DE1943417C - Enteral und intravenös zu verabfolgendes Mittel zur Behandlung von Magengeschwüren - Google Patents

Description

Die Erfindung bezieht sich auf Mittel zur Behandlung von Magengeschwüren und betrifft insbesondere Mittel, die Benzoylester von 2-tert.-Aminol-phenyläthanolen enthalten.

Die Benzoylester der l-tert.-Amino-l-phenyläthanole haben die Struktur

C-O- CH

CH₁-R¹

worin R¹ eine Pyrrolidyl- oder Diäthylaminogruppe bedeutet, und sind in J. Am. Chem. Soc. 81,203 (1959), beschrieben. Die Benzoylester für die erfindungsgemäßen Mittel sind:

Verbindung A ·
2-Diäthylamino-l-phenyläthylbenzoat

Verbindung B
2-Pyrrolidino-l-phenyläthylbenzoat

Die Ester werden in Form ihrer pharmazeutisch abnehmbaren Säureadditionssalze, z. B. als Hydrochloride, Hydrobromide, Phosphate, Sulfate, Acetate, Lactate, Malate, Succinate, Maleate, Malonate, GIuconate, Glucuronate, Benzoate, Salicylate, Cinnamate, Mandelate oder Nicotinate verwendet.

Die Benzoylester der erfindungsgemäßen Mittel zeichnen sich ferner durch ähnliche lokalanästhetisehe Aktivität wie Procain und Lidocain aus. Von Bayer, Zentralbl. f. Inn. Med. 55, 577 (1934), wurde gefunden, daß an Geschwüren leidende Patienten, denen oral cine 0.25%ige Lösung von 3-Diäthylamino-2,2-dimethylpropyl-p-aminobenzoat eines Lokalanästheticums verabreicht wurde, um den Durchgang von Kontrastmedium dutch den Pylorus für radiographische Untersuchungen zu erleichtern, eine bemerkenswerte objektive und subjektive Besserung zeigten. Der genannte Autor nahm an, daß diese Verbindung eine spezifische Wirkung auf die Heilung der Schäden hat und stützte sich dabei auf die Vorstellung, daß durch Lokalanästhesie einer Verletzung eines Entzündungsherds eine raschere Heilung erzielt wird.

Seitdem ist eine erhebliche Literatur entstanden, die zum Teil von Lunderquist. Svenska Lakartidn 5K. 15 (1961). abgehandelt wurde. Trotz der Erfahrung vieler Forscher mit Lokalanästhetica blieb ihre Anwendung zur Erleichterung von gastrointestinalcn Störungen im allgemeinen unberücksichtigt. Die verschiedenen klinischen Berichte, die ausführliche Einzelheiten über die komplizierten Verabreichungsmethoden, mangelnde Wirkungsstärke,unzureichende Wirkungsdauer, Toxizität und nachteilige Nebenwirkungen enthielten, haben viel zu dem mangelnden Interesse beigetragen. Ferner ist durch fehlende Übereinstimmung zwischen Laboratoriumsuntersuchungen und klinischen Ergebnissen daraus ein umstrittenes Gebiet gewarden.

Einer der jüngsten Beiträge für die Therapie ist das Oxelhazain. Dieses Mittel ist ein außerordentlich starkes Lokalanästheticum. Es ist insofern ungewöhnlich, als es eine schwache Base ist, die beim MagenpH-Wert verhältnismäßig wenig dissoziiert. BaImf ο rh et al., Br. Med. J., 355 (1964), haben jedoch gezeigt, daß Oxethazain die Fähigkeit einer Aluminium - Magnesiumhydroxidmischung, Schmerzen, die bei Zwölffingerdurmgeschwüren auftreten, zu lindern, nicht verbessert. Mit gutem Grund kann daher vermutet werden, daß die Wirkung von Oxethazain lediglich auf einer Oberflächenanästhecieerscheinung beruht. Seine schmerzlindernde Wirkung hängt von seiner direkten Einwirkung auf Nervenenden an der erkrankten Stelle- ab. Seine starke spasmolytische Wirkung tritt nur bei direktem Kon-

takt mit dem Darm auf. Bei patenteraler Verabreichung gelingt es nicht, die Kontraktilität oder den Tonus von Eingeweidesegmenten bei Hunden zu verändern. Es ist daher unwahrscheinlich, daß Oxethazain indirekt über eine Leitungsbahn wirkt.

Die klinischen Fehlschläge, die Tür Procain, Lidocain und andere Lokalanästhetica bei Anwendung gegen durch Geschwüre verursachte Schmerzen. Hypermotilität und Magenhyperacidität berichtet wurden, sind der Tatsache zuzuschreiben, daß diese Mittel beim Magen-pH-Wert nicht in genügend undissoziierter Form (freie Base) vorliegen, um wirksam zu sein. In Fällen, in denen über klinische Wirksamkeit berichtet wurde, wurden die Anästhetica durch Perfusion auf die Mucosa oder auf den Ulcuskrater verabreicht. Dabei ermöglicht der direkte Kontakt die lokale Wirkung, bevor durch die Acidität des Magens die Menge an verfügbarer freier Base gesenkt wird. Ferner wird durch Verabreichung des Anästheticums durch Auftropfen für einen ständigen Nachschub an freier Base zur Lokalwirkung an der Zielstelle gesorgt.

Überraschenderweise wurde gefunden, daß die Benzoylester der 2-tert.-Amino-l-phenyläthanole, besonders der Benzoylester von 2-Diäthylamino-l-phenyläthanol, die in den erfindungsgemäßen Mittein verwendet werden, Eigenschaften haben, die sie zur Behandlung von Geschwüren wirksamer und vorteilhafter machen als andere Lokalanästhetica. Die als Wirkstoff für die erfindungsgemäßen Mittel verwendeten Ester liegen bei sauren pH-Werten in verhältnismäßig wenig dissoziierUim Zustand vor, so daß erhebliche Mengen an freier Base für die Durchdringung der Lipidscheide von Nerven zur Erzielung von Anästhesie verfügbar sind. Es wird angenommen, daß diese schwache Basizität die Aktivität der Verbindungen im sauren Medium des Magens erhöht. Die Ester haben eine milde relaxiererde Wirkung auf die Eingeweidemuskulatur. Da verschiedene gastrische und intestinale Störungen häufig zu Hypermoiilitat fuhren, möglicherweise infolge von Entzündungen, ist diese Eigenschaft sehr vorteilhaft. Verbindung A weist außerdem milde Tranquilizerwirkung auf.

Außerdem zeichnen sich die Ester durch antiinfiamrnatorische Aktivität besonders zur Verminderung von durch chronische Reizung bedingten Entzündungen aus, wie durch die lnhibierutig der Granulombildung im Umkreis um Baumwollkügelchen nach der Methode Meier et al, Experientia 6, 469 (1950), in der Modifikation von W i η t e r et al, J. Am.

Pharm. Assoc. (Sei. Ed.) 46, 515 (1957), nachgewiesen wird. Tabelle I zeigt die Antigranuiotnwirkung von Verbindung A im Vergleich zu anderen antiinflammatorischen Mitteln.

Tabelle I
Antigranulotnwirkung

I Dexamethason
II Indomethacin .

III Verbindung A .

IV Hydrocortison.
V Phenylbutazon

Approx. ED_2n
(mg Base/kg)

0,3

0,5

2,5

15,0

20,0

Dexamethason und Indomethacin sind zwar etwa 5- bis 8fach wirksamer als Verbindung A, diese ist jcjoch erheblich besser als Hydrocortison oder Phenylbutazon. Bezogen auf äquivalente Antigranulomwirkung, scheint Verbindung A Hydrocortison oder Phenylbutazon um den Faktor 5 bzw. 8 zu übertreffen. Diese Feststellungen sind van besonderem Interesse, da die günstige Wirkung dieser Ester, chronische Entzündungen zu verringern, sie für ihre ίο Verwendung zur Ulcustherapie noch wertvoller macht.

Die erfindungsgemäß verwendeten Ester verändern ferner die Magensekretion und -acidität.

Die Beeinflussung der Ulcusbildung durch die Benzoylester von 2-tert.-Amino-l-phenyläthanolen wurde mit dein »Shay«-Rattentest und dem Rattenhemmtest (restrained rat technique) nachgewiesen.

Tabelle II

	Hemmung der	Ulcus-Bildung —	»Shay«-Ratten	UIcerationstyp, Mittelwert·*)
Verabreichte Verbindung	Dosis (mg · Base/kg)	Zahl der Tiere	überlebende*) (%)	3,1 ± 0,3 1,0 ± 0,5 1,4 ± 0,5 1,4 ± 0,5 0,6 ± 0,3 0,0 ± 0,0 3,4 ± 0,5 1,7 ± 0,4 1,6 ± 0,4
Salzlösung Atropin Oxcthazain Verbindung B Verbindung A	0,5 1,0 2,0 4,0 8,0 0,2 1.0 1,0	35 12 12 12 !2 10 15 26 25	91,4 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 93,3 96,2 100,0

Tiere, die chirurgische Eingriffe und eine Serie von drei Injektionen überlebten.

*l Bewertungssystem:

0 = Normaler Magen.

1 = 7xhn oder weniger kleine Geschwüre mit I bis 3 mm Durchmesser.

2 = Elf oder mehr kleine Geschwüre mit I bis 3 mm Durchmesser.

3 = Ein oder mehr Geschwüre mit 4 bis 6 mm Durchmesser.

4 = Ein oder mehr Geschwüre mit 7 mm Durchmesser und mehr.

5 = Eine oder mehrere Perforationen der Wand.

Tabelle II zeigt, daß durch intravenöse Ve/abrcichung von Atropin und von Mitteln, die Verbindung A oder B enthalten, ein statistisch signifikantes Maß an Schutz gegen Magengeschwürbildung erzielt wird. 1,0 mg Base/kg Verbindung B und 1,0 mg Base/kg Verbindung A sind ungefähr ebenso wirksam wie 1,0 bis 2,0 mg Base/kg Atropin, ein anticholincrges Mittel. Oxelhazain zeigt bei Verabreichung in der für die Humantherapie ermittelten Dosis keine Klemmwirkung.

Aus diesen Untersuchungen geht ferner hervor, daß durch orale oder intravenöse Verabreichung der erfindungsgemäßen Mittel Magensekretion verringert wird. Diese letztere Wirkung der erfindungsgemäßen Mittel wurde auch durch Versuche an Hunden mit chronischer Magenerweiterung nachgewiesen. Offenbar erfolgt also die Wirkung der erfindungsgemäßen Mittel über einen lokalen Mechanismus und andere Mechanismen möglicherweise durch Zentralwirkung.

Die Benzoylester von 2-tert.-Amino-l-phenyläthanolen werden innerlich durch intravenöse oder orale Verabreichung in fester Form als Tabletten oder Kapseln oder in Lösung angewandt.

Die erfindungsgemäßen Mittel zur Behandlung von Geschwüren und die Behandlung von Geschwüren unter Verwendung dieser Mittel wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert. Die Beispiele zeigen verschiedene Arten von erfindungsgemäßen Mitteln für verschiedene Verabreichungswege.

Beispiel 1

Ein Mittel zur oralen Verabreichung, das das Hydrochlorid von 2-Diäthylamino- 1-phenyläthylbenzoat als Wirkstoff in Kombination mit einem geeigneten Träger enthält, wird durch gründliches Vermischen von 300 g des Wirkstoffs mit 350Og ^-Lactose hergestellt. Die Mischung wird durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,42 mm (Nr. 40) geführt und dann in Gelatinekapseln abgefüllt. Jede Kapsel enthält 450 mg der Mischung und 100 mg Wirkstoff.

Beispiel 2

Ein Mittel zur oralen Verabreichung in Tablettenform, das das Hydrochlorid von 2-Diäthylamino-1-phenyläthylbenzoat als Wirkstoff in Kombination

Claims (1)

1. 5 6

   mit einem geeigneten Träger enthält, wird durch Flüssiger Zucker 35 g

   Zubereitung der folgenden Bestandteile zu einer Kirschenaroma 5 g

   Tablettenmischung hergestellt:

   in« c, Es wird so viel Wasser zugesetzt, daß eine Lösung

   308 ! ^{5 erha})^{ten wird}· ^{die etwa 30 m}ß Wirkstoff pro Teelöffel

   τ _actose 1₇₇ f enthält.

   _n · LL ^B In gleicher Weise können Mittel bereitet werden,

   Stärke 98 e die 5 bis 100 mg Wirkstoff pro Dosierungseinheit

   Talcum ₁₀f enthalten.

   Stearinsäure 10 ε ^{l0 Ferner} können ähnliche Mittel wie im Beispiel 1

   Stärke te " j _lQQQ jj und 2 hergestellt werden, die weitere Substanzen mit

   ^{μ B} therapeutischen Eigenschaften enthalten, die für die

   Diese Mischung wird zu Tabletten mit einem Behandlung von Geschwüren vorteilhaft sind, z. B.

   Gewicht von etwa 325 mg verpreßt. Jede Tablette pharmazeutisch annehmbare aciditätsmindernde

   enthält 100 mg Wirkstoff. 15 Stoffe, wie Aluminiumhydroxid, Magnesiumtrisilicat

   ο . - - , oder Calciumcarbonat.

   e ι s ρ ι e ^_ur B_eh_ancji_ung _von Geschwüren werden die

   Ein Mittel zur intravenösen Verabreichung, das Benzoylester der 2-tert.-//nino-l-phenyläthanole in-

   das Hydrochlorid von 2-Diäthylamino-l-pbenyläthyl- nerlich durch intravenöse oder orale Verabreichung

   benzoat als Wirkstoff in Kombination mit einem 20 in fester Form als Tabletten oder Kapseln oder in

   flüssigen Träger enthält, wird aus folgenden Bestand- Lösung in einer einzigen Dosis oder in mehreren

   teilen hergestellt: Dosen von etwa 1 bis 10 mg/kg täglich angewandt.

   Wirkstoff 25 g

   Benzylalkohol 5 g Patentanspruch;

   Wasser, pyrogenfrei ad 500 ml ²⁵ _ . , . .. ,_r , , .,. . ,

   ^{y: B} Enteral und intravenös zu verabfolgendes Mittel

   Zur Herstellung dieser Lösung löst man den zur Behandlung von Magengeschwüren, d a-

   Wirkstoff in 400 ml pyrogenfreiem Wasser, setzt den durch gekennzeichnet, daß es als Wirk-

   Benzylalkohol zu und füllt die Lösung auf 500 hil auf. stoff eine Verbindung der allgemeinen Formel
   Dann wird die Lösung in Stickstoffatmosphäre asep- 30

   fisch filtriert und in Ampullen mit 1 ml abgefüllt. ·
   Diese Dosierungseinheit enthält 50 mg Wirkstoff.

   Beispiel 4 Z=X H

   Ein flüssiges Mittel zur oralen Verabreichung, das 35 n^ β C O CH
   als Wirkstoff 2-Pyrrolidino-l-phenyläthylbenzoat in
   Kombination mit einem flüssigen Träger enthält,
   wird aus folgenden Bestandteilen hergestellt:

   worin R' einen Pyrrolidylrest oder Diäthylamino-

   Wirkstoff 25 g 40 rest bedeutet, oder ein Säureadditionssalz davon

   Benzoesäure 10 g enthält.