JPH0453847B2 - - Google Patents
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Description
本発明は24R,25−ジヒドロキシコレカルシフ
エロールを含有する抗尿毒症剤に関する。 慢性腎不全では、その病期に応じた治療が行わ
れている。すなわち代償期には、(1)食事療法や、
(2)慢性腎不全に伴う異常病態を改善させるための
薬物療法を中心とした保存的療法が中心であり、
保存的療法では、慢性腎不全の異常病態を改善し
得なくなつた非代償期(尿毒症期)には、透析療
法を中心とする血液浄化法と腎移植が慢性腎不全
の治療の主体をなしている。 近年の透析療法の目ざましい進歩は透析療法の
成績向上をもたらしたが、多くの慢性腎不全患者
にとつて透析療法を避けられるものなら避けた
い、せめて透析療法の開始を延ばせるだけ延ばし
たいという強い願望がある。この患者の願望を実
現させるために新しい治療法の開発が望まれてい
る。この新しい治療法の開発は、透析患者の増加
に伴う透析医療費の増加を抑制したいという社会
的要請にもこたえるものである。 本発明者等は、健康な人間の体内に存在する内
因性のもので安全性の証明されている物質につい
て鋭意研究した結果、24R,25−ジヒドロキシコ
レカルシフエロール(以下、本物質又は24R,25
−(OH)2−D3と略称する)が抗尿毒症作用を有
するとの知見を得て本発明に到達した。 本発明の抗尿毒症剤は活性成分として上記本物
質を含有する、下記に示すごとき種々の製剤形態
で用いられる。本発明の抗尿毒症剤は経口的、非
経口的経路又は直腸経路で投与され得るが、経口
投与が好ましい。 本物質を有効成分とする製剤は錠剤、散剤、顆
粒剤、坐剤、カプセル剤、アルコール溶液剤、油
性溶液剤、水性懸濁液剤などの投与形態で用いら
れる。又油性溶媒としては、中級脂肪酸のトリグ
リセライドエステル、コーン油、綿実油、落花生
油、魚肝油、油状エステルなどが用いられる。
又、カカオ油、グリセリン等も好ましい。その他
の成分として乳糖、でんぷん、タルク、ステアリ
ン酸マグネシウム、ソルビン酸、ソルビン酸の
塩、糖又はその誘導体、アルコール、生理食塩
水、界面活性剤、酸化防止剤等を本物質と併用し
得る。 本物質は、単位投与形態の中に0.00002〜4重
量%、好ましくは0.0002〜1重量%含有し得る。
又、本物質は成人に対し1日当り0.1〜100000μ
g、好ましくは0.5〜10000μg投与する。 次に本物質の急性毒性を調べた結果を記す。 急性毒性: ICR系雄マウス(体重25±3g)10匹を用いて
本物質をエタノールに溶解し、エタノール濃度が
2%になるように中級脂肪酸のトリグリセライド
エステルに懸濁し、経口(p.o)投与した。投与
量は100mg/Kgである。投与後2週間中毒症状を
観察したが、10匹とも異常なく生存した。屠殺
後、血液生化学検査、解剖所見、病理組織学的検
索を行なつたが、2%エタノール含有中級脂肪酸
のトリグリセライドエステルのみを投与したコン
トロール群と何ら変わるところがなかつた。従つ
て、本物質の経口投与のLD50の値は100mg/Kg以
上であるので極めて安全なものといえる。 本発明者は、5/6腎摘ラツトを用いて24R,25
−(OH)2−D3の10μg/Kgを連日3カ月間投与し
た結果、投与群は対照群と比較して尿中クレアチ
ニン排泄量を増加させた。即ち抗尿毒症に効果を
得た。 本物質は尿毒症の治療に有効である。 以下に実施例を例示して本発明の効果を具体的
に説明する。なお、実施例中で使用した24R,25
−(OH)2−D3の24位の光学異性体の構造確認は
Tetrahedron Letters No.26,pp2203〜2206,
1975を参照して行なつた。 実施例 1 アルゴン・バブリング中で400W高圧水銀ラン
プで72時間照射して不純な反応性のパーオキシド
を焼結せしめた中級脂肪酸のトリグリセライドエ
ステル1Kgに24R,25−(OH)2−D35mgを溶解し、
1カプセル中に24R,25−(OH)2−D3を0.5μg含
有するように下記剤皮成分を加温溶解し軟カプセ
ル製造機を用いて常法より軟カプセル剤を作成し
た。 剤皮処方例 ゼラチン 10重量部 グリセリン 2重量部 防腐剤 0.05重量部 (エチルパラベン) チタンホワイト 0.2重量部 水 0.2重量部(最終) 同様にして1カプセル中に1μg、2μg、5μg
又は10μg含有するものをそれぞれ作成した。 実施例 2 5週令の雄または雌のICR系マウスに24R,25
−(OH)2−D3を1%エタノール含有パナセート
810に所定の濃度で溶解し、30日間連日、各々の
群にそれぞれ10,100,1000μg/Kg・日の投与
量で強制経口投与し、溶媒のみの群と下記の項目
を比較した結果を以下に示す。体重測定による成
長曲線によれば群間による体重変化の有意差は認
められなかつた。 下記の臓器については10%ホルマリンで固定
後、ヘマトキシリン・エオシン染色を施し、病理
組織学的検索を行なつたが、特に異常は認められ
なかつた。 脳、心、肺、肝、腎、副腎、脾、膵、甲状腺、
下垂体、胸腺、腸間膜リンパ、精巣、卵巣、子
宮、胃、小腸(空腸、回腸、十二指腸)、大腸
(結腸、盲腸)眼球、顎下腺、膀胱、背部皮膚、
筋肉、胸骨、胸骨髄、大腿骨、大腿骨髄。
エロールを含有する抗尿毒症剤に関する。 慢性腎不全では、その病期に応じた治療が行わ
れている。すなわち代償期には、(1)食事療法や、
(2)慢性腎不全に伴う異常病態を改善させるための
薬物療法を中心とした保存的療法が中心であり、
保存的療法では、慢性腎不全の異常病態を改善し
得なくなつた非代償期(尿毒症期)には、透析療
法を中心とする血液浄化法と腎移植が慢性腎不全
の治療の主体をなしている。 近年の透析療法の目ざましい進歩は透析療法の
成績向上をもたらしたが、多くの慢性腎不全患者
にとつて透析療法を避けられるものなら避けた
い、せめて透析療法の開始を延ばせるだけ延ばし
たいという強い願望がある。この患者の願望を実
現させるために新しい治療法の開発が望まれてい
る。この新しい治療法の開発は、透析患者の増加
に伴う透析医療費の増加を抑制したいという社会
的要請にもこたえるものである。 本発明者等は、健康な人間の体内に存在する内
因性のもので安全性の証明されている物質につい
て鋭意研究した結果、24R,25−ジヒドロキシコ
レカルシフエロール(以下、本物質又は24R,25
−(OH)2−D3と略称する)が抗尿毒症作用を有
するとの知見を得て本発明に到達した。 本発明の抗尿毒症剤は活性成分として上記本物
質を含有する、下記に示すごとき種々の製剤形態
で用いられる。本発明の抗尿毒症剤は経口的、非
経口的経路又は直腸経路で投与され得るが、経口
投与が好ましい。 本物質を有効成分とする製剤は錠剤、散剤、顆
粒剤、坐剤、カプセル剤、アルコール溶液剤、油
性溶液剤、水性懸濁液剤などの投与形態で用いら
れる。又油性溶媒としては、中級脂肪酸のトリグ
リセライドエステル、コーン油、綿実油、落花生
油、魚肝油、油状エステルなどが用いられる。
又、カカオ油、グリセリン等も好ましい。その他
の成分として乳糖、でんぷん、タルク、ステアリ
ン酸マグネシウム、ソルビン酸、ソルビン酸の
塩、糖又はその誘導体、アルコール、生理食塩
水、界面活性剤、酸化防止剤等を本物質と併用し
得る。 本物質は、単位投与形態の中に0.00002〜4重
量%、好ましくは0.0002〜1重量%含有し得る。
又、本物質は成人に対し1日当り0.1〜100000μ
g、好ましくは0.5〜10000μg投与する。 次に本物質の急性毒性を調べた結果を記す。 急性毒性: ICR系雄マウス(体重25±3g)10匹を用いて
本物質をエタノールに溶解し、エタノール濃度が
2%になるように中級脂肪酸のトリグリセライド
エステルに懸濁し、経口(p.o)投与した。投与
量は100mg/Kgである。投与後2週間中毒症状を
観察したが、10匹とも異常なく生存した。屠殺
後、血液生化学検査、解剖所見、病理組織学的検
索を行なつたが、2%エタノール含有中級脂肪酸
のトリグリセライドエステルのみを投与したコン
トロール群と何ら変わるところがなかつた。従つ
て、本物質の経口投与のLD50の値は100mg/Kg以
上であるので極めて安全なものといえる。 本発明者は、5/6腎摘ラツトを用いて24R,25
−(OH)2−D3の10μg/Kgを連日3カ月間投与し
た結果、投与群は対照群と比較して尿中クレアチ
ニン排泄量を増加させた。即ち抗尿毒症に効果を
得た。 本物質は尿毒症の治療に有効である。 以下に実施例を例示して本発明の効果を具体的
に説明する。なお、実施例中で使用した24R,25
−(OH)2−D3の24位の光学異性体の構造確認は
Tetrahedron Letters No.26,pp2203〜2206,
1975を参照して行なつた。 実施例 1 アルゴン・バブリング中で400W高圧水銀ラン
プで72時間照射して不純な反応性のパーオキシド
を焼結せしめた中級脂肪酸のトリグリセライドエ
ステル1Kgに24R,25−(OH)2−D35mgを溶解し、
1カプセル中に24R,25−(OH)2−D3を0.5μg含
有するように下記剤皮成分を加温溶解し軟カプセ
ル製造機を用いて常法より軟カプセル剤を作成し
た。 剤皮処方例 ゼラチン 10重量部 グリセリン 2重量部 防腐剤 0.05重量部 (エチルパラベン) チタンホワイト 0.2重量部 水 0.2重量部(最終) 同様にして1カプセル中に1μg、2μg、5μg
又は10μg含有するものをそれぞれ作成した。 実施例 2 5週令の雄または雌のICR系マウスに24R,25
−(OH)2−D3を1%エタノール含有パナセート
810に所定の濃度で溶解し、30日間連日、各々の
群にそれぞれ10,100,1000μg/Kg・日の投与
量で強制経口投与し、溶媒のみの群と下記の項目
を比較した結果を以下に示す。体重測定による成
長曲線によれば群間による体重変化の有意差は認
められなかつた。 下記の臓器については10%ホルマリンで固定
後、ヘマトキシリン・エオシン染色を施し、病理
組織学的検索を行なつたが、特に異常は認められ
なかつた。 脳、心、肺、肝、腎、副腎、脾、膵、甲状腺、
下垂体、胸腺、腸間膜リンパ、精巣、卵巣、子
宮、胃、小腸(空腸、回腸、十二指腸)、大腸
(結腸、盲腸)眼球、顎下腺、膀胱、背部皮膚、
筋肉、胸骨、胸骨髄、大腿骨、大腿骨髄。
【表】
→:対照に比べ変化なし
↑:対照に比べ増加
↑:対照に比べ増加
【表】
↑:対照に比べ増加
【表】
↑:対照に比べ増加
【表】
↑:対照に比べて増加
実施例 3 小椋らの方法(日腎誌、22 825〜831,1980)
に準じて、7週令の雄性ウイスターラツトに5/6
腎臓摘出手術を施し、術後3日目より溶媒(0.02
%イソプロパノール)及び溶媒に溶解した10μ
g/Kg24R,25−(OH)2−D3を連日3カ月間経口
投与し、3カ月目に代謝ケージを用いて24時間尿
を蓄積し、尿量及び尿中のクレアチニン排泄量を
測定した。
実施例 3 小椋らの方法(日腎誌、22 825〜831,1980)
に準じて、7週令の雄性ウイスターラツトに5/6
腎臓摘出手術を施し、術後3日目より溶媒(0.02
%イソプロパノール)及び溶媒に溶解した10μ
g/Kg24R,25−(OH)2−D3を連日3カ月間経口
投与し、3カ月目に代謝ケージを用いて24時間尿
を蓄積し、尿量及び尿中のクレアチニン排泄量を
測定した。
【表】
24R,25−(OH)2−D3投与群は、尿毒症の代謝
物であるクレアチニンの排泄量を対照群と比較し
て有意に増加させた。即ち24R,25−(OH)2−D3
は抗尿毒症作用であることを確認した。
物であるクレアチニンの排泄量を対照群と比較し
て有意に増加させた。即ち24R,25−(OH)2−D3
は抗尿毒症作用であることを確認した。
Claims (1)
- 1 24R,25−ジヒドロキシコレカルシフエロー
ルを有効成分とする抗尿毒症剤。
Priority Applications (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP59250313A JPS61129130A (ja) | 1984-11-27 | 1984-11-27 | 抗尿毒症剤 |
US06/800,114 US4628050A (en) | 1984-11-27 | 1985-11-20 | Antinephritic pharmaceutical composition containing 24, 25-dihydroxycholecalciferol as an active ingredient |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP59250313A JPS61129130A (ja) | 1984-11-27 | 1984-11-27 | 抗尿毒症剤 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS61129130A JPS61129130A (ja) | 1986-06-17 |
JPH0453847B2 true JPH0453847B2 (ja) | 1992-08-27 |
Family
ID=17206048
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP59250313A Granted JPS61129130A (ja) | 1984-11-27 | 1984-11-27 | 抗尿毒症剤 |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4628050A (ja) |
JP (1) | JPS61129130A (ja) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5001118A (en) * | 1986-12-29 | 1991-03-19 | Kureha Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Method for preventing senescence and increasing bone mass |
US4997824A (en) * | 1987-07-22 | 1991-03-05 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Combination of cholecalciferol derivatives for the treatment of renal bone disease |
DE3812524A1 (de) * | 1988-04-15 | 1989-10-26 | Fresenius Ag | Dialysier- und spuelloesung fuer die intraperitoneale verabreichung mit antimikrobieller ausruestung |
KR950000153A (ko) * | 1993-06-21 | 1995-01-03 | 아라끼 타다시 | 신성골이영양증(Renal Osteodystrophy)의 골질량감소 억제제 |
US5401733A (en) * | 1993-10-01 | 1995-03-28 | Hoffmann-La Roche Inc. | Stable and active metabolites of 1,25-dihydroxy-16-ene-cholecalciferol |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS58135812A (ja) * | 1982-02-08 | 1983-08-12 | Kureha Chem Ind Co Ltd | マグネシウム代謝調節剤 |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4501738A (en) * | 1983-06-30 | 1985-02-26 | Kureha Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Pharmaceutical composition containing 24,25-dihydroxycholecalciferol as an active ingredient to treat pain, pyrexia or inflammatory diseases |
-
1984
- 1984-11-27 JP JP59250313A patent/JPS61129130A/ja active Granted
-
1985
- 1985-11-20 US US06/800,114 patent/US4628050A/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS58135812A (ja) * | 1982-02-08 | 1983-08-12 | Kureha Chem Ind Co Ltd | マグネシウム代謝調節剤 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPS61129130A (ja) | 1986-06-17 |
US4628050A (en) | 1986-12-09 |
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