JPS58135812A - マグネシウム代謝調節剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本偽−は、１４．ｆｉｌ−ジヒドロ命シコレカルシフエ
ロールを會有すゐマグネシウム代謝調節剤に関す為。

マグネシウムは１体内で４誉目に多−陽イオンで、ＩＩ
ＩＡ胞内でカリウムについで多く、細胞外液では、ナト
リウム、カリウム、カルシウムについで多い。

細胞内Ｏマダネシウムは、チ〈の酵素の活性と櫟い関係
があ勤、細胞外液Ｏｗダネシウムは、神経中筋の興奮に
関与してい為。

又、マグネシウムは、−くつかの酵素の作用にとって必
須の元素であ）（例えば鱗糖系）、血清中の濃度は一定
範１１に保九れている。

骨組織中でマグネシウムの１／ｌが表層郁にあ伽、しか
もヒドロキシアパタイトの表ＮＫ存在している。このよ
うにして害鳥に流れ出るように１にっていて、血清中の
！ダネシクふと平衡が保免れている。

一方、このように平衡に保たれているマグネシウムであ
るが、その代謝の異常は、各種疾患において観察されて
いる（日本１鉢３Ｓ巻春季増刊号（１１８０）ｌ？ｌ−
ｍ１ｌｌマ）。

最近では、慢像青不金皇濠逓析烏者における！グネシク
ム代−について研究が行われており、透析を実施すると
血清マグネシウムの上昇を示すこと中、マグネシウムと
異所性石灰化沈着との関連も示唆されている。

し九がって、マグネシウム代謝の異常を正常にもどすこ
とＫより、各種疾患の軽減、ｌ予防若しくは改譬が可能
となる。

上述し丸ごと自事実に鎌み、マグネシウムの異常代謝を
正常化する安全な薬剤の開発が待たれていえ。

本−明者等は健康な人聞の体内に存在すみ内因性のもの
で安全性の証明されている物質について鋭意研究しえ結
果、１４．！５−ジヒドロキシコレカルＶフエ曹−ル（
以下本物質又は１４．ＩＩ（ＯＨ）ｓ　　Ｄｓと略称す
）がマグネシウムの代謝を調節す為ことを知見して１本
実＃４に到達した。

本物質はいずれも全知物質で次のような構造を１１ 有し、飼えば７７　ルＹ　にす、ｌ＠：１１１〜ａｌｌ
ｌ−７４に開示されている。

叩 １４ＬＩＩ−イ０１ｌ）ｓ　　Ｄｓ １１１ 然しながら本物質の生Ｉｌｆｍ性にりいては、ＩＩ見看
者０ＩＬＦＤＩ１ｍ＠ａが口Ｉ目−ジ７　ｋ　ｌ　ｍ−
意暴一にドｃ１ｄＰシビタζン−と　怠Ｓ−ヒトａキシ
ビタミンＤ、　　を比較した実験よシビタミンＤ欠のク
ル病の治ゆや長骨の正常な成長過程には、２４Ｒ，２５
−（ＯＨ）、−Ｄ、が必須でないと報告している（　Ｅ
ｎｄｏｅｒｉｎｏｌ　、　１０８　（６）　２０６７〜
２０７１（１９８１）　、　Ｃａ１ｌｆ、　Ｔｌ５ｓｔ
ｎ　Ｉｎｔ、　８３４８９〜４９７（１９８１）　）　
ｏ一方、ム、　Ｗ、　Ｎｏｒｍａｎらは卵の評化には、
２４Ｒ＊　２５−（ＯＨ）＊　　Ｄｓが必須である（　
Ｂａ１ａｎｃｅ、　２０１　８３５〜８３７（１９７ｇ
）　）と云っている。

その他多数の人による多数の評価が行われてきているが
、不活性型であるとか活性型であるとか、２４Ｂ、２５
−（ＯＨ）！　　Ｄｓの作用については現在でも不明の
点が多い。

又、本物質のマグネシウム代謝に対する報告として次の
ものがある。

（１）　　医歯薬出版社：第１７回河口湖カンファラン
ス、水・電解質とホルモ ン、１５５〜１６７頁、１９８１ 副甲状腺、ｌ甲状腺摘除ラットに本物質を１回投与して
、血清マグネシウム、１グネシウムクリアランスを測定
したが、有意な変化は得られなかった。

（２）　　Ｊ、　Ｈ，Ｐａｖｌｏｖｌｔｃｈ　：　Ｊ、
　Ｃｌ１ｎ、　Ｉｎｖｅｓｔ　。

６８．８０３〜８１０．目１１ 両腎摘除ラットに本物質を予備投与して、血清マグネシ
ウムの変化を調べたが、有意な影響は認められなかった
。

以上の如く、本物質のマグネシウム代謝に対する有益な
作用のある報告例はない。

又、本物質にカルシウム調節作用のあることはすでに公
知であるが、カルシウムとマグネシウムの代謝には、は
っきりとした関係が表い（Ｗａｌｓｏｒ。

Ｍ、　Ｊ、　Ｃ１ｆ、　Ｉｎｖ＠ｉ’ｔ、　４０　、７
２３〜７３０．１９６１）ことも知られている。

本−明のマグネシウム代謝調節剤とは、マグネシウム濃
ｉ常な状態を正常化したり、予防したリする調節剤であ
る。

マグネシウム代謝異常は、各種疾患において観察されて
いる。例えば、腎疾患、神経疾患、骨代謝異常疾患、内
分泌疾患、消化器疾患、循環器疾患等である。

したがって本物質は上記疾患の軽減、〆改畳、若しくは
予防を可能とする。

本物質は１４Ｒ，１Ｂ−（ＯＨ）ｌ−ＤＩ、！４８゜２
　！Ｉ　−（ＯＨ）、−Ｄ、又はこれらの混合物であっ
てもよいが特に２４Ｂ、２Ｂ−（ＯＨ）鵞−Ｄ、である
ことが好ましい。本発明のマグネシクム代謝調節剤は活
性成分として上記の物質を含有する、下記に示すごとき
種々の製剤形態で用いられる。本発明のマグネシクム代
謝調節剤は経口的、非経口的経路又は直腸経路で投与さ
れ得るが、経口投与が好ましい。

本物質を有効成分とする製剤は錠剤、散剤、顆粒剤。

平削、カプセル剤、アルコール溶液剤、油性溶液剤。

水性懸濁液剤などの投与形態で用いられる。又油性溶媒
としては、中級脂肪酸のトリグリセ２イドＩエステル、
コーン油、綿実油、落花生油、魚肝油。

油状エステルなどが用いられる。Ｘカカオ油、グリセリ
ン等も好ましい。その他の成分として乳糖。

でんぷん、タルク、ステアリン酸マグネシウム。

ンルビン酸、ソルビン酸の塩、糖又はその誘導体。

アルコール、生理食塩水、界面活性剤、ＩＩ化化上止剤
を本物質と併用し得る。

本物質は、単位投与形態の中に０．００００２〜４重量
−１好ましくは０．０００２〜１重量饅含有し得る。又
、本物質は成人に対し１日当シＯ，ミμｔ〜１００，０
００ＩＩＩＩ）、好ましくは・／　〜１Ｇ０００７Ｐ゛
投与する。

次に本物質の急性毒性を調べた結果を記す。

急性毒性： ＩＣＲ系雄マクス（体重ｇｓ＊ａＰ）ｔｏ匹を用いて本
物質をエタノールに溶解し、エタノール濃度が１憾にな
るように中級脂肪酸のトリグリセライドエステルに溶解
し、経口（ｐ　、　ｏ、）投与した。投与量はｓｏｗｇ
／Ｋｙである。投与後型週間中毒症状について観察した
が１０匹とも異常なく生存した。屠殺後、血液、生化学
検査、解剖所見。

病理組織学的検索を行なったが、１−エタノール含有中
級脂肪酸のトリグリセライドエステルのみを投与したコ
ントロール群と何らかわるところがなかつ友。し九がっ
て、本物質の経口投与のＬＤＩＯの値はＳＯ〜／Ｋｙ以
上であるので極めて安全なものといえる。

以下に実施例を例示して本発明の効果を異体的に説明す
る。なお、実施例中で使用し九２４凰。

２５−　（ＯＲ）ｍ　　Ｄｓの２４位の光学異性体の構
造確認はＴ＠ｔｒａｈｅむｏｎ　Ｌ＠ｔｔｅｒｓ　Ａ２
　＠　、　ｐｐｉ＋２０８〜２１１０６，１９７５を参
照しておこなった。

実施例１ ９退会のクイスター糸端ラット１０匹を１群として、３
諒第２．第３．第４グループと呼ぶ）のラットに、プセ
マイシン、アミノヌクレオシド（以下ＡＮと略す）１．
５■を生理食塩水０．１−に溶解し、滅菌フィルターで
滅菌したのち、皮下投与で、１日ＡＮで１．５■／Ｚｏ
ｏ）体重１２日間連日投与した。

一方、１群（第１グループと呼ぶ）は比較のために生理
食塩水をラツ）１００Ｐ体重に対して０、１　ｍｇのみ
投与した。

更に、第１グループには生理食塩水投与と同時に、０．
１＊エタノール含有の中級脂肪酸トリグリセライドエス
テル（ＭＣＴと略す）を、ラット１００１体重に対して
０．２　ｄ経口にて、１２日間連日投与した。更に３日
間同量のＭＣＴのみ経口投与した。

第２グループにもＡＮ投与と同時にＭＣＴを第１グルー
プと同様に経口投与した。

第３グループには、ＡＮ投与と同時に、本物質（雪４１
　、１１−　（ＯＨ）ｓ−Ｄ廖＞＊ｐｆをＭＣＴ１１−
９（＠清し丸亀のをラット１００２体重に対して第１グ
ループと同様に経口投与した。

第４グループには、第３グループの本物質１ｐｔを、１
・ｐｔＫかええものを投与しえ。

１暴日後に４）グループのラットの血液より、常法にし
九がって、血清を採堆した。

原子吸光法で、こＯ血清マグネシクム量を測定し、第１
１１！Ｏ結果を得え。

本物質毅与Ｏ第４グループの血清マグネシウム量は、第
１グループの血清マグネシクム量とＴｏｔＩｊ皆らず、
第８グループの血清マグネシウム量の増加から与て、高
マダネシクム血症を予防すること、同時にネフローゼを
ｅＪＩｌすることを示しえ。

第１表 実施例意 ９遍令の糸端スター系雄ツット１０Ｔ＆１群として、３
群（第Ｓ、第３．第４グループと呼ぶ）を−乳後、ビー
々ンＤ欠★（米■’１’１ＫＬＡＤ社。

ＴＤ−８１１４８−マダネシクム代謝＾常を呈す調料）
でＳ遍間鋼青しえ。

鎮雪ダループに、は、同時ＫＭＣＴをラット１００を体
重に対して・、１ｍｇ、１ｌＯＫで、易週間連日投与し
え。

第１ダルーＩＫは、Ｍ　Ｃ’ｒ　Ｏ，禽−に本物質（富
４Ｂ　、　＊　＠−（ＯＫ）ｓ　−Ｄｓ　）　ｌ　ｊｌ
Ｐｔｌｌ解しえものをラット体重ｔｅａＰに対して第１
グループと同機に経口投与しえ。

第４グループは、第１グループの本物質Ｏ量１ｐＰＫか
えて１・声ＰＫしたものである。

比較のために第１グループは正常食（’ｒＤ−膳１１４
４）で餉育しＭＣＴを０．１ｍ／１０６Ｆ体重投与しえ
。

投与終了後舎グループのラットを層殺し、血清。

骨中のマグネシウム量を求めた。

血清は、下行大静脈よ伽採真後常法によ参採職しえ、骨
中のマグネシウム量は骨髄洗浄後、−黛０℃’ｔ”８日
閤凍麹乾燥し、乳鉢で粉砕し、そ０１・雫をｌ）！−１
１ＣＡＩ−で寵温て、４８時聞Ｉ＆訳し、不溶物をＶ過
後、そＯＦ液より求めえ。

マダネシナム量紘原子吸光法にて調べた。

結果を第麿表に示す。

第４グループの本物質投与群は、投与しない第ログルー
プの血清、骨中１１１１Ｆより低く、第１グループの正
常食で制置しえもＯＨ近い、即ち高マダネシクム皇−を
防止すゐ。

要論ｌ１ｓＩｌｌ剤化 アルゴンパプリｙダ中で４ｏ・Ｗ高圧水＃ｌランプで７
３時間催封じて不純なパーオキシドを消失せしめ九ＭＯ
’ｒｌすに１４１．１８−（ＯＨ）箇−Ｄ１易ダを溶解
し、１−カブ竜ル中に１４１Ｌ、嵩易−（Ｏｌｌ）ｓ−
ｏ−を６．８ｐｆ含有ｔＡｊｊＫ下１ｅｌｉｌ皮威分を
加温Ｉｌ郷し軟力１−ル纒造響を用−て常法によ如軟カ
グ令ル剤を作威しえ。

剤皮魁方例 ゼラチン　　　　　１・重量部 グリ−にリン　　　　怠　ｌ 鋳腐剤　　　　　　　叡・５ テＩンホワイト　　　１冨 水　　　　　　　　　　　１ｍ（最＃）同様にして１μ
ｔ、怠ｐｔ又はｍｐＰ會有するものをそれセれ作成しえ
。

奥總例４ 血液透析を施行して―る慢性腎不食麿看で岡一度Ｏ高マ
ダネシクム本症患者畠人に毎日本物質８−Ｉμｔを１０
日間連連続−投与し良、常法にしたがって血清を採取し
血清マグネシウムを軸足しえ、第３表の結果を得た。

第３表

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （ｔ）１４ｅ雪暴−ジヒト■今シコレカルシフエ冒−ル
   を有効威秀とするマグネシウム代謝調節剤。 （２）　富４　＃　ｌ　Ｉ−ジヒド■キシーレカルシフ
   エ■−ルが１４１．禦ｌ−ジヒドＷｄＰシ＝レカルシフ
   エ■−ルであることを特徴とす、＆＋４Ｉ許請求の聰−
   第５ｌｕｒ、記載のマグネシウム代謝調節剤。