWR-1339 in Ratten über eine gewöhnliche Jugularvene
injiziert. Nach der Injektion wurde mit dem Nüchternhalten begonnen. Nach 6 h wurden 5 ml Blut aus dem Herzen nach der Me-thode
der Herzpunktur unter Etheranästhesie entnommen und Plasma-Lipide
nach herkömmlichen Methoden bestimmt. In der Gruppe für gleichzeitige Verabreichung von Triton und Pantethin erhielten
Ratten oral 1000 mg/kg Pantethin-LÖsung einmal täglich um 11 Uhr vormittags und gleichzeitig 400 mg/kg Triton WR-1339 über
eine gewöhnliche Jugularvene injiziert. Nach der Triton-Injektion wurde mit dem Nüchternhalten begonnen. Nach 6 h wurden
5 ml Blut aus dem Herzen durch Herzpunktur unter Etheranästhesie entnommen und Plasma-Lipide nach herkömmlichen Methoden
bestimmt. Bei der gleichzeitig mit Triton und Pantethein-S-sulfonsäure
behandelten Gruppe wurden 1000 mg/kg Pantethein-S-sulfonsäure-Lösung
oral Ratten einmal täglich um 11 Uhr vor-
: ·;· ; y'^.'y 32U806
- 10 -
mittags zudosiert und gleichzeitig wurden 400 mg/kg Triton
WR-1339 den Tieren über eine gewöhnliche Jugularvene injiziert. Nach der Triton-Injektion wurde 6 h nüchtern gehalten und dann
wurden 5 ml Blut dem Herzen durch Herzpunktur unter Etheranästhesie entnommen und Plasma-Lipide nach herkömmlichen Methoden
bestimmt. 1000 mg/kg Pantethinlösung wurden den Ratten der Triton/Pantethin-vorbehandelten Gruppe einmal täglich um 11 Uhr
vormittags eine Woche lang verabreicht. Gleichzeitig mit der letzten Wirkstoffbehandlung wurden 400 mg/kg Triton WR-1339 den
Ratten über eine gewöhnliche Jugularvene injiziert. Nach der Injektion wurde mit dem Nüchternhalten begonnen. 6 h später
wurden 5 ml Blut aus dem Herzen durch Herzpunktur unter Etheranästhesie entnommen und Plasma-Lipide nach herkömmlichen Methoden
bestimmt.
Die Ratten der Triton/Pantethein-S-sulfonsäure-vorbehandelten
Gruppe erhielten einmal täglich um 11 Uhr vormittags
eine Woche lang 1000 mg/kg Pantethein-S-sulfonsäure-Lösung auf
oralem Wege. Zum Zeitpunkt der letzten Wirkstoffbehandlung wurden 400 mg/kg Triton WR-1339 gleichzeitig über eine gewöhnliche
Jugularvene injiziert. Nach der Injektion wurde 6 h nüchtern gehalten,
und dann wurden 5 ml Blut dem Herzen durch Herzpunktur unter Etheranasthesie entnommen und Plasma-Lipide nach herkömmlichen
Methoden bestimmt. Die Bestimmungsmethoden für Plasma-Lipide
waren wie nachfolgend gezeigt. Pantethein-S-sulfonsäure
wurde in allen Fällen in Form ihres Calciumsalzes verwendet.
BAD ORIGINAL
244806
Triglycerid: Enzymatische Methode (Triglycerid-G Test Wako)
Cholesterin; Enzymatische Methode (Cholesterin-C Test Wako)
Die Ergebnisse sind in. Tabelle I wiedergegeben.
Einflüsse von Pantethin und Pantethein-S-sulfonsäure auf Plasma-Lipide
in Triton-hyperlipidämischen Raten
Probe
Dosis (mg/kg)
Kontrollgruppe
Triton-Kontrollgruppe
Triton-Kontrollgruppe
Gruppe für gleichzeitige Triton/Pantethin-Behandlung
Gruppe für gleichzeitige Triton/Pantethein-S-sulfonsäure-Behandlung
1.000
1.000
Gruppe für Triton/Pantethin-Vorbehandlung 1.000x7
Gruppe für Triton/Pantethein-S-sulfonsäure-Vorbehandlung
1.000x7
Plasma-Lipide (mg/dl)
Cholesterin Triglycerid 7O,8±3,7 80,1±5,6
191", 1+7,0 24OO,2±225,5
149,5+11,3°
(21,8%)
(21,8%)
166,7+7,7°
(12,8%)
(12,8%)
153,3+6,6*
(19,8%)
(19,8%)
158,8+7,6°
(16,9%)
(16,9%)
1726,5±162,2°
(28,1%)
1647,8+257,1* (31,3%)
1772,0+106,7° (26,2%)
1579,8+207,7° (34,2%)
°P<0,05
P <0,01
Prozentsätze in Klammern geben die Senkung auf der Grundlage der Plasma-Lipide
in den Ratten der Triton-Kontrcl!gruppe an.
Bei der Triton-Kontrollgruppe waren im Vergleich zur Kontrollgruppe Plasma-Cholesterin und Triglycerid beträchtlich
erhöht (P<0,001). Diese Tatsache bedeutet, daß Modelle hyperlipidämischer
Tiere erhalten wurden. Pantethein-S-sulfonsäure zeigt eine Cholesterin-senkende Wirkung gleichwertig mit der
von Pantethin und auch eine den Triglycerid-Gehalt beträchtlich senkende Wirkung. Verglichen mit der Gruppe, die den Wirkstoff
nur einmal erhielt, zeigte die vorbehandelte Gruppe etwas geringere Cholesterin- und Triglycerid-Werte. So wurde nachgewiesen,
daß Pantethein-S-sulfonsäure eine die durch Triton verursachte Zunahme der Plasma-Lipid-Konzentration verhindernde Wirkung
hat.
Bei den Tests hatte die mit Pantethin-vorbehandelte Gruppe Symptome schwerer Diarrhöe (9 Ratten in der aus 10 Tieren bestehenden
Gruppe hatten Diarrhöe-Symptome und eine ging am 6. Tag der Behandlung ein). Andererseits hatte nur eine Ratte in
der aus 10 Tieren bestehenden, mit Pantethein-S-sulfonsäure vorbehandelten
Gruppe Diarrhöe-Symptome. Diese Ergebnisse zeigen, daß Pantethein-S-sulfonsäure den Plasma-Lipid-Gehal.t senkend
und die Erhöhung der Plasma-Lipide über die von Pantethin verhindernd sowie die Nebenwirkungen, insbesondere Diarrhöe, lindernd
wirkt. So wurde gezeigt, daß Pantethein-S-sulfonsäure hochgradig sicher ist.
Test 2
Männliche Wistar-Jmamichi-Ratten mit einem Gewicht von
0AD
etwa 160 g, erhalten von der JCL Co., Ltd., wurden mit CE-2-Diät
(JCL Co., Ltd.) und Wasser nach Belieben eine Woche vor Beginn der Versuche gefüttert. Die Ratten wurden in drei Gruppen
unterteilt, d.h. eine mit Tetrachlorkohlenstoff behandelte Gruppe (Leberstörungen—Tiere), eine Pantothin-behandelte Gruppe und
eine Calcium-pantethein-S-sulfonat-behandelte Gruppe. Jede Gruppe
umfaßte 20 Ratten. Sie wurden mit dem gleichen Futter wie in der Vorbehandlungsperiode gefüttert.
Pantethin und Calcium-pantethein-S-sulfonat wurden in
Mengen von 400 mg und 54 4 mg in 1 ml Wasser gelöst und in Dosen
von 1000 bzw. 1361 mg/kg gegeben. Nur Wasser wurde zu 2,5 ml/kg der mit Tetrachlorkohlenstoff behandelten Kontrollgruppe gegeben.
Die Vorbehandlung erfolgte durch einwöchige orale Verabreichung. Danach wurde 1 ml/kg Tetrachlorkohlenstoff intraperitoneal
injiziert. 24, 48 und 72 h vor und nach der Injektion wurden 5 Ratten für jeden Abschnitt durch Köpfen geopfert, um
Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (GOT), Glutamat-Pyruvät-Transaminase
(GPT) und alkalische Phosphatase im Serum sowie die Serum- und Leber-Lipid-Peroxide zu bestimmen.
Die Bestimmung erfolgte nach folgenden Methoden:
Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (GOT): Karmen-Methode.
Glutamat-Pyruvat-Transaminase (GPT): Karmen-Methode. Alkalische Phosphatase: Kind-King-Methode.
Serum- und Leber-Lipid-Peroxid: Yagi-Fluoreszenz-Methode.
Die Ergebnisse sind in den Tabellen II bis IV gezeigt.
Tabelle II (1) GPT und GOT
Gruppe Zeit nach der CCl.- GPT GOT
Behandlung (h) (Karmen E/ml) (Karmen E/mi;
| O | 43,12±7,26 | 6Ο,55ίΐ3,74 | |
| CCl4-Kontrolle | 24 | 325,83i27,86 | 1171,21Ϊ41,98 |
| 48 | 155,33Ϊ17,74 | 900,93^35,14 | |
| 72 | 140,41+12,24 | 794,77Ϊ33,12 | |
| O | 45,4+ 7,14 | 65,83ί 9,80 | |
| Pantethin | 24 | 236,26ί.26,48* | 768,25ί 7,36*^ |
| 48 | 139,65Ϊ21,56 | 745,15^19,81 | |
| 72 | 64,33ί 7,48** | 578,15+100,1** | |
| O | 36,6 t 3,31 | 102,16- 8,66 | |
| Calcium-pante- | 24 | 199,22ί48,4* | 855,78132,335^ |
| thein-S-sulon- at |
48 | 189,61^60,83 | 824,0 -15,3 |
| Mittel - SE | 72 | 91,99±1Ο,Ο5ν | 641,47^87,46* |
| *p < 0,05 | *«p' < 0,01 |
Der signifikante Unterschied ist ein zur gleichen Zeit bestimnter Unterschied
aus der CCl.-Köntrollgruppe.
BAD ORIGINAL
324A 806
Aus Tabelle II geht hervor, daß Calcium-pantethein-S-sulfonat
die Serum-GPT24 h nach Verabreichung von Tetrachlorkohlenstoff signifikant (P<
0,05) senkte, während die Aktivität in der Kontrollgruppe das Maximum zu .der .""Zeit erreichte, und
daß Pantethin ähnlichen Verlauf zeigte (p <O>O5). Diese Tatsaehe
zeigt, daß die Leberstörungen unterdrückt werden. 72 h nach
der Verabreichung von Tetrachlorkohlenstoff senkte Calciumpantethein-S-sulfonat
GPT signifikant (p*: 0,05) und zeigte somit, daß es die Heilung der Leberstörungen beschleunigte.
Was Serum-GOT betrifft, wird aus Tabelle II klar, daß in
der Gruppe, der Caleium-pantethein-S-sulfonat verabreicht wurde,
GOT 24 h nach der Verabreichung signifikant Cp 4.0,01) herabgesetzt wurde, verglichen mit der Kontrollgruppe, und auf 72 h
nach der Verabreichung (p <c0,05) . Diese Tatsache zeigt, daß es
die Anfangsstufe der Leberstörungen unterdrückt und die Heilung
beschleunigt.
Tabelle III
(2) Serum- und Leber-Lipid-Peroxid
| Gruppe Zeit nach CCl.- Behandlung(h) |
0 | Serum-Lipid- peroxid (nMol/ml) |
Leber-Lipid- Peroxid (nMol/100 mg Naßgewicht |
| 24 | 1,72*0,27 | 45,62* 7,06 | |
| CCl^-Kontrolle | 48 | 2,74*0,27 | 537,74*16,40 |
| 72 | 3,32*0,47 | 381,73* 3,54 | |
| O | 6,15*0,53 | 96,32*13,82 | |
| 24 | 1,54*0,16 | 58,84*12,31 | |
| Pantethin | 48 | 3,84*0,44 | 298,68*10,57*** |
| 72 | 3,74*0,76 | 153,3 * 3,62^ | |
| 0 | 6,13*0,14 | 82,2 * 6,95 | |
| 24 48 72 |
1,6 *0,16 | ■ 59,89*14,22 | |
| Calcium-pantethei n- S-sulfonat |
<0,05 | 3,41*0,65 3,10*0,25 3,67*0,59* |
227,27*27,06*** 134,2 * 8,68*** 72,36* 3,77 |
| Mittel * SE · *p | ***p<0,001 |
Der signifikante Unterschied ist ein zur gleichen Zeit bestintnter Unterschied
aus der CCl.-Kontrollgruppe.
-4.
ORIGINAL
Aus Tabelle III geht hervor, daß, verglichen nicht nur
mit der Kontrollgruppe, sondern auch der Pantethin-Behandlungsgruppe, Serum-Lipid-Peroxid in der Calcium-pantethein-S- .
sulfonat-Behandlungsgruppe 72 h nach der Verabreichung signifikant (p "< 0,05) herabgesetzt war. Somit unterdrückte CaIciumpantethein-S-sulfonat
merklich die Bildung von Serum-Lipid-Peroxid.
Aus Tabelle III geht auch hervor, daß, verglichen mit der Kontrollgruppe, Leber-Lipid-Peroxid in der Calcium-Pantethein-S-sulfonat-Behandlungsgruppe
24 und 48 h nach der Verabreichung signifikant (p< 0,001) herabgesetzt war. Diese Tatsache
zeigt, daß Calcium-pantethein-S-sulfonat die Bildung und
Speicherung von Lipid-Peroxid in der Leber merklich hemmt.
Gruppe
- 18 -
Zeit nach der CC1>Behandlung (h)
Alkalische Phosphatase- Aktivität
(K.A.-Einheit)
| 0 | 38, | 6 | + 1 | /8° | |
| CCl4-Kontrolle | 24 | 102, | 7 | - 3 | ,4 |
| 48 | 124, | 0 | - 3 | ,3 | |
| 0 | 37, | 0 | ± 3 | ,7 | |
| Pantethin | 24 | 45, | 9 | ±12 | ,3+++ |
| 48 | 62, | 5 | ±28 | ,6 + | |
| 0 | 39, | 3 | - 2 | ,8 | |
| Calcium-pantethein-S- sulfonat |
24 48 |
39, 39, |
CO ro I |
°Mittel - SE +p< 0,05
+++p < 0,001
Der signifikante Unterschied ist ein zur gleichen Zeit bestimmter
Unterschied aus der CCl.-Kontrollgruppe.
\ ;.-;- ; ".- -X./■ 32U806
Aus Tabelle IV ergibt sich, daß die Zunahme der alkalischen
Phosphatase-Aktivität, die eine enzymatisch^ Cholangie-An2eige
ist, 24 und 48 h nach der Behandlung mit Tetrachlorkohlenstoff in der Kontrollgruppe durch die Verabreichung von
Calcium-pantethein-S-sulfonat und Pantethin signifikant gehemmt
wurde. Die Hemmwirkung von Calcium-pantethein-S-sulfonat war der von Pantethin überlegen. Durch die Ergebnisse wurden die Wirkungen
von Calcium-pantethein-S-sulfonat auf Cholangie bestätigt.
Wie oben unter Bezugnahme auf Calciumsalz von Pantethein-S-sulfonsäure
beschrieben, wurde nachgewiesen, daß Pantethein-S-sulfonsäure und ihre Salze auf die Bildung von Leber-Lipid-Peroxid
in Patienten mit Leberstörunyen hemmend wirken, und zwar gleichwertig mit Pantethin, einem analogen Wirkstoff, sowie ferner
die Bildung von Seruir.-Lipid-Peroxid hemmend wirken, und
zwar überlegen gegenüber Pantethin in Patienten mit Cholangie. So wurde nachgewiesen, daß Pantethein-S-sulfonsäure und ihre
Salze als den Lipid-Stoffwechsel verbessernde Wirkstoffe für Patienten mit Leberstörungen recht brauchbar sind.
Test 3
Männliche Goldhamster mit einem Gewicht von etwa 120 g, erhalten von der JCL Co., Ltd., wurden verwendet. Die Hamster
wurden in drei Gruppen eingeteilt, d.h, eine Kontrollgruppe normale Tiere), eine Gruppe für Pantethein-S-sulfonsäure-Behandlung
und eine Gruppe für Pantethin-Behandlung. Jede Gruppe um-
:^D OBlQlNAL
faßte 4 Hamster. Sie wurden mit handelsüblicher fester CE-2-Diät (JCL Co., Ltd.) und Leitungswasser nach Belieben gefüttert»
Als Pantethein-S-sulfonsäure (PaSSO3H) wurde ihr Calciumsalz in
Form einer wässrigen Lösung mit 54 4 mg/ml und Pantethin (PaSS)
in Form einer wässrigen Lösung mit 400 mg/ml verwendet..
Die Hamster der Kontrollgruppe erhielten oral 2,5 ml/kg Wasser. 1361 mg/kg Pantethein-S-sulfonsäure. und 1000 rng/kg
Pantethin wurden jeweils den Hamstern der beiden anderen Gruppen verabreicht. Die Behandlung erfolgte durch orale Verabreichung
einmal täglich um 11 Uhr vormittags für zwei Wochen. 24 h nach beendeter Behandlung wurde durch Köpfen Blut genommen und Serum-Lipide
nach herkömmlichen Methoden bestimmt. Die Methoden der Serum-Lipid-Bestimmung waren wie folgt:
Cholesterin: Enzymatische Methode (Cholesterin-C TestWako),
Triglycerid: Chornische Methode (Trtglycerid-G Test Wako),
Phospholipide: Enzymatische Methode (Phospholipid-B Test
Wako),
HDL-Cholesterin: Heparin-Mangan-Bindungsfällungsmethode
(HDL-Cholesterin Test Wako),
ß-Lipoprotein-Cholesterin: Enzymatische Methode (ß-Lipo-
protein-C Test Wako),
Die Ergebnisse sind in Tabelle V gezeigt.
- 21 - :.■■■.■,
Wirkungen von Pantethein-S-sulfonsäure auf Serum-Lipide in
Hamstern
| Gruppe | Chol. (mg/dl) |
D. | TG (mg/dl) |
HDL-Chol (mg/dl) |
ß-LP-Chol (mg/dl) |
| Kontrolle | 220,9-9,3+ | 314,8-17,0 | 36,7*2,0 | 167,4*14,0 | |
| PaSSO3H- Behandlung |
150,4-6,3 C:P<0,001 |
104,2* 6,3 C:P<0,001 |
98,5-3,5 C:P < 0,001 |
7U8i 3,5 C:P< 0,001 |
|
| PaSS-Behandlung | 157,2-8,5 C:P<0,01 |
150,5^10,2 C:P< 0,001 |
97,1±7,1 C;P< 0,001 |
74,2-6,3 C:P< 0,001 |
|
| Mittel - S. | - |
C: Signifikanter Unterschied aus der Kontrollgruppe
Chol: Cholesterin
TG: Triglycerid
HDL-Chol: Lipoprotein-Cholesterin hoher Dichte ß-LP-Chol: ß-Lipoprotein-Cholesterin (die Summe von VLDL-Cho-
lesterin und LDL-Cholesterin) VLDL: Lipoprotein sehr geringer Dichte
LDL: Lipoprotein geringer Dichte
Bei diesen Versuchen wurde gefunden, daß Hamster besonders geeignete Test-Tiere für das Studium des Serum-Neutralfetts sind. Verglichen nämlich mit für diese Versuche gewöhnlich
verwendeten Ratten haben Hamster zweifache Gesamt-Serum-Cholesterin- und viel höhere Triglycorid-Konzentration. Wenn
Hamster verwendet werden, wird es überflüssig, erzwungenerrnaßen künstliche hyperlipidämische Bedingungen und auch einen
EÄD 'ORIGINAL
extrem unausgewogenen Stoffwechsel in Ratten durch Triton-Injektion
oder Füttern mit hypercholesterinämischer Diät zur Untersuchung der Wirkungen der Wirkstoffe zu schaffen. Mit anderen
Worten, wenn Hamster verwendet werden, können die Einflüsse der
Wirkstoffe unter wesentlich normalen Stoffwechselbedingungen von Tieren untersucht werden, das Verhalten von Wirkstoffen kann
nämlich in vorteilhafter Weise unter nahezu natürlichen Bedingungen beobachtet werden. Ferner ist der Lipoprotein-Stoffwechsel
in Ratten von dem im Menschen verschieden, und die Bestandteile von Lipoprotein als solche in Ratten sind verschieden von
denen im Menschen, und daher ist die übertragung der Versuchsdaten
mit Ratten auf den Menschen bei der Datenanalyse unsinnig. In diesem Zusammenhang ist gesagt worden, daß der Mechanismus
des Lipoprotein-Stoffwechseis von Hamstern dem beim Menschen
gleicht. Außerdem sind die Lipoprotein-Bestandteile in Hamstern sehr nahe bei denen im Menschen.
So werden bei Vorwendung von Hamstern in den Versuchen
physiologische Wirkungen erzielt, die den beim Menschen beobachteten recht ähnlich sind. Um es klar auszudrücken, die bei
Hamstern erzielten physiologischen Effekte können direkt auf den Menschen übertragen werden.
Wenn Hamster, die für die erfindungsgemäßen Versuche
recht geeignete Tiere sind, zwei Wochen lang Pantethein-S-sulfonsäure
erhielten, sank Sorum-Cholesterin um etwa 32 % (p .£.0,001)
(wenn Pantethin verabreicht wurde, war die Senkung 29 % und pZ.0,01), und Triylycerid wurde um 67 % gesenkt (p^ 0,001) (wenn
BAD ORIGINAL
Pantethin verabreicht wurde, war die Senkung 53 % und ρ<Ο,ΟΟΐ).
So ist klar, daß die Wirkungen von Pantethein-S-sulfonsäure
denen von Pantethin weit überlegen waren.
Es ist gesagt worden,daß ß-HLipoprotein-Cholesterin ein Risikofaktor
für Arteriosklerose sei. Pantethein-S-sülfonsäure
senkte das ß-Lipoprotein-Cholesterin signifikant (ρ·<0>ΌΟ1) im
Vergleich zur Kontrollgruppe, Fantethein-S-sulfansäure zeigte
gegenüber Pantethin überlegene Effekte.
HDL-Cholesterin aktiviert Leci t hin-Cholesterin-Acyltransferase
(LGAT) und wirkt als Katalysator bei der Veresterung
des freien Cholesterins zu einem veresterten Cholesterin. So reguliert HDL-Cholesterin glatt den Stoffwechsel von Cholesterin,
um Arteriosklerose zu verhindern. HDL-Cholesterin wurde signifikant (p<0,001) in der Pantethein-S-sulfonsäure—Behandlungsgruppe im Vergleich zur Kontrollgruppe erhöht. So wurden ausgezeichnete
Ergebnisse erhalten.
Wie oben beschrieben, wurde gefunden, daß Pantethein-S-sulfonsäure
in jeder Hinsicht der Serum-Lipide und antiarteriosklerotischen Aktivität bemerkenswerte, den Lipid-Stoffwechsel
verbessernde Wirkungen hat. '
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfind-ng
noch weiter. .
500 mg Calcium-pantethein-S-sulfonat wurden zusammen mit
5 g Glucosepulver gerührt. Das Gemisch wurde unter sterilen Bedingungen auf Ampullen verteilt. Die Ampullen wurden versiegelt
und im Dunkeln an einem kühlen Platz nach Einleiten von Stickstoff aufbewahrt. Zum Zeitpunkt der Verwendung v/erden
500 ml 0,85 %ige physiologische Salzlösung zugesetzt, um ein flüssiges Arzneimittel herzustellen. Diese Flüssigkeit wird
als intravenöse Injektion oder als Tropf, je nach den Symptomen, verwendet.
50 g Glucosepulver wurden zu 50 g Calcium-pantethein-S-sulfonat
gegeben. 99 g Lactose, 1 g Hydroxypropylcellulose und 2 g Magnesiumstearat wurden gewogen und zu dem Gemisch gegeben.
Dieses wurde gründlich gerührt und mit einer Tablettiermaschine zu 1000 Tabletten für Erwachsene geformt.
100 g Calcium-pantethein-S-sulfonat, 7.30 g Lactose, 7 g
kristalline Cellulose und 3 g Hydroxypropylcellulose wurden homogen zusammengemischt. Das Gemisch wurde durch ein Sieb
eines Extruders zu einem Granulat geformt und genügend getrocknet.
Claims (2)
1. Den Lipid-Stoffwechsel verbesserndes Arzneimittel,
das Pantethein-S-sulfonsäure oder deren Salz als aktiven Bestandteil enthält.
2. Den Lipid-Stoffwechsel verbesserndes Arzneimittel
nach Anspruch 1, dessen aktiver Bestandteil ein Alkalimetallsalz oder Erdalkalimetallsalz von Pantethein-S-sulfonsäure ist,
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|---|---|---|---|
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| JP5016782A JPS58167511A (ja) | 1982-03-30 | 1982-03-30 | 血清脂質代謝改善並びに動脈硬化防止剤 |
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| FR2797765A1 (fr) * | 1999-08-24 | 2001-03-02 | Saburo Uchikuga | Agent cosmetique cutane pour amincissement corporel |
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