JPH08283154A

JPH08283154A - 脂質代謝改善剤

Info

Publication number: JPH08283154A
Application number: JP7086930A
Authority: JP
Inventors: Akiyoshi Yanagida; 晃良柳田; Naohiko Abu; 尚彦阿武
Original assignee: Nippon Shinyaku Co Ltd
Current assignee: Nippon Shinyaku Co Ltd
Priority date: 1995-04-12
Filing date: 1995-04-12
Publication date: 1996-10-29

Abstract

(57)【要約】【目的】血中コレステロール値を低下させ、かつ高密
度リポプロテインコレステロール値を高めるなどによっ
て脂質代謝を改善する治療剤や血中コレステロールの増
加等に伴う疾病の治療又は予防剤を提供することにあ
る。【構成】ヘスペレチン及び／又はナリンゲニンを有効
成分として含有する脂質代謝改善剤等である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、脂質代謝改善剤に関す
るものである。

【０００２】

【従来の技術】近年、心筋梗塞や動脈硬化といった成人
病を患う中高年者や小児が増えてきている。これは動物
性脂肪の摂取が増加したことに伴う血中コレステロール
の増加が一つの大きな原因である。血中コレステロール
を低下させ、脂質代謝を改善する薬物としてクロフィブ
ラート（クロフィブラートアルミニウム）等が知られて
いる。

【０００３】ところで、柑橘類等の植物に多く含まれる
ヘスペレチン（hesperetin）の配糖体やナリンゲニン
（naringenin）の配糖体のいくつかに、血中コレステロ
ール値を低下させる作用があることが知られている（In
dian J. Exp. Biol., Vol.19,1981, pp787-789.、Acta
Vitaminol Enzymol., 1983, 5(4), 255-261. 、J. Nat.
Prod., Vol.54, No.1, 1991, pp218-224. など）。

【０００４】しかしながら、これら配糖体は脂質代謝を
十分に改善するほどの有効性はなく、現に血中コレステ
ロール値を低下させるため又は脂質代謝を改善するため
に用いられていない。

【０００５】なお、本発明に係るヘスペレチンやナリン
ゲニンは公知物質であるが、それらが血中コレステロー
ル低下作用を有するかどうか知られておらず、また一般
に有益と言われる高密度リポプロテインコレステロール
（HDL-Chol) を増加させる作用があるかどうかについて
も明らかでなかった。また、一般に配糖体と同様の効果
をアグリコンが有するとは限らず、たとえ配糖体と同様
の効果を有していても配糖体よりも優れた効果を有する
とは限らない。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、血中
コレステロール値を低下させ、かつ高密度リポプロテイ
ンコレステロール（HDL-Chol) 値を高めるなどによって
脂質代謝を改善する治療剤や血中コレステロールの増加
等に伴う疾病の治療又は予防剤を提供することにある。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、鋭意研究
の結果、幸運にも次の化学式〔Ｉ〕で表されるヘスペレ
チンや化学式〔II〕で表されるナリンゲニンに良好な血
中コレステロール低下作用及び高密度リポプロテインコ
レステロール増加作用があることを見出し、本発明を完
成するに至った。

【０００８】

【化３】

【０００９】本発明は、ヘスペレチン又はナリンゲニン
を有効成分として含有する脂質代謝改善剤である。言う
までもないが、ヘスペレチン及びナリンゲニンの両方を
有効成分として含有する脂質代謝改善剤も本発明に含ま
れる。

【００１０】また、ヘスペレチン及びナリンゲニンは、
これらが血中コレステロール低下作用及び高密度リポプ
ロテインコレステロール増加作用を有することから、例
えば、高脂血症、特に高コレステロール血症の治療又は
予防にも有効であり、更には動脈硬化や心筋梗塞といっ
た成人病の治療又は予防などにも有効である。従って、
本発明には、ヘスペレチン及び／又はナリンゲニンを有
効成分として含有する高脂血症治療若しくは予防剤、高
コレステロール血症治療若しくは予防剤、動脈硬化症治
療若しくは予防剤、又は心筋梗塞症治療若しくは予防剤
なども含まれる。

【００１１】ヘスペレチン及びナリンゲニンは食品の添
加物としても使用されることからもわかるように、毒性
の極めて低い化合物である。

【００１２】本発明製剤は、ヘスペレチン、ナリンゲニ
ンをそのまま又は医薬的に許容される無毒性かつ不活性
の担体中に、例えば10％〜95％、好ましくは50％〜90％
含有させて、人を含む動物に投与することができる。担
体としては、固形、半固形、又は液状の希釈剤、充填
剤、及びその他の処方用の助剤一種以上が用いられる。

【００１３】本発明製剤は、投与単位形態で投与するこ
とが望ましく、経口投与、組織内投与、局所投与（経皮
投与等）又は経直腸的に投与することができる。特に、
経口投与が好ましい。また、これらの投与方法に適した
剤形で投与すべきことは言うまでもない。

【００１４】ヘスペレチン、ナリンゲニンの用量は、年
齢、体重等の患者の状態、投与経路、剤形、病気の性質
や程度等を考慮した上で決定することが必要であるが、
通常、成人に対して１日あたり、0.01〜５ｇ／日／ヒト
の範囲が、好ましくは、0.1〜１ｇ／日／ヒトの範囲が
適当である。場合によっては、これ以下でも足りるし、
また逆にこれ以上の用量を必要とすることもある。また
１日２〜３回に分割して投与することができる。

【００１５】経口投与は、固形又は液状の用量単位、例
えば、末剤、カプセル剤、錠剤、糖衣錠、顆粒剤、散
剤、懸濁剤、液剤、シロップ剤、ドロップ剤、舌下錠そ
の他の剤形によって行うことができる。

【００１６】本発明に係る末剤は活性物質を適当な細か
さにすることにより製造することができる。本発明に係
る散剤は活性物質を適当な細かさと成し、ついで同様に
細かくした医薬用担体、例えば澱粉、マンニトールのよ
うな可食性炭水化物その他と混合することにより製造す
ることができる。必要に応じ風味剤、保存剤、分散剤、
着色剤、香料その他のものを混じることができる。本発
明に係るカプセル剤は、まず上述のようにして粉末状と
なった末剤や散剤あるいは錠剤の項で述べるように顆粒
化したものを、例えばゼラチンカプセルのようなカプセ
ル外皮の中へ充填することにより製造することができ
る。滑沢剤や流動化剤、例えばコロイド状のシリカ、タ
ルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシ
ウム、固形のポリエチレングリコールのようなものを粉
末状態のものに混合し、然るのちに充填操作を行うこと
もできる。崩壊剤や可溶化剤、例えばカルボキシメチル
セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメ
ロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウ
ム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム等を添加すれば、
カプセル剤が摂取されたときの医薬の有効性を改善する
ことができる。また、本品の微粉末を植物油、ポリエチ
レングリコール、グリセリン、界面活性剤中に懸濁分散
し、これをゼラチンシートで包んで本発明に係る軟カプ
セル剤とすることができる。

【００１７】本発明に係る錠剤は、賦形剤を加えて粉末
混合物を作り、顆粒化もしくはスラグ化し、ついで崩壊
剤又は滑沢剤を加えたのち打錠することにより製造する
ことができる。粉末混合物は、適当に粉末化された物質
を上述の希釈剤やベースと混合し、必要に応じ結合剤
（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メ
チルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアル
コールなど）、溶解遅延化剤（例えば、パラフィンな
ど）、再吸収剤（例えば、四級塩）、吸着剤（例えばベ
ントナイト、カオリン、リン酸ジカルシウムなど）等を
併用することができる。粉末混合物は、まず結合剤、例
えばシロップ、澱粉糊、アラビアゴム、セルロース溶液
又は高分子物質溶液で湿らせ、攪拌混合し、これを乾
燥、粉砕して顆粒とすることができる。このように粉末
を顆粒化するかわりに、まず打錠機にかけたのち、得ら
れる不完全な形態のスラグを破砕して顆粒にすることも
可能である。このようにして作られる顆粒は、滑沢剤と
してステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク、ミネラル
オイルその他を添加することにより、互いに付着するこ
とを防ぐことができる。このように滑沢化された混合物
をついで打錠して本発明に係る錠剤を製造することがで
きる。こうして製造した素錠にフィルムコーティングや
糖衣を施すことができる。また上述のように顆粒化やス
ラグ化の工程を経ることなく、ヘスペレチン、ナリンゲ
ニンを流動性の不活性担体と混合したのちに直接打錠し
て本発明に係る錠剤を製造することもできる。シェラッ
クの密閉被膜からなる透明又は半透明の保護被覆、糖や
高分子材料の被覆、及び、ワックスよりなる磨上被覆の
ようなものも用いることができる。

【００１８】本発明に係る他の経口投与剤形、例えば液
剤、シロップ剤、エリキシル剤などもまたその一定量が
ヘスペレチン、ナリンゲニンの一定量を含有するように
用量単位形態にすることができる。シロップ剤は、化合
物を適当な香味水溶液に溶解して製造することができ、
またエリキシル剤は、非毒性のアルコール性担体を用い
て製造することができる。懸濁剤は、ヘスペレチン、ナ
リンゲニンを非毒性担体中に分散させて製造することが
できる。可溶化剤や乳化剤（例えば、エトキシ化された
イソステアリルアルコール類、ポリオキシエチレンソル
ビトールエステル類）、保存剤、風味賦与剤（例えば、
ペパミント油、サッカリン）その他のものもまた必要に
応じ添加することができる。必要であれば、経口投与の
ための用量単位処方をマイクロカプセル化してもよい。
当該処方はまた被覆をしたり、高分子・ワックス等中に
埋め込んだりすることにより作用時間の延長や持続放出
をもたらすことができる。

【００１９】組織内投与は、皮下・筋肉又は静脈内注射
用とした液状用量単位形態、例えば液剤や懸濁剤の形態
を用いることによって行うことができる。これらのもの
は、ヘスペレチン、ナリンゲニンの一定量を、注射の目
的に適合する非毒性の液状担体、例えば水性や油性の媒
体に懸濁し又は溶解し、ついで該懸濁液又は溶液を滅菌
して製造することができる。注射液を等張にするために
非毒性の塩や塩溶液を添加することもできる。更に安定
剤、保存剤、乳化剤等を併用することもできる。

【００２０】直腸投与は、化合物を低融点の水に可溶又
は不溶の固体、例えばポリエチレングリコール、カカオ
脂、半合成の油脂（例えば、ウイテプゾール、登録商
標）、高級エステル類（例えばパルミチン酸ミリスチル
エステル）及びそれらの混合物に溶解又は懸濁させて製
造した坐剤等を用いることによって行うことができる。
本発明製剤にはヘスペレチンやナリンゲニンに加えて他
の薬剤を併用することができる。

【００２１】ヘスペレチン及びナリンゲニンは公知のも
のであり、公知の方法で製造することができる。また、
試薬等として製造販売されている。一般にヘスペレチン
はミカン、オレンジ等の柑橘類の外皮から抽出されたヘ
スペリジンを単離し、加水分解後、精製して製造するこ
とができる。化学合成によっても製造することができ
る。ナリンゲニンも同様に、夏ダイダイやグレープフル
ーツ等の外皮からナリンジンを単離し、加水分解後、精
製して製造することができる。具体的にヘスペレチン及
びナリンゲニンの製造方法としては、例えば以下の方法
を挙げることができる。

【００２２】（ヘスペレチンの製法）新鮮な温州ミカン
の果皮を摩砕し、これに１％の消石灰と水を加えて撹拌
後、１時間放置してペクチンを不溶化する。次にペクチ
ンを除去し２％水酸化ナトリウム液２０倍を加えて撹拌
し、１時間後に圧搾して搾汁を濾過し、濾液に塩酸を加
えてｐＨ６. ５として５０℃で２０分間加温すると、粗
結晶が析出する。１時間冷却してから沈澱を集めて水洗
した後、再び１％水酸化ナトリウム液２０倍量に溶解
し、濾過して、濾液を塩酸でｐＨ１０とした後、炭酸ガ
スを吹き込むと結晶が析出するので、これを集めて水洗
乾燥する。この水洗乾燥したものを希酸性水溶液で加水
分解し、水不溶物を常法により分離精製することによっ
てヘスペレチンを製造することができる。

【００２３】（ナリンゲニンの製法）夏ダイダイやグレ
ープフルーツの果皮の白色海綿状の部分を、リン酸塩溶
液等を用いて加熱抽出し、放置後、沈澱する部分を分離
する。必要に応じてこれを水や氷酢酸で再結晶すること
ができる。これを酸又は酵素で加水分解し、常法により
分離精製することによってナリンゲニンを製造すること
ができる。なお、上記の各方法において、必要に応じ常
法により脱色、濾過、再結晶することができる。また、
上記の加水分解の条件は絶対的なものではなく、加熱温
度、時間及び使用する試薬の濃度、量等に依存して適宜
変更され得るものである。

【００２４】

【実施例】以下、試験例を挙げて本発明を更に詳しく説
明する。なお、以下の％表示は重量％（w/w%）を表す。

【００２５】試験例１）食餌組成及び実験動物表１に示す食餌組成に、ヘスペレチン、ナリンゲニン、
ヘスペリジン又はナリンジンを１％加えた飼料を調製し
た。食餌組成には脂肪を１０％、コレステロールを０.
５％、更に生体内でのコレステロールの吸収を高めて血
清コレステロール濃度を効果的に高めるためにコール酸
ナトリウムを０. １２５％添加している。

【００２６】

【表１】

【００２７】２）試験方法この高コレステロール純化食を成長期のＳＤ系ラット
（クロダ純系動物：熊本）１群６匹に脱イオン水と共に
自由摂食させた。当該ラットは金網製飼育ケージに１匹
ずつ入れ室温２３±１℃で２１日間飼育した後、屠殺
し、血液を得た。血液は3,000 ｒｐｍ、15分間遠心分離
し、血清を得た。

【００２８】３）血清脂質濃度測定法血清中の脂質としてトリグリセライド（TG）、総コレス
テロール（Chol）及び高密度リポプロテインコレステロ
ール（HDL-Chol）の血清濃度を測定した。ＴＧの測定に
は，トリグリセライドＥ−テストワコー（和光純薬工業
社製）を用い、Cholの測定には、コレステロールＥテス
トワコー（和光純薬工業社製）を用いた。また、HDL-Ch
olは、ＨＤＬ−コレステロール−テストワコー（和光純
薬工業社製）を用いて測定した。

【００２９】〔試験結果〕１）成長結果及び肝臓重量成長結果及び肝臓重量を表２に示す。

【００３０】

【表２】

【００３１】表２から明らかなように対照群及び試験群
間で体重増加量、摂食量、肝臓重量及び体重当たりの相
対肝臓重量に差異はなかった。また、飼育期間を通じ
て、ラットの外見にもなんら異常はなかった。

【００３２】２）血清脂質濃度ヘスペレチン、ナリンゲニン及びこれらの配糖体（ヘス
ペリジン、ナリンジン）を投与した場合の血清脂質濃度
を表３に示す。

【００３３】

【表３】

【００３４】トリグリセリド（TG）の増加は、血清コレ
ステロールの増加と共に動脈硬化症の危険因子として知
られている。対照群と比較してヘスペレチン、ナリンゲ
ニン及びこれらの配糖体（ヘスペリジン、ナリンジン）
のいずれの添加群においてもトリグリセリドの濃度を同
等か有意に減少させた。

【００３５】総コレステロール（Chol）は、ヘスペリジ
ン添加群のみ対照群と比較して増加したが、その他の添
加群においては顕著に低下した。またこのコレステロー
ル濃度の低下作用は、ヘスペリジン添加群よりもヘスペ
レチン添加群の方が顕著に優れており、ナリンジン添加
群よりもナリンゲニン添加群の方が顕著に優れていた。

【００３６】高密度リポプロテインコレステロール（HD
L-Chol）は、対照群と比較して全般的に有意に増加し
た。しかし、その増加量は配糖体を添加した群よりも、
それらのアグリコン（ヘスペレチン、ナリンゲニン）を
添加した群でより顕著であった。

【００３７】下記数式で計算される動脈硬化指数（Athe
rogenic Index)は、脂質代謝改善の度合いを考える上で
有効なものである。この指数値が小さい程、脂質代謝の
改善に有効であると考えられている。

【００３８】

【数１】

【００３９】この指数値を見ると、ヘスペレチン添加群
及びナリンゲニン添加群は対照群と比較して顕著に小さ
いことが明らかである。また、ヘスペレチン添加群やナ
リンゲニン添加群の方がそれらの配糖体添加群よりも顕
著に小さかった。

【００４０】以上から、ヘスペレチンやナリンゲニンを
有効成分として含有する本発明製剤は、脂質代謝の改善
をはじめ、高脂血症の治療、高コレステロール血症、動
脈硬化若しくは心筋梗塞等の治療又は予防に有効である
ことが明らかである。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】次の化学式〔Ｉ〕で表されるヘスペレチ
ンを有効成分として含有する脂質代謝改善剤。【化１】
【請求項２】次の化学式〔II〕で表されるナリンゲニ
ンを有効成分として含有する脂質代謝改善剤。【化２】
【請求項３】ヘスペレチンを有効成分として含有する
高脂血症治療又は予防剤。
【請求項４】ナリンゲニンを有効成分として含有する
高脂血症治療又は予防剤。
【請求項５】ヘスペレチンを有効成分として含有する
高コレステロール血症治療又は予防剤。
【請求項６】ナリンゲニンを有効成分として含有する
高コレステロール血症治療又は予防剤。
【請求項７】ヘスペレチンを有効成分として含有する
動脈硬化症治療又は予防剤。
【請求項８】ナリンゲニンを有効成分として含有する
動脈硬化症治療又は予防剤。
【請求項９】ヘスペレチンを有効成分として含有する
心筋梗塞症治療又は予防剤。
【請求項１０】ナリンゲニンを有効成分として含有す
る心筋梗塞症治療又は予防剤。