JPS6221330B2

JPS6221330B2 -

Info

Publication number: JPS6221330B2
Application number: JP1860082A
Authority: JP
Inventors: Juji Maeda; Hideyuki Yamato; Takami Fujii; Yasuhiko Kobayashi; Kenichi Saito; Tadaaki Kato; Chikao Yoshikumi
Original assignee: Kureha Corp
Current assignee: Kureha Corp
Priority date: 1982-02-08
Filing date: 1982-02-08
Publication date: 1987-05-12
Also published as: JPS58135812A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、24・25−ジヒドロキシコレカルシフ
エロールを含有するマグネシウム代謝調節剤に関
する。マグネシウムは、体内で４番目に多い陽イオン
で、細胞内でカリウムについで多く、細胞外液で
は、ナトリウム、カリウム、カルシウムについで
多い。細胞内のマグネシウムは、多くの酵素の活性と
深い関係があり、細胞外液のマグネシウムは、神
経や筋の興奮に関与している。又、マグネシウムは、いくつかの酵素の作用に
とつて必須の元素であり（例えば解糖系）、血清
中の濃度は一定範囲に保たれている。骨組織中でマグネシウムの1/3が表層部にあ
り、しかもヒドロキシアパタイトの表面に存在し
ている。このようにして容易に流れ出るようにな
つていて、血清中のマグネシウムと平衡が保たれ
ている。一方、このように平衡に保たれているマグネシ
ウムであるが、その代謝の異常は、各種疾患にお
いて観察されている（日本臨牀38巻春季増刊号
（1980）275〜287）。最近では、慢性腎不全血液透析患者におけるマ
グネシウム代謝について研究が行われており、透
析を実施すると血清マグネシウムの上昇を示すこ
とや、マグネシウムと異所性石灰化沈着との関連
も示唆されている。したがつて、マグネシウム代謝の異常を正常に
もどすことにより、各種疾患の軽減、予防若しく
は改善が可能となる。上述したごとき事実に鑑み、マグネシウムの異
常代謝を正常化する安全な薬剤の開発が待たれて
いた。本発明者等は健康な人間の体内に存在する内因
性のもので安全性の証明されている物質について
鋭意研究した結果、24・25−ジヒドロキシコレカ
ルシフエロール（以下本物質又は24・25−
（OH）₂−D₃と略称す）がマグネシウムの代謝を調
節することを知見して、本発明に到達した。本物質はいずれも公知物質で次のような構造を
有し、例えばフアルマシア、10：319〜322、1974
に開示されている。然しながら本物質の生理活性については、発見
者のH.F.De Lucaが24・24−ジフルオロ−25−
ヒドロキシビタミンD₃と25−ヒドロキシビタミ
ンD₃を比較した実験よりビタミンＤ欠のクル病
の治ゆや長骨の正常な成長過程には、24R・25−
（OH）₂−D₃が必須でないと報告している
（Endocrinol、108(6)2067〜2071（1981）、Calif.
Tissue Int.33489〜497（1981））。一方、A.W.
Normanらは卵の孵化には、24R・25−（OH）₂−
D₃が必須である（Science、201835〜837
（1978））と云つている。その他多数の人による多数の評価が行われてき
ているが、不活性型であるとか活性型であると
か、24R・25−（OH）₂−D₃の作用については現在
でも不明の点が多い。又、本物質のマグネシウム代謝に対する報告と
して次のものがある。 (1) 医歯薬出版社：第17回河口湖カンフアラン
ス、水・電解質とホルモン、155〜167頁、1981
副甲状腺、甲状腺摘除ラツトに本物質を１回投
与して、血清マグネシウム、マグネシウムクリ
アランスを測定したが、有意な変化は得られな
かつた。 (2) J.H.Pavlovitch：J.Clin.Invest、68、803〜
810、1981 両腎摘除ラツトに本物質を予備投与して、血清
マグネシウムの変化を調べたが、有意な影響は認
められなかつた。以上の如く、本物質のマグネシウム代謝に対す
る有益な作用のある報告例はない。又、本物質にカルシウム調節作用のあることは
すでに公知であるが、カルシウムとマグネシウム
の代謝には、はつきりとした関係がない
（Walsor.M、J.Clin.Invest.40、723〜730、
1961）ことも知られている。本発明のマグネシウム代謝調節剤とは、マグネ
シウム濃度の異常な状態を正常化したり、予防し
たりする調節剤である。マグネシウム代謝異常は、各種疾患において観
察されている。例えば、腎疾患、神経疾患、骨代
謝異常疾患、内分泌疾患、消化器疾患、循環器疾
患等である。したがつて本物質は上記疾患の軽減、改善、若
しくは予防を可能とする。本物質は24R・25−（OH）₂−D₃、24S・25−
（OH）₂−D₃又はこれらの混合物であつてもよいが
特に24R・25−（OH）₂−D₃であることが好まし
い。本発明のマグネシウム代謝調節剤は活性成分
として上記の物質を含有する、下記に示すごとき
種々の製剤形態で用いられる。本発明のマグネシ
ウム代謝調節剤は経口的、非経口的経路又は直腸
経路で投与され得るが、経口投与が好ましい。本物質を有効成分とする製剤は錠剤、散剤、顆
粒剤、坐剤、カプセル剤、アルコール溶液剤、油
性溶液剤、水性懸濁液剤などの投与形態で用いら
れる。又油性溶媒としては、中級脂肪酸のトリグ
リセライドエステル、コーン油、綿実油、落花生
油、魚肝油、油状エステルなどが用いられる。又
カカオ油、グリセリン等も好ましい。その他の成
分として乳糖、でんぷん、タルク、ステアリン酸
マグネシウム、ソルビン酸、ソルビン酸の塩、の
糖又はその誘導体、アルコール、生理食塩水、界
面活性剤、酸化防止剤等を本物質と併用し得る。本物質は、単位投与形態の中に0.00002〜４重
量％、好ましくは0.0002〜１重量％含有し得る。
又、本物質は成人に対し１日当り0.5μｇ〜
100000μｇ、好ましくは１〜10000μｇ投与す
る。次に本物質の急性毒性を調べた結果を記す。急性毒性： ICR系雄マウス（体重25±３ｇ）10匹を用いて
本物質をエタノールに溶解し、エタノール濃度が
１％になるように中級脂肪酸のトリグリセライド
エステルに溶解し、経口（p.o.）投与した。投与
量は50mg／Kgである。投与後２週間中毒症状につ
いて観察したが10匹とも異常なく生存した。屠殺
後、血液、生化学検査、解剖所見、病理組織学的
検索を行なつたが、１％エタノール含有中級脂肪
酸のトリグリセライドエステル分のみを投与した
コントロール群と何らかわるところがなかつた。
したがつて、本物質の経口投与のLD₅₀の値は50
mg／Kg以上であるので極めて安全なものといえ
る。以下に実施例を例示して本発明の効果を具体的
に説明する。なお、実施例中で使用した24R.25
−（OH）₂−D₃の24位の光学異性体の構造確認は
Tetrahedron LettersNo.26、p2203〜2206、1975
を参照しておこなつた。実施例１９週令のウイスター系雄ラツト10匹を１群とし
て、３群（第２、第３、第４グループと呼ぶ）の
ラツトに、プロマイシン、アミノヌクレオシド
（以下ANと略す）1.5mgを生理食塩水0.1mlに溶解
し、滅菌フイルターで滅菌したのち、皮下投与
で、１日ANで1.5mg／100ｇ体重12日間連日投与
した。一方、１群（第１グループと呼ぶ）は比較のた
めに生理食塩水をラツト100ｇ体重に対して0.1ml
のみ投与した。更に、第１グループには生理食塩水投与と同時
に、0.1％エタノール含有の中級脂肪酸トリグリ
セライドエステル（MCTと略す）を、ラツト100
ｇ体重に対して0.2ml経口にて、12日間連日投与
した。更に３日間同量のMCTのみ経口投与し
た。第２グループにもAN投与と同時にMCTを第１
グループと同様に経口投与した。第３グループには、AN投与と同時に、本物質
（24R・25−（OH）₂−D₃）１μｇをMCT0.2mlに溶
解したものをラツト100ｇ体重に対して第１グル
ープと同様に経口投与した。第４グループには、第３グループの本物質１μ
ｇを、10μｇにかえたものを投与した。 15日後に各グループのラツトの血液より、常法
にしたがつて、血清を採取した。原子吸光法で、この血清マグネシウム量を測定
し、第１表の結果を得た。本物質投与の第４グループの血清マグネシウム
量は、第１グループの血清マグネシウム量とあま
り変らず、第２グループの血清マグネシウム量の
増加からみて、高マグネシウム血症を予防するこ
と、同時にネフローゼを改善することを示した。

【表】実施例２９週令のウイスター系雄ラツト10匹１群とし
て、３群（第２、第３、第４グループと呼ぶ）を
離乳後、ビタミンＤ欠食（米国TEKLAD社、TD
−81143−マグネシウム代謝異常を呈す飼料）で
５週間飼育した。第２グループには、同時にMCTをラツト100ｇ
体重に対して0.2ml、経口にて、５週間連日投与
した。第３グループには、MCT0.2mlに本物質
（24R・25−（OH）₂−D₃）１μｇを溶解したもの
をラツト体重100ｇに対して第２グループと同様
に経口投与した。第４グループは、第３グループの本物質の量１
μｇにかえて10μｇにしたものである。比較のために第１グループは正常食（TD−
81144）で飼育しMCTを0.2ml／100ｇ体重投与し
た。投与終了後各グループのラツトを屠殺し、血
清、骨中のマグネシウム量を求めた。血清は、下行大静脈より採血後常法により採取
した。骨中のマグネシウム量は骨随洗浄後、−20
℃で３日間凍結乾燥し、乳鉢で粉砕し、その50mg
を2N−HClmlで室温で、48時間脱灰し、不溶物を
過後、その液より求めた。マグネシウム量は原子吸光法にて調べた。結果を第２表に示す。第４グループの本物質投与群は、投与しない第
２グループの血清、骨中濃度より低く、第１グル
ープの正常食で飼育したものに近い。即ち高マグ
ネシウム血症を防止する。

【表】実施例３製剤化アルゴンバプリング中で400W高圧水銀ランプ
で72時間照射して不純なパーオキシドを消失せし
めたMCT1Kgに24R・25−（OH）₂−D₃5mgを溶解
し、１カプセル中に24R・25−（OH）₂−D₃を0.5
μｇ含有するように下記剤皮成分を加温溶解し軟
カプセル製造器を用いて常法により軟カプセル剤
を作成した。剤皮処方例ゼラチン 10重量部グリセリン２〃防腐剤 0.05 〃チタンホワイト 0.2 〃水 0.2（最終）同様にして１μｇ、２μｇ又は５μｇ含有する
ものをそれぞれ作成した。実施例４血液透析を施行している慢性腎不全患者で同程
度の高マグネシウム血症患者３人に毎日本物質２
〜５μｇを10日間連続経口投与した。常法にした
がつて血清を採取し血清マグネシウムを測定しし
た。第３表の結果を得た。

【表】

Claims

【特許請求の範囲】１ 24・25−ジヒドロキシコレカルシフエロール
を有効成分とするマグネシウム代謝調節剤。２ 24・25−ジヒドロキシコレカルシフエロール
が24R・25−ジヒドロキシコレカルシフエロール
であることを特徴とする特許請求の範囲第１項に
記載のマグネシウム代謝調節剤。