JPS6011422A - 抗筋ジストロフイ−症剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、２４．２５−ジヒドロキシコレカルシフェロ
ールを活性成分として含有する抗筋ジストロフィー症剤
に関する。

本発明者等は、健康な人間体内に存在する内因性のもの
で安全性の証明されている物質について鋭意研究した結
果、２４．２５−ジヒドロキシコレカルシフェロール（
以下、本物質又は２４．２５−　（ＯＨ）２−Ｄ　と略
す）が幾多の生理活性作用を有することを知見し、既に
抗高カルシウム血症作用、抗潰瘍作用、免疫機能低下防
止作用、マグネシウム代謝調節作用、抗高すン面症作用
、血糖！、Ｉ１節作用。

抗１１ｆ！瘍作用を見出している。その後、研究を重ね
た結果、前記本物質の筋ジストロフィー症に対する有効
性を更に知見し、本発明に到達した。

本物質は後述するごとく安全性の高い物質であり、且つ
筋ジストロフイー症に有効に作用し、抗筋ジストロフィ
ー症剤として有用である。

筋ジストロフィー症は骨格筋の進行性変性を特徴とする
ミＡパヂーの一群で、遺伝的因子に依って発症する。１
８６８年にＤ　ｕｃｂｅｎｎｅによって仮性肥大型筋ジ
ストロフィー症の小児例が詳細に記述されて以来、種々
の臨床亜型が相次いで報告され、この疾患がかなり多様
性に富んだ症候群であることがわかつてきた。そこで従
来主として臨床的な立場からの分類、すなわち発病年齢
、罹患筋の分布、性差、遺伝型式、経過の緩急などに基
づいた分類等が行なわれてきたが、世界神経学連合の分
類（１９６８年）によれば、遺伝性疾患として（１）ｏ
　ｕｃｈｅｎｎｅ　＜仮性肥大）型、（２）顔面層中上
腕型、（３）肢帯型、（４）遠位型、（５）眼前型。

（６）眼咽頭型に大別することができる。また、Ｗａｌ
ｔｏｎ　ａｎｄ　Ｇａｒｄｎｅｒ−Ｍｃｄｗｉｎ　（１
９６９）はＤ　ｕｃｈｅｎｎｅ型、肢帯型を遺伝様式で
分け、前者の呼称をＸ染色体型に限定して使用すべきだ
としており、さらに筋緊張症を（１）先天型、（２）寒
冷増悪型、（３）萎縮性筋緊張型に分１ノで分類に含め
ている。

代表的な例としてＱｕＣ１１ＯｎｎＱ型の特徴をあげて
みると次の如くである。すなわち、Ｔ　ｕｒｎｅｒ症候
群が女性にごく稀に発症する以外は、男性のみに発症す
る（伴性劣性遺伝〉、２〜５歳の間に発病する。初め腰
帯筋の筋力低下が起り、次いで肩帯筋が左右対称性にお
かされる。仮性肥大が主として下腿筋に必ず発現する。

常に症状が進行増悪し、発病後１０年以内に歩行不能と
なる。心筋障害がしばしばみられる。腰部前彎およびを
椎側彎が進行性に現れる。多くは２０歳前後に栄養失調
、呼吸器感染症、心不全などによって死亡する。

筋ジスＩ・ロワイー症は所謂難病であり、完全に治癒せ
しめる療法や薬剤は未だ見出され−Ｃいない。

しかしその治療とともに薬剤により延命を計ることがで
きるならば、それは重大な進歩であると云える。

本物質はいずれも公知物質で次のような構造を有し、例
えばＡ　ｎｔｌｌｏｒ＋ｙ　Ｗ　、　Ｎ　ｏｒｍａｎ、
ｖ　＋’ｔａｍ＋ｎＤ；ＭＯＬＥＣＵＬＡＲ５ｒｏｃｏ
ａｙＡＮＤ　ＣＬＩＮ■ＣＡＬ　ＮＵＴ’ＲＩ丁１ＯＮ
。

ＭＡＲＣＥＬ　ＤＥＫＫＥＲ，ＩＮＣ，Ｉ）、１〜９２
（１９８０）に開示されている。

２４　ｔ　２５−　（ＯＨ）　２−Ｄ３　２４Ｒ，２５
−（ＯＨ）２−Ｄ３Ｈ ２４Ｓ　、　２５−　（ＯＨ）　２−Ｄ３本物質は２４
Ｒ，２５−（ＯＨ）−Ｄ　、２４８．２５−３ （ＯＨ）−Ｄ　又はこれらの混合物であってもよ３ いが特に２４Ｒ，２５−（０１−１＞　−Ｄ　であるこ
とが３ 好ましい。本発明の抗筋ジストロフィー症剤は活性成分
として上記の物質を含有し、下記に示づごとぎ種々の製
剤形態で用いられる。本発明の抗筋ジストロフィー症剤
は、経口的、非経口的経路又は直腸経路で投与され得る
が、経口投与が好まし・い。

本物質を有効成分とする製剤は錠剤、散剤、顆粒剤、坐
剤、カプセル剤、アルコール溶液剤、油性溶液剤、水性
懸濁液剤などの投与形態で用いられる。又油性溶媒とし
ては、中級脂肪酸のトリグリレライドエステル、コーン
油、綿実油、落花生油、魚肝油、油状エステルなどが用
いられる。又力力Ａ油、グリセリン等も好ましい。その
伯の成分として乳糖、でんぷん、タルク、ステアリン酸
マグネシウム、ソルビン酸、ソルビン酸の塩、糖又はそ
の誘導体アルコール、生理食塩水、界面活性剤、酸化防
止剤またはその伯の医薬剤等を本物質と併用し得る。

本物質は、単位投与形態の中に２×１０　〜４重４ 量％、好ましくは２×１０　〜１重量％含有し得る。

又、本物質は成人に対し１目当り０．１μｇ〜１×１０
　ｋｇ１好ましくは０．５〜１×１０　μｇ投与する。

次に本物質の急性毒性を調べた結末を記ず。

急性毒性： Ｉ　ＣＲ糸紐マウス（体重２５±３ｏ）　１０匹を用い
て本物質をエタノールに溶解し、エタノール濃度が２％
になるＪ：うに中級脂肪酸の１〜リグリセライドエステ
ルに溶解し、経口Ｃｐ、ｏ、）投与した。投与量は１０
０１１１（＋／　ｋｇである。投与後２週間中毒症状に
ついて観察したが１０匹とも異常なく生存した。屠殺後
、血液、生化学検査、解剖所見、病理組織学的検索を行
なったが、２％エタノール含有中級脂肪酸のトリグリセ
ライドエステルのみを投与したコントロール群と何らか
わるところがなかった。

従って、本物質の軽口投与のＬ　Ｄ　５ｏの値は１００
ｍｇ／ｋｇ以上であるので、安全なものといえる。

以下に実施例を例示して本発明の効果を具体的に説明す
る。なお、実施例中で使用した本物質は２４Ｒ，２５−
（０１−１）２−Ｃ３であり、その２４位の光学異性体
の構造確認はｒ　ｅｔｒａｈｃｄｒｏｎ　ｌ　ｅｔｔｃ
ｒｓＮ　ｏ、２６．　＋１．２２０３〜２２０６．１９
７５を参照して行なった。

実施例１ 筋ジストロフィー症のモデル動物であるＣ５７ＢＬ／　
６Ｊ　ｄｙ／ｄｙ系雄マウスく以下、本動物という）を
４週齢で日本りレアより購入し、５週齢１］よりｏ、ｏ
ｏｉ％のイソプロパツール（以下、ＩＰＡと略す）水溶
液に溶かした０、１μ（＋／ｋ（１・ｄａｙ及び１μＱ
／ｋＱ−ｄａＶに相当する本物質の溶液を飲料水として
本動物に投与した。また対照群にはｏ、ｏｏｉ％ＩＰＡ
水溶液を、無処置群には水道水を、それぞれ飲料水とし
て自由摂取させた。

投与開始後１５０日目１即ち本動物の平均寿命と言われ
る４〜５ケ月目（医歯薬出版刊、［疾患モデル動物ハン
ド１７９１４２１頁）に相当する時期にお（）る各群の
生存率を表−１に示した。この結果は本物質の有効性を
示すものである。

表−１ アルゴンをバブリングしながら４００Ｗ高圧水銀ランプ
で７２時間照射してパーオキシドを消失・除去せしめた
中級脂肪酸のトリグリセライドエステル（ＭＣＴと略称
）　１ＪＩに２４Ｒ，２，５−（ＯＨ）　−Ｃ３５１１
１＜＋を溶解し、１カプセル中に２４Ｒ，２５−（Ｏ）
ｌ　）２−Ｃ３，ｅ　Ｏ，５μＱ含有するように一ト記
斉１皮成分を加温溶解し、軟カプセル製造機を用し）で
常法により軟カプセル剤を作製した。

剤皮処方例 ぜラチン　１０重間部 グリセリン　２重量部 防腐剤（エチルパラベン）　０．０５重（６）部チタン
ホ１ノイｌ−０，２重量部 水　０．２重用部 （最終形態に於りる重量部） 同様にして１カブレル中に１μＱ、２μｇ、５μ９又は
１０重ｇ含右するものをそれぞれ作製した。

代理人弁理士今　村　元

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）　２４．２５−ジヒドロキシコレカルシフェロー
   ルを有効成分とする抗筋ジストロフィー症剤。
2. （２）　２４．２５−ジヒドロキシコレカルシフェロー
   ルが２４Ｒ，２５−ジヒドロキシコレカルシフェロール
   であることを特徴とする特許請求の範囲第１項に記載の
   抗筋シスト９フィー症剤。