WO2005025674A1 - Kombination von phenylcarbonsäureamiden mit beta-adrenozeptoren-blockern und deren verwendung zur behandlung von vorhofarrhythmien - Google Patents

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Klaus Wirth
Joachim Brendel
Heinz Goegelein
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics

Definitions

  • the invention relates to the combination of one or more ⁇ -adrenoceptor blockers (abbreviated to "beta blocker”), such as atenolol, carvedilol, nadolol, pindolol, acebutolol, metoprolol, oxprenolol, propranolol, alprenoiol, pindolol, bisoprolol, esmolol, carteolol, Bupranolol, mepindolol, penbutolol, celiprolol or talinol, and one or more Kv1.5 blockers, in particular phenylcarboxamides of the formulas Ia and / or Ib
  • Atrial fibrillation (AF) and atrial flutter are the most common persistent cardiac arrhythmias. The incidence increases with age and often leads to fatal consequences, such as brain stroke. AF affects approximately 1 million Americans annually, leading to more than 80,000 strokes each year
  • class III antiarrhythmic agents for example, dofetilide, ibutilide, almokalant
  • IK r rapidly activating potassium channel
  • IK r and IK S which also occur in the human ventricle, the IK ur plays an important role in the human atrium, but not in the
  • Antiarrhythmic drugs that act via a selective blockade of the IK ur current or Kv1.5 channel are not yet available on the market.
  • some patent applications describe compounds that act as atrial-selective antiarrhythmic drugs because of their blocking effect on the Kv1.5 channel. For example, that describes
  • Patent application WO 0125189 inter alia biphenylcarbonamides as Kv1.5 blocker.
  • the applications WO 02088073 and WO 02100825 describe anthranilic acid amides as Kv1.5 blockers for the treatment of arrhythmias.
  • Kv1.5-blockers such as, for example, compounds of the formulas Ia and Ib
  • a beta-blocker can be significantly enhanced by concomitant administration of a beta-blocker.
  • Betabiockers does not fail more than that of a substance alone. If the effect of the Betabiockers would be based on the refractory period on a beta-adrenergic stimulation of the IK ur, this effect would already be blocked by a Kv1.5 blockers and be expected no additional antiarrhythmic effect of Betabiockers. The cause of the over-additive effect of the combination of IK ur and
  • Betabiocker on the atrial refractory period remains to be studied.
  • beta blocker The advantage of using a beta blocker is its good compatibility and its recognized effect on the overall cardiovascular mortality. Patients with atrial fibrillation often have concomitant coronary heart disease or
  • Beta blockers show beneficial effects in coronary heart disease in the sense of an antianginal effect, reduce the
  • Beta blockers are already used successfully in the prevention and treatment of atrial fibrillation. In addition, they serve to control the frequency of the ventricle, ie they protect the ventricle from its effect on the AV node before the high frequencies of the atrium, when the sinus rhythm can not be restored or held. Betabiockers are considered to be well tolerated and very effective cardiovascular medications: Patients with atrial fibrillation are often already suffering from other cardiovascular diseases for the therapy of a betabiocker therapeutically useful. A combination of a beta blocker with an effective one Kv1.5-Blocker is therefore particularly useful in terms of the Vorhofflimmem as well as the cardiac disease.
  • the combinations of Kv1.5 and beta blockers described here can therefore be used as highly effective antiarrhythmics with a particularly advantageous safety profile.
  • the compounds are useful in the treatment of supraventricular arrhythmias, for example, atrial fibrillation or atrial flutter.
  • the combinations can be used to terminate existing atrial fibrillation or flutter to regain the sinus rhythm (cardioversion).
  • the significantly enhanced effect of the combination can cardiovert even patients with persistent fibrillation, who were previously inaccessible to drug treatment.
  • the combinations reduce the susceptibility to the emergence of new flicker events (preserving the sinus rhythm, prophylaxis).
  • the invention relates to the combination of one or more beta blockers and one or more compounds of the formula la and / or Ib
  • R alkyl having 3, 4 or 5 C atoms or quinolinyl
  • R (2) is alkyl having 1, 2, 3 or 4 C atoms or cyclopropyl
  • R (4), R (5), R (6) and R (7) independently of one another are hydrogen, F, Cl, CF3, OCF3, CN, alkyl having 1, 2 or 3 C atoms, alkoxy having 1, 2 or 3 C atoms;
  • R (8) alkyl having 2 or 3 C atoms, phenyl or pyridyl, wherein phenyl and pyridyl are unsubstituted or substituted by 1 or 2 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF3, OCF3, alkyl with 1, 2 or 3 C atoms and alkoxy having 1, 2 or 3 C atoms; R (9).
  • beta-blockers are selected from the group atenolol, carvedilol, nadolol, pindolol, acebutolol, metoprolol, Oxprenolol, Propranolol, Alprenoiol, Pindolol, Bisoprolol, Esmolol, Carteolol, Bupranolol, Mepindolol, Penbutolol,
  • beta-blockers and one or more compounds of the formula Ia and / or Ib and / or physiologically compatible salts thereof, wherein the beta-blockers are selected, is particularly preferred the group atenolol, carvedilol, nadolol, pindolol, acebutolol, metoprolol, oxprenolol, propranolol, alprenoiol, pindolol, for example atenolol.
  • beta-blockers are selected from the group atenolol, carvedilol, nadolol,
  • beta blockers Especially preferred are the following combinations of beta blockers and
  • Atenolol 2- (butyl-1-sulfonylamino) -N- (cyclopropyl-pyridin-3-yl-methyl) -5-methyl-benzamide and
  • R alkyl having 3, 4 or 5 C atoms or quinolinyl
  • R (2) is alkyl having 1, 2, 3 or 4 C atoms or cyclopropyl
  • R (3) is phenyl or pyridyl, wherein phenyl and pyridyl are unsubstituted or substituted by 1 or 2 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF3, OCF3, alkyl
  • R (4), R (5), R (6) and R (7) independently of one another are hydrogen, F, Cl, CF3, OCF3, CN, alkyl having 1, 2 or 3 C atoms, alkoxy having 1, 2 or 3 C atoms;
  • R (8) is alkyl having 2 or 3 C atoms, phenyl or pydidyl, where phenyl and pyridyl are unsubstituted or substituted by 1 or 2 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF3, OCF3, alkyl having 1, 2 or 3 C atoms and alkoxy having 1, 2 or 3 C atoms; R (9) C (O) OR (10) or COR (10); R (10) -C x H 2x -R (11); x 0, 1 or 2; R (11) phenyl, where phenyl is unsubstituted or substituted by 1 or 2 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3, OCF 3, alkyl having 1, 2 or 3 C atoms and alkoxy having 1, 2 or 3 C atoms atoms; and / or their pharmaceutically acceptable salts.
  • betablockers together with one or more compounds of the formula Ia and / or Ib and / or a physiologically tolerable salt thereof for the preparation of a medicament for therapy or
  • the beta blockers being selected from the group of atenolol, carvedilol, nadolol, pindolol, acebutolol, metoprolol, oxprenolol, propranolol, alprenoiol, pindolol, bisoprolol, esmolol, carteolol, bupranolol, mepindolol, penbutolol, celiprolol, Talinol.
  • beta-blockers together with one or more compounds of formula Ia and / or Ib and / or a physiologically acceptable salt thereof for the manufacture of a medicament for the therapy or prophylaxis of atrial fibrillation or atrial flutter, wherein the beta-blockers are selected from the group Atenolol, Carvedilol, Nadolol, Pindolol,
  • beta-blockers together with one or more compounds of the formula Ia and / or Ib and / or a physiologically tolerable salt thereof for the manufacture of a medicament for the therapy or prophylaxis of atrial fibrillation or atrial flutter
  • the beta-blockers are selected are from the group of atenolol, carvedilol, nadolol, pindolol, acebutolol, metoprolol, oxprenolol, propranolol, alprenoiol, pindolol, and wherein the compounds of formula Ia and / or Ib are selected from
  • Alkyl radicals and alkylene radicals can be straight-chain or branched. This also applies to the alkylene radicals of the formulas C n H 2n , C m H 2m and C x H 2x . Alkyl radicals and alkylene radicals can also be straight-chain or branched if they are substituted or are contained in other radicals, for example in an alkoxy radical. Examples of alkyl radicals are methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl or n-pentyl. The divalent radicals derived from these radicals, for example Methylene, 1, 1-ethylene, 1, 2-ethylene, 1, 1-propylene, 1, 2-propylene, etc. are examples of
  • Pyridyl is both 2-, 3- and 4-pyridyl.
  • Quinolinyl includes 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- or 8-quinolyl, with the 8-quinolyl residue being preferred.
  • Monosubstituted phenyl radicals may be substituted in the 2-, 3- or 4-position, disubstituted in the 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- or 3,5 -Position.
  • the substituents may be the same or different.
  • the compounds of the formula Ia or Ib contain one or more acidic or basic groups or one or more basic heterocycles, the corresponding physiologically or toxicologically acceptable salts are also part of the invention, in particular the pharmaceutically usable salts.
  • the compounds of the formula Ia can be deprotonated on the sulfonamide group and, for example, as alkali metal salts, preferably sodium or potassium salts, or as
  • Compounds of formula Ia or Ib which contain a pyridine or quinoline substituent can also be used in the form of their physiologically acceptable acid addition salts with inorganic or organic acids, for example as hydrochlorides, phosphates, sulfates, methanesulfonates, acetates, lactates, maleinates, fumarates, malates , Gluconates, etc.
  • beta blockers can be used in the form of their physiologically acceptable salts.
  • the compounds of formula I can be present in stereoisomeric forms with appropriate substitution. Contain the compounds of formula Ia or Ib one or more centers of asymmetry, they may independently have the S configuration or the R configuration.
  • the invention includes all possible stereoisomers, for example enantiomers or diastereomers, and mixtures of two or more stereoisomeric forms, for example enantiomers and / or diastereomers, in any desired ratios.
  • Enantiomers for example, thus belong in enantiomerically pure form, both as left- and as dextrorotatory antipodes, and also in the form of mixtures of the two enantiomers in different ratios or in the form of racemates to the invention.
  • the preparation of individual stereoisomers can be carried out by separating a mixture by customary methods or, for example, by using isomerically pure synthesis building blocks.
  • beta blockers for example, the substances listed in Table 1 can be used.
  • Table 1 Names and Structural Formulas of Exemplary Beta Block Name Structure
  • the compounds of the formulas Ia and Ib used according to the invention and / or their physiologically tolerable salts can thus advantageously be used together with one or more beta-blockers on animals, preferably on mammals, and especially on humans, as medicaments, in particular for the treatment of atrial arrhythmias.
  • the combination of the two active ingredients can be such that active ingredients of the formula la and / or Ib and one or more beta blockers are administered together in a drug or that a drug containing one or more active ingredients of the formula la and / or Ib and a separate Drug containing one or more beta blockers may be administered simultaneously or sequentially in any order.
  • Administration one at a time also includes a combination in which the individual drugs are administered at different times and in different ways for a better effect achieve. However, it may also be expedient first to administer a suitable dose of the one drug and then to administer the other drug, for example by infusion, until the desired combination effect, for example cardioversion into the sinus rhythm, has occurred. Depending on the circumstances of the individual case, it may be cheaper, or the
  • the invention thus relates, for example, to a product comprising a combination of one or more beta-blockers and one or more compounds of the formula Ia and / or Ib and / or physiologically compatible salts thereof for simultaneous, separate or time-graduated
  • the weight ratio of the active ingredients of the formulas Ia and / or Ib to the beta blocker (s) in the combinations according to the invention is usually in the range from 1000: 1 to 1: 10000, preferably between 50: 1 and 1: 250.
  • the present invention also provides the use of compounds of the formulas Ia and / or Ib and / or a physiologically acceptable salt thereof and one or more beta blockers for the preparation of pharmaceutical preparations which contain one or more of the compounds Ia and / or Ib and one or more the beta blocker as effective components in addition to usual, pharmaceutical and their use as a medicament for the treatment of, for example, atrial arrhythmias.
  • compositions which as active ingredient an effective
  • the pharmaceutical preparations normally contain 0.1 to 90% by weight of the compounds of the formulas Ia and / or Ib and / or their physiologically tolerable salts and of the beta-blocker and / or their physiologically tolerable salts.
  • the preparation of the pharmaceutical preparations can be carried out in a manner known per se.
  • the active compounds and / or their physiologically acceptable salts are brought together with one or more solid or liquid galenic carriers and / or excipients in a suitable dosage form or dosage form, which can then be used as a medicament in human medicine or veterinary medicine.
  • suitable dosage form or dosage form which can then be used as a medicament in human medicine or veterinary medicine.
  • Medicaments containing combinations according to the invention of compounds of the formulas Ia and / or Ib and / or their physiologically tolerated salts and of one or more beta-blockers and / or their physiologically tolerated salts or the individual components used in combination may be administered orally, parenterally, administered intravenously, rectally, by inhalation or topically, the preferred application depending on the individual case.
  • Claimed are in particular combination preparations of compounds of the formula Ia and / or Ib and / or their physiologically tolerable salts and one or several beta blockers and / or their physiologically acceptable salts for the treatment of atrial arrhythmias such as atrial fibrillation and atrial flutter.
  • excipients are suitable for the desired drug formulation is familiar to the person skilled in the art on the basis of his specialist knowledge.
  • solvents for example, antioxidants, dispersants, emulsifiers, defoamers, flavoring agents, preservatives, solubilizers, means for obtaining a depot effect, buffer substances or dyes may be used.
  • the active compounds with the appropriate additives such as carriers, stabilizers or inert diluents, mixed and brought by the usual methods in the appropriate dosage forms, such as tablets, dragees, capsules, aqueous, alcoholic or oily solutions.
  • inert carriers for example, gum arabic, magnesia, magnesium carbonate, potassium phosphate, lactose, glucose or starch, especially corn starch may be used. It can. the preparation is carried out both as dry and as wet granules.
  • Suitable oily carriers or as solvents are, for example, vegetable or animal oils, such as sunflower oil or cod liver oil.
  • a solvent for aqueous or alcoholic or oil are examples of vegetable or animal oils, such as sunflower oil or cod liver oil.
  • Solutions are, for example, water, ethanol or sugar solutions or mixtures thereof, into consideration.
  • Further auxiliaries are, for example, polyethylene glycols and polypropylene glycols.
  • the active compound for subcutaneous, intramuscular or intravenous administration, the active
  • Suitable solvents are, for example, water, physiological saline or alcohols, for example ethanol, propanol, glycerol, in addition to sugar solutions such as glucose or
  • Mannitol solutions or mixtures of the various solvents mentioned.
  • a pharmaceutical formulation for administration in the form of aerosols or sprays are suitable, for example, solutions, suspensions or emulsions of the active ingredients or their physiologically acceptable salts in a pharmaceutically acceptable solvent, such as in particular ethanol or water, or a mixture of such solvents.
  • the formulation may also contain other pharmaceutical auxiliaries, such as surfactants, emulsifiers and stabilizers, as well as a propellant gas.
  • Such a preparation usually contains the active ingredient in a concentration of about 0.1 to 10, in particular from about 0.3 to 3 weight percent.
  • the dosage of the active ingredients to be administered according to the invention or of the physiologically tolerable salts thereof depends on the individual case and, as usual, must be adapted to the circumstances of the individual case for optimum action. Of course, it depends on the frequency of administration and on the potency and duration of action of each used for therapy or prophylaxis
  • the dosage of the Kv1.5-blocker of formula Ia and / or Ib can usually in
  • the dose may usually vary between 5 and 300 mg per day and human, preferably between 25 and 100 mg per day and human. But it can also be appropriate higher doses.
  • Blocker and / or Betabiocker and / or their physiologically acceptable salts are administered in lower doses than when administered only one of the two
  • Active ingredients can be administered at once or it can be divided into several, for example, two, three or four administrations.
  • Example 1 2 '- ⁇ [2- (4-Methoxy-phenyl) -acetylamino] -methyl ⁇ -biphenyl-2-carboxylic acid (2-pyridin-3-yl-ethyl) -amide
  • the resulting intermediate (40.7 g) was dissolved in 600 ml of methylene chloride and then 100 ml of trifluoroacetic acid was slowly added dropwise. After stirring overnight, the reaction mixture was concentrated in vacuo. The residue was treated with 250 ml of ethyl acetate and concentrated again to distill off excess trifluoroacetic acid. To the resulting crude product dissolved in 170 ml of methylene chloride, 72.8 ml (530 mmol) of triethylamine were added dropwise and 1 g of DMAP was added.
  • the compound was obtained according to the synthesis instructions given in WO 0125189.
  • the compound was obtained according to the synthesis instructions given in WO 0125189.
  • Kv1.5 channels were expressed in Xenopus oocytes.
  • oocytes from Xenopus laevis were first isolated and defolliculated. Subsequently, in these oocytes in vitro synthesized Kv1.5 coding RNA was injected. After 1-7 days of Kv1.5 protein expression, Kv1.5 currents were measured on the oocytes using the two-microelectrode voltage-clamp technique.
  • the Kv1.5 channels were usually activated with 500 ms voltage jumps to 0 mV and 40 mV. The bath was filled with a solution of the following. Composition flushed :. NaCl 96 mM, KCl 2 mM, CaCl 2 1, 8 mM, MgCl 2 1 mM,
  • HEPES 5mM (titrated with NaOH to pH 7.4). These experiments were carried out at room temperature.
  • Geneclamp amplifiers Analog Instruments, Foster City, USA
  • MacLab D / A converters and software ADInstruments, Castle Hill, Australia
  • the substances according to the invention were tested by adding them to the bath solution in different concentrations.
  • the effects of the substances were calculated as percent inhibition of the Kv1.5 control current obtained when no substance was added to the solution.
  • the data were then extrapolated with the Hill equation to determine the inhibitory concentrations IC50 for the respective substances.
  • a left lateral thoracotomy was performed in the fifth intercostal space.
  • the lungs were retracted with sutures, the pericardium opened and held with sutures, allowing the heart to rock in this.
  • the tip of a MAP Pacing TM Electrophysiology Catheter (EP Technologies, Model 1675, Boston Scientific Corporation, 92257 La Garenne-Colombes Cedex, France) was then placed on the free wall of the left atrium in a right angle position and in a tripod under constant pressure on the left Atrium fixed.
  • the electric Stimulation was performed with an external heart stimulator from Biotronik (UHS 20, Universial heart stimulator, Biotronik GmbH, 12359 Berlin, Germany).
  • AERP Atrial Effective Refractory Period
  • Electrophysiology catheter was derived.
  • a conditioning stimulation cycle of 10 base intervals (S1) in a twofold stimulus threshold was followed by a diastolic, prematurely coupled extra-stimulus (S2, 1ms pulse duration, 200ms refractory period) with a 5ms decrement from a coupling interval 30ms above the expected effective refractory period (AERP) , The 5ms
  • Example 1 or 5 increases the refractory times to a stable level.
  • the compound of Example 1 was infused at a dose of 3 mg / kg / h. After 1 h infusion, on the
  • Plateau of the effect of the compound of Example 1, was 1 mg / kg atenolol as
  • Table 4 Refractory times in milliseconds following combined administration of the IKur blocker.
  • the compound of Example 5 was infused at a dose of 3 mg / kg / h. After 1 h of infusion, on the plateau of action of the compound of Example 5, 1 mg / kg of atenolol was used as

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Abstract

Die Erfindung betrifft die Kombination aus einem oder mehreren Betablockern und aus einem oder mehreren Kv1.5-Blockern, insbesondere Phenylcarbonsäureamiden der Formel (Ia) und/oder (Ib) und/oder pharmazeutisch verträglichen Salzen davon, und die Verwendung der Kombination zur Behandlung von Vorhofarrhythmien.

Description

Beschreibung
Kombination von Phenylcarbonsäureamiden mit beta-Adrenozeptoren-Blockem und deren Verwendung zur Behandlung von Vorhofarrhythmien
Die Erfindung betrifft die Kombination aus einem oder mehreren ß-Adrenozeptoren- Blockem (Kurzbezeichnung „Betabiocker"), wie zum Beispiel Atenolol, Carvedilol, Nadolol, Pindolol, Acebutolol, Metoprolol, Oxprenolol, Propranolol, Alprenoiol, Pindolol, Bisoprolol, Esmolol, Carteolol, Bupranolol, Mepindolol, Penbutolol, Celiprolol oder Talinol, und einem oder mehreren Kv1.5-Blockern, insbesondere Phenylcarbonsäureamiden der Formeln la und/oder Ib
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und/oder pharmazeutisch verträglichen Salzen davon und die Verwendung der Kombination zur Behandlung von Vorhofarrhythmien.
Vorhof-Flimmern (AF) und Vorhof-Flattern sind die häufigsten anhaltenden Herzarrhythmien. Das Auftreten erhöht sich mit zunehmenden Alter und führt häufig zu fatalen Folgeerscheinungen, wie zum Beispiel Gehirnschlag. AF betrifft ca. 1 Million Amerikaner jährlich und führt zu mehr als 80.000 Schlaganfällen jedes Jahr in den
USA. Die zur Zeit gebräuchlichen Antiarrhythmika der Klasse I und III reduzieren die Wiederauftrittsrate von AF, finden aber wegen ihrer potentiellen proarrhythmischen Nebenwirkungen nur eingeschränkte Anwendung. Deshalb besteht eine hohe medizinische Notwendigkeit für die Entwicklung besserer Medikamente zur Behandlung atrialer Arrhythmien (S. Nattel, Am. Heart J. 130, 1995, 1094 - 1106;
„Newer developments in the management of atrial fibrillation"). Es wurde gezeigt, dass den meisten supraventrikulären Arrhythmien sogenannte „Reentry"-Erregungswellen unterliegen. Solche Reentries treten dann auf, wenn das Herzgewebe eine langsame Leitfähigkeit und gleichzeitig sehr kurze Refraktärperioden besitzt. Das Erhöhen der myokardialen Refraktärzeit durch Verlängerung des Aktionspotentials ist ein anerkannter Mechanismus, um Arrhythmien zu beenden bzw. deren Entstehen zu verhindern (T. J. Colatsky et al, Drug Dev. Res. 19, 1990, 129 - 140; „Potassium Channels as targets for antiarrhythmic drug action"). Die Länge des Aktionspotentials wird im wesentlichen bestimmt durch das Ausmaß repolarisierender
K+-Ströme, die über verschiedene K+-Kanäle aus der Zelle herausfließen. Eine besonders große Bedeutung wird hierbei dem sogenannten "delayed rectifier" IK zugeschrieben, der aus 3 verschiedenen Komponenten besteht: IKr, IKS und IKur.
Die meisten bekannten Klasse Ill-Antiarrhythmika (zum Beispiel Dofetilide, Ibutilide, Almokalant,) blockieren überwiegend oder ausschließlich den schnell aktivierenden Kaliumkanal IKr, der sich sowohl in Zellen des menschlichen Ventrikel als auch im
Vorhof nachweisen lässt. Es hat sich jedoch gezeigt, dass diese Verbindungen bei geringen oder normalen Herzfrequenzen ein erhöhtes proarrhythmisches Risiko aufweisen, wobei insbesondere Arrhythmien, die als "Torsades de pointes" bezeichnet werden, beobachtet wurden (D. M. Roden, Am. J. Cardiol. 72, 1993, 44B - 49B; „Current status of dass III antiarrhythmic drug therapy"). Neben diesem hohen, zum
Teil tödlichen Risiko bei niedriger Frequenz, wurde für die IKrBlocker ein Nachlassen der Wirksamkeit unter den Bedingungen von Tachykardie, in der die Wirkung gerade benötigt wird, festgestellt („negative use-dependence").
Die „besonders schnell" aktivierende und sehr langsam inaktivierende Komponente des delayed Rectifier IKur (=ultra-rapidly activating delayed rectifier), die dem Kv1.5-
Kanal entspricht, spielt eine besonders große Rolle für die Repolarisationsdauer im menschlichen Vorhof. Eine Inhibierung des IKur-Kaliumauswärtsstroms stellt somit im
Vergleich zur Inhibierung von IKr bzw. IKS eine besonders effektive Methode zur Verlängerung des atrialen Aktionspotentials und damit zur Beendigung bzw.
Verhinderung von atrialen Arrhythmien dar. Im Gegensatz zu IKr und IKS, die auch im menschlichen Ventrikel vorkommen, spielt der IKur zwar eine bedeutende Rolle im menschlichen Vorhof, jedoch nicht im
Ventrikel. Aus diesem Grunde ist bei Inhibierung des IKurStroms im Gegensatz zur
Blockade von IKr oder IKS das Risiko einer proarrhythmischen Wirkung auf den Ventrikel von vornherein ausgeschlossen. (Z. Wang et al, Circ. Res. 73, 1993, 1061 -
1076: „Sustained Depolarisation-Induced Outward Cύrrent in Human Atrial Myocytes"; G.-R. Li et al, Circ. Res. 78, 1996, 689 - 696: „Evidence for Two Components of
Delayed Rectifier K+-Current in Human Ventricular Myocytes"; G. J. Arnos et al, J. Physiol. 491 , 1996, 31 - 50: „Differences between outward currents of human atrial and subepicardial ventricular myocytes").
Antiarrhythmika, die über eine selektive Blockade des IKurStroms bzw. Kv1.5-Kanals wirken, sind auf dem Markt bisher nicht verfügbar. Einige Patentanmeldungen beschreiben jedoch Verbindungen, die aufgrund ihrer blockierenden Wirkung auf den Kv1.5-Kanal als vorhofselektive Antiarrhythmika wirken. Zum Beispiel beschreibt die
Patentanmeldung WO 0125189 unter anderem Biphenylcarbonamide als Kv1.5 Blocker. Die Anmeldungen WO 02088073 und WO 02100825 beschreiben Anthranilsäureamide als Kv1.5 Blocker zur Behandlung von Arrhythmien.
Es wurde nun überraschend gefunden, dass die antiarrhythmische Wirkung auf den kranken Herzvorhof von Kv1.5-Blockern wie zum Beispiel Verbindungen der Formel la und Ib durch gleichzeitige Gabe eines Betabiocker wesentlich verstärkt werden kann.
Wie experimentell gezeigt werden konnte, führt die kombinierte Gabe eines Kv1.5- Blockers mit einem Betabiocker wie zum Beispiel Atenolol zu einem überadditiven
Effekt auf die atriale Refraktärzeit (AERP). Da die Verlängerung der AERP einen anerkannten Surrogatparameter für die antiarrhythmische Wirkung einer Substanz darstellt, ist hiermit auch die überadditive Wirkung der Kombination als Antiarrhythmikum belegt. Eine solche verstärkte Wirkung ist überraschend, weil aufgrund bisher publizierter Daten, welche die Interaktion von betadrenergem System und IKur betreffen, keine Wirkung erwarten worden wäre (Li G.-R., Feng J., Wang Z., Fermini B., Nattel S., „Adrenergic modulation of ultrarapid delayed rectifier K+ current in human atrial myocytes", Circ-Res. 1996, 78: 903-915). Da betaadrenerge Stimulation (Sympathikusaktivierung oder Stimulation mit betaadrenergen Agonisten wie Isoprenalin) den IKurStrom stark aktiviert, hätte man erwartet, dass die Wirkung einer Kombination eines Betabiockers mit einem IKur-Blocker auf die atriale
Refraktärzeit nicht stärker ausfällt als die einer Substanz allein. Wenn die Wirkung des Betabiockers auf die Refraktärzeit auf einer betaadrenergen Stimulation des IKur basieren würde, so würde diese Wirkung durch einen Kv1.5-Blocker bereits blockiert werden und keine zusätzliche antiarrhythmische Wirkung eines Betabiockers zu erwarten sein. Die Ursache der überadditiven Wirkung der Kombination von IKur und
Betabiocker auf die atriale Refraktärzeit bleibt zu untersuchen.
Der Vorteil der Verwendung eines Betabiockers liegt in seiner guten Verträglichkeit und seiner anerkannten Wirkung auf die gesamte Herzkreislauf-Mortalität. Da Patienten mit Vorhofflimmem häufig gleichzeitig an koronarer Herzkrankheit oder
Herzinsuffizienz leiden, die gleichzeitig Grundlage sind für eine starke ventrikuläre Arrhythmiegefährdung mit meist tödlichem Ausgang (Kammerflimmern), ist eine Kombination eines Kv1.5-BIockers mit einem anderen Wirkprinzip wie der Betablockade besonders vorteilhaft. Betabiocker zeigen günstige Wirkungen bei koronarer Herzkrankheit im Sinne einer antianginösen Wirkung, reduzieren die
Mortalität bei Post-Infarktpatienten und sind mittlerweile Standardtherapie der Herzinsuffizienz geworden.
Betabiocker werden bereits erfolgreich in der Prävention und Therapie des Vorhofflimmerns eingesetzt. Daneben dienen sie der Frequenzkontrolle des Ventrikels, d.h. sie schützen den Ventrikel über ihre Wirkung am AV-Knoten vor den hohen Frequenzen des Vorhofs, wenn der Sinusrhythmus nicht wieder hergestellt oder nicht gehalten werden kann. Betabiocker gelten als gut verträgliche und sehr wirksame kardiovaskuläre Medikamente: Patienten mit Vorhofflimmem sind häufig bereits an anderen Herzkreislaufkrankheiten erkrankt, für deren Therapie ein Betabiocker therapeutisch sinnvoll ist. Eine Kombination eines Betabiockers mit einem wirksamen Kv1.5-Blocker ist deshalb in Bezug auf das Vorhofflimmem als auch auf die kardialen Grunderkrankung besonders sinnvoll.
Die hier beschriebenen Kombinationen von Kv1.5- und Betabiockern können deshalb verwendet werden als hochwirksame Antiarrhythmika mit besonders vorteilhaftem Sicherheitsprofil. Insbesondere eignen sich die Verbindungen zur Behandlung supraventrikulärer Arrhythmien, zum Beispiel Vorhof-Flimmern oder Vorhof-Flattern. Die Kombinationen können eingesetzt werden zur Terminierung von bestehendem Vorhof-Flimmern oder -Flattern zur Wiedererlangung des Sinus-Rhythmus (Kardioversion). Durch die deutlich verstärkte Wirkung der Kombination können auch Patienten mit persistierendem Flimmern kardiovertiert werden, die bisher einer medikamentösen Behandlung nicht zugänglich waren. Darüber hinaus reduzieren die Kombinationen die Anfälligkeit zur Entstehung neuer Flimmer-Ereignisse (Erhalt des Sinus-Rhythmus, Prophylaxe).
Die Erfindung betrifft die Kombination aus einem oder mehreren Betabiockern und aus einer oder mehreren Verbindungen der Formel la und/oder Ib
Figure imgf000007_0001
worin bedeuten
R(1 ) Alkyl mit 3, 4 oder 5 C-Atomen oder Chinolinyl,
R(2) Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen oder Cyclopropyl;
R(3) Phenyl oder Pyridyl, wobei Phenyl und Pyridyl unsubstituiert sind oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, OCF3, Alkyl mit 1 , 2 oder 3 C-Atomen und Alkoxy mit 1 , 2 oder 3 C-Atomen; A -cnH2n- ; n 0, 1 oder 2;
R(4), R(5), R(6) und R(7) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, CF3, OCF3, CN, Alkyl mit 1 , 2 oder 3 C-Atomen, Alkoxy mit 1 , 2 oder 3 C-Atomen;
B -CmH2rτr i m 1 oder 2;
R(8) Alkyl mit 2 oder 3 C-Atomen, Phenyl oder Pyridyl, wobei Phenyl und Pyridyl unsubstituiert sind oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend F, Cl, CF3, OCF3, Alkyl mit 1 , 2 oder 3 C-Atomen und Alkoxy mit 1 , 2 oder 3 C-Atomen; R(9) . C(O)OR(10) oder COR(10); R(10) -CxH2x-R(11 ) ; x 0, 1 oder 2; R(11 ) Phenyl, wobei Phenyl unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend F, Cl, CF3, OCF3, Alkyl mit 1 , 2 oder 3 C-Atomen und Alkoxy mit 1 , 2 oder 3 C-Atomen; und/oder ihren pharmazeutisch akzeptablen Salzen.
Bevorzugt ist die Kombination aus einem oder mehreren Betabiockern und aus einer oder mehreren Verbindungen der Formel la und/oder Ib und/oder physiologisch verträglicher Salze davon, wobei die Betabiocker ausgewählt sind aus der Gruppe Atenolol, Carvedilol, Nadolol, Pindolol, Acebutolol, Metoprolol, Oxprenolol, Propranolol, Alprenoiol, Pindolol, Bisoprolol, Esmolol, Carteolol, Bupranolol, Mepindolol, Penbutolol,
Celiprolol, Talinol.
Besonders bevorzugt ist die Kombination aus einem oder mehreren Betabiockern und aus einer oder mehreren Verbindungen der Formel la und/oder Ib und/oder physiologisch verträglicher Salze davon, wobei die Betabiocker ausgewählt sind aus der Gruppe Atenolol, Carvedilol, Nadolol, Pindolol, Acebutolol, Metoprolol, Oxprenolol, Propranolol, Alprenoiol, Pindolol, zum Beispiel Atenolol.
Ganz besonders bevorzugt ist die Kombination aus einem oder mehreren Betabiockern und aus einer oder mehreren Verbindungen der Formel la und/oder Ib und/oder physiologisch verträglicher Salze davon, wobei die Betabiocker ausgewählt sind aus der Gruppe Atenolol, Carvedilol, Nadolol,
Pindolol, Acebutolol, Metoprolol, Oxprenolol, Propranolol, Alprenoiol, Pindolol, und wobei die Verbindungen der Formel la und/oder Ib ausgewählt sind aus der Gruppe
2'-{[2-(4-Methoxy-phenyl)-acetylamino]-methyl}-biphenyl-2-carbonsäure-(2-pyridin-3-yl- ethyl)-amid,
2'-(Benzyloxycarbonylamino-methyl)-biphenyl-2-carbonsäure-2-(2-pyridyl)-ethylamid,
2'-{[2-(4-Methoxy-phenyl)-acetylamino]-methyl}-biphenyl-2-carbonsäure-2,4-difluor- benzylamid,
(S)-2'^(α-Methyl-benzyloxycarbonyl-aminomethyl)-biphenyl-2-carbonsäure-2-(2- pyridyl)-ethylamid,
2-(Butyl-1-sulfonylamino)-N-[1 (R)-(6-methoxy-pyridin-3-yl)-propyl]-benzamid,
2-(Butyl-1-sulfonylamino)-N-(cyclopropyl-pyridin-3-yl-methyl)-5-methyl-benzamid, (S)-5-Fluor-2-(chinolin-8-sulfonylamino)- N-(1-phenyl-propyl)-benzamid und/oder deren physiologisch verträglichen Salze.
Speziell bevorzugt sind folgende Kombinationen aus Betabiockern und aus
Verbindungen der Formel la oder Ib, wobei die Komponenten auch in Form ihrer physiologisch verträglichen Salze vorliegen können:
2'-{[2-(4-Methoxy-phenyl)-acetylamino]-methyl}-biphenyl-2-carbonsäure-(2-pyridin-3-yl- ethyl)-amid und Atenolol,
2-(Butyl-1 -sulfonylamino)-N-[1 (R)-(6-methoxy-pyridin-3-yl)-propyl]-benzamid und
Atenolol, 2-(Butyl-1-sulfonylamino)-N-(cyclopropyl-pyridin-3-yl-methyl)-5-methyl- benzamid und
Atenolol,
(S)-5-Fluor-2-(chinolin-8-sulfonylamino)- N-(1-phenyl-propyl)-benzamid und Atenolol. Weiterhin betrifft die Erfindung die Verwendung eines oder mehrerer Betabiockern zusammen mit einer oder mehreren Verbindungen der Formel la und/oder Ib
Figure imgf000010_0001
zur Herstellung eines Medikamentes zur Therapie oder Prophylaxe von atrialer
Fibrillation oder atrialem Flattern, worin bedeuten
R(1 ) Alkyl mit 3, 4 oder 5 C-Atomen oder Chinolinyl,
R(2) Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen oder Cyclopropyl;
R(3) Phenyl oder Pyridyl, wobei Phenyl und Pyridyl unsubstituiert sind oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, OCF3, Alkyl mit
1 , 2 oder 3 C-Atomen und Alkoxy mit 1 , 2 oder 3 C-Atomen;
A -cnH2n- ; n 0, 1 oder 2;
R(4), R(5), R(6) und R(7) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, CF3, OCF3, CN, Alkyl mit 1 , 2 oder 3 C-Atomen, Alkoxy mit 1 , 2 oder 3 C-Atomen;
B _cmH2m- i m 1 oder 2; R(8) Alkyl mit 2 oder 3 C-Atomen, Phenyl oder Pydidyl, wobei Phenyl und Pyridyl unsubstituiert sind oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend F, Cl, CF3, OCF3, Alkyl mit 1 , 2 oder 3 C-Atomen und Alkoxy mit 1 , 2 oder 3 C-Atomen; R(9) C(O)OR(10) oder COR(10); R(10) -CxH2x-R(11 ) ; x 0, 1 oder 2; R(11 ) Phenyl, wobei Phenyl unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend F, Cl, CF3, OCF3, Alkyl mit 1 , 2 oder 3 C-Atomen und Alkoxy mit 1 , 2 oder 3 C-Atomen; und/oder ihren pharmazeutisch akzeptablen Salzen.
Bevorzugt ist die Verwendung eines oder mehrerer Betablockem zusammen mit einer oder mehreren Verbindungen der Formel la und/oder Ib und/oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Medikamentes zur Therapie oder
Prophylaxe von athaler Fibrillation oder atrialem Flattern, wobei die Betabiocker ausgewählt sind aus der Gruppe Atenolol, Carvedilol, Nadolol, Pindolol, Acebutolol, Metoprolol, Oxprenolol, Propranolol, Alprenoiol, Pindolol, Bisoprolol, Esmolol, Carteolol, Bupranolol, Mepindolol, Penbutolol, Celiprolol, Talinol.
Besonders bevorzugt ist die Verwendung eines oder mehrerer Betabiocker zusammen mit einer oder mehreren Verbindungen der Formel la und/oder Ib und/oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Medikamentes zur Therapie oder Prophylaxe von atrialer Fibrillation oder atrialem Flattern, wobei die Betabiocker ausgewählt sind aus der Gruppe Atenolol, Carvedilol, Nadolol, Pindolol,
Acebutolol, Metoprolol, Oxprenolol, Propranolol, Alprenoiol, Pindolol, zum Beispiel Atenolol.
Ganz besonders bevorzugt ist die Verwendung eines oder mehrerer Betabiocker zusammen mit einer oder mehreren Verbindungen der Formel la und/oder Ib und/oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Medikamentes zur Therapie oder Prophylaxe von atrialer Fibrillation oder atrialem Flattern, wobei die Betabiocker ausgewählt sind aus der Gruppe Atenolol, Carvedilol, Nadolol, Pindolol, Acebutolol, Metoprolol, Oxprenolol, Propranolol, Alprenoiol, Pindolol, und wobei die Verbindungen der Formel la und/oder Ib ausgewählt sind aus der
Gruppe 2'-{[2-(4-Methoxy-phenyl)-acetylamino]-methyl}-biphenyl-2-carbonsäure-(2-pyridin-3-yl- ethyl)-amid,
2'-(Benzyloxycarbonylamino-methyl)-biphenyl-2-carbonsäure-2-(2-pyridyl)-ethylamid, 2'-{[2-(4-Methoxy-phenyl)-acetylamino]-methyl}-biphenyl-2-carbonsäure-2,4-difluor- benzylamid,
(S)-2'-(α-Methyl-benzyloxycarbonyl-aminomethyl)-biphenyl-2-carbonsäure-2-(2- pyridyl)-ethylamid,
2-(Butyl-1-sulfonylamino)-N-[1 (R)-(6-methoxy-pyridin-3-yl)-propyl]-benzamid, 2-(Butyl-1-sulfonylamino)-N-(cyclopropyl-pyridin-3-yl-methyl)-5-methyl- benzamid, (S)-5-Fluor-2-(chinolin-8-sulfonylamino)- N-(1-phenyl-propyl)-benzamid und/oder deren physiologisch verträglichen Salzen.
Speziell bevorzugt ist die Verwendung folgender Kombinationen aus Betablockem zusammen mit Verbindungen der Formel la oder Ib zur Herstellung eines Medikamentes zur Therapie oder Prophylaxe von atrialer Fibrillation oder atrialem
Flattern, wobei die Komponenten auch in Form ihrer physiologisch verträglichen Salze vorliegen können:
2'-{[2-(4-Methoxy-phenyl)-acetylamino]-methyl}-biphenyl-2-carbonsäure-(2-pyridin-3-yl- ethyl)-amid und Atenolol, 2-(Butyl-1 -sulfonylamino)-N-[1 (R)-(6-methoxy-pyridin-3-yl)-propyl]-benzamid und
Atenolol,
2-(Butyl-1 -sulfonylamino)-N-(cyclopropyl-pyridin-3-yl-methyl)-5-methyl- benzamid und
Atenolol,
(S)-5-Fluor-2-(chinolin-8-sulfonylamino)- N-(1-phenyl-propyl)-benzamid und Atenolol.
Alkylreste und Alkylenreste können geradkettig oder verzweigt sein. Dies gilt auch für die Alkylenreste der Formeln CnH2n, CmH2m und CxH2x. Alkylreste und Alkylenreste können auch geradkettig oder verzweigt sein, wenn sie substituiert sind oder in anderen Resten enthalten sind, zum Beispiel in einem Alkoxyrest. Beispiele für Alkylreste sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl oder n-Pentyl. Die von diesen Resten abgeleiteten zweiwertigen Reste, zum Beispiel Methylen, 1 ,1-Ethylen, 1 ,2-Ethylen, 1 ,1-Propylen, 1 ,2-Propylen, usw. sind Beispiele für
Alkylenreste. Pyridyl steht sowohl für 2-, 3- als auch 4-Pyridyl. Chinolinyl umfaßt 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolyl, wobei der 8-Chinolylrest bevorzugt ist.
Monosubstituierte Phenylreste können in der 2-, der 3- oder der 4-Position substituiert sein, disubstituierte in der 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Position. Entsprechendes gilt analog auch für die Pyridylreste.
Bei Disubstitution eines Restes können die Substituenten gleich oder verschieden sein. Enthalten die Verbindungen der Formel la oder Ib eine oder mehrere saure oder basische Gruppen bzw. einen oder mehrere basische Heterocyclen, so gehören auch die entsprechenden physiologisch oder toxikologisch verträglichen Salze zur Erfindung, insbesondere die pharmazeutisch verwendbaren Salze. So können die Verbindungen der Formel la an der Sulfonamidgruppe deprotoniert werden und beispielsweise als Alkalimetallsalze, vorzugsweise Natrium- oder Kaliumsalze, oder als
' Ammoniumsalze, zum Beispiel als Salze mit Ammoniak oder organischen Aminen oder Aminosäuren, verwendet werden. Verbindungen der Formel la oder Ib, die einen Pyridin- oder Chinolinsubstituent enthalten, können auch in Form ihrer physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren verwendet werden, beispielsweise als Hydrochloride, Phosphate, Sulfate, Methansulfonate, Acetate, Lactate, Maleinate, Fumarate, Malate, Gluconate usw.
Entsprechend können die Betabiocker in Form ihrer physiologisch verträglichen Salze eingesetzt werden.
Die Verbindungen der Formel I können bei entsprechender Substitution in stereoisomeren Formen vorliegen. Enthalten die Verbindungen der Formel la oder Ib ein oder mehrere Asymmetriezentren, so können diese unabhängig voneinander die S-Konfiguration oder die R-Konfiguration aufweisen. Zur Erfindung gehören alle möglichen Stereoisomeren, zum Beispiel Enantiomere öder Diastereomere, und Mischungen von zwei oder mehr stereoisomeren Formen, zum Beispiel Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in beliebigen Verhältnissen. Enantiomere zum Beispiel gehören also in enantiomerenreiner Form, sowohl als links- als auch als rechtsdrehende Antipoden, und auch in Form von Mischungen der beiden Enantiomeren in unterschiedlichen Verhältnissen oder in Form von Racematen zu der Erfindung. Die Herstellung von einzelnen Stereoisomeren kann gewünschtenfalls durch Auftrennung eines Gemisches nach üblichen Methoden oder zum Beispiel durch Verwendung isomerenreiner Synthesebausteine erfolgen.
Als geeignete Betabiocker können zum Beispiel die in Tabelle 1 aufgeführten Substanzen verwendet werden.
Tabelle 1 : Namen und Strukturformeln von exemplarischen Betablockem Name Struktur
Atenolol
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Carvedilol
Figure imgf000014_0002
Nadolol
Pindolol
Acebutolol
Figure imgf000015_0001
Metoprolol
Figure imgf000015_0002
Oxprenolol
Figure imgf000015_0003
Propranolol
Figure imgf000016_0001
Alprenoiol
Pindolol
Figure imgf000016_0002
Bisoprolol
Figure imgf000016_0003
Carteolol
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Bupranolol
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Mepindolol
Figure imgf000017_0003
Penbutolol
Figure imgf000017_0004
Celiprolol
Figure imgf000018_0001
Talinol
Figure imgf000018_0002
Die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen der Formeln la und Ib und/oder ihre physiologisch verträglichen Salze können somit zusammen mit einem oder mehreren Betablockem am Tier, bevorzugt am Säugetier, und insbesondere am Menschen in vorteilhafter Weise als Arzneimittel verwendet werden, insbesondere zur Behandlung von atrialen Arrhythmien.
Die Kombination der beiden Wirkstoffe kann derart erfolgen, dass Wirkstoffe der Formel la und/oder Ib und ein oder mehrere Betabiocker zusammen in einem Medikament verabreicht werden oder dass ein Medikament, welches einen oder mehrere Wirkstoffe der Formel la und/oder Ib enthält und ein separates Medikament, das einen oder mehrere Betabiocker enthält, gleichzeitig oder nacheinander in jeder Reihenfolge verabreicht werden. Eine Verabreichung nacheinander schließt auch eine Kombination ein, bei der die einzelnen Medikamente zu unterschiedlichen Zeiten und auf unterschiedlichen Wegen verabreicht werden, um einen besseren Effekt zu erzielen. Es kann aber auch zweckmäßig sein, zunächst eine geeignete Dosis des einen Medikamentes zu verabreichen und anschließend das andere Medikament solange zu verabreichen, zum Beispiel durch Infusion, bis der gewünschte Kombinationseffekt, zum Beispiel die Kardioversion in den Sinusryhthmus, eingetreten ist. Je nach den Gegebenheiten des Einzelfalles kann es günstiger sein, den oder die
Wirkstoffe der Formel la und/oder Ib und einen oder mehrere Betabiocker in Form eines pharmazeutischen Kombinationspräparats zu verabreichen, in dem die beiden Wirkstoffe in einem festen Mengenverhältnis vorliegen, oder sie in Form von separaten pharmazeutischen Einzelpräparaten zu verabreichen. Im letzteren Falle, in dem das Mengenverhältnis der beiden Wirkstoffe variiert werden kann, können sich die
Einzelpräparate in geeigneter Primärverpackung und gegebenenfalls zusammen mit einer auf die erfindungsgemäße Verwendung verweisenden Gebrauchsanweisung in einer gemeinsamen Verpackung befinden, oder die Einzelpräparate können sich gegebenenfalls jeweils zusammen mit auf die erfindungsgemäße Verwendung verweisenden Gebrauchsanweisungen in getrennten Verpackungen befinden. Alle derartigen Erzeugnisse und Herrichtungsarten werden von der vorliegenden Erfindung umfasst. Gegenstand der Erfindung ist also beispielsweise ein Erzeugnis enthaltend eine Kombination aus einem oder mehreren Betablockem und aus einer oder mehreren Verbindungen der Formel la und/oder Ib und/oder physiologisch verträglicher Salze davon zur gleichzeitigen, getrennten oder zeitlich abgestuften
Anwendung zur Therapie oder Prophylaxe von atrialer Fibrillation oder atrialem Flattern. •
Das Gewichtsverhältnis von den Wirkstoffen der Formel la und/oder Ib zu dem oder den Betablockem in den erfindungsgemäßen Kombinationen liegt üblicherweise in einem Bereich von 1000:1 bis 1 : 10000, bevorzugt zwischen 50:1 und 1 : 250.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch die Verwendung von Verbindungen der Formeln la und/oder Ib und/oder eines physiologisch verträgliche Salzes davon und eines oder mehrer Betabiocker zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen, die eine oder mehrere der Verbindungen la und/oder Ib und eine oder mehrere der Betabiocker als wirksame Komponenten neben üblichen, pharmazeutisch einwandfreien Trägerstoffen enthalten, und deren Verwendung als Medikament zur Behandlung von beispielsweise atrialen Arrhythmien.
Weiterhin sind Gegenstand der vorliegenden Erfindung pharmazeutische Zubereitungen (Kombinationspräparat), die als aktiven Bestandteil eine wirksame
Dosis mindestens einer Verbindung der Formel la und/oder Ib und/oder eines physiologisch verträgliches Salzes davon und mindestens eines Betabiockers und/oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon neben üblichen, pharmazeutisch einwandfreien Träger- und Hilfsstoffen enthalten und gegebenenfalls noch einem oder mehreren anderen pharmakologischen Wirkstoffen. Die pharmazeutischen Zubereitungen enthalten normalerweise 0,1 bis 90 Gewichtsprozent der Verbindungen der Formel la und/oder Ib und/oder ihrer physiologisch verträglichen Salze und der Betabiockers und/oder ihrer physiologisch verträglichen Salze.
Die Herstellung der pharmazeutischen Zubereitungen kann in an sich bekannter Weise erfolgen. Dazu werden die Wirkstoffe und/oder ihre physiologisch verträglichen Salze zusammen mit einem oder mehreren festen oder flüssigen galenischen Trägerstoffen und/oder Hilfsstoffen in eine geeignete Darreichungsform bzw. Dosierungsform gebracht, die dann als Arzneimittel in der Humanmedizin oder Veterinärmedizin verwendet werden kann. Entsprechendes gilt auch für pharmazeutische
Zubereitungen, die die beiden Wirkstoffe Kv1.5-Blocker und Betabiocker und/oder deren pharmazeutisch verträglichen Salze separat enthalten.
Arzneimittel, die erfindungsgemäße Kombinationen aus Verbindungen der Formel la und/oder Ib und/oder ihre physiologisch verträglichen Salze und aus einem oder mehreren Betablockem und/oder ihre physiologisch verträglichen Salze enthalten bzw. die in Kombination eingesetzten Einzelkomponenten, können zum Beispiel oral, parenteral, intravenös, rektal, durch Inhalation oder topisch appliziert werden, wobei die bevorzugte Applikation vom Einzelfall abhängig ist.
Beansprucht werden insbesondere Kombinationspräparate aus Verbindungen der Formel la und/oder Ib und/oder ihre physiologisch verträglichen Salze und einem oder mehreren Betablockem und/oder ihre physiologisch verträglichen Salze zur Behandlung von atrialen Arrhythmien wie Vorhof-Flimmern und Vorhof-Flattern.
Welche Hilfsstoffe für die gewünschte Arzneimittelformulierung geeignet sind, ist dem Fachmann auf Grund seines Fachwissens geläufig. Neben Lösemitteln, Gelbildnern, Suppositoriengrundlagen, Tablettenhilfsstoffen und anderen Wirkstoffträgern können . beispielsweise Antioxidantien, Dispergiermittel, Emulgatoren, Entschäumer, Geschmackskorrigentien, Konservierungsmittel, Lösungsvermittler, Mittel zur Erzielung eines Depoteffekts, Puffersubstanzen oder Farbstoffe verwendet werden.
Für eine orale Anwendungsform werden die aktiven Verbindungen mit den dafür geeigneten Zusatzstoffen, wie Trägerstoffen, Stabilisatoren oder inerten Verdünnungsmittel, vermischt und durch die üblichen Methoden in die geeigneten Darreichungsformen gebracht, wie Tabletten, Dragees, Steckkapseln, wässrige, alkoholische oder ölige Lösungen. Als inerte Träger können zum Beispiel Gummi arabicum, Magnesia, Magnesiumcarbonat, Kaliumphosphat, Milchzucker, Glucose oder Stärke, insbesondere Maisstärke, verwendet werden. Dabei kann. die Zubereitung sowohl als Trocken- als auch als Feuchtgranulat erfolgen. Als ölige Trägerstoffe oder als Lösemittel kommen beispielsweise pflanzliche oder tierische Öle in Betracht, wie Sonnenblumenöl oder Lebertran. Als Lösungsmittel für wässrige oder alkoholische
Lösungen kommen zum Beispiel Wasser, Ethanol oder Zuckerlösungen oder Gemische davon, in Betracht. Weitere Hilfsstoffe, auch für andere Applikationsformen, sind zum Beispiel Polyethylenglykole und Polypropylenglykole.
Zur subkutanen, intramuskulären oder intravenösen Applikation werden die aktiven
Verbindungen, gewünschtenfalls mit den dafür üblichen Substanzen wie Lösungsvermittlern, Emulgatoren oder weiteren Hilfsstoffen, in Lösung, Suspension oder Emulsion gebracht. Als Lösungsmittel kommen zum Beispiel Wasser, physiologische Kochsalzlösung oder Alkohole, zum Beispiel Ethanol, Propanol, Glycerin, in Betracht, daneben auch Zuckerlösungen wie Glucose- oder
Mannitlösungen, oder auch Mischungen aus den verschiedenen genannten Lösungsmitteln. Als pharmazeutische Formulierung für die Verabreichung in Form von Aerosolen oder Sprays sind geeignet zum Beispiel Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen der Wirkstoffe oder ihrer physiologisch verträglichen Salze in einem pharmazeutisch unbedenklichen Lösungsmittel, wie insbesondere Ethanol oder Wasser, oder einem Gemisch solcher Lösungsmittel. Die Formulierung kann nach Bedarf auch noch andere pharmazeutische Hilfsstoffe wie Tenside, Emulgatoren und Stabilisatoren sowie ein Treibgas enthalten. Eine solche Zubereitung enthält den Wirkstoff üblicherweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 10, insbesondere von etwa 0,3 bis 3 Gewichtsprozent.
Die Dosierung der erfindungsgemäß zu verabreichenden Wirkstoffe der aktiven Verbindungen bzw. der physiologisch verträglichen Salze davon hängt vom Einzelfall ab und ist wie üblich für eine optimale Wirkung den Gegebenheiten des Einzelfalls anzupassen. So hängt sie natürlich ab von der Häufigkeit der Verabreichung und von der Wirkstärke und Wirkdauer der jeweils zur Therapie oder Prophylaxe eingesetzten
Verbindungen, aber auch von Art und Stärke der zu behandelnden Krankheit sowie von Geschlecht, Alter, Gewicht und individueller Ansprechbarkeit des zu behandelnden Menschen oder Tieres und davon, ob akut oder chronisch therapiert wird oder Prophylaxe betrieben wird. Insbesondere bei der Behandlung akuter Fälle von Herzrhythmusstörungen, beispielsweise auf einer Intensivstation, kann auch eine parenterale Verabreichung durch Injektion oder Infusion, zum Beispiel durch eine intravenöse Dauerinfusion, vorteilhaft sein. Wenn die Erfindungen am Tier, bevorzugt am Säugetier, und insbesondere am Menschen als Arzneimittel verwendet werden.
Die Dosierung des Kv1.5-Blockers der Formel la und/oder Ib kann üblicherweise im
Bereich von 0.1 mg bis 1 g pro Tag und pro Mensch (bei etwa 75 kg Körpergewicht) variieren, bevorzugt von 0.5 bis 750 mg pro Tag und Mensch. Bei dem Betabiocker kann die Dosis üblicherweise zwischen 5 und 300 mg pro Tag und Mensch variieren, bevorzugt zwischen 25 und 100 mg pro Tag und Mensch. Es können aber auch höhere Dosen angebracht sein. Bei der erfindungsgemäßen Kombinationsbehandlung können der oder die Kv1.5-
Blocker und der oder die Betabiocker und/oder ihre physiologisch verträglichen Salze in geringeren Dosen verabreicht werden als bei Verabreichung nur eines der beiden
Wirkstoffe
Bei der erfindungsgemäßen Kombinationsbehandlung kann die Tagesdosis der
Wirkstoffe auf einmal verabreicht werden oder sie kann auf mehrere, zum Beispiel zwei, drei oder vier Verabreichungen aufgeteilt werden.
Experimenteller Teil
Liste der Abkürzungen
DMAP 4-Dimethylaminopyridin
EDAC N-Ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimid Hydrochlorid
HOBT 1-Hydroxy-1 H-benzotriazol
RT Raumtemperatur
THF Tetra hydrofu ran
Beispiel 1 : 2'-{[2-(4-Methoxy-phenyl)-acetylamino]-methyl}-biphenyl-2-carbonsäure-(2- pyridin-3-yl-ethyl)-amid
Figure imgf000023_0001
Zu einer Lösung von 37,8 g (0,11 mol) 2'-(tert-Butoxycarbonylamino-methyl)-biphenyl- 2-carbonsäure (Brandmeier, V.; Sauer, W.H.B.; Feigel, M. ; Helv. Chim. Acta 1994, 77(1), 70-85) in 550 ml THF wurden 15,5 g (0,115 mol) HOBT und 21 ,9 g (0,115 mol) EDAC zugegeben und die Reaktionsmischung wurde 45 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden 14,0 g (0,115 mol) 3-(2-Aminoethyl)-pyridin zugegeben und es wurde über Nacht bei RT gerührt. Nach Zugabe von 400 ml Wasser und 500 ml Essigester und intensivem Rühren, wurden die Phasen getrennt. Die organische Phase wurde 1mal mit 400 ml gesättigter Natriumchloridlösung und 2mal mit je 400 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat in Gegenwart von Aktivkohle wurde filtriert und am Rotationsverdampfer eingeengt.
Das erhaltene Zwischenprodukt (40,7 g) wurde in 600 ml Methylenchlorid gelöst und dann wurden 100 ml Trifluoressigsäure langsam zugetropft. Nach Rühren über Nacht wurde die Reaktionsmischung in Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit 250 ml Essigester versetzt und erneut eingeengt, um überschüssige Trifluoressigsäure herauszudestillieren. Zu dem erhaltenen Rohprodukt gelöst in 170 ml Methylenchlorid wurden 72,8 ml (530 mmol) Triethylamin zugetropft und 1 g DMAP hinzugefügt. Anschließend wurden bei 5 - 10°C 18,7 g (100 mmol) 4-Methoxyphenyl- essigsäurechlorid innerhalb von 30 min zugetropft, und der Ansatz wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 150 ml Wasser und intensivem Rühren wurden die Phasen getrennt und die organische Phase wurde 1mal mit 100 ml
Natriumchlorid-Lösung, 1 mal mit 25 ml 1 M Salzsäure und 2mal mit je 100 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat und Aktivkohle, wurde im Vakuum eingeengt. Das erhaltene Öl wurde in Acetonitril heiß gelöst und langsam auskristallisieren gelassen. Es wurden 21 ,5 g 2'-{[2-(4-Methoxy-phenyl)-acetylamino]-methyl}-biphenyl-2- carbonsäure-(2-pyridin-3-yl-ethyl)-amid, Schmelzpunkt 116°C, erhalten.
Beispiel 2: 2'-(Benzyloxycarbonylamino-methyl)-biphenyl-2-carbonsäure-2-(2-pyridyl)- ethylamid
Figure imgf000024_0001
Die Verbindung wurde erhalten gemäß der in WO 0125189 angegebenen Synthesevorschrift. Beispiel 3: 2'-{[2-(4-Methoxy-phenyl)-acetylamino]-methyl}-biphenyl-2-carbonsäure- 2,4-difluor-benzylamid
Figure imgf000025_0001
Die Verbindung wurde erhalten gemäß der in WO 0125189 angegebenen Synthesevorschrift.
Beispiel 4: (S)-2'-(α-Methyl-benzyloxycarbonyl-aminomethyl)-biphenyl-2-carbonsäure- 2-(2-pyridyl)-ethylamid
Figure imgf000025_0002
Die Verbindung wurde erhalten gemäß der in WO 0125189 angegebenen Synthesevorschrift.
Beispiel 5: 2-(Butyl-1-sulfonylamino)-N-[1 (R)-(6-methoxy-pyridin-3-yl)-propyl]- benzamid
Figure imgf000025_0003
a) 2-(Butyl-1 -sulfonylamino)-benzoesäure
Zu einer Suspension von 20 g (146 mmol) 2-Aminobenzoesäure in 250 ml Wasser wurden 20 g (188 mmol) Natriumcarbonat zugefügt. Anschließend wurden 11 ,4 g (72,8 mmol) Butylsulfonylchlorid zugetropft und die Reaktionsmischung wurde 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und das ausgefallene Produkt abgesaugt. Nach Trocknen im Vakuum erhielt man 9,6 g 2-(Butyl-1-sulfonylamino)-benzoesäure.
b)1-(6-Methoxy-pyridin-3-yl)-propylamin
Zu einer Lösung von 10,2 ml Butyllithium (2,5 M Lösung in Hexan; 25,5 mmol) in 50 ml Diethylether wurden bei -70°C 3 ml (23,2 mmol) 5-Brom-2-methoxypyridin zugegeben. Nach 10 min wurden 1 ,4 ml (19.5 mmol) Propionitril zugegeben. Nach 2 Stunden bei -70°C wurde die Reaktionsmischung langsam auf Raumtemperatur kommen gelassen. Dann wurden 2,2 g Natriumsulfat Dekahydrat zugesetzt und 1 Stunde Rühren gelassen. Nach anschließender Zugabe von 5 g Magnesiumsulfat wurde nach kurzem Rühren von den Salzen abfiltriert und das Filtrat wurde eingeengt. Der Rückstand wurde in 70 ml Methanol gelöst und bei 0°C wurden 1 ,1 g (28 mmol) Natriumborhydrid zugegeben. Nach Rühren über Nacht, wurde die Reaktionsmischung mit konzentrierter Salzsäure auf pH 2 gestellt und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde mit 10 ml Wasser versetzt, und einmal mit Diethylether extrahiert. Anschließend wurde die wäßrige Phase mit Natriumhydrogencarbonat gesättigt, im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit Essigsäureethylester extrahiert. Nach Trocknen und Einengen der Essigesterextrakte wurden 1 ,4 g razemisches 1-(6-Methoxy-pyridin'-3-yl)-propylamin erhalten.
c) 2-(Butyl-1 -sulfonylamino)-N-[1 (R)-(6-methoxy-pyridin-3-yl)-propyI]-benzarriid
Zu einer Lösung von 8,0 g (31 ,1 mmol) 2-(Butyl-1-sulfonylamino)-benzoesäure in 250 ml Tetrahydrofuran. wurden 4,4 g (32, 7 mmol) 1-Hydroxy-1 H-benzotriazol und 6,3 g
(32,7 mmol) N-Ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimid Hydrochlorid zugefügt und die Reaktionsmischung wurde 90 min gerührt. Dann wurde eine Lösung von 5,4 g (32,7 mmol) razemisches 1-(6-Methoxy-pyridin-3-yl)-propylamin in 20 ml Tetrahydrofuran zugetropft und über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 250 ml Wasser versetzt und mit 300 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde 5mal mit je 100 ml gesättigter Natriumhydrogen- carbonatlösung extrahiert und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Man erhielt 9,0 g 2-(Butyl-1 -sulfonylamino)-N-[1 -(6-methoxy-pyridin-3-yl)-propyl]-benzamid. Die Trennung der Enantiomere erfolgte durch präparative HPLC auf einer Chiralpak ADH Säule (250x4,6 mm); Eluent: Heptan / Ethanol / Methanol 10:1 :1 ; Temperatur: 30°C; Flußrate: 1ml /min. Als erstes wurden bei einer Retentionszeit von 5,9 min 4,0 g 2-(Butyl-1 -sulfonylamino)-N-[1 (R)-(6-methoxy-pyridin-3-yl)-propyl]-benzamid eluiert. Nach, einer Mischfraktion wurden bei einer Retentionszeit von 7,2 min 3,0 g 2-(Butyl-1- sulfonylamino)-N-[1 (S)-(6-methoxy-pyridin-3-yl)-propyl]-benzamid erhalten.
2 g des 2-(Butyl-1-sulfonylamino)-N-[1 (R)-(6-methoxy-pyridin-3-yl)-propyl]-benzamids wurden in 9 ml Isopropanol in der Hitze gelöst, dann wurden 8 ml warmes Wasser zugegeben und die Reaktionsmischung würde über Nacht langsam abkühlen gelassen. Nach Absaugen bei 0°C wurden 1 ,5 g 2-(Butyl-1-sulfonylamino)-N-[1 (R)-(6- methoxy-pyridin-3-yl)-propyl]-benzamid als farblose nadeiförmige Kristalle erhalten; Schmelzpunkt 97°C.
Beispiel 6: 2-(Butyl-1 -sulfonylamino)-N-(cyclopropyl-pyridin-3-yl-methyl)-5-methyl- benzamid
Figure imgf000027_0001
Die Verbindung wurde erhalten gemäß der in WO 0288073 angegebenen Synthesevorschrift. Beispiel 7: (S)-5-Fluor-2-(chinolin-8-sulfonylamino)- N-(1-phenyl-propyl)-benzamid
Figure imgf000028_0001
a) 5-Fluor-2-(chinolin-8-sulfonylamino)-benzoesäure
Eine Reaktionsmischung aus 10,0 g (64 mmol) 5-Fluor-2-amino-benzoesäure, 16,3 g (193 mmol) Natriumhydrogencarbonat und 16,3 g 8-Chinolinsulfonylchlorid in 325 ml Wasser und 325 ml Essigester wurde über Nacht bei RT gerührt. Die wässerige Phase wurde abgetrennt und 1-mal mit 50 ml Essigester extrahiert. Anschließend wurde die wässerige Phase mit konz. Salzsäure sauer gestellt und 2 h gerührt. Der ausgefallene Niederschlag wurde abgesaugt, im Vakuum getrocknet und man erhielt 19,5 g 5-Fluor- 2-(chinolin-8-sulfonylamino)-benzoesäure.
b) 5-Fluor-2-(chinolin-8-sulfonylamino)- N-(1 -phenyl-propyl)-benzamid
Aus 5,5 g (15,9 mmol) 5-Fluor-2-(chinolin-8-sulfonylamino)-benzoesäure und 2,3 g
(16,7 mmol) (S)-Phenylpropylamin wurden gemäß der Vorschrift in WO02100825 5,7 g der Titelverbindung erhalten.
Fp.: 163°C
Beispiel 8: (S)-5-Fluor-2-(chinolin-8-sulfonylamino)- N-(1-phenyl-propyl)-benzamid- Natriumsalz
Zu einer Lösung von 5 g der Verbindung des Beispiels 7 in 120 ml Essigester wurden 2 ml einer 30-prozentigen Natriummethanolatlösung gegeben. Das ausgefallene Natriumsalz wurde abgesaugt und aus 25 ml Ethanol umkristallisiert und man erhielt 3,3 g der Titelverbindung. Pharmakologische Untersuchungen Bestimmung der Aktivität auf den Kv1.5-Kaηal
Kv1.5-Kanäle aus dem Menschen wurden in Xenopus Oozyten expremiert. Hierfür wurden zuerst Oozyten aus Xenopus laevis isoliert und defollikuliert. Anschließend wurde in diese Oozyten in vitro synthetisierte Kv1.5 kodierende RNA injiziert. Nach 1 - 7 Tagen Kv1.5-Proteinexpression wurden an den Oozyten mit der Zwei- Mikroelektroden Voltage-Clamp Technik Kv1.5-Ströme gemessen. Die Kv1.5-Kanäle wurden hierbei in der Regel mit 500 ms dauernden Spannungssprüngen auf 0 mV und 40 mV aktiviert. Das Bad wurde mit einer Lösung der nachfolgenden. Zusammensetzung durchspült:. NaCI 96 mM, KCI 2 mM, CaCI2 1 ,8 mM, MgCI2 1 mM,
HEPES 5 mM (titriert mit NaOH auf pH 7,4). Diese Experimente wurden bei Raumtemperatur durchgeführt. Zur Datenerhebung und Analyse wurden eingesetzt: Geneclamp Verstärker (Axon Instruments, Foster City, USA) und MacLab D/A- Umwandler und Software (ADInstruments, Castle Hill, Australia). Die erfindungsgemäßen Substanzen wurden getestet, indem sie in unterschiedlichen Konzentrationen der Badlösung zugefügt wurden. Die Effekte der Substanzen wurden als prozentuale Inhibition des Kv1.5-Kontrollstromes berechnet, der erhalten wurde, wenn der Lösung keine Substanz zugesetzt wurde. Die Daten wurden anschließend mit der Hill-Gleichung extrapoliert, um die Hemmkonzentrationen IC50 für die jeweiligen Substanzen zu bestimmen.
Auf diese Weise wurden für die nachfolgend aufgeführten Verbindungen folgende ICöo-Werte bestimmt:
Figure imgf000029_0001
Figure imgf000030_0001
Untersuchung der Refraktärzeit an narkotisierten Schweinen
Die Untersuchungen wurden am narkotisierten Schwein durchgeführt wie von Knobloch et al. beschrieben (Knobloch K., Brendel J., Peukert S., Rosenstein B., Busch A.-E., Wirth K.-J., „Electrophysiological and antiarrhyhmic effects of the novel IKur Channel blockers, S9947 and S20951 , on left vs. right pig atrium in vivo in comparison with the IKr blockers dofetilide, azimilide, d,l-sotalol and ibutilide", Naunyn- Schmiedeberg^s Arch Pharmacol 2002, 366: 482-487). Es wurde die Wirkung von Betablockem und IKur-Blockern auf die Refrakträrzeit des linken Vorhofs untersucht. Zunächst wurde die Wirkung der Einzelsubstanzen geprüft, danach die Wirkung der Kombination beider Einzelsubstanzen.
Methodenbeschreibung:
Es wurden männliche Schweine der deutschen Landrasse im Alter von 2-3 Monaten und einem Gewicht von 23-30kg verwendet.
Die Schweine wurden mit 3ml Rompun®2% (Xylocain 23.3mg/ml = 3mg/kg; intramuskulär injiziert) und 6ml Hostaket® (Ketamin 115mg/ml = 20mg/kg; intramuskulär injiziert) prämediziert. Die Narkose wurde mit einer intravenösen Bolusinjektion von 5ml Narcoren® (Pentobarbital 160mg/ml = 25-30mg/kg; i.v.) eingeleitet und kontinuierlich intravenös über einen Pentobarbitalperfusor mit 12- 17mg/kg/h geführt. Nach Tracheotomie und Intubation wurden die Tiere mit Sauerstoff über einen Respirator beatmet. Es wurde eine linkslaterale Thorakotomie im fünften Interkostalraum durchgeführt. Die Lunge wurde mit Nähten retrahiert, der Herzbeutel geöffnet und mit Nähten gehalten, so dass das Herz in diesem wiegte. Die Spitze eines MAP Pacing™ Elektrophysiologiekatheters (EP Technologies, Model 1675, Boston Scientific Corporation, 92257 La Garenne-Colombes Cedex, Frankreich) wurde dann auf die freie Wand des linken Vorhofs in rechtwinkliger Position plaziert und in einem Stativ unter konstantem Druck auf dem linken Vorhof fixiert. Die elektrische Stimulation wurde mit einem externen Herzstimulator der Firma Biotronik (UHS 20, Universial heart stimulator, Biotronik GmbH, 12359 Berlin, Deutschland) durchgeführt. Messung der atrialen effektiven Refraktärzeit (AERP): Die elektrische atriale Antwort auf die externe Schrittmacherstimulation wurde über ein monophasisches Aktionspotential (MAP) visualisiert, das vom linken Vorhof über die
Elektrophysiologiekatheter abgeleitet wurde. Einem konditionierenden Stimulationszyklus von 10 Basisintervallen (S1 ) in zweifacher Reizamplitudenschwelle folgte ein diastolischer, vorzeitig gekoppelter Extrastimulus (S2, 1ms Impulsdauer, 200ms Refraktärzeit), der bei einem 5ms Dekrement von einem Kopplungsintervall ausging, das 30ms über der erwarteten effektiven Refraktärzeit (AERP) lag. Das 5ms
Dekrement des Kopplungsintervalls des Extrastimulus lief, bis der Vorhof keine Antwort in Form eines Aktionspotentials mehr produzierte. Das längste Kopplungsintervall, das kein atriales Aktionspotential mehr auslösen konnte, wurde als effektive Refraktärzeit verwendet. Die Refraktärzeit wurde jeweils bei drei basalen Zykluslängen, 240, 300 und 400ms) untersucht.
Versuchsgruppen: Die alleinige Wirkung von Atenolol (Bolusgabe von 1mg/kg) auf die Refraktärzeit wurde an einer separaten Gruppe von Schweinen (n=5) untersucht. In zwei anderen Gruppen (jeweils n=6) wurde die Wirkung der Kombination von Beispiel 1 oder 5 und dem Betabiocker Atenolol untersucht: Nach einer basalen Periode wurden Vehikel verabreicht und die Refraktärzeiten bestimmt. Danach wurde die
Verbindung des Beispiels 1 oder 5 in einer Infusion von 3 mg/kg/h infundiert, um ein stabiles Plateau der Wirkung zu. erzielen. Diese Untersuchung erlaubte die Beurteilung der Wirkung der alleinigen Gabe von Beispiel 1 oder 5. Auf dem stabilen Plateau der Wirkung von Beispiel 1 oder 5 konnte die Wirkung von Atenolol (Bolusgabe von 1 mg/kg) beurteilt werden. In der Regel waren nach 1 h Infusion mit der Verbindung des
Beispiels 1 oder 5 die Refraktärzeiten auf einem stabilen Niveau erhöht.
Ergebnisse: Sowohl Betabiocker (Tabelle 2) als auch IKur-Blocker (Tabelle 3 und 4) zeigten eine Verlängerung der Refraktärzeit. Die Kombination beider Wirkprinzipien führt zu einer deutlichen Wirkungsverstärkung, die bei der basalen Zykluslänge von
400ms überadditiv war (Tabelle 3 und 4).
Figure imgf000032_0001
Tabelle 2: Refraktärzeiten in Millisekunden nach Gabe von Atenolol (1 mg/kg als Bolus; i.v.) am linken Vorhof des Schweins (n=5) bei drei basalen Zykluslängen (240, 300 und 400ms). *p<0.05 vs. Kontrolle.
Figure imgf000032_0002
Tabelle 3: Refraktärzeiten in Millisekunden. nach kombinierter Gabe des IKur-Blockers Verbindung des Beispiels 1 und Betabiocker Atenolol am linken Vorhof des Schweins (n=6) bei drei basalen Zyklüslängen (240, 300 und 400ms). Die Verbindung des Beispiels 1 wurde in einer Dosis von 3 mg/kg/h infundiert. Nach 1 h Infusion, auf dem
Plateau der Wirkung der Verbindung des Beispiels 1 , wurde 1 mg/kg Atenolol als
Bolus verabreicht. p<0.01 vs. Kontrolle, * p<0.01 Atenolol vs. Verbindung des Beispiels 1.
Figure imgf000033_0001
Tabelle 4: Refraktärzeiten in Millisekunden nach kombinierter Gabe des IKur-Blockers Verbindung des Beispiels 5 und Betabiocker Atenolol am linken Vorhof des Schweins (n=6) bei drei basalen Zykluslängen (240, 300 und 400ms). Die Verbindung des Beispiels 5 wurde in einer Dosis von 3 mg/kg/h infundiert. Nach 1 h Infusion, auf dem Plateau der Wirkung der Verbindung des Beispiels 5, wurde 1 mg/kg Atenolol als
Bolus verabreicht. p<0.05 vs. Kontrolle, * p<0.05 Atenolol vs. Verbindung des Beispiels 5.

Claims

Patentansprüche
1. Kombination aus einem oder mehreren Betablockem und aus einer oder mehreren Verbindungen der Formel la und/oder Ib
Figure imgf000034_0001
worin bedeuten
R(1 ) Alkyl mit 3, 4 oder 5 C-Atomen oder Chinolinyl,
R(2). Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen oder Cyclopropyl;
R(3) Phenyl oder Pyridyl, wobei Phenyl und Pyridyl unsubstituiert sind oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, OCF3, Alkyl mit 1 , 2 oder 3 C-Atomen und Alkoxy mit 1 , 2 oder 3 C-Atomen; A -CnH2n- ; n 0, 1 oder 2;
R(4), R(5), R(6) und R(7) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, CF3, OCF3, CN, Alkyl mit 1 , 2 oder 3 C-Atomen, Alkoxy mit 1 , 2 oder 3 C-Atomen;
B -C H2m_ ϊ m 1 oder 2;
R(8) Alkyl mit 2 oder 3 C-Atomen, Phenyl oder Pyridyl, wobei Phenyl und Pyridyl unsubstituiert sind öder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend F, Cl, CF3, OCF3, Alkyl mit 1 , 2 oder 3 C-Atomen und Alkoxy mit 1 , 2 oder 3 C-Atorήen; R(9) C(O)OR(10) oder COR(10); R(10) -CxH2x-R(11 ) ; x 0, 1 oder 2; R(11) Phenyl, wobei Phenyl unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend F, Cl, CF3, OCF3, Alkyl mit 1 , 2 oder 3 C-Atomen und Alkoxy mit 1 , 2 oder 3 C-Atomen; und/oder ihren pharmazeutisch akzeptablen Salzen.
2. Kombination aus einem oder mehreren Betablockem und aus einer oder mehreren Verbindungen der Formel la und/oder Ib und/oder physiologisch verträglicher Salze davon nach Anspruch 1 , wobei die Betabiocker ausgewählt sind aus der Gruppe Atenolol, Carvedilol, Nadolol, -Pindolol, Acebutolol, Metoprolol,
Oxprenolol, Propranolol, Alprenoiol, Pindolol, Bisoprolol, Esmolol, Carteolol, Bupranolol, Mepindolol, Penbutolol, Celiprolol, Talinol.
3. Kombination aus einem oder mehreren Betablockem und aus einer oder mehreren Verbindungen der Formel la und/oder Ib und/oder physiologisch verträglicher Salze davon nach Anspruch 1 und/oder 2, wobei die Betabiocker ausgewählt sind aus der Gruppe Atenolol, Carvedilol, Nadolol, Pindolol, Acebutolol, Metoprolol, Oxprenolol, Propranolol, Alprenoiol, Pindolol.
4. Kombination aus einem oder mehreren Betablockem und aus einer oder mehreren Verbindungen der Formel la und/oder Ib und/oder physiologisch verträglicher Salze davon nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, wobei die Betabiocker ausgewählt sind aus der Gruppe Atenolol, Carvedilol, Nadolol, Pindolol, Acebutolol, Metoprolol, Oxprenolol, Propranolol, Alprenoiol, Pindolol, und wobei die Verbindungen der Formel la und/oder Ib ausgewählt sind aus der
Gruppe 2'-{[2-(4-Methoxy-phenyl)-acetylamino]-methyl}-biphenyl-2-carbonsäure-(2-pyridin-3-yl- ethyl)-amid,
2'-(Benzyloxycarbonylamino-methyl)-biphenyl-2-carbonsäure-2-(2-pyridyl)-ethylamid, 2'-{[2-(4-Methoxy-phenyl)-acetylamino]-methyl}-biphenyl-2-carbonsäure-2,4-difluor- benzylamid,
(S)-2'-(α-Methyl-benzyloxycarbonyl-aminomethyl)-biphenyl-2-carbonsäure-2-(2- pyridyl)-ethylamid,
2-(Butyl-1 -sulfonylamino)-N-[1 (R)-(6-methoxy-pyridin-3-yl)-propyl]-benzamid, 2-(Butyl-1-sulfonylamino)-N-(cycIopropyl-pyridin-3-yl-methyl)-5-methyl-benzamid, , (S)-5-Fluor-2-(chinolin-8-sulfonylamino)- N-(1-phenyl-propyl)-benzamid und/oder deren physiologisch verträglichen Salzen.
5. Kombinationen aus Betablockem und aus Verbindungen der Formel la oder Ib nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, wobei die Komponenten auch in Form ihrer physiologisch verträglichen Salze vorliegen können:
2'-{[2-(4-Methoxy-phenyl)-acetylamino]-methyl}-biphenyl-2-carbonsäure-(2-pyridin-3-yl- ethyl)-amid und Atenolol,
2-(Butyl-1 -sulfonylamino)-N-[1 (R)-(6-methoxy-pyridin-3-yl)-propyl]-benzamid und
Atenolol, ' 2-(Butyl-1-sulfonylamino)-N-(cyclopropyl-pyridin-3-yl-methyl)-5-methyl- benzamid und
Atenolol,
(S)-5-Fluor-2-(chinolin-8-sulfonylamino)- N-(1-phenyl-propyl)-benzamid und Atenolol.
6. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend ein Kombination aus einem oder mehreren Betablockem und aus einer oder mehreren Verbindungen der Formel la und/oder Ib und/oder physiologisch verträglicher Salze davon gemäß eines oder mehrerer der Ansprüche 1 bis 5 als Wirkstoff, zusammen mit pharmazeutisch annehmbaren Träger- und Zusatzstoffen und gegebenenfalls noch einem oder mehreren anderen pharmakologischen Wirkstoffen.
7. Erzeugnis enthaltend eine-Kombination aus einem oder mehreren Betablockem und aus einer oder mehreren Verbindungen der Formel la und/oder Ib und/oder physiologisch verträglicher Salze davon gemäß eines oder mehrerer der Ansprüche 1 bis 5 zur gleichzeitigen, getrennten oder zeitlich abgestuften Anwendung zur Therapie oder Prophylaxe von atrialer Fibrillation oder atrialem Flattern.
8. Verwendung eines oder mehrerer Betabiocker zusammen mit einer oder mehreren Verbindungen der Formel la und/oder Ib
Figure imgf000037_0001
zur Herstellung eines Medikamentes zur Therapie oder Prophylaxe von atrialer
Fibrillation oder atrialem Flattern, worin bedeuten
R(1 ) Alkyl mit 3, 4 oder 5 C-Atomen oder Chinolinyl,
R(2) Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen oder Cyclopropyl; R(3) Phenyl oder Pyridyl, wobei Phenyl und Pyridyl unsubstituiert sind oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, OCF3, Alkyl mit 1 , 2 oder 3 C-Atomen und Alkoxy mit 1 , 2 oder 3 C-Atomen;
A -CnH2n- ; n 0, 1 oder 2;
R(4), R(5), R(6) und R(7) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, CF3, OCF3, CN, Alkyl mit 1 , 2 oder 3 C-Atomen, Alkoxy mit 1 , 2 oder 3 C-Atomen;
B _cmH2m- i m 1 oder 2;
R(8) Alkyl mit 2 oder 3 C-Atomen, Phenyl oder Pydidyl, wobei Phenyl und Pyridyl unsubstituiert sind oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend F, Cl, CF3, OCF3, Alkyl mit 1 , 2 oder 3 C-Atomen und Alkoxy mit 1 , 2 oder 3 C-Atomen; R(9) C(O)OR(10) oder COR(10); R(10) -CxH2x-R(11 ) ; x 0, 1 oder 2; R(11 ) Phenyl, wobei Phenyl unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend F, Cl, CF3, OCF3, Alkyl mit 1 , 2 oder 3 C-Atomen und Alkoxy mit 1 , 2 oder 3 C-Atomen; sowie ihren pharmazeutisch akzeptablen Salzen.
9. Verwendung eines oder mehrerer Betabiocker zusammen mit einer oder mehreren Verbindungen der Formel la und/oder Ib und/oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Medikamentes zur Therapie oder Prophylaxe von atrialer Fibrillation oder atrialem Flattern nach Anspruch 8, wobei die
Betabiocker ausgewählt sind aus der Gruppe
Atenolol, Carvedilol, Nadolol, Pindolol, Acebutolol, Metoprolol, Oxprenolol; Propranolol,
Alprenoiol, Pindolol, Bisoprolol, Esmolol, Carteolol, Bupranolol, Mepindolol, Penbutolol,
Celiprolol, Talinol.
10. Verwendung eines oder mehrerer Betabiocker zusammen mit einer oder mehreren Verbindungen der Formel la und/oder Ib und/oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Medikamentes zur Therapie oder Prophylaxe von atrialer Fibrillation oder atrialem Flattern nach Anspruch 8 und/oder 9, wobei die Betabiocker ausgewählt sind aus der Gruppe Atenolol, Carvedilol, Nadolol,
Pindolol, Acebutolol, Metoprolol, Oxprenolol, Propranolol, Alprenoiol, Pindolol.
11. Verwendung eines oder mehrerer Betabiocker zusammen mit einer oder mehreren Verbindungen der Formel la und/oder Ib und/oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Medikamentes zur Therapie oder
Prophylaxe von atrialer Fibrillation oder atrialem Flattern nach einem oder mehreren der Ansprüche 8 bis 10, wobei die Betabiocker ausgewählt sind aus der Gruppe Atenolol, Carvedilol, Nadolol, Pindolol, Acebutolol, Metoprolol, Oxprenolol, Propranolol, Alprenoiol, Pindolol, und wobei die Verbindungen der Formel la und/oder Ib ausgewählt sind aus der Gruppe 5 2'-{[2-(4-Methoxy-phenyl)-acetylamino]-methyl}-biphenyl-2-carbonsäure-(2-pyridin-3-yl- ethyl)-amid, 2'-(Benzyloxycarbonylamino-methyI)-biphenyl-2-carbonsäure-2-(2-pyridyl)-ethylamid, 2'-{[2-(4-Methoxy-phenyl)-acetylamino]-methyl}-biphenyl-2-carbonsäure-2,4-difluor- benzylamid, 0 (S)-2'-(α-Methyl-benzyloxycarbonyl-aminomethyl)-biphenyl-2-carbonsäure-2-(2- pyridyl)-ethylamid, 2-(Butyl-1-sulfonylamino)-N-[1(R)-(6-methoxy-pyridin-3-yl)-propyl]-benzamid, 2-(Butyl-1-sulfonylamino)-N-(cyclopropyl-pyridin-3-yl-methyl)-5-methyl- benzamid, (S)-5-Fluor-2-(chinolin-8-sulfonylamino)- N-(1-phenyl-propyl)-benzamid und/oder deren 5 physiologisch verträglichen Salze.
12. Verwendung folgender Kombinationen aus Betablockem zusammen mit Verbindungen der Formel la oder Ib zur Herstellung eines Medikamentes zur Therapie oder Prophylaxe von atrialer Fibrillation oder atrialem Flattern nach einem oder 0 mehreren der Ansprüche 8 bis 11 , wobei die Komponenten auch in Form ihrer physiologisch verträglichen Salze vorliegen können: 2'-{[2-(4-Methoxy-phenyl)-acetylamino]-methyl}-biphenyl-2-carbonsäure-(2-pyridin-3-yl- ethyl)-amid und Atenolol, 2-(Butyl-1 -sulfonylamino)-N-[1 (R)-(6-methoxy-pyridin-3-yl)-propyl]-benzamid und 5 Atenolol, 2-(Butyl-1 -sulfonylamino)-N-(cyclopropyl-pyridin-3-yl-methyl)-5-methyl- benzamid und Atenolol, (S)-5-Fluor-2-(chinolin-8-sulfonylamino)- N-(1-phenyl-propyI)-benzamid und Atenolol.
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