JPH0453847B2 - - Google Patents
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Description
本発明は24R，25−ジヒドロキシコレカルシフ
エロールを含有する抗尿毒症剤に関する。 慢性腎不全では、その病期に応じた治療が行わ
れている。すなわち代償期には、(1)食事療法や、
(2)慢性腎不全に伴う異常病態を改善させるための
薬物療法を中心とした保存的療法が中心であり、
保存的療法では、慢性腎不全の異常病態を改善し
得なくなつた非代償期（尿毒症期）には、透析療
法を中心とする血液浄化法と腎移植が慢性腎不全
の治療の主体をなしている。 近年の透析療法の目ざましい進歩は透析療法の
成績向上をもたらしたが、多くの慢性腎不全患者
にとつて透析療法を避けられるものなら避けた
い、せめて透析療法の開始を延ばせるだけ延ばし
たいという強い願望がある。この患者の願望を実
現させるために新しい治療法の開発が望まれてい
る。この新しい治療法の開発は、透析患者の増加
に伴う透析医療費の増加を抑制したいという社会
的要請にもこたえるものである。 本発明者等は、健康な人間の体内に存在する内
因性のもので安全性の証明されている物質につい
て鋭意研究した結果、24R，25−ジヒドロキシコ
レカルシフエロール（以下、本物質又は24R，25
−（OH）2−D3と略称する）が抗尿毒症作用を有
するとの知見を得て本発明に到達した。 本発明の抗尿毒症剤は活性成分として上記本物
質を含有する、下記に示すごとき種々の製剤形態
で用いられる。本発明の抗尿毒症剤は経口的、非
経口的経路又は直腸経路で投与され得るが、経口
投与が好ましい。 本物質を有効成分とする製剤は錠剤、散剤、顆
粒剤、坐剤、カプセル剤、アルコール溶液剤、油
性溶液剤、水性懸濁液剤などの投与形態で用いら
れる。又油性溶媒としては、中級脂肪酸のトリグ
リセライドエステル、コーン油、綿実油、落花生
油、魚肝油、油状エステルなどが用いられる。
又、カカオ油、グリセリン等も好ましい。その他
の成分として乳糖、でんぷん、タルク、ステアリ
ン酸マグネシウム、ソルビン酸、ソルビン酸の
塩、糖又はその誘導体、アルコール、生理食塩
水、界面活性剤、酸化防止剤等を本物質と併用し
得る。 本物質は、単位投与形態の中に0.00002〜４重
量％、好ましくは0.0002〜１重量％含有し得る。
又、本物質は成人に対し１日当り0.1〜100000μ
ｇ、好ましくは0.5〜10000μｇ投与する。 次に本物質の急性毒性を調べた結果を記す。 急性毒性： ICR系雄マウス（体重25±３ｇ）10匹を用いて
本物質をエタノールに溶解し、エタノール濃度が
２％になるように中級脂肪酸のトリグリセライド
エステルに懸濁し、経口（p.o）投与した。投与
量は100mg／Kgである。投与後２週間中毒症状を
観察したが、10匹とも異常なく生存した。屠殺
後、血液生化学検査、解剖所見、病理組織学的検
索を行なつたが、２％エタノール含有中級脂肪酸
のトリグリセライドエステルのみを投与したコン
トロール群と何ら変わるところがなかつた。従つ
て、本物質の経口投与のLD50の値は100mg／Kg以
上であるので極めて安全なものといえる。 本発明者は、5/6腎摘ラツトを用いて24R，25
−（OH）2−D3の10μｇ／Kgを連日３カ月間投与し
た結果、投与群は対照群と比較して尿中クレアチ
ニン排泄量を増加させた。即ち抗尿毒症に効果を
得た。 本物質は尿毒症の治療に有効である。 以下に実施例を例示して本発明の効果を具体的
に説明する。なお、実施例中で使用した24R，25
−（OH）2−D3の24位の光学異性体の構造確認は
Tetrahedron Letters No.26，pp2203〜2206，
1975を参照して行なつた。 実施例 １ アルゴン・バブリング中で400W高圧水銀ラン
プで72時間照射して不純な反応性のパーオキシド
を焼結せしめた中級脂肪酸のトリグリセライドエ
ステル１Kgに24R，25−（OH）2−D35mgを溶解し、
１カプセル中に24R，25−（OH）2−D3を0.5μｇ含
有するように下記剤皮成分を加温溶解し軟カプセ
ル製造機を用いて常法より軟カプセル剤を作成し
た。 剤皮処方例 ゼラチン 10重量部 グリセリン ２重量部 防腐剤 0.05重量部 （エチルパラベン） チタンホワイト 0.2重量部 水 0.2重量部（最終） 同様にして１カプセル中に1μｇ、2μｇ、5μｇ
又は10μｇ含有するものをそれぞれ作成した。 実施例 ２ ５週令の雄または雌のICR系マウスに24R，25
−（OH）2−D3を１％エタノール含有パナセート
810に所定の濃度で溶解し、30日間連日、各々の
群にそれぞれ10，100，1000μｇ／Kg・日の投与
量で強制経口投与し、溶媒のみの群と下記の項目
を比較した結果を以下に示す。体重測定による成
長曲線によれば群間による体重変化の有意差は認
められなかつた。 下記の臓器については10％ホルマリンで固定
後、ヘマトキシリン・エオシン染色を施し、病理
組織学的検索を行なつたが、特に異常は認められ
なかつた。 脳、心、肺、肝、腎、副腎、脾、膵、甲状腺、
下垂体、胸腺、腸間膜リンパ、精巣、卵巣、子
宮、胃、小腸（空腸、回腸、十二指腸）、大腸
（結腸、盲腸）眼球、顎下腺、膀胱、背部皮膚、
筋肉、胸骨、胸骨髄、大腿骨、大腿骨髄。
エロールを含有する抗尿毒症剤に関する。 慢性腎不全では、その病期に応じた治療が行わ
れている。すなわち代償期には、(1)食事療法や、
(2)慢性腎不全に伴う異常病態を改善させるための
薬物療法を中心とした保存的療法が中心であり、
保存的療法では、慢性腎不全の異常病態を改善し
得なくなつた非代償期（尿毒症期）には、透析療
法を中心とする血液浄化法と腎移植が慢性腎不全
の治療の主体をなしている。 近年の透析療法の目ざましい進歩は透析療法の
成績向上をもたらしたが、多くの慢性腎不全患者
にとつて透析療法を避けられるものなら避けた
い、せめて透析療法の開始を延ばせるだけ延ばし
たいという強い願望がある。この患者の願望を実
現させるために新しい治療法の開発が望まれてい
る。この新しい治療法の開発は、透析患者の増加
に伴う透析医療費の増加を抑制したいという社会
的要請にもこたえるものである。 本発明者等は、健康な人間の体内に存在する内
因性のもので安全性の証明されている物質につい
て鋭意研究した結果、24R，25−ジヒドロキシコ
レカルシフエロール（以下、本物質又は24R，25
−（OH）2−D3と略称する）が抗尿毒症作用を有
するとの知見を得て本発明に到達した。 本発明の抗尿毒症剤は活性成分として上記本物
質を含有する、下記に示すごとき種々の製剤形態
で用いられる。本発明の抗尿毒症剤は経口的、非
経口的経路又は直腸経路で投与され得るが、経口
投与が好ましい。 本物質を有効成分とする製剤は錠剤、散剤、顆
粒剤、坐剤、カプセル剤、アルコール溶液剤、油
性溶液剤、水性懸濁液剤などの投与形態で用いら
れる。又油性溶媒としては、中級脂肪酸のトリグ
リセライドエステル、コーン油、綿実油、落花生
油、魚肝油、油状エステルなどが用いられる。
又、カカオ油、グリセリン等も好ましい。その他
の成分として乳糖、でんぷん、タルク、ステアリ
ン酸マグネシウム、ソルビン酸、ソルビン酸の
塩、糖又はその誘導体、アルコール、生理食塩
水、界面活性剤、酸化防止剤等を本物質と併用し
得る。 本物質は、単位投与形態の中に0.00002〜４重
量％、好ましくは0.0002〜１重量％含有し得る。
又、本物質は成人に対し１日当り0.1〜100000μ
ｇ、好ましくは0.5〜10000μｇ投与する。 次に本物質の急性毒性を調べた結果を記す。 急性毒性： ICR系雄マウス（体重25±３ｇ）10匹を用いて
本物質をエタノールに溶解し、エタノール濃度が
２％になるように中級脂肪酸のトリグリセライド
エステルに懸濁し、経口（p.o）投与した。投与
量は100mg／Kgである。投与後２週間中毒症状を
観察したが、10匹とも異常なく生存した。屠殺
後、血液生化学検査、解剖所見、病理組織学的検
索を行なつたが、２％エタノール含有中級脂肪酸
のトリグリセライドエステルのみを投与したコン
トロール群と何ら変わるところがなかつた。従つ
て、本物質の経口投与のLD50の値は100mg／Kg以
上であるので極めて安全なものといえる。 本発明者は、5/6腎摘ラツトを用いて24R，25
−（OH）2−D3の10μｇ／Kgを連日３カ月間投与し
た結果、投与群は対照群と比較して尿中クレアチ
ニン排泄量を増加させた。即ち抗尿毒症に効果を
得た。 本物質は尿毒症の治療に有効である。 以下に実施例を例示して本発明の効果を具体的
に説明する。なお、実施例中で使用した24R，25
−（OH）2−D3の24位の光学異性体の構造確認は
Tetrahedron Letters No.26，pp2203〜2206，
1975を参照して行なつた。 実施例 １ アルゴン・バブリング中で400W高圧水銀ラン
プで72時間照射して不純な反応性のパーオキシド
を焼結せしめた中級脂肪酸のトリグリセライドエ
ステル１Kgに24R，25−（OH）2−D35mgを溶解し、
１カプセル中に24R，25−（OH）2−D3を0.5μｇ含
有するように下記剤皮成分を加温溶解し軟カプセ
ル製造機を用いて常法より軟カプセル剤を作成し
た。 剤皮処方例 ゼラチン 10重量部 グリセリン ２重量部 防腐剤 0.05重量部 （エチルパラベン） チタンホワイト 0.2重量部 水 0.2重量部（最終） 同様にして１カプセル中に1μｇ、2μｇ、5μｇ
又は10μｇ含有するものをそれぞれ作成した。 実施例 ２ ５週令の雄または雌のICR系マウスに24R，25
−（OH）2−D3を１％エタノール含有パナセート
810に所定の濃度で溶解し、30日間連日、各々の
群にそれぞれ10，100，1000μｇ／Kg・日の投与
量で強制経口投与し、溶媒のみの群と下記の項目
を比較した結果を以下に示す。体重測定による成
長曲線によれば群間による体重変化の有意差は認
められなかつた。 下記の臓器については10％ホルマリンで固定
後、ヘマトキシリン・エオシン染色を施し、病理
組織学的検索を行なつたが、特に異常は認められ
なかつた。 脳、心、肺、肝、腎、副腎、脾、膵、甲状腺、
下垂体、胸腺、腸間膜リンパ、精巣、卵巣、子
宮、胃、小腸（空腸、回腸、十二指腸）、大腸
（結腸、盲腸）眼球、顎下腺、膀胱、背部皮膚、
筋肉、胸骨、胸骨髄、大腿骨、大腿骨髄。
【表】
→：対照に比べ変化なし
↑：対照に比べ増加
↑：対照に比べ増加
【表】
↑：対照に比べ増加
【表】
↑：対照に比べ増加
【表】
↑：対照に比べて増加
実施例 ３ 小椋らの方法（日腎誌、22 825〜831，1980）
に準じて、７週令の雄性ウイスターラツトに5/6
腎臓摘出手術を施し、術後３日目より溶媒（0.02
％イソプロパノール）及び溶媒に溶解した10μ
ｇ／Kg24R，25−（OH）2−D3を連日３カ月間経口
投与し、３カ月目に代謝ケージを用いて24時間尿
を蓄積し、尿量及び尿中のクレアチニン排泄量を
測定した。
実施例 ３ 小椋らの方法（日腎誌、22 825〜831，1980）
に準じて、７週令の雄性ウイスターラツトに5/6
腎臓摘出手術を施し、術後３日目より溶媒（0.02
％イソプロパノール）及び溶媒に溶解した10μ
ｇ／Kg24R，25−（OH）2−D3を連日３カ月間経口
投与し、３カ月目に代謝ケージを用いて24時間尿
を蓄積し、尿量及び尿中のクレアチニン排泄量を
測定した。
【表】
24R，25−（OH）2−D3投与群は、尿毒症の代謝
物であるクレアチニンの排泄量を対照群と比較し
て有意に増加させた。即ち24R，25−（OH）2−D3
は抗尿毒症作用であることを確認した。
物であるクレアチニンの排泄量を対照群と比較し
て有意に増加させた。即ち24R，25−（OH）2−D3
は抗尿毒症作用であることを確認した。
Claims (1)
- １ 24R，25−ジヒドロキシコレカルシフエロー
ルを有効成分とする抗尿毒症剤。
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59250313A JPS61129130A (ja) | 1984-11-27 | 1984-11-27 | 抗尿毒症剤 |
| US06/800,114 US4628050A (en) | 1984-11-27 | 1985-11-20 | Antinephritic pharmaceutical composition containing 24, 25-dihydroxycholecalciferol as an active ingredient |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59250313A JPS61129130A (ja) | 1984-11-27 | 1984-11-27 | 抗尿毒症剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61129130A JPS61129130A (ja) | 1986-06-17 |
| JPH0453847B2 true JPH0453847B2 (ja) | 1992-08-27 |
Family
ID=17206048
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59250313A Granted JPS61129130A (ja) | 1984-11-27 | 1984-11-27 | 抗尿毒症剤 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4628050A (ja) |
| JP (1) | JPS61129130A (ja) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5001118A (en) * | 1986-12-29 | 1991-03-19 | Kureha Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Method for preventing senescence and increasing bone mass |
| US4997824A (en) * | 1987-07-22 | 1991-03-05 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Combination of cholecalciferol derivatives for the treatment of renal bone disease |
| DE3812524A1 (de) * | 1988-04-15 | 1989-10-26 | Fresenius Ag | Dialysier- und spuelloesung fuer die intraperitoneale verabreichung mit antimikrobieller ausruestung |
| KR950000153A (ko) * | 1993-06-21 | 1995-01-03 | 아라끼 타다시 | 신성골이영양증(Renal Osteodystrophy)의 골질량감소 억제제 |
| US5401733A (en) * | 1993-10-01 | 1995-03-28 | Hoffmann-La Roche Inc. | Stable and active metabolites of 1,25-dihydroxy-16-ene-cholecalciferol |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS58135812A (ja) * | 1982-02-08 | 1983-08-12 | Kureha Chem Ind Co Ltd | マグネシウム代謝調節剤 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4501738A (en) * | 1983-06-30 | 1985-02-26 | Kureha Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Pharmaceutical composition containing 24,25-dihydroxycholecalciferol as an active ingredient to treat pain, pyrexia or inflammatory diseases |
-
1984
- 1984-11-27 JP JP59250313A patent/JPS61129130A/ja active Granted
-
1985
- 1985-11-20 US US06/800,114 patent/US4628050A/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS58135812A (ja) * | 1982-02-08 | 1983-08-12 | Kureha Chem Ind Co Ltd | マグネシウム代謝調節剤 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4628050A (en) | 1986-12-09 |
| JPS61129130A (ja) | 1986-06-17 |
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