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Ulcustherapie Die Erfindung bezieht sich auf Mittel zur Behandlung
von Geschwüren sowie auf ein Verfahren zur Behandlung von Geschweren und betrifft
insbesondere Mittel, die Benzoylester von 2-tert,-Amino-l-phenyäthanolen enthalten,
und die Verwendung solcher Mittel zur Behandlung von Geschwüren, Die Benzoylester
der 2-tert-Amino-1-phenyläthanole haben die Struktur
worin R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkoxygruppe, zum
Beispiel Methoxy oder Äthoxy und R1 eine sekundäre Aminogruppe, zum Beispiel eine
Pyrrolidyl-, Piperidyl-, Morpholyl-, Dimethylamino-, Diäthylamino- oder Methyläthylaminogruppe
bedeutet, und sind in J. Am. Chem.
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Soc. 81, 203 (1959) beschrieben. Typische Benzoylester für die erfindungsgemäBe:Mittel
sind: Verbindung A 2-Diäthylamino-1-phenyläthylbenzoat B 2-Pyrrolidino-1-phenyläthylbenzoat
C 2-Diäthylamino-1-phenyläthyl-2-methoxybenzoat D 2-Diäthylamino-1-phenyläthyl-2-äthoxybenzoat
E 2-Diäthylamino-1-phenyläthyl-4-äthoxybenzoat Die Ester werden vorzugsweise in
Form ihrer pharmazeutisch annehmbaren nichttoxischen Säureadditionssalze, zum Beispiel
als Hydrochloride, Hydrobromide, Phosphate, Sulfate, Acetate, Lactate, Malate, Succinate,
Maleate, Malonate, Gluconate, Glucuronate, Benzoate, Salicylate, Cinnamate, Mandelate
oder Nicotinate verwendet Die Benzoylester der erfindungsgemäßen Mittel zeichnen
sich ferner durch ähnliche lokalanästhetische Aktivität wie Procain und Lidocain
aus. Von Bayer, Zentralbl. f. lnn.
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Med. 55, 577 (1934) wurde gefunden, daß an Geschwüren leidende Patienten,
denen oral eine 0,25 %-ige Lösung von Larocain, eines Lokalanästhetioums, verabreicht
wurde, um den Durchgang von Kontrastmedium durch den Pylorus fUr radiographische
Untersuchungen zu erleichtern, eine bemerkenswerte
objektive und
subjektive Besserung zeigten.
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Der genannte Autor nahm an, daß Larocain eine spezifische Wirkung
auf die Heilung der Schäden hat und stützte sich dabei auf die Vorstellung, daß
durch Lokalanästhesie einer Verletzung eines Entzündungsherde eine raschere Heilung
erzielt wird.
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Seitdem ist eine erhebliche Literatur entstanden, die zum Teil von
Lunderquist, Svenska Lakartidn 58, 15 (1961) abgehandelt wurde. Trotz der Erfahrung
vieler Forscher mit Lokalanästhetica blieb ihre Anwendung zur Erleichterung von
gastrointestinalen Störungen im allgemeinen unberücksichtigt. Die verschiedenen
klinischen Berichte, die ausführliche Einzelheiten über die komplizierten Verabreichungsmethoden,
mangelnde Wirkungsstärke, unzureichende Wirkungadauer, Toxizität und nachteilige
Nebenwirkungen enthielten, haben viel zu dem mangelnden Interesse beigetragen.
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Ferner ist durch fehlende Übereinstimmung zwischen Laboratoriumsuntersuchungen
und klinischen Ergebnissen daraus ein umstrittenes Gebiet geworden.
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Einer der jüngsten Beiträge für die Therapie ist das Oxethazain. Dieses
Mittel ist ein außerordentlich starkes Lokalanästheticum. Es ist insofern ungewöhnlich,
als es eine schwache Base ist, die beim Magen-pH-Wert verhältnismäßig wenig dissoziiert.
Balmforth et al.; Br. Med. J. , 355 (1964) haben jedoch gezeigt, daß Oxethazain
die Fähigkeit einer Aluminium-Magnesiumhydroxidmischung, Schmerzen, die bei Zwölffingerdarmgeschüren
auftreten, zu lindern, nicht verbessert. Mit gutem Grund kann daher vermutet werden,
daß die Wirkung von Oxethazaln lediglich auf einer Oberflächenanästheerscheinung
beruht. Seine schmerzmindernde Wirkung ü von seIner direkten Einwirkung auf Nervenenden
an der erkrankten Stelle ab Seine starke spasmolytische Wirkung tritt nur bei direktem
Kontakt mit
dem Darm auf. Bei parenteraler Verabreichung gelingt
es nicht, die Kontraktilität oder den konus von Eingeweidesegmenten bei Hunden zu
verändern. Es ist daher unwahrscheinlich, daß Oxethazain indirekt über eine Leitungsbahn
wirkt.
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Die klinischen Fehlschläge, die für Procain, Lidocain und andere Lokalanästhetica
bei Anwendung gegen durch Geschwüre verursachte -Schmerzen, Hypermotilität uhd Magenhyperacidität
berichtet wurden, sind der Tatsache zuzuschreiben, daß diese Mittel beim Magen-pH-Wert
nicht in genügend undissozijerter Porm (freie Base) vorliegen, um wirksam zu sein.
In Fällen, in denen über klinische Wirksamkeit berichtet wurde, wurden die Anästhetica
durch Perfusion auf die Mucosa oder auf den Ulcuskrater verabreicht. Dabei ermöglicht
der direkte Kontakt die lokale Wirkung, bevor durch die Acidität des Magens die
Menge an verfügbarer freier Base gesenkt wird. Ferner wird durch Verabreichung des
Anästheticums durch Auftropfen für einen ständigen Nachschub an freier Base zur
Lokalwirkung an der Zielstelle gesorgt.
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Überraschenderweise wurde gefunden, daß die Benzoylester der 2-tert.-Amino-i-phenyläthanole,
besonders der Benzoylester von 2-Diäthylamino-1-phenyläthanol, die in den erfindungsgemäßen
Mitteln verwendet werden, Eigenschaften haben, die siezur Behandlung von Geschwüren
wirksamer und vorteilhafter machen als andere Lokalanästhetica. Die als Wirkstoff
für die erfindungsgemäßen Mittel verwendeten Ester liegen bei sauren pH-Werten in
verhältnismäßig wenig diesoziiertem Zustand vor, so daß erhebliche Mengen an freier
Base für die Durchdringung der Lipidscheide von Nerven zur Erzielung von Anästhesie
verfügbar sind. Es wird angenommen, daß diese schwache Basizität die Aktivität der
Verbindungen im sauren Medium des Magens erhöht.
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Die Ester haben eine milde relaxierende Wirkung auf die Eingeweidemuskulatur.
Da verschiedene gastrische und intestinale Störungen häufig zu Hypermotilität führen,
möglicherweise infolge von Entzündungen, ist diese Eigenschaft sehr vorteilhaft.
Verbindung A weist außerdem milde Tranquilizerwirkung auf.
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Außerdem zeichnen sich die Ester durch antiinflammatorische Aktivität
besonders zur Verminderung von durch chronische Reizung bedingten Entzüngungen aus,
wie durch die Inhibierung der Granulombildung im Umkreis um Baumwollkügelchen nach
der Methode Meier et al, Experientia 6, 469 (1950) in der Modifikation von Winter
et al, J. Am.
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Pharm. Assoc. (Sci. ) .) 46, 515 (1957) nachgewiesen wird.
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Tabelle I zeigt die Antigranulomwirkung von Verbindung A im Vergleich
zu anderen antiinflammatorischen Mitteln..
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Tabelle 1 Antigranulwirkung approx. ED20 (mg Base/kg) I Dexamethason
0,3 II Indomethacin 0,5 III Verbindung A 2,5 IV Hydrocortison . 15,0 V Phenylbutazon
20,0
Dexamethason und Indomethacin sind zwar etwa 5- bis 8-fach
wirksamer als Verbindung A, diese ist jedoch erheblich besser als Hydrocortison
oder Phenylbutazon. Bezogen auf äquivalente Antigranulomwirkung scheint Verbindung
A Hydrocortison oder Phenylbutazon um den Faktor 6 bzw. 8 zu übertreffen. Diese
Feststellungen sind von besonderem Interesse, da die günstige Wirkung dieser Ester,
chronische Entzündungen zu verringern, sie für ihre Verwendung zur Ulcutherapie
noch wertvoller macht.
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Die erfindungsgemäß verwendeten Ester verändern ferner die Magensekretion
und -acidität.
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Die Beeinflussung der Ulcusbildung durch die Benzoylester von 2-tert.-Amino-1-phenyläthanolen
wurde mit dem "Shay"-Rattentest und dem Rattenhemmtest (restraind rat technique
) nachgewiesen.
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Tabelle II Hemung der Ulcus-Bildung - "Shay" Ratten Verarbreichte
Verbindung Dosis Zahl der Überlebende* Ulcerations-(mg. Base/kg) Tierre (%) typ,
Mittelwert** Salzlösung - 35 91,4 3,1 # 0,3 Atropin 0,5 12 100,0 1,0 # 0,5 1,0 12
100,0 1,4 # 0,5 2,0 12 100,0 1,4 # 0,5 4,0 12 100,0 0,6 # 0,3 8,0 10 100,0 0,0 #
0,0 Oxethazain 0,2 15 93,3 3,4 # 0,5 Verbindung B 1,0 26 96,2 1,7 # 0,4 Verbindung
A 1,0 25 100,0 1,6 # 0,4 * Tiere, die chirurgische Eingriffe und eine Serie von
3 Injektionen überlebten.
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** Bewertungssystem: 0 = normaler Mengen 1 = zehn oder weniger kleine
Geschwüre mit 1-3 mm Durchmesser 2 = elf oder mehr kleine Geschwüre mit 1-3 mm Durchmesser
3 = ein oder mehr Geschwüre mit 4-6 mm Durchmesser 4 = ein oder mehr geschwüre mit
7 mm Durchmesser und mehr 5 = eine oder mehrere Perforationen der Wand
Tabelle
II zeigt, daß durch parenterale Verabreichung von Atropin und von Mitteln, die Verbindung
A oder B enthalten, ein statistisch signifikantes Maß an Schutz gegen Magengeschwürbildung
erzielt wird. 1,0 mg Base/kg Verbindung B und 1,0 mg Base/kg Verbindung A sind ungefähr
ebenso wirksam wie 1,0 bis 2,0 mg Base/kg Atropin, ein anticholinerges Mittel. Oxethazain
zeigt bei Verabreichung in der für die Humantherapie ermittelten Dosis keine Hemmwirkung.
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Aus diesen Untersuchungen geht ferner hervor, daß durch orale oder
parenterale Verabreichung der erfindungsgemäßen Mittel Magensekretion verringert
wird. Diese letztere Wirkung der erfindungsgemäßen Mittel wurde auch durch Versuche
an Hunden mit chronischer Magenerweiterung nachgewiesen. Offenbar erfolgt also die
Wirkung der erfindungsgemäßen Mittel über einen lokalen Mechanismus und andere Mechanismen,
möglicherweise durch Zentralwirkung.
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Die Benzoylester von 2-tert.-Amino-i-?henyläthanolen werden innerlich
durch parenterale oder orale Verabreichung in fester Form als Tabletten oder Kapseln
oder in Lösung angewandt.
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Die erfindungsgemäßen Mittel zur Behandlung von Geschwüren und die
Behandlung von Geschwüren unter Verwendung dieser Mittel wird durch die folgenden
Beispiele näher erläutert.
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Die Beispiele zeigen verschiedene Arten von gemäßen Mitteln für verschidene
Verabreichungswege.
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B e i s p i el 1 Ein Mittel zurbralen Verarbreichung, das das hydrochlorid
von 2-Diäthylamino-1-phenyläthylbenzoat als Wirkstoff
in Kombination
mit einem geeigneten Träger enthält, wird durch gründliches Vermischen von 300 g
des Wirkstoffs mit 3500 g ß-Lactose (Milchzucker)hergestellt. Die Mischung wird
durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,42 mm (Nr. 40) geführt und dann
in Gelatinekapseln abgefüllt. Jede Kapsel enthält 4r0 mg der Mischung und 100 mg
Wirkstoff.
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B e i s p i e l 2 Ein Mittel zur oralen Verabreichung in Tablettenform,
das das Hydrochlorid von 2-Diäthylamino-1-phenyläthylbenzoat als Wirkstoff in Kombination
mit einem geeigneten Träger enthält, wird durch Zubereitung der folgenden Bestandteile
zu einer Tablettenmischung hergestellt: g Wikstoff 308 Zucker 308 Lactose 177 Dextrin
50 Starke 93 Talcum 10 Stearinsäure 10 Stärkepaste ad 1000 Diese Mischung wird zu
Tabletten mit einem Gewicht von etwa 325 mg verpreßt. Jede Tablette enthält 100
mg Wirkstoff.
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-B e i s p i e 1 3 Ein Mittel zur parenteralen Verabreichung, das
ds Hydrochlorid von 2-Diäthylamino-1-phenyläthylbenzoat als Wirkstoff in Kombination
mit einem flüssigen Träger enthält,
wird aus folgenden Bestandteilen
hergestellt: Wirkstoff 25 Benzylalkohol 5 Wasser, pyrogen-frei, ad 500 ml Zur Herstellung
dieser Lösung list man den Wirkstoff in 400 ml pyrogenfreiem Wasser, setzt den Benzylalkohol
zu und füllt die Lösung auf 500 ml auf. Dann wird die Lösung in Stickstoffatmosphäre
aseptisch filtriert und in Ampullen mit 1 ml abgefüllt. Diese Dosierungseinheit
enthält 50 mg Wirkstoff.
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Beispie~l 4 Ein flüssiges Mittel zur oralen Verabreichung, das als
Wirkstoff 2-Pyrrolidino-1-phenyläthylbenzoat in Kombination mit einem flüssigen
Träger enthält, wird aus folgenden Bestandteilen hergestellt.
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W"ketoff tv Benzoesäure ic flüssiger Zucker 35 Kirschenaroma 5 Es
wird soviel Wasser zugesetzte daß eine Lösung erhalten wird, die etwa 30 mg Wirkstoff
pro Teeloffel enthält.
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In gleicher Weise können Mittel bereitet werden, die 5 bis 100 mg
Wirkstoff pro Dosierungseinheit enthaltene Ferner können ähnliche Mittel wie in
Beispiel 1 und 2 hergestellt werden, die weitere Substanzen mit therapeutischen
Eigenschaften
enthalten, die für die Behandlung von Geschwüren vorteilhaft sind, zum Beispiel
pharmazeutiscn annehmbare aciditätsmindernde Stoffe wie Aluminiumhydroxid, Magnesiumtrisilicat
oder Calciumcarbonat.
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Zur Behandlung von Geschwüren werden die Benzoylester der 2-tert.-Amino-1
-phenyläthanole innerlich durch parenterale oder orale Verabreichung in fester Form
als Tabletten oder Kapseln oder in Lösung in einer einzigen Dosis oder in mehreren
Dosen von etwa-1 bis 10 mg/kg tägliche angewandt.