DE68902576T2

DE68902576T2 - Verwendung von thiadiazol-oxid-derivaten zur herstellung einer pharmazeutischen zusammensetzung fuer die behandlung von stoerungen der gastrointestinalen mobilitaet.

Info

Publication number: DE68902576T2
Application number: DE8989108509T
Authority: DE
Inventors: Jaswant S Gidda; Ivo Monkovic
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 1988-05-12
Filing date: 1989-05-11
Publication date: 1993-01-21
Anticipated expiration: 2009-05-12
Also published as: DE68902576D1; ES2034484T3; GR3005563T3; EP0341722B1; JPH01313424A; EP0341722A2; ATE79753T1; EP0341722A3; JPH0480004B2; US4829073A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von bestimmten Thiadiazoloxiden zur Herstellung von pharmazeutischen Mitteln zur Behandlung von Motilitätsstörungen des Magen- Darm-Traktes und insbesondere zur Behandlung von Krankheiten, die mit verzögerter Magenentleerung und verzögertem Durchgang im oberen Darmbereich assoziert sind.

Stand der Technik

Motilitätsstörungen des Verdauungstraktes können zu einer Reihe von Magen-Darm-Krankheiten und Symptomen führen, wie gastroösophagealer Reflux, Reflux-Ösophagitis, diffuser Ösophagusspasmus, Magenstasis, Darmverschluß, paralytischer Ileus, Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen und Obstipation. Mit verzögerter Magenentleerung assoziierte Erkrankungen können durch mechanische Obstruktion aufgrund erhöhten Widerstandes oder durch funktionelle Obstruktion aufgrund von Pumpversagen verursacht werden.
Funktionelle Magenobstruktion kann zum Beispiel durch bestimmte Wirkstoffe, wie Anticholinergika, Narkotika und Calcium-Kanal-Blocker, Stoffwechselstörungen, wie diabetische Neuropathie und Hypothyreose; ein gestörtes Elektrolytgleichgewicht, einschließlich Hypokaliämie, Hypokalziämie oder Hypomagnesiämie; Störungen des zentralen oder peripheren Nervensystems; Gastritis, hervorgerufen durch Infektionserreger oder Vaskulitis; Abdominaltrauma; heftige Schmerzen; Kalorienmangel, wie Anorexia nervosa; Magengeschwüre; und Tachygastrie (ektopischer Magen-Schrittmacher) verursacht werden.
Die Behandlung dieser Krankheiten kann mit verschiedenen motilitätssteigernden Mitteln (Gastroprokinetika), wie Muscarinagonisten, Cholinesterase-Inhibitoren, Metoclopramid und Domperidon durchgeführt werden. Die zur Verfügung stehenden Therapien sind jedoch durch einen Mangel an Spezifizität, Wirkung und/oder durch Nebenwirkungen begrenzt. Die klinisch bevorzugte Behandlung des Menschen erfolgt mit Metoclopramid- Hydrochlorid (Reglan ), wie in Physicians' Desk Reference, Seiten 1634-1636 (1987) angegeben. Es wurde jedoch gezeigt, daß das Metoclopramid cholinerge und auch Dopamin-antagonistische Wirkung hat. Und da Metoclopramid die Blut-Hirn-Schranke überwindet, kann es mit Nebenwirkungen wie Sedierung und extrapyramidale Veränderung bei einem großen Prozentsatz der Patienten in Verbindung gebracht werden. Bei höheren Dosen wurden auch andere Nebenwirkungen beobachtet. Deshalb besteht der Bedarf nach einem Mittel, das die Magen-Darm-Motilität steigert und keine Nebenwirkungen hat.
Neuere Berichte über die Entwicklung von Mitteln, die die Motilität im Magen-Darm-Bereich steigern, und von Motilitätsstörungen kann man in J.S. Gidda und I. Monkovic, Annual Reports in Medicinal Chemistry, 20, 117-125 (1985, in R.S. Fisher, Scandinavian J. Gastroenterology, 20 (Beilage 109), 59- 68 (1985) und in den darin zitierten Publikationen finden.
Im U.S. Patent 4,394,508, erteilt am 19. Juli, 1983 an R.R. Crenshaw und A.A. Algieri wird eine Reihe von Thiadiazoloxid-Verbindungen beschrieben, welche Histamin-H&sub2;- Rezeptor-Antagonisten sind und die Magensäuresekretion inhibieren. Deshalb sind sie bei der Behandlung von Magengeschwüren brauchbar. Es wird jedoch nicht beschrieben, daß eine dieser Verbindungen motilitätssteigernde Eigenschaften aufweisen oder als gastroprokinetische Mittel verwendet werden würde. Darüberhinaus gibt es keine Angaben über die drei im Handel erhältlichen Histamin-H&sub2;-Rezeptor-Antagonisten, Cimetidin (Tagamet ), Ranitidin (Zantac ) und Famotidin (Pepcid ) als gastroprokinetische Mittel [Physicians' Desk Reference, Seiten 2031-2033 (1988) , Seiten 1028-1029 (1988) bzw. Seiten 1580-1381 (1988)].
Überraschenderweise haben wir gefunden, daß bestimmte Verbindungen, die im U.S. Patent Nr. 4,394,508 offenbart sind, wirksame, die Motilität des Magens steigernde Mittel sind, welche die möglichen, mit den gegenwärtigen Mitteln assoziierten Nebenwirkungen nicht aufweisen und deswegen bei der Behandlung von Motilitätsstörungen des Magen-Darm-Traktes brauchbar sind.

Kurzfassung der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung einer therapeutischen Menge mindestens einer Verbindung der Formel
worin p für 1 oder 2 steht, oder eines nicht-toxischen, pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon, zur Herstellung eines pharmazeutischen Mittels zur Behandlung einer Motilitätsstörung des Gastrointestinaltraktes, wie verzögerte Magenentleerung und gastroösophagealer Reflux.

Beschreibung der Erfindung

Gemäß der vorliegenden Erfindung wird einem Patienten, der an einer Motilitätsstörung des Magen-Darm-Traktes leidet, zum Beispiel verzögerte Magenentleerung oder gastroösophagealer Reflux, eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I
worin p für 1 oder 2 steht, oder eines nicht-toxischen, pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon verabreicht.
Insbesondere sind die Verbindungen der Formel I bei der Behandlung einer Reihe von Erkrankungen, die mit einer gestörten Motilität des Magen-Darm-Traktes assoziiert sind, brauchbar. Diese Motilitätsstörungen sind assoziiert mit Magen-Darm- Erkrankung und -Symptomen wie gastroösophagealer Reflux, Reflux-Ösophagitis, diffuser Ösophagusspasmus, Magenstasis, Darmverschluß, paralytischer Ileus, Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Obstipation, Intubation und Erkrankungen, die mit verzögerter Magenentleerung, verursacht durch funktionelle Obstruktion aufgrund von Pumpversagen, assoziiert sind. Funktionelle Magen-Obstruktion kann zum Beispiel verursacht werden durch bestimmte Wirkstoffe, wie Anticholinergika, Narkotika und Calcium-Kanal-Blocker; durch Stoffwechselstörungen, wie diabetische Neuropathie und Hypothyreose; durch ein gestörtes Elektrolytgleichgewicht, einschließlich Hypokaliämie, Hypokalziämie oder Hypomagnesiämie; Störungen des zentralen oder peripheren Nervensystems; Gastritis, hervorgerufen durch Infektionserreger oder Vaskulitis; Abdominaltrauma; heftige Schmerzen; Kalorienmangel, wie Anorexia nervosa; Magengeschwüre; und durch Tachygastrie (ektopischer Magen-Schrittmacher).
Vorzugsweise sind die Verbindungen der Formel I als motilitätssteigernde (gastroprokinetische) Mittel bei der Behandlung von Motilitätsstörungen brauchbar, die assoziiert sind mit verzögerter Magenentleerung, wie gastroösophagealer Reflux, Magenstasis und funktionelle Magen-Obstruktion. Insbesondere bevorzugt ist das gastroprokinetische Mittel die Verbindung der Formel I, worin p für 1 steht.
Die Verbindungen der Formel I, worin p für 1 oder 2 steht, werden nach den Verfahren hergestellt, die im U.S. Patent Nr. 4,394,508 beschrieben sind. Die Verbindungen der Formel I, worin p für 1 steht, sind bevorzugt.
Die Brauchbarkeit der erfindungsgemäßen Verbindung der Formel I in therapeutischen Verfahren wird durch die Ergebnisse der in vitro und der in vivo gastroprokinetischen, pharmkologischen Verfahren gezeigt.

In Vitro Gastroprokinetische Aktivität

Zwei klassische pharmakologische Modelle, das elektrisch stimulierte Meerschweinchen-Ileum und der elektrisch stimulierte Ratten-Fundus-Streifen, werden verwendet, um die gastroprokinetische Aktivität in vitro zu bewerten.

1. Elektrisch stimuliertes, isoliertes Meerschweinchen-Ileum

Eine Modifikation des Verfahrens wurde verwendet, das von W.D.M. Paton, J. Physiol. (Lond), 127, 40-41P (1955) beschrieben wurde. Segmente von präterminalem Ileusgewebe, 3-4 cm lang, werden in einem 20 ml Gewebebad angebracht. Die Gewebeteile werden bei 37ºC mit einer modifizierten Krebs-Lösung übergossen und kontinuierlich mit 95% O&sub2; - 5% CO&sub2; begast. Die Lösung wird mit Millipore-Wasser hergestellt und besteht aus (mM/1): NaCl 116, KCl 5, CaCl&sub2; 2,5, KH&sub2;PO&sub4; 1,2, MgSO&sub4; . 7H&sub2;O 0,5, NaHCO&sub3; 25 und Glucose 11,1.
Ein Kraft-Weg-Wandler wird an jedes Gewebeteil befestigt und die Ruhespannung wird auf 1,0 g eingestellt. Man läßt die Gewebeteile 1 h equilibrieren, mit Waschungen alle zwanzig Minuten, nachdem der Stimulator eingesetzt wird oder bis die Kontraktion stabil bleibt. Die Kontraktionen des Ileumlängsmuskels wird anhand des Kraft-Weg-Wandlers festgehalten und auf einem Beckman-RP-Dynograph angezeigt.
Dosis-Wirkungs-Studien der Testverbindungen werden erstellt, indem man Einzeldosen der Substanz in immer höher werdender Menge zugibt, bis eine maximale Wirkung erreicht ist. Die Verbindungen werden in Mengen von 0,2 bis 0,6 ml verabreicht, wobei eine Endkonzentration des Bades von 0,1 uM bis 100 uM erreicht wird. Die Testverbindungen bleiben mit dem Gewebe 2 bis 3 Minuten in Kontakt bis die Höchstwirkung erreicht ist, und werden dann mit Kreb's-Lösung gewaschen. Wenn die Kontraktionsamplituden der Gewebeteile wieder wie vor Verabreichung der Dosis sind, wird eine erhöhte Konzentration des Wirkstoffes zugegeben.
Für die Verbindung des Beispiels 1 wurden ein Computerberechneter EC&sub5;&sub0;-Wert von 224 uM mit 95%igen Vertrauensgrenzen von 84-1629 und eine Zunahme der Kontraktionsamplitude mit einer maximalen Wirkung von 37 ± 4,8% im Vergleich zur Kontrolle erhalten.

2. Elektrisch stimulierter, isolierter Ratten-Magenfundus

Der Fundusstreifen einer Ratte wird nach dem Verfahren von J. R. Vane, Brit. J. Pharmacol., 12, 344-349 (1957) präpariert. Für diese Präparate werden Streifen geformt, indem man das Fundusende des Magens entfernt und ihn aufschlitzt, wobei eine Fläche entsteht. Kleine Schnitte werden quer zu dem Längsmuskel angebracht, wobei zwei, 3-4 cm lange Streifen entstehen. Die Gewebeteile werden bei 37ºC in ein 20 ml Organbad gegeben, das Kreb's-Lösung enthält, und mit 95% O&sub2; - 5% CO&sub2; oxigeniert. Die Ruhespannung wird auf 1,0 g eingestellt. Die Kontraktionen werden mit einem Kraft-Weg-Wandler und einem Beckman Dynograph Typ R aufgezeichnet.
Sobald ein beständiges Ansprechen auf die Stimulation durch das elektrische Feld hergestellt ist, werden unterschiedliche Mengen einer Testverbindung zu dem Bad gegeben. Alle Verbindungen werden drei Minuten vor der elektrischen Stimulation in einer Menge von 0,2 ml bis 0,6 ml für Endkonzentrationen des Bades von 0,1 uM bis 100 uM zugegeben. Jedes Gewebeteil wird nach jeder Dosis gründlich gewaschen. Eine Dosis-Wirkungs- Studie wird erstellt, indem man die Wirkung der zunehmenden Dosen der Testsubstanz auf die Gewebekontraktion mißt, die durch das elektrische Feld stimuliert wurde.
Für die Verbindungen des Beispiels 1 wurden ein EC&sub5;&sub0;-Wert mit 95%igen Vertrauensgrenzen von 8,2 (5,7-13) uM und eine Steigerung der Kontraktionskraft mit einer maximalen Reaktion von 82 ± 10% im Vergleich zur Kontrolle erhalten.
Die Steigerung der elektrisch-stimulierten Kontraktionen des glatten Muskels ist das Kriterium für prokinetische Aktivität, und die Verbindung des Beispiels 1 war in beiden in vitro Modellen wirksam.

In vivo gastroprokinetische Aktivität bei kleinen Tieren

Das Verfahren, das zur Bewertung der Magenentleerung bei Ratten verwendet wird, ist eine Modifikation der Verfahren, welche von D.A. Droppleman et al., Journal of Pharmacological Methods, 4, 227-230 (1980) beschrieben wurden. Die Testverbindungen (0,3 bis 30 mg/kg in 1 ml/kg Träger) werden entweder oral oder subkutan männlichen Sprague-Dawley Ratten (160-180 g) verabreicht, die über Nacht gefastet hatten. Die Versuchstiere erhalten 2,5 ml frisch zubereitete Milch plus gemahlenes Rattenfutter über orale Intubation 30 oder 15 Minuten nach oraler bzw. subkutaner Verabreichung. Die Ratten werden 25 Minuten nach der Testmahlzeit getötet, und die Mägen werden schnell entfernt. Jeder Magen mit der restlichen Nahrung wird intakt auf einer analytischen Waage gewogen. Um den Inhalt vor dem weiteren Wiegen zu entfernen, werden die Mägen aufgeschnitten, gründlich gespült und dann trocken getupft. Der Gewichtsunterschied zeigt an, wieviel Nahrung im Magen geblieben ist. Die Menge der aufgenommenen Nahrung wird als Prozentwert der gesamten verabreichten Nahrungsmenge berechnet.
Es wurde gefunden, daß die Verbindung des Beispiels 1 die Magenentleerung in normalen Ratten steigert mit einem subkutanen ED&sub5;&sub0;-Wert von 0,40 (0,13-0,78) mg/kg und einer maximalen Wirkung von 105 ± 6% im Vergleich zu den Kontrollwerten und einem oralen ED&sub5;&sub0;-Wert von 2,9 (1,4-11) mit einer maximalen Wirkung von 95 ± 19% im Vergleich zu den Kontrollwerten. Somit ist die Verbindung des Beispiels 1 als gastroprokinetisches Mittel wirksam, wenn sie oral oder sukutan Ratten verabreicht werden.

In vivo gastroprokinetische Aktivität bei großen Tieren

1. Unterer Ösophagus-Sphinkterdruck beim anästhesierten 0possum

Dieses Verfahren mißt die Wirkung der Testverbindungen auf den unteren Ösophagus-Sphinkter (LES) beim Opossum, der dem menschlichen Sphinkter sehr ähnlich ist. Um die Wirkung der Verbindungen auf den LES-Ruhedruck zu testen wird eine kleine Röhre, die mit Wasser mit konstantem Fluß gespült wird, durch den anästhesierten Opossum-Ösophagus geführt und der Wasserdruck in der Röhre wird überwacht. Das Verfahren ist ähnlich dem Verfahren, das von R. Goyal et al., Gastroenterology, 71, 62-67 (1976) beschrieben wurde.
Eine Erhöhung des Ösophagus-Tonus wird als Druckerhöhung gemessen und ausgedrückt als prozentuale Zunahme gegenüber der Kontrollbestimmung. Die Verbindung des Beispiels 1 wurde als Einzel-Bolus-Dosis von 10 mg/kg i.v. vier Opossums verabreicht. Bei dieser Dosis wurde der LES-Druck um 33% erhöht, bei höheren Dosen wurde keine Inhibierung des LES-Drucks nach der anfänglichen Steigerung beobachtet.

2. Gastrische kontraktile Aktivität beim anästhesierten Hund

Die Wirkung der Testverbindungen auf die kontraktile Aktivität des glatten Ringmuskels des antralen und duodenalen Teils des Magens wird durch Dehnungsmeßbögen gemessen, die auf die Serosaoberfläche genäht werden, ähnlich dem Verfahren, das A.W. Mangel et al., Digestion, 28, 205-209 (1983) beschrieben hat.
Männliche Beagles mit einem Gewicht von 8 bis 14 kg erhalten über Nacht keine Nahrung und werden dann mit Pentothal (Thiopentalnatrium), 20 mg/kg, anästhesiert. Die Anästhesie wird mit i.v. Alpha-Chloralose (100 mg/ml in PEG 400, verdünnt 1:1 mit Kochsalzlösung unmittelbar vor Anwendung) nach Bedarf aufrechterhalten, üblicherweise mit einer 100 mg/Dosis. Die Trachea wird intubiert für künstliche Beatmung, falls nötig, und in die rechte Femoralarterie und -vene wird eine Kanüle eingeführt, um den Blutdruck zu messen bzw. i.v. Lösungen zu verabreichen.
Der Magen und Darm werden durch einen Schnitt entlang der Mittellinie freigelegt, und ein justierbarer Walton-Brodie- Dehnungsmeßbogen wird an die ventrale Oberfläche des Antrums des Magens genäht, 3-5 cm proximal zum Pylorus. Der Bogen ist so angeordnet, daß er auf Kontraktionen des ringförmigen Muskels reagiert. Die anfängliche Ruhespannung wird auf 25 g eingestellt, indem man die Länge des Bogens anpaßt.
Man läßt der Präparation eine Stabilisierungszeit von 1 bis 2 Stunden. 15 Minuten nach Beobachten einer migrierenden Motor-Komplex-Phase III-Aktivität, gibt man die Testverbindungen alle 10 Minuten in kumulativen Dosen, beginnend mit 0,01 mg/kg bis 10 mg/kg. Die Testverbindungen werden in Kochsalzlösung in Konzentrationen gelöst, die von dem Gewicht des jeweiligen Tieres abhängen, so daß bei jeder Dosis ein konstantes Volumen verabreicht wird. Die bewerteten kumulativen Dosen sind 0,01, 0,03, 0,1, 0,3, 1,0, 3,0 und 10 mg/kg für jede Testverbindung, während die entsprechenden Volumina an Kochsalzlösung plus Testverbindung 1,0, 2,0, 0,7, 2,0, 0,7, 2,0 bzw. 0,7 ml sind. Die Magenkontraktionen, die kumulative Spannung, die durch die Magenkontraktionen hervorgerufen werden, EKG, Pulszahl, Blutdruck und alle zusätzlichen kontraktilen und/oder elektrischen Aktivitäten werden auf einem Beckman Dynographen aufgezeichnet.
Das Ergebnis wird als die erhöhte Spannung ausgedrückt, die durch die glatten Muskeln als Reaktion auf die Testverbindungen erzeugt wird. Da die mittlere maximale Reaktion etwa 20 g war, wurden die ED&sub5;&sub0;-Werte als die Dosis berechnet, die nötig ist, um 50% des Wertes, d.h. 10 g, zu erreichen. Bei diesem Versuch erhöhte die Verbindung des Beispiels 1 die Spannung dosisabhängig mit einem-ED&sub5;&sub0; Wert von 0,24 (0,09-0,62) mg/kg und einer maximalen erzeugten Spannung von 24 ± 5 g. Darüberhinaus erhöhte die Verbindung des Beispiels 1 auch die duodenale Spannung dosisabhängig.

3. Entleerung des Magens von fester Nahrung bei wachen Hunden

Unter aseptischen Bedingungen wurden 10 Beagle-Hunden T- förmige Titan-Duodenal-Kanülen implantiert. Man ließ den Hunden 3 Wochen zur Erholung von dem Eingriff. Alle Hunde erhielten 16-18 Stunden vor dem Test keine Nahrung, aber Wasser ad libidum. Am Tag des Tests wurde die Duodenal-Kanüle geöffnet und der Mageninhalt entfernt. Die Kanüle wurde wieder geschlossen, und den Hunden wurde oral entweder ein Placebo (10 cc Kochsalzlösung) oder die Testverbindung in 10 cc Kochsalzlösung verabreicht. Nach 30 Minuten wurden den Hunden 200 g Alpo- Futter gegeben. Das Trockengewicht dieses Futters ist 36 g. Nachdem der Hund diese Nahrung aufgenommen hatte, wurde die Kanüle geöffnet und ein Einsatz wurde in die Kanüle gegeben, wodurch der Chymus durch die Kanüle in einen Becher entleert wurde. Der Mageninhalt wurde weitere 5 Stunden gesammelt, und alle 30 Minuten wurden Proben entnommen. Der Chymus wurde filtriert und in einem Ofen getrocknet. Das Trockengewicht, das jeweils nach 30 Minuten gesammelt wurde, wurde vom Trockengewicht der noch im Magen befindlichen Nahrung abgezogen. Eine Zeit-Wirkungs-Studie der Magenentleerung wurde erstellt und t½, die Zeit, nach der 50% der festen Nahrung im Magen entleert war, wurde bestimmt. Die t½ für die Testverbindung wurde bei verschiedenen Dosen mit den Kontrollwerten verglichen. Die Bedeutung der Unterschiede wurde anhand eines gepaarten t-Tests bestimmt. Tabelle I Wirkung von Metoclopramid, Ranitidin und der Verbindungen der Beispiele 1 und 2 auf die Zeit für die Entleerung der Hälfte (T½) der festen Nahrung bei wachen Hunden. Dosis** (mg/kg, P.O) Metoclopramid Ranitidin Verbindung von Bsp. Kontrolle (N=6 Hunde) nicht getestet * signifikanter Unterschied zur Kontrolle (P< 0,05) ** Metoclopramid wurde 30 Min. vor der Nahrung gegeben. Ranitidin und die Verbindungen der Beispiele 1 und 2 wurden 60 Minuten vor der Nahrung gegeben.
Die Ergebnisse in Tabelle I zeigen, daß die Verbindungen der Beispiele 1 und 2 oral bei einer Dosis von 1,0 mg/kg die Zeit für die Entleerung der Hälfte (T½) der festen Nahrung bei wachen Hunden signifikant verringern, während Ranitidin bei den getesteten Dosen wirkungslos blieb. Somit sind die erfindungsgemäßen Verbindungen als gastroprokinetische Mittel brauchbar, wenn sie wachen Säugern verabreicht werden.
Die Ergebnisse der obigen biologischen Tests zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Behandlung von Motilitätsstörungen im Magen-Darm-Trakt und insbesondere von verzögerter Magenentleerung und gastroösophagealer Reflux Erkrankung brauchbar sind. Radioligand-Bindungsstudien an Membranrezeptoren wurden durchgeführt, um das Potential zur Wechselwirkung mit anderen Rezeptoren zu bewerten. Unsere Studien zeigten, daß die Verbindung des Beispiels 1 an keine der Dopamin-, Serotonin-, Benzodiazepin-, GABA- oder Calcium- Kanal-Rezeptoren binden. Um jede mögliche cardiovasculäre Wirkung einer Bolus-Injektion abschätzen zu können, wurde die Testverbindung in verschiedenen Dosen anästhesierten Hunden verabreicht. Dies ergab, daß die Verbindung des Beispiels 1, wovon 5 mg/kg i.v. verabreicht wurden, keine Wirkung auf Pulszahl oder Blutdruck bei drei anästhesierten Hunden hatte.
Zur therapeutischen Anwendung werden die erfindungsgemäßen, pharmakologisch aktiven Verbindungen üblicherweise als pharmazeutisches Mittel, das als den (oder einen) Hauptwirkstoff mindestens eine der Verbindungen in Verbindung mit einem festen oder flüssigen, pharmazeutisch akzeptablen Träger und gegebenenfalls mit pharmazeutisch akzeptablen Adjuvantien und Exzipientien umfaßt, unter Verwendung von Standard- und konventionellen Methoden verabreicht.
Die pharmazeutischen Mittel können oral, parenteral oder über rektale Suppositorien verabreicht werden. Viele pharmazeutische Formen können verwendet werden. Wenn ein fester Träger verwendet wird, kann das Präparat tablettiert, in Pulver- oder Pellet-Form in Hartgelatinekapseln, oder in Form einer Pastille oder eines Dragees vorliegen. Der feste Träger kann herkömmliche Exzipientien, wie Bindemittel, Füllstoffe, Tablettiergleitmittel, Disintegriermittel, Netzmittel und dergleichen enthalten. Die Tablette kann gewünschtenfalls nach herkömmlichen Verfahren mit einem Film überzogen werden. Wenn ein flüssiger Träger verwendet wird, kann das Präparat ein Sirup, eine Emulsion, eine Weichgelatinekapsel, ein steriler Träger zur Injektion, eine wäßrige oder nicht-wäßrige flüssige Suspension sein, oder es kann ein Trockenprodukt zur Rekonstitution mit Wasser oder einem anderen geeigneten Träger vor Verwendung sein. Flüssige Präparate können herkömmliche Additive, wie Suspendier-, Emulgiermittel, nicht-wäßrige Träger (einschließlich genießbare Öle), Konservierungsmittel, sowie Geschmackund/oder Farbstoffe enthalten. Zur parenteralen Verabreichung enthält ein Träger üblicherweise steriles Wasser, zumindest als großen Anteil, obwohl auch Kochsalzlösungen, Glucoselösungen und dergleichen verwendet werden können. Wenn injizierbare Suspensionen verwendet werden, können diese herkömmliche Suspendiermittel umfassen. Herkömmliche Konservierungsmittel, Puffer und dergleichen können auch zu den parenteralen Dosisformen gegeben werden. Die pharmazeutischen Mittel werden nach herkömmlichen Verfahren je nach dem gewünschten Präparat hergestellt, das entsprechende Mengen des aktiven Bestandteils enthält, d.h. der erfindungsgmäßen Verbindung. Die Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindungen hängt nicht nur von solchen Faktoren wie Gewicht des Patienten und Verabreichungsweise ab, sondern auch von der Schwere der Motilitätsstörung des Magens und der Wirksamkeit der verwendeten Verbindung. Die Entscheidung, welche Dosis verwendet werden soll (und wie oft pro Tag) liegt im Ermessen des Arztes. Die Dosis kann durch Einstellen auf die besonderen Umstände der vorliegenden Erfindung zur zufriedenstellenden Behandlung der Motilitätsstörung des Magens variiert werden. Jede orale Dosiseinheit enthält den Wirkstoff in einer Menge von etwa 0,1 mg/kg bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht und insbesondere von etwa 0,5 mg/kg bis etwa 5 mg/kg Körpergewicht. Der Wirkstoff wird vorzugsweise in gleichen Dosen 1 bis 4 mal täglich verabreicht. Üblicherweise verabreicht man jedoch eine kleine Dosis und erhöht sie allmählich, bis die optimale Dosis für den zu behandelnden Patienten bestimmt ist.

Beispiel 1 3-Amino-4-{2-[ (5-piperidinomethyl-2-furyl)methylthio]ethyl- amino}-1,2,5-thiadiazol-1-oxid

Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren hergestellt, das im U.S. Patent Nr. 4,394,508 beschrieben ist.

Beispiel 2 3-Amino-4-{2-[(5-piperidinomethy1-2-furyl)methylthio]ethyl- amino}-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid

Zu einer gerührten und gekühlten (Eisbad) Suspension von 3,4-Dimethoxy-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid (890 mg, 5 mMol) in Methanol (60 ml) wurde eine Lösung von 2-[(5-Piperidinomethyl- 2-furyl)methylthio]ethylamin (1,275 g, 5 mMol) in Methanol (10 ml) nach dem Verfahren, das im U.S. Patent Nr. 4,394,508 beschrieben ist, getropft. Nach 5 Stunden wurde Ammoniakgas unter Kühlung in die Mischung eingeleitet, und die Mischung wurde weitere 2 Stunden gerührt. Die Mischung wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand an deaktiviertem Kieselgel unter Verwendung eines Lösungsmittelsystems aus Dichlormethan, Methanol, Ammoniumhydroxid (100:6:0,5) chromatographiert, wobei man 0,75 g der Titelverbindung als weißen, amorphen Feststoff erhielt.
Analyse:
Berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub3;N&sub5;O&sub3;S&sub2;: C 46,75, H 6,01, N 18,17, S 16,64
Gefunden: C 45,98, H 6,05, N 16,82, S 14,90.

Claims

1. Verwendung mindestens einer Verbindung der Formel

worin p für 1 oder 2 steht, oder eines nicht-toxischen, pharmazeutisch akzeptablen Salz davon zur Herstellung eines pharmazeutischen Mittels zur Behandlung einer Motilitätsstörung des Magen-Darm-Traktes.

2. Verwendung nach Anspruch 1, worbei die Verbindung 3-Amino-4-{2-[ (5-piperidinomethyl-2-furyl)methylthio)- ethylamino}-1,2,5-thiadiazol-1-oxid ist.

3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Motilitätsstörung verzögerte Magenentleerung ist.

4. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Motilitätsstörung Magen-Ösophagus-Reflux ist.

5. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, worin die Motilitätsstörung Magenstasis ist.