HU222123B1 - Eljárás a 3-as helyzetben alkilezett indolvegyületek és köztitermékek előállítására - Google Patents

Abstract

A találmány tárgya eljárás (IX) általános képletű, a 3-as helyzetbenalkilezett indolvegyületek és (X) általános képletű prekurzoraikelőállítására – a képletekben U –COORj csoportot, és ebben Rj könnyenlehasítható karboxil-védőcsoportot jelent, és A adott esetben (1–4szénatomos alkoxi)-karbonil-csoporttal szubsztituált, adott esetbenszén-szén kettős kötést is tartalmazó 1–6 szénatomos alkilcsoportotjelent, azzal a megkötéssel, hogy a molekula további részéhezkapcsolódó szénatom mindig telített, vagy A benzilcsoportot jelent,amelynek benzolgyűrűjéhez adott esetben egy vagy két 1–4 szénatomosalkoxi- és/vagy – COORh szubsztituens kapcsolódik, és az utóbbiképletben Rh könnyen lehasítható karboxil-védőcsoportot jelent – olymódon, hogy a megfelelő N-(2-nitro-sztiril)-enaminokat alkilezőszerrelreagáltatják, majd a képződött iminsót (a) a nitrocsoport szelektívredukálására alkalmas redukálószerrel reagáltatva (IX) általánosképletű vegyületté alakítják, vagy (b) vízzel reagáltatva (X)általános képletű vegyületté alakítják, és ezt a vegyületet kívántesetben a nitrocsoport szelektív redukálására alkalmas redukálószerrelreagáltatva (IX) általános képletű vegyületté alakítják. A találmányszerinti eljárással előállított vegyületek a leukotrién-antagonistahatású (I) képletű 4-[5-(N-/4,4,4-tri- fluor-2-metil-butil/-karbamoil)-1-metil-indol-3-il-metil]-3-metoxi-N-(o-tolil-szulfonil)-benzamid előállításának értékes közbenső termékei. ŕ

Description

KIVONAT

A találmány tárgya eljárás (IX) általános képletű, a 3as helyzetben alkilezett indolvegyületek és (X) általános képletű prekurzoraik előállítására - a képletekben

U -COORj csoportot, és ebben Rj könnyen lehasítható karboxil-védőcsoportot jelent, és

A adott esetben (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonilcsoporttal szubsztituált, adott esetben szén-szén kettős kötést is tartalmazó 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent, azzal a megkötéssel, hogy a molekula további részéhez kapcsolódó szénatom mindig telített, vagy

A benzilcsoportot jelent, amelynek benzolgyűrűjéhez adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkoxiés/vagy -COORh szubsztituens kapcsolódik, és az utóbbi képletben Rh könnyen lehasítható karboxil-védőcsoportot jelent oly módon, hogy a megfelelő N-(2-nitro-sztiril)-enaminokat alkilezőszerrel reagáltatják, majd a képződött iminsót (a) a nitrocsoport szelektív redukálására alkalmas redukálószerrel reagáltatva (IX) általános képletű vegyületté alakítják, vagy (b) vízzel reagáltatva (X) általános képletű vegyületté alakítják, és ezt a vegyületet kívánt esetben a nitrocsoport szelektív redukálására alkalmas redukálószerrel reagáltatva (IX) általános képletű vegyületté alakítják.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek a leukotrién-antagonista hatású (I) képletű 4-[5-(N-/4,4,4trifluor-2-metil-butil/-karbamoil)-l-metil-indol-3-il-metil]-3-metoxi-N-(o-tolil-szulfonil)-benzamid előállításának értékes közbenső termékei.

A leírás terjedelme 14 oldal (ezen belül 3 lap ábra)

HU 222 123 BI

A találmány tárgya új eljárás a 3-as helyzetben alkilezett indolvegyületek előállítására.

A 3-as helyzetben szubsztituált indolvegyületek számos értékes vegyület, köztük számos gyógyhatású vegyület előállításában használhatók fel közbenső termékekként. Ilyen gyógyhatású anyagok például az EP-A2-0199543 és EP-A2-0220066 számú közzétett európai szabadalmi bejelentésekben ismertetett vegyületek, továbbá a 3-as helyzetben szubsztituált indolvegyületként triptofánból, szerotoninból és melatoninból kialakított vegyületek.

Ismert, hogy az indolvegyületek a 3-as helyzetben például alkil-halogenidekkel alkilezhetők. A reakció azonban sok esetben nehezen hajtható végre, és esetenként az indolváz az 1-es és/vagy 2-es helyzetben is alkileződhet.

Az indolvegyületek szintézisére alkalmas módszereket összefoglalóan tárgyaló Journal of Heterocyclic Chemistry 23(1) 1-8. (1988) közlemény szerint 2-nitro-sztirolt ródium/csontszén katalizátor jelenlétében, 160 °C hőmérsékleten és 16 MPa nyomáson szén-monoxid és hidrogén elegyével reagáltatva 3-metil-indolt állítanak elő. A reakció során közbenső termékként β(2-nitro-fenil)-propionaldehid képződik. Az eljárás hátránya, hogy a reakciót igen nagy nyomáson kell végrehajtani.

Ugyanez a közlemény, továbbá a 3 976 639 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás eljárást ismertet a 3-as helyzetben szubsztituálatlan indolvegyületek előállítására, amelynek során a megfelelő N-(2-nitro-sztiril)-enaminok nitrocsoportját szelektíven redukálják. Az utóbb idézett szabadalmi leírás 6. hasábjának a 49-52. sorában közöltek szerint a 3-as helyzetben szubsztituálatlan indolvegyületek a triptofán és a szerotonin (mindkét vegyület a 3-as helyzetben szubsztituált indolvegyületnek minősül) előállításában közbenső termékekként használhatók fel.

A Synthesis 12, 848-849 közlemény eljárást ismertet az 1-es helyzetben benzilezett 2-indanonok és 2-tetralonok előállítására oly módon, hogy a 2-indanonból vagy 2-tetralonból származtatható speciális enamint, ami a C=C kötést egy biciklusos gyűrűrendszerbe zárva tartalmazza, benzil-halogeniddel reagáltatják, majd a kapott iminiumsó hidrolízisével visszaalakítják a kívánt ketocsoportot. Az eljárás első lépése tehát az enamingyűrűbe zárt C=C kötésének alkilezése, ami csak acetonitriles közegben 9-24 órás forralás után szolgáltatja a kívánt terméket elfogadható hozammal; egyéb oldószerek használatakor mindössze 20% körüli hozam érhető el. A szintézis során jelentős mennyiségben képződnek különféle szennyező melléktermékek. Ezt az eljárást meg sem kísérelték az N-(2-nitro-sztiril)-enaminok nyílt szénláncban lévő C=C kötésének alkilezésére alkalmazni, mert fokozottan kellett számítani különféle melléktermékek képződésére.

Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy az N-(2-nitro-sztiril)-enaminok igen jó hozammal alkilezhetők, és az így kapott iminsókból akár tisztítás nélkül is egyszerűen és jó hozammal képezhetők a 3-as helyzetben alkilezett indolvegyületek. Azt tapasztaltuk továbbá, hogy az N-(2-nitro-sztiril)-enaminok alkilezésével kapott iminsók igen egyszerűen és kitűnő hozammal alakíthatók át a megfelelő 2-(2-nitro-fenil)-acetaldehidekké, amelyekből szintén egyszerű eljárással és igen jó hozammal képezhetők a 3-as helyzetben alkilezett indolvegyületek.

A találmány tárgya tehát eljárás (IX) általános képletű, a 3-as helyzetben alkilezett indolvegyületek és (X) általános képletű prekurzoraik előállítására - a képletekben

U -COORj csoportot, és ebben Rj könnyen lehasítható karboxil-védőcsoportot jelent, és

A adott esetben (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonilcsoporttal szubsztituált, adott esetben szén-szén kettős kötést is tartalmazó 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent, azzal a megkötéssel, hogy a molekula további részéhez kapcsolódó szénatom mindig telített, vagy

A benzilcsoportot jelent, amelynek benzolgyűrűjéhez adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkoxi- és/vagy -COORh szubsztituens kapcsolódik, és az utóbbi képletben Rh könnyen lehasítható karboxilvédőcsoportot jelent oly módon, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet - a képletben U jelentése a fenti, és a két R csoport azonos vagy eltérő 1 -4 szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy ezek a közbezárt nitrogénatommal együtt pirrolidinil- vagy piperidinilgyűrűt alkotnak - egy (XI) általános képletű vegyülettel reagáltatunk - a képletben X kilépőatomot vagy -csoportot jelent és A jelentése a fenti -, majd a képződött iminsót (a) a nitrocsoport szelektív redukálására alkalmas redukálószerrel reagáltatva (IX) általános képletű vegyületté alakítjuk, vagy (b) vízzel reagáltatva (X) általános képletű vegyületté alakítjuk, és ezt a vegyületet kívánt esetben a nitrocsoport szelektív redukálására alkalmas redukálószerrel reagáltatva (IX) általános képletű vegyületté alakítjuk.

A (IX) és (X) általános képletű vegyületekben az U helyén álló -COORj képletű csoportban vagy az A helyén álló benzilcsoporthoz adott esetben szubsztituensként kapcsolódó -COORh képletű csoportban Rj és Rh könnyen lehasítható karboxil-védőcsoportként előnyösen fenil-, benzil- vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelenthet, amelyekhez adott esetben acetoxi-,

1- 4 szénatomos alkoxi- vagy 1-4 szénatomos alkiltio-szubsztituensek kapcsolódhatnak. Rj és Rh jelentése azonos vagy eltérő lehet. Rj és Rh például metil-, etil-, propil-, terc-butil-, acetoxi-metil-, metoxi-metil-,

2- metoxi-etil-, metil-tio-metil-, fenil- vagy benzilcsoportot jelenthet.

A (IX) általános képletű enaminok előnyös alcsoportját képezik a (VI) általános képletű vegyületek, míg a (X) általános képletű aldehidek előnyös alcsoportját képezik a (VIII) általános képletű vegyületek ezekben a képletekben T -COORh csoportot jelent, amelyben Rh jelentése a fenti. Ezek a vegyületek a leukotrién-antagonista hatású (I) képletű 4-[5-(N-/4,4,4-trifluor-2-metil-butil/-karbamoil)-l-metil-indol-3-il-metil]-3-metoxi-N-(o-tolil-szulfonil)-benzamid előállításá2

HU 222 123 Β1 nak értékes közbenső termékei. A (VIII) általános képletű vegyületek újak.

A találmány szerinti eljárással a 3-as helyzetben alkilezett indolvegyületeket megnövekedett hozammal, az 1-es és/vagy 2-es helyzetben alkilezett indolszennyeződésektől mentesen állíthatjuk elő.

Előnyösnek találtuk azt a megoldást, amikor a (IX) és (XI) általános képletű vegyületek reagáltatásakor képződő iminsót vízzel reagáltatva a megfelelő (X) általános képletű (2-nitro-fenil)-acetaldehidekké alakítjuk. Ezek az aldehidek - az iminsókkal ellentétben - stabil közbenső termékek, így nagyüzemi méretekben az iminsóknál lényegesen egyszerűbben kezelhetők.

A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagokként felhasznált (IV) általános képletű N-(2-nitro-sztiril)-enaminok olyan tercier aminok, ahol a tercier aminocsoport nitrogénatomjához egyik szubsztituensként (2-nitro-sztiril)-csoport kapcsolódik. A kiindulási anyagok tehát 2-nitro-p-(diszubsztituált amino- vagy gyűrűs amino)-sztirolok; amelyek közül példaként a 2-nitro-p(dimetil-amino)-sztirolt, a 2-nitro-p-(dietil-amino)-sztirolt, a 2-nitro-P-(l-pirrolidinil)-sztirolt és a 2-ηΐίΓ0-β(l-piperidinil)-sztirolt említjük meg. Ezeket a vegyületeket a 3 979 410 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban vagy az Organic Synthesis 63, 214-225 (1985) közleményben leírt eljárással állíthatjuk elő a megfelelő 2-nitro-toluolokból. A 2-nitro-toluolokat például dimetil-formamid-dimetil-acetáttal reagáltatjuk. A reakciót előnyösen pirrolidin jelenlétében végezzük; ekkor a megfelelő N-(2-nitro-sztiril)-dimetil-amin és (2-nitro-sztiril)-pirrolidin elegyét kapjuk.

A (XI) általános képletű vegyületekben az X kilépőatom vagy -csoport előnyösen halogénatom (például bróm- vagy jódatom) vagy adott esetben szubsztituált szénhidrogén-szulfonil-oxi-csoport (így p-toluolszulfonil-oxi-, ρ-bróm-fenil-szulfonil-oxi-, metánszulfoniloxi- vagy trifluor-metánszulfonil-oxi-csoport lehet). A (XI) általános képletű vegyületek előnyös alcsoportját képezik az (V) általános képletű 2-metoxi-4-(védett karboxil)-benzil-származékok - a képletben T és X jelentése a fenti.

A (IV) általános képletű N-(2-nitro-sztiril)-enaminokat rendszerint 0-120 °C-on, előnyösen 15-80 °C-on reagáltatjuk a (XI) általános képletű alkilezőszerekkel. A reakció közegeként például nitrileket, így acetonitrilt, halogénezett szénhidrogéneket, így metilén-kloridot, étereket, így tetrahidrofúránt, szénhidrogéneket, így toluolt, észtereket, így etil-acetátot, és amidokat, így dimetil-formamidot vagy dimetil-acetamidot alkalmazhatunk.

Az alkilezés során képződött iminsót (X) általános képletű aldehidek előállítására előnyösen elkülönítés nélkül, közvetlenül a képződési reakcióelegyben reagáltatjuk vízzel. A reakciót rendszerint 0-100 °C-on, előnyösen 15-35 °C-on végezzük. A reakció közegeként például az előzőekben felsorolt oldószereket használhatjuk.

Az alkilezés során képződött iminsót vagy az abból kialakított (X) általános képletű aldehidet a nitrocsoportot szelektíven redukáló redukálószerrel reagáltatva alakítjuk át a kívánt (IX) általános képletű indolvegyületté. A redukálószer szelektivitásán azt értjük, hogy az a nitrocsoportot redukálja, az aldehidcsoportot azonban nem.

Redukálószerekként például a következőket alkalmazhatjuk: vas-sav, például szervetlen sav (így sósav) vagy karbonsav (így ecetsav vagy propionsav) jelenlétében; ón(II)-klorid; titán-triklorid; nátrium-ditionit; Raney-nikkel jelenlétében hidrazin; hidrogénező átmeneti fémkatalizátor (például palládium) vagy Raney-nikkel jelenlétében hidrogén. Meglepően jó eredményeket kapunk, ha redukálószerként vasat használunk sav, például ecetsav jelenlétében.

A redukciót rendszerint 0-120 °C-on, előnyösen 15-100 °C-on végezzük. A reakció közegeként aromás szénhidrogéneket, így toluolt, benzolt és xilolokat, étereket, így tetrahidrofúránt, alkoholokat, így etanolt, vizet, továbbá észtereket, így etil-acetátot használhatunk. Ha redukálószerként vasat alkalmazunk ecetsav jelenlétében, az ecetsav fölöslege a reakcióközeg (oldószer) szerepét is betöltheti.

A találmány szerinti eljárást igen előnyösen hasznosíthatjuk az (I) képletű 4-[5-(N-/4,4,4-trifluor-2-metilbutil/-karbamoil)-l-metil-indol-3-íl-metil]-3-metoxiN-(o-tolil-szulfonil)-benzamid szintézisében.

Az (I) képletű vegyületet 89 27981.4 számú nagybritanniai szabadalmi bejelentésünkben ismertettük. Ez a vegyület az arachidonsav „leukotriének” gyűjtőnéven ismert metabolitjai (így a leukotrién C₄, D₄ és/vagy E₄) közül egy vagy több metabolit élettani hatását antagonizálja. Ismert, hogy a leukotriének erős görcskeltők (görcskeltő hatásukat elsősorban a tüdőben fejtik ki), növelik az erek permeabilitását, oki szerepet játszanak az asztma és a gyulladások körfolyamatában, valamint az endotoxikus és traumás sokkos állapotokban. Ennek megfelelően az (I) képletű vegyület olyan megbetegedések vagy rendellenességek kezelésére használható fel, amelyekben a leukotriének oki szerepet játszanak, és ahol szükség van azok élettani hatásainak gátlására. Ilyen betegségek, illetve rendellenességek például a következők: allergiás légzőszervi rendellenességek, így asztma, szénanátha és allergiás ormyálkahártya-gyulladás, egyes gyulladásos megbetegedések, így bronchitis, ektopiás és atopiás ekcéma, pikkelysömör, érgörccsel járó szív- és érrendszeri megbetegedések, továbbá endotoxikus és traumás sokkos állapotok.

Az (I) képletű vegyület erős leukotrién-antagonista hatással rendelkezik, és a gyógyászat körén túlmenően minden olyan területen felhasználható, ahol szükség van erre az aktivitásra. így például az (I) képletű vegyület a farmakológiában standardként alkalmazható új betegségmodellek kifejlesztésére és standardizálására; továbbá a leukotriének hatásaira visszavezethető betegségek kezelésére alkalmas új gyógyhatású anyagok kifejlesztésében összehasonlító modellvegyületként szolgálhat.

A korábban felsorolt betegségek vagy rendellenességek kezelésére az (I) képletű vegyületet rendszerint gyógyászati készítmények formájában használják fel. A gyógyászati készítmények az (I) képletű vegyület

HU 222 123 Bl mellett gyógyászatilag alkalmazható hordozóanyagokat vagy hígítószereket, továbbá az adott gyógyszerformának megfelelő egy vagy több egyéb esetleges segédanyagot tartalmaznak. A gyógyászati készítmények ismert gyógyszer-technológiai műveletekkel, szokásos adalék- és/vagy segédanyagok felhasználásával állíthatók elő. A gyógyászati készítmények például a következők lehetnek : orálisan adagolható tabletták, kapszulák, oldatok vagy szuszpenziók; rektálisan adagolható kúpok; intramuszkuláris vagy intravénás injekció vagy infúzió formájában beadható steril oldatok vagy szuszpenziók; gyógyászatilag alkalmazható közömbös szilárd hígítószerekkel, például laktózzal készített szippantóporok. Ha a gyógyászati készítmény kialakításához szilárd (I) képletű vegyületre van szükség, az (I) képletű vegyületet előnyösen amorf szilárd anyagként használják fel. Az (I) képletű vegyület amorf szilárd módosulata például úgy alakítható ki, hogy az (I) képletű vegyület nátriumsójának vizes alkohollal, így vizes metanollal készített oldatához vizes savoldatot, így vizes sósavoldatot adnak, és így kicsapják az (I) képletű vegyületet.

Az orálisan adagolható tabletták vagy kapszulák dózisegységenként rendszerint legfeljebb 250 mg (jellemzően 5-100 mg) (I) képletű vegyületet tartalmazhatnak. Az intravénás vagy intramuszkuláris injekció formájában vagy infúzióként beadható steril oldatok vagy szuszpenziók rendszerint legfeljebb 10 tömeg% (jellemzően 0,05-5 tömeg%) (I) képletű vegyületet tartalmazhatnak.

Az (I) képletű vegyület szükséges dózisa a gyógyászatban jól ismert alapelvek szerint, az adagolás módját, a kezelendő rendellenesség súlyosságát, valamint a beteg testtömegét és életkorát figyelembe véve választható meg. Melegvérűek - köztük emberek - kezelésére az (I) képletű vegyület például 0,01-25 mg/testtömeg-kgos (rendszerint 0,1-5 mg/testtömeg-kg-os) dózisban alkalmazható.

Az (I) képletű vegyület leukotrién-antagonista hatása ismert módszerekkel vizsgálható és értékelhető. A leukotrién-antagonista hatás in vitro körülmények között például Krell módszerével [J. Pharmacol. Exp. Ther. 211, 436 (1979)] vizsgálható tengerimalaclégcsőpreparátumon; a vizsgálat a 220 066 számú európai közzétételi iratban és a 4 859 692 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban közöltek szerint is elvégezhető.

A leukotrién-antagonista hatás specifikussága - a nem specifikusan ható simaizom-depresszánsok hatásával összehasonlítva - úgy vizsgálható, hogy a fenti, in vitro körülmények között végzett vizsgálatot 1,5 χ 10^-3 mól bárium-klorid (nem specifikus görcskeltő) és 5 χ 10~⁶ indometacin jelenlétében megismétlik, és az eredményeket egybevetik.

Az (I) képletű vegyület leukotrién-antagonista hatása in vitro körülmények között Aharony módszerével [Fed. Prod. 46, 691 (1987)] is vizsgálható; ez a vizsgálat a receptor-ligandum kötődés értékelésén alapul.

Az (I) képletű vegyület a fenti vizsgálatok legalább egyikében körülbelül 10~⁸ mólos vagy annál lényegesen kisebb koncentrációban statisztikusan szignifikáns antagonista hatást fejt ki LTC₄-gyel, LTD₄-gyel és/vagy LTE₄-gyel szemben. Az (I) képletű vegyület lényegében tiszta (R)-enantiomerjének pKi értéke 9,4.

A leukotrién-antagonista hatás in vivő körülmények között, laboratóriumi állatokon is értékelhető. A leukotrién-antagonista hatás például Snyder és munkatársai [J. Pharmacol. Methods 19, 219 (1988)] módszerével vizsgálható leukotriénes aeroszollal kezelt tengerimalacokon. Ez a vizsgálat a következőképpen végezhető el: Tengerimalacoknak polietilénglikollal készített oldat formájában beadják a vizsgálandó hatóanyagot, majd - rendszerint 1 óra elteltével - az állatok szervezetébe aeroszol formájában LTD₄-et juttatnak (a vizsgálatokat rendszerint 2 ml 30 pg/ml koncentrációjú oldattal kezdik), és meghatározzák azt az átlagos időtartamot, aminek elteltével az állatok légzése a leukotrién hatására megváltozik (például nehézlégzés lép fel). A mért időtartamot a kezeletlen állatokon mért időtartammal összehasonlítva értékelhető a hatóanyag leukotrién-antagonista hatása.

Ebben a vizsgálatban az (I) képletű vegyület kiemelkedően jó leukotrién-antagonista hatást fejt ki. Az (I) képletű vegyület lényegében tiszta (R)-enantiomeijének EDjQ-értéke (a légzésváltozás időtartamát 50%-kal késleltető dózis) 1,1 pmol/kg volt orális adagolás után; nem kívánt mellékhatás a minimális hatásos dózis sokszorosának beadása után sem lépett fel. Összehasonlításként közöljük, hogy a 220 066 számú európai közzétételi irat 10. példájában ismertetett vegyület ED₅₀értéke ebben a vizsgálatban 19,2 pmol/kg.

Az (I) képletű vegyületek előállításának kulcsfontosságú prekurzorai a (III) általános képletű vegyületek - a képletben U’ karboxilcsoportot vagy annak reakcióképes származékát jelenti -, amelyek (II) képletű 2metil-4,4,4-trifluor-butil-aminnal vagy savaddíciós sójával reagáltatva alakíthatók a kívánt (I) képletű vegyületté.

A (III) általános képletű vegyületeket a (X) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (VIII) általános képletű vegyületekből (ezek a vegyületek újak) vagy a (IX) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (VI) általános képletű vegyületekből alakíthatjuk ki a következő eljárással:

A (VI) általános képletű vegyületeket - amelyeket adott esetben a találmány szerinti b) eljárásváltozattal alakítunk ki (VIII) általános képletű vegyületekből hagyományos metilezőszerrel, például metil-jodiddal vagy dimetil-szulfáttal reagáltatva (VII) általános képletű vegyületekké alakítjuk - a képletben U és T jelentése a fenti.

Az így kapott (VII) általános képletű vegyületeket a T helyén álló -COORh csoport szelektív átalakításával a megfelelő, T helyén -COOH csoportot tartalmazó származékká alakítjuk. A védett vegyületet például alkálifém-hidroxiddal, így nátrium-hidroxiddal vagy lítium-hidroxiddal reagáltatjuk vizes közegben.

Ezután a T helyén karboxilcsoportot tartalmazó (VII) általános képletű vegyületeket klórozószerrel, például tionil-kloriddal reagáltatva a megfelelő, T helyén

HU 222 123 Β1

-COC1 csoportot tartalmazó (VII) általános képletű vegyületekké alakítjuk.

A T helyén -COC1 csoportot tartalmazó (VII) általános képletű vegyületeket 2-metil-benzolszulfonamiddal reagáltatva olyan (III) általános képletű vegyületekké alakítjuk, amelyekben U’ -COORj csoportot jelent. Esetenként ezeket a vegyületeket sóik formájában kapjuk.

Az így kapott, U’ helyén -COORj csoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületeket a védőcsoport lehasításával alakíthatjuk át a megfelelő, U’ helyén karboxilcsoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületté. A védőcsoportot például úgy hasíthatjuk le, hogy a védett vegyületet vizes közegben nátrium-hidroxiddal kezeljük.

A találmány szerinti eljárást felhasználva tehát a következőképpen állíthatjuk elő az (I) képletű gyógyhatású vegyületet:

a) az (V) általános képletű vegyületeket - a képletben X és T jelentése a fenti - (IV) általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk - a képletben U és a két R csoport jelentése a fenti -,

b) kívánt esetben az így kapott iminsókat vízzel reagáltatva (III) általános képletű aldehidekké alakítjuk a képletben T és U jelentése a fenti -,

c) az a) lépésben kapott iminsókat vagy a b) lépésben kapott (VIII) általános képletű vegyületeket a nitrocsoport szelektív redukálására alkalmas redukálószerrel reagáltatjuk,

d) az így kapott (VI) általános képletű vegyületeket - a képletben T és U jelentése a fenti - metilezéssel (VII) általános képletű vegyületekké alakítjuk - a képletben T és U jelentése a fenti -, majd

e) a kapott termékből lehasítjuk a T csoportban lévő Rh védőcsoportot, és a képződött karbonsavat vagy reakcióképes származékát 2-metil-benzolszulfonamiddal vagy sójával reagáltatjuk, és

f) a kapott termékből lehasítjuk az U csoportban lévő Rj védőcsoportot, és a képződött karbonsavat vagy reakcióképes származékát (II) képletű 2-metil4.4.4- trifluor-butil-aminnal vagy savaddíciós sójával reagáltatjuk, mimellett kívánt esetben az e) és f) művelet sorrendjét felcseréljük.

A teljesség érdekében az alábbiakban a (II) képletű vegyület előállítását is ismertetjük.

A (II) képletű vegyületet racém elegy vagy lényegében tiszta enantiomer - például (R)-enantiomer - formájában állíthatjuk elő.

A racém (II) képletű vegyületet úgy állíthatjuk elő, hogy 2-metil-4,4,4-trifluor-vajsavat vagy reakcióképes származékát, például a megfelelő savkloridot ammóniával reagáltatjuk, majd a képződött amidot redukáljuk. Redukálószerként például lítium-alumínium-hidridet használunk.

A (II) képletű vegyület lényegében tiszta (R)-enantiomeijét a következőképpen állíthatjuk elő 4,4,4-trifluor-vajsavból kiindulva:

4,4,4-Trifluor-vajsavat oxalil-kloriddal reagáltatva

4.4.4- trifluor-butiril-kloridot állítunk elő. A 4,4,4-trifluor-butiril-kloridot butil-lítium jelenlétében (4R,5S)(+)-4-metil-5-fenil-2-oxazolidinonnal reagáltatjuk; ekkor (4R,5S)-4-metil-3-(4,4,4-trifluor-butiril)-5-fenil-2oxazolidinont kapunk. A kapott terméket nátriumbisz(trimetil-szilil-amid)-dal, majd metil-jodiddal kezelve metilezzük, majd a képződött (4R,5S)-4-metil-3[(2R)-2-metil-4,4,4-trifluor-butiril]-5-fenil-2-oxazolidinont lítium-alumínium-hidriddel reagáltatjuk. A kapott (R)-2-metil-4,4,4-trifluor-butan-l-olt trifenil-foszfín és dietil-azo-dikarboxilát jelenlétében ftálimiddel reagáltatjuk. A képződött (R)-2-(2-metil-4,4,4-trifluor-butil)-lHizoindol-l,3-(2H)-diont ezután hidrazin-monohidráttal, majd sósavval kezeljük. A kívánt (R)-2-metil-4,4,4-trifluor-butil-amint kapjuk hidrokloridja formájában.

A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. A teljesség érdekében azt is bemutatjuk, hogyan használjuk a találmány szerinti eljárást az (I) képletű vegyület előállítására. A példákban az NMR-spektrumok adatait (kémiai eltolódás) δ skálán, ppm egységekben tüntettük fel, tetrametil-szilán belső standardra vonatkoztatva. A „Kieselgel” megjelölésen az E. Merck cég (Darmstadt, Németország) azonos védjegynevű adszorbensét értjük. A közölt hozamadatok csak tájékoztató jellegűek, és nem jelentik szükségszerűen az elérhető maximumot. Amennyiben a példákban mást nem közlünk, a műveleteket szobahőmérsékleten, atmoszferikus nyomáson végeztük.

1. példa

4-(5-/Metoxi-karbonil/-indol-3-il-metil)-3-metoxibenzoesav-metil-észter előállítása

a) lépés: 3-Metil-4-nitro-benzoesav-metil-észter előállítása

100 g (0,55 mól) 3-metil-4-nitro-benzoesav 400 ml metanollal készített szuszpenziójához keverés közben, 1 óra alatt 36 g (0,30 mól) tionil-kloridot adagolunk. Ezalatt az elegy hőmérséklete körülbelül 35-40 °C-ra emelkedik. Az elegyet 1,5 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd 50-55 °C-ra hűtjük, és 30 percig ezen a hőmérsékleten tartjuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd 30 perc alatt 100 ml vizet adunk hozzá. Eközben az elegy hőmérsékletét hűtéssel 20-25 °C-on tartjuk. Az elegyet szűrjük, a szűrőlepényt kétszer 100 ml vízzel mossuk, és csökkentett nyomáson 40 °C-on szárítjuk. Sárga szilárd anyagként 103 g (95%) 3-metil-4-nitro-benzoesav-metil-észtert kapunk; olvadáspont: 83-85 °C.

NMR-spektrum adatai (250 MHz, CDC1₃): 2,62 (s, 3H,

ArCH₃), 3,98 (s, 3H, CO₂CH₃), 8,01 m, 3H).

b) lépés: 5-(Metoxi-karbonil)-2-nitro-P-(l-pirrolidinil)-sztirol és 5-(metoxi-karbonil)-2-nitro-P-(dimetilamino)-sztirol előállítása

1000 g (5,13 mól), az a) lépés szerint kapott termék, 1219 g (10,26 mól) N,N-dimetil-formamid-dimetil-acetál, 382 g (5,38 mól) pirrolidin és 300 ml Ν,Ν-dimetilformamid elegyét körülbelül 45 perc alatt forrásig melegítjük, majd 2,5 órán át enyhe visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és 20 perc alatt 10 liter jeges vízhez adjuk. A kapott szusz5

HU 222 123 Β1 penziót 30 percig keveqük, majd a szilárd anyagot kiszűrjük, háromszor 1500 ml hideg vízzel mossuk, és csökkentett nyomáson 50 °C-on szárítjuk. 109-112 °Con olvadó sötétvörös szilárd anyag formájában 1208 g (83,3%) terméket kapunk, ami 5-(metoxi-karbonil)-2nitro-p-(l-pirrolidinil)-sztirol és 5-(metoxi-karbonil)-2nitro-P-(l-dimetil-amino)-sztirol 82:18 arányú keveréke.

NMR-spektrum adatai (250 MHz, CDC1₃): 1,97 (m, 0,82 x4H), 2,95 (s, 0,18x6H, N/CH₃/₂), 3,37 (m, 0,82x4H), 3,93 (s, 3H, CO₂CH₃), 5,77 (d, 0,82 xlH), 5,78 (d, 0,18 xlH), 7,08 (d, 0,18 xlH), 7,39 (d, 0,82xlH), 7,49 (dd, 0,82xlH), 7,53 (dd, 0,18 χ 1H), 7,82 (d, 1H), 8,13 (m, 1H).

c) lépés: 2-(5-/Metoxi-karbonil/-2-nitro)-fenil-2(2-metoxi-4-/metoxi-karbonil/)-benzil-acetaldehid előállítása

800 g (2,95 mól), a b) lépés szerint kapott termék,

770 g (2,97 mól) 4-(bróm-metil)-3-metoxi-benzoesavmetil-észter és 2000 ml acetonitril elegyét 20 perc alatt forrásig melegítjük, és 50 percig visszafolyatás közben forraljuk. Ezután az elegyhez további 35 g (0,135 mól) 4-(bróm-metil)-3-metoxi-benzoesav-metil-észtert adunk, és az elegyet összesen 4 órán át forraljuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, 2000 ml vízzel hígítjuk. A vizet 5 perc alatt adagoljuk be; ezalatt az elegyből sötétbarna szilárd anyag válik ki. Az elegyet 30 percig keveqük, majd a csapadékot kiszűrjük, 500 ml acetonitrillel mossuk, és csökkentett nyomáson 45 °C-on szárítjuk. Halványbama szilárd anyagként 914,5 g (77,3%) 2-(5-/metoxi-karbonil/-2-nitro)-fenil-2-(2-metoxi-4-/metoxi-karbonil/)-benzil-acetaldehidet kapunk; olvadáspont: 117-120 °C. NMR-spektrum adatai (250 MHz, CDC1₃): 3,11 (dd,

1H), 3,50 (dd, 1H), 3,82, 3,90, 3,97 (mind s, 3H, OCH₃+2xCO₂CH₃), 4,65 (dd, 1H), 7,00 (dd, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,88 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 8,04 (dd, 1H), 9,82 (s, 1H).

d) lépés: 4-(5-/Metoxi-karbonil/-indol-3-il-metil)3-metoxi-benzoesav-metil-észter előállítása

600 g (1,49 mól), a c) lépés szerint kapott termék és

600 g (10,7 mól) vaspor 2,2 liter ecetsav és 3,8 liter toluol elegyével készített szuszpenzióját keverés közben óvatosan forrásig melegítjük. 95 °C-on exoterm reakció indul be, és az elegy további melegítés nélkül felforr. A reakcióelegyet összesen 2 órán át forraljuk visszafolyatás közben; szükség esetén az elegyet melegítjük. Ezután az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni, majd 30 percig 5 °C-on tartjuk. A kivált szilárd anyagot kiszűijük és kétszer 200 ml toluollal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékokat egyesítjük, 3,8 liter 15 tömeg%-os vizes nátrium-klorid-oldattal, majd

3,8 liter 5 tömeg%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A szilárd maradékot 2 liter metanolból átkristályosítjuk. 420 g (79,9%) 4-(5-/metoxi-karbonil/-indol-3-ilmetil)-3-metoxi-benzoesav-metil-észtert kapunk; olvadáspont: 136-138°C.

NMR-spektrum adatai (250 MHz, CDC1₃): 3,88, 3,90, 3,92 (mind s, 3H, OCH₃+2xCO₂CH₃), 4,16 (s, 2H,

ArCH₂Ar’), 6,98 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,33 (d, 1H),

7,52 (m, 2H), 7,89 (dd, 1H), 8,30 (széles s, 1H),

8,36 (d, 1H).

Összehasonlító példa

4-(5-/Benzil-oxi-karbonil/-indol-3-il-metil)-3-metoxi-benzoesav-metil-észter előállítása indol-5-karbonsav-benzil-észter alkilezésével

86,8 g indol-5-karbonsav-benzil-észter, 89,5 g 4(bróm-metil)-3-metoxi-benzoesav-metil-észter és 57,4 g kálium-jodid 900 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készített oldatát 10 órán át 80 °C-on tartjuk. A reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékot dietil-éter és víz között megoszlatjuk. A szerves fázist elválasztjuk és vízzel mossuk. A vizes mosófolyadékokat egyesítjük, és dietil-éterrel extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként rendre 0:1:1, 2:48:50, 4:46:50, 5:45:50 és 10:40:50 térfogatarányú etil-acetát: hexán: metilén-klorid elegyeket használunk. 27,8 g 4-(jód-metil)-3-metoxi-benzoesav-metil-észtert, 29,6 g regenerált indol-5karbonsav-benzil-észtert, és cserszínű szilárd anyagként 50,6 g nyersterméket kapunk.

A 29,6 g regenerált indol-5-karbonsav-benzil-észtert 250 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban 29,8 g 4-(jód-metil)-3 -metoxi-benzoesav-metil-észterrel reagáltatj uk. A reakcióelegyet 12 órán át 80 °C-on tartjuk, majd bepároljuk. A sötét maradékot dietil-éterben oldjuk, és az oldatot vízzel háromszor mossuk. A vizes mosófolyadékokat egyesítjük, és dietil-éterrel extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként rendre 0:1:1, 2:48:50, 5:45:50 és 10:40:50 térfogatarányú etil-acetát: hexán: metilén-klorid elegyeket használunk. Cserszínű szilárd anyagként további 31,9 g nyersterméket kapunk.

A nyerstermékeket egyesítjük, a kapott 82,5 g szilárd anyagot 400 ml dietil-éterben szuszpendáljuk, a szuszpenziót 30 percig visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük és szűrjük. Elefántcsontszínű szilárd anyag formájában 46,1 g (31%) 4-(5-/benzil-oxi-karbonil/-indol-3-il-metil)-3-metoxi-benzoesav-metil-észtert kapunk.

NMR-spektrum adatai (250 MHz, CDC1₃) : 3,84 (s, 3H,

CO₂CH₃), 3,88 (s, 3H, OCH₃), 4,14 (s, 2H, CH₂),

5,35 (s, 2H, OCH₂), 6,97 (d, 1H, indol-H2), 8,15 (széles, 1H, NH), 8,37 (s, 1H, indol-H4).

Az összehasonlító példa adataiból megállapítható, hogy a találmány szerinti eljárással lényegesen nagyobb hozammal állíthatjuk elő a kívánt vegyületet, mint az indolvegyület közvetlen alkilezésével.

2. példa

3-Benzil-indol-5-karbonsav-metil-észter előállítása

a) lépés: 2-(5-/Metoxi-karbonil/-2-nitro)-fenil-2benzil-acetaldehid előállítása

5,42 g (20 mmol), az 1. példa b) lépése szerint kapott termék, 2,39 ml (20 mmol) benzil-bromid és 15 ml

HU 222 123 Bl acetonitril elegyét 5 órán át nitrogénatmoszférában visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyhez 2 ml vizet adunk, majd az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 50 g Kieselgel 60-nal töltött oszlopon bocsátjuk át, eluálószerként 300 ml diklór-metánt használunk. Az eluátumot csökkentett nyomáson bepároljuk. A kívánt aldehidet (5,8 g) sötét olaj formájában kapjuk.

NMR-spektrum adatai (250 MHz, CDC1₃): 3,11 (dd,

1H), 3,57 (dd, 1H), 3,97 (s, 3H, OCH₃), 4,56 (dd,

1H), 7,03-7,40 (m, 5H, Ph), 7,95 (m, 2H), 8,10 (dd, 1H), 9,82 (s, 1H, CHO).

b) lépés: 3-Benzil-indol-5-karbonsav-metil-észter előállítása

5,8 g az a) lépés szerint kapott tennék, 40 ml toluol, 26,4 ml ecetsav és 5,17 g (92,7 mmol) vaspor elegyét 3,5 órán át nitrogénatmoszférában 95 °C-on tartjuk. Az elegyet éjszakán át hűtjük, majd a szilárd anyagot kiszűijük, és kétszer 20 ml toluollal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük, 40 ml 15 tömeg%-os vizes nátrium-klorid-oldattal és 40 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 35 g Kieselgel 60-nal töltött oszlopon bocsátjuk át, eluálószerként 100 ml diklór-metánt használunk. Az eluátumot csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot 15 ml tokióiból kristályosítjuk. 2,65 g (az enaminra vonatkoztatva 50%) 3-benzil-indol-5-karbonsav-metil-észtert kapunk.

NMR-spektrum adatai (250 MHz, CDC1₃): 3,91 (s, 3H,

OCH₃), 4,14 (s, 2H, ArCH₂Ar’), 6,92 (d, 1H),

7,15-7,36 (m, 6H), 7,90 (dd, 1H), 8,25 (széles s,

1H, NH), 8,32 (s, 1H).

Elemzés a C₁₇H₁₅NO₂ képlet alapján: számított: C: 77,0%, H: 5,7%, N: 5,3%;

talált: C: 76,8%, H: 5,6%, N: 5,1%.

3. példa

3-(3-Metil-but-2-enil)-indol-5-karbonsav-metil-észter előállítása

a) lépés: 2-(5-/Metoxi-karbonil/-2-nitro)-fenil-2(3-metil-but-2-enil)-acetaldehid előállítása

5,42 g (20 mmol), az 1. példa b) lépése szerint kapott tennék, 2,33 ml (20 mmol) l-bróm-3-metil-but-2én és 15 ml acetonitril elegyét éjszakán át szobahőmérsékleten keveijük, majd 1 órán át 50 °C-on tartjuk. Ezután az oldatot a 2. példában leírtak szerint feldolgozzuk. Sötétvörös olaj formájában 5,46 g 2-(5-/metoxikarbonil/-2-nitro)-fenil-2-(3-metil-but-2-enil)-acetaldehidet kapunk.

NMR-spektrum adatai (250 MHz, CDC1₃): 1,51 (s, 3H,

CCH₃), 1,63 (s, 3H, CCH₃), 2,57 (m, 1H), 2,90 (m,

1H), 3,97 (s, 3H, OCH₃), 4,24 (m, 1H), 5,04 (m,

1H, C=CH), 8,00 (m, 2H), 8,11 (dd, 1H), 9,82 (s,

1H, CHO).

b) lépés: 3-(3-Metil-but-2-enil)-indol-5-karbonsavmetil-észter előállítása

Az a) lépés szerint kapott terméket a 2. példa b) lépésében leírt módon redukáljuk. Sárga olajat kapunk, ami állás közben kristályosodik. A terméket 20 ml ciklohexánból átkristályosítjuk. 3,14 g (az enaminra számítva 64,6%) 3-(3-metil-but-2-enil)-indol-5-karbonsav-metil-észtert kapunk; olvadáspont: 88-91 °C.

NMR-spektrum adatai (250 MHz, CDC1₃): 1,78 (s, 6H,

C/CH₃/₂), 3,48 (d, 2H, ArCH₂), 3,95 (s, 3H, OCH₃),

5,43 (m, 1H, C=CH), 7,00 (s, 1H), 7,33 (d, 1H),

7,90 (dd, 1H), 8,22 (széles s, 1H, NH), 8,38 (s, 1H). Elemzés a C₁₅H₁₇NO₂ képlet alapján: számított: C: 74,0%, H: 7,0%, N: 5,8%;

talált: C: 74,1%, H: 7,2%, N: 5,8%.

4. példa

3-(Metoxi-karbonil-metil)-indol-5-karbonsav-metil-észter előállítása

a) lépés: 2-(5-/Metoxi-karbonil/-2-nitro)-fenil-2(metil-oxi-karbonil-metil)-acetaldehid előállítása

5,42 g (20 mmol), az 1. példa b) lépése szerint kapott termék, bróm-ecetsav-metil-észter (1,89 ml, 20 mmol), 300 g (20 mmol) nátrium-jodid és 15 ml acetonitril elegyét 24 órán át nitrogénatmoszférában 65 °C-on tartjuk. Az elegyet lehűtjük, 3 ml vizet adunk hozzá, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 50 ml víz és 50 ml etil-acetát között megoszlatjuk. A szerves fázist 50 ml 10 tömeg%-os vizes nátriumszulfit-oldattal mossuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 200 g Kieselgel 60-nal töltött oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként 1000 ml diklór-metánt használunk. Vörös gumi formájában 2,35 g

2-(5-/metoxi-karbonil/-2-nitro)-fenil-2-(metoxi-karbonil-metil)-acetaldehidet kapunk.

NMR-spektrum adatai (250 MHz, CDC1₃): 2,80 (dd,

1H), 3,30 (dd, 1H), 3,69 (s, 3H, OCH₃), 3,97 (s, 3H,

OCH₃), 4,70 (t, 1H), 7,96 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 8,17 (dd, 1H), 9,78 (s, 1H, CHO).

b) lépés: 3-(Metoxi-karbonil-metil)-indol-5-karbonsav-metil-észter előállítása

Az a) lépés szerint kapott terméket a 2. példa b) lépésében leírt módon redukáljuk. Sötét szilárd anyagot kapunk, amit 15 ml toluol-diklór-metán elegyből átkristályosítunk. 1,24 g (az enaminra vonatkoztatva 25,6%) 3-(metoxi-karbonil-metil)-indol-5-karbonsavmetil-észtert kapunk; olvadáspont: 131-133 °C. NMR-spektrum adatai (250 MHz, CDC1₃): 3,73 (s, 3H,

OCH₃), 3,81 (s, 2H, ArCH₂), 3,95 (s, 3H, OCH₃),

7,20 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,90 (dd, 1H), 8,37 (s,

1H), 8,50 (széles s, 1H, NH).

Elemzés a C₁₃H₁₃NO₄ képlet alapján: számított: C: 63,2%, H: 5,3%, N: 5,7%;

talált: C: 63,0%, H: 5,3%, N: 5,6%.

5. példa (R)-4-[5-(N-/4,4,4-Trifluor-2-metil-butil/-karbamoil)-l-metil-indol-3-il-metil]-3-metoxi-N-(o-toliI-szulfonil)-benzamid előállítása

a) lépés: 4-(5-/Metoxi-karbonil/-l-metil-indol-3-ilmetil)-3-metoxi-benzoesav-metil-észter előállítása g, az 1. példa d) lépése szerint kapott termék (142 mmol) és 87,5 ml (1,42 mmol) metil-jodid 333 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 40 ml tömény vizes nátrium-hidroxid-oldatot (0,71 mól nátrium-hid7

I

HU 222 123 Bl roxid) adunk. 7,5 óra elteltével a reakcióelegyhez 200 ml vizet adunk. A szerves fázist elválasztjuk, 150 ml vizes nátrium-klorid-oldattal, majd 150 ml vízzel mossuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. 300 ml desztillátum összegyűjtése után a koncentrátumból szilárd anyag válik ki. A kivált szilárd anyagot kiszűrjük, 50 ml hexánnal mossuk, majd csökkentett nyomáson 40 °C-on szárítjuk. 48,0 g (91,3%) drapp, szilárd 4-(5-/metoxi-karbonil/-l-metil-indol-3-il-metil)-3metoxi-benzoesav-metil-észtert kapunk; olvadáspont: 137-140 °C.

NMR-spektrum adatai (250 MHz, DMSO-d₆): 3,91 (s,

3H, N-CH₃), 3,98 (s, 6H, 2xCO₂CH₃), 4,07 (s, 3H,

OCH₃), 4,22 (s, 2H, ArCH₂Ar’), 7,34 (m, 2H), 7,61 (m, 3H), 7,90 (dd, 1H), 8,33 (d, 1H).

b) lépés: 4-(5-/Metoxi-karbonil/-l-metil-indol-3-ilmetil)-3-metoxi-benzoesav előállítása

33,50 g (91,3 mmol), az a) lépés szerint kapott termék 335 ml tetrahidrofürán és 100 ml metanol elegyével készített oldatához 67 ml vizet és 4,025 g (95,8 mmol) lítium-hidroxid-monohidrátot adunk. A reakcióelegyet körülbelül 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd visszafolyatás közben forraljuk, és körülbelül 250 ml desztillátumot gyűjtünk össze. A kapott oldatkoncentrátumot szobahőmérsékletre hűtjük, 210 ml vízzel és 210 ml toluollal hígítjuk, majd a szerves fázist elválasztjuk, és 40 ml vízzel extraháljuk. A vizes fázisokat egyesítjük, és az elegybe 4,18 ml (73,0 mmol) ecetsavat csepegtetünk. Az elegyet körülbelül 30 percig keverjük, majd a kivált csapadékot kiszűrjük, és kétszer 67 ml vízzel és kétszer 67 ml metanollal mossuk. Fehér szilárd anyagként 28,07 g (84,1%) 4-(5-/metoxi-karbonil/-l-metil-indol-3-il-metil)-3-metoxi-benzoesavat kapunk; olvadáspont: 228-230 °C.

NMR-spektrum adatai (250 MHz, DMSO-d₆): 3,77,

3,83, 3,93 (mind s, 3H, OCH₃+NCH₃+CO₂CH₃),

4,08 (s, 2H, ArCH₂Ar’), 7,17 (d, 1H), 7,23 (s, 1H),

7,49 (m, 3H), 7,77 (dd, 1H), 8,21 (d, 1H).

c) lépés: 4-(5-/Metoxi-karbonil/-l-metil-indol-3-ilmetil)-3-metoxi-benzoil-klorid előállítása

10,59 g (30 mmol), a b) lépés szerint kapott terméket 0,2 ml Ν,Ν-dimetil-formamidot tartalmazó 90 ml diklór-metánban szuszpendálunk, és a szuszpenzióba keverés és forralás közben, nitrogénatmoszférában, 5 perc alatt 2,42 ml (33 mmol) tionil-klorid 10 ml diklór-metánnal készített oldatát csepegtetjük. 2 óra elteltével a kapott sárga oldatot bepároljuk (körülbelül 85 ml desztillátumot gyűjtünk össze), és a maradékot metil-terc-butil-éterrel hígítjuk. Az elegyet 30 percig 15 °C-on keverjük, majd a kivált szilárd anyagot kiszűrjük, és kétszer 20 ml metil-terc-butil-éterrel mossuk. Törtfehér szilárd anyagként 10,10 g (90,6%) 4-(5-/metoxi-karbonil/-l-metil-indol-3-il-metil)-3metoxi-benzoil-kloridot kapunk; olvadáspont: 147-149°C.

NMR-spektrum adatai (250 MHz, DMSO-d₆): 3,76,

3,97, 3,92 (mind s, 3H, NCH₃+OCH₃+CO₂CH₃),

4,16 (s, 2H, ArCH₂Ar’), 6,87 (s, 1H), 7,20 (d, 1H),

7,29 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,66 (dd, 1H), 7,92 (dd,

1H), 8,32 (d, 1H).

d) lépés: 4-(5-/Metoxi-karbonil/-l-metil-indol-3-ilmetil)-3-metoxi-N-(2-metil-fenil-szulfonil)-benzamid előállítása

9,94 g (26,8 mmol), a c) lépés szerint kapott termék és 6,87 g (40,1 mmol) 2-metil-benzolszulfonamid 30 ml diklór-metánnal készített szuszpenziójához keverés közben, 15 perc alatt 8,17 g (66,9 mmol) 4-(dimetilamino)-piridin 20 ml diklór-metánnal készített oldatát adjuk. 45 perc elteltével az oldatot forrásig melegítjük, és 20 ml desztillátumot gyűjtünk össze. A koncentrátumhoz 150 ml acetont adunk, a forralást folytatjuk, és újabb 80 ml desztillátumot gyűjtünk össze. A koncentrátumot éjszakán át hűlni hagyjuk, majd 15 °C-on keverjük. A kivált szilárd anyagot kiszűijük, és háromszor 30 ml metanolban felszuszpendálva mossuk. 16,22 g (96,4%) 4-(5-/metoxi-karbonil/-l-metil-indol3- il-metil)-3-metoxi-N-(2-metil-fenil-szulfonil)benzamidot kapunk 4-(dimetil-amino)-piridin-sója formájában; olvadáspont: 185-187 °C (138-140 °C-on részlegesen megolvad, majd újra megszilárdul). NMR-spektrum adatai (250 MHz, DMSO-d₆): 2,53 (s,

3H, ArCH₃), 3,13 (s, 6H, N/CH₃/₂), 3,76, 3,83 (két s, 3H, OCH₃+NCH₃), 3,86 (s, 3H, CO₂CH₃), 4,02 (s, 2H, ArCH₂Ar’), 6,92 (d, 2H), 7,02 (d, 1H), 7,11-7,32 (m, 4H), 7,39-7,53 (m, 3H), 7,75 (dd, 1H), 7,88 (d, 1H), 8,20 (m, 3H).

e) lépés: 4-(5-Karboxi-l-metil-indol-3-il-metil)-3metoxi-N-(2-metil-fenil-szulfonil)-benzamid előállítása g (23,8 mmol), a d) lépés szerint kapott termék, 6,75 ml tömény vizes nátrium-hidroxid-oldat (119 mmol nátrium-hidroxid), 85 ml víz és 18 ml tetrahidrofurán keverékét 3 órán át 65 °C-on keveijük. Az így kapott homogén oldatot 50-55 °C-ra hűtjük, és a következő savanyítási és extrakciós műveletek során ezen a hőmérsékleten tartjuk. Az oldatot tömény vizes sósavoldattal pH 7-8 értékre állítjuk, majd 44 ml tetrahidrofuránt és 29 ml n-butil-acetátot adunk hozzá, ezután a pH-t 1-2 értékre állítjuk. A reakcióelegyet ülepedni hagyjuk, és az alsó vizes fázist elválasztjuk. A szerves fázist kétszer 20 ml 5 tömeg%-os vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. A tetrahidrofuránt lepároljuk (95 °C köpenyhőmérsékleten körülbelül 40 ml desztillátumot gyűjtünk össze), majd a maradékot 15-20 °C-ra hűtjük. A terméket kiszűijük, 15 ml butilacetáttal mossuk, és 50 °C-on szárítjuk. 11,08 g (94%)

4- (5-karboxi-l-metil-indol-3-il-metil)-3-metoxi-N-(2metil-fenil-szulfonil)-benzamidot kapunk; olvadáspont: 264-267 °C.

NMR-spektrum adatai (250 MHz, DMSO-d₆): 2,63 (s,

3H, ArCH₃), 3,78 (s, 3H, NCH₃), 3,95 (s, 3H,

OCH₃), 4,08 (s, 2H, ArCH₂Ar’), 7,18 (d, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,38-7,65 (m, 6H), 7,79 (d, 1H), 8,06 (d,

1H), 8,20 (s, 1H).

f) lépés: (R)-4-[5-(N-/4,4,4-trifluor-2-metil-butil/karbamoil)-1 -metil-indol-3-il-metil]-3-metoxi-N-(otolil-szulfonil)-benzamid előállítása

103,5 g 4-(5-karboxi-l-metil-indol-3-il-metil)-3metoxi-N-(2-metil-fenil-szulfonil)-benzamid, 112,4 g 4-(dimetil-amino)-piridin, 51,8 g l-(3-/dimetil-ami8

HU 222 123 Bl no/-propil)-3-etil-karbodiimid-hidroklorid és 2,0 liter, nátrium-benzofenon-ketilről desztillált tetrahidrofurán elegyét 2 órán át keverjük, majd az elegyhez 42,6 g (R)-2-metil-4,4,4-trifluor-butil-amint adunk hidrokloridja formájában. A reakcióelegyet éjszakán át (körülbelül 18 órán át) keverjük, majd az elegyet a reakció teljessé tétele céljából 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, 2 liter etil-acetáttal hígítjuk, 1 N vizes sósavoldattal kétszer, majd vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, végül bepároljuk. A kapott 138,6 g maradékot 28,0 g, hasonló reakcióban kapott nyerstermékkel egyesítjük, és gyorskromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként rendre 1:0, 9:1 és 3:1 térfogatarányú metilén-klorid: etil-acetát elegy eket használunk. Az eluátumból elkülönített szilárd anyagot éterrel kétszer eldörzsöljük, majd a kapott 135,2 g nyersterméket 1,2 liter etanol és 0,3 liter aceton elegyéből átkristályosítjuk (az oldat térfogatát forralással körülbelül 0,9 literre csökkentjük, és a koncentrátumot hűtőszekrényben tároljuk). A kivált szilárd anyagot csökkentett nyomáson szárítjuk. 117,1 g (65%) fehér, kristályos cím szerinti vegyületet kapunk; olvadáspont:

141,5-143,5 °C.

NMR-spektrum adatai (300 MHz, DMSO-dJ: 1,01 (d,

3H, CH₃), 2,0-2,2 (m, 2H, CH₃Ctf₂), 2,3-2,5 (m,

1H, CtfCH₃), 2,61 (s, 3H, ArCH₃), 3,23 (széles t,

2H, CH₂N), 3,76 (s, 3H, NCH₃), 3,92 (s, 3H,

OCH₃), 4,07 (s, ArC7/₂Ar’), 7,13 (s, 1H), 7,17 (d,

2H), 7,38-7,69 (m, 6H), 7,72 (d, 1H), 8,05 (d, 1H),

8,11 (s, 1H), 8,46 (széles t, 1H, NHCO).

Elemzés a C₃iH₃₂F₃N₃O₅S képlet alapján: számított: C: 60,48%, H: 5,24%, N: 6,83%;

talált: C: 60,47%, H: 5,27%, N: 6,67%.

A kiindulási anyagként felhasznált (R)-2-metil4,4,4-trifluor-butil-amin-hidrokloridot a következőképpen állítjuk elő:

a) lépés: 4,4,4-Trifluor-vajsav előállítása

436 g 4,4,4-trifluor-vajsav-etil-észter 2,0 liter metanollal és 2,0 liter vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához keverés közben 324 g lítium-hidroxid-monohidrát 1,8 liter vízzel készített oldatát adjuk, és a kapott szuszpenziót éjszakán át keveijük. A szuszpenziót részlegesen bepároljuk, a maradékot vízzel hígítjuk, majd dietil-éterrel mossuk. A vizes fázist 6 N vizes sósavoldattal megsavanyítjuk, és dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűqük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot desztilláljuk. 347 g (95%) 4,4,4-trifluor-vajsavat kapunk; fp.: 165-168 °C, olvadáspont: 27-30 °C.

NMR-spektrum jellemző adatai (300 MHz, CDC1₃):

2,33-2,57 (m, 2H, CF₃CH₂), 2,66 (t, 2H,

CtfjCOOH).

b) lépés: 4,4,4-Trifluor-butiril-klorid előállítása

343 g 4,4,4-trifluor-vajsav 230 ml vízmentes metilén-kloriddal készített, 0 °C-os oldatához 1,0 ml dimetilformamidot és 239 ml oxalil-kloridot adunk, és az elegyet éjszakán át állni hagyjuk, miközben szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. A metilén-kloridot lepároljuk, és a maradékot desztilláljuk. 328 g (85%) 4,4,4-trifluor-butiril-kloridot kapunk; fp.: 103-106 °C.

NMR-spektrum jellemző adatai (300 MHz, CDC1₃):

2,47-2,64 (m, 2H, CF₃Ctf₂), 3,19 (t, 2H,

CH₂COC1).

c) lépés: (4R,5S)-4-Metil-3-(4,4,4-trifluor-butiril)5-fenil-2-oxazolidinon előállítása

353 g (4R,5S)-(+)-4-metil-5-fenil-2-oxazolidinon 2500 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához keverés közben, inertgáz-atmoszférában, -78 °C-on 2,0 mól n-butil-lítium hexános oldatát adjuk. Az oldatot 15 percig -70 °C-on keveijük, majd az elegyhez -60 °C-on, 30 perc alatt 320 g 4,4,4-trifluorbutiril-kloridot adunk. Az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük, és éjszakán át keveijük. Ezután az elegyet bepároljuk, és a maradékot dietil-éter és víz között megoszlatjuk. Az éteres fázist 1 N vizes sósavoldattal, majd vizes nátrium-klorid-oldattal kétszer mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. 604 g (körülbelül 100%) nyersterméket kapunk. A nyersterméket 3000 ml szilikagélen átszűrjük, eluálószerként 1:1 térfogatarányú metilén-klorid:hexán (izomerek elegye) elegyet használunk. A kapott fehér szilárd anyagot metilén-klorid- és hexánizomerek elegyéből átkristályosítjuk. 519 g (86%) (4R,5S)-4-metil-3-(4,4,4-trifluorbutiril)-5-fenil-2-oxazolidinont kapunk; olvadáspont: 93-95 °C.

NMR-spektrum jellemző adatai (300 MHz, CDC1₃):

0,91 (d, 3H, CH₃), 2,45-2,65 (m, 2H, CF₃CH₂),

3,18-3,40 (m, 2H, CH₂CO), 4,78 (m, 1H, 4-H oxazolidinon), 5,70 (d, 1H, 5-H oxazolidinon), 7,30-7,44 (m, 5H, Ar).

d) lépés: (4R,5S)-4-Metil-3-(/2R/-2-metil-4,4,4-trifluor-butiril)-5-fenil-2-oxazolidinon előállítása

1,9 mól nátrium-bisz(trimetil-szilil-amid) 1900 ml tetrahidrofuránnal készített, -40 °C-os oldatához közömbös gázatmoszférában, keverés közben 517 g (4R,5S)-4-metil-3-(4,4,4-trifluor-butiril)-5-fenil-2-oxazolidinon 800 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk. Az elegyet fél órán át -40 °C-on tartjuk, majd fél óra alatt -35 °C-ra hagyjuk melegedni. Ezután az elegyhez körülbelül 15 perc alatt 142 ml metil-jodidot adunk, miközben az elegy belső hőmérsékletét -35 °C és -30 °C között tartjuk. A kapott elegyet 2 órán át -30 °C-on keveijük, majd a hideg reakcióelegyet 700 g ammónium-klorid 2 liter vízzel készített, hideg oldatába öntjük, a kapott elegyet 1 liter dietil-éterrel hígítjuk, és a fázisokat elválasztjuk. A szerves fázist 25 tömeg/térfogat%-os vizes nátrium-biszulfát-oldattal, majd vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. A vizes fázisokat 1:1 térfogatarányú metilén-klorid:dietil-éter eleggyel és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. Vöröses olaj formájában 595 g nyersterméket kapunk. A nyersterméket 3000 ml szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 1 térfogat%ról 5 térfogat%-ra növekvő mennyiségű etil-acetátot tartalmazó etil-acetát:hexán (izomerek elegye) elegyeket használunk. Az eluátum bepárlásakor 490 g fehér szilárd anyagot kapunk, ami a kívánt termék, a diasztereo9

HU 222 123 Bl izomer metilezett melléktermék és a metilezetlen kiindulási anyag keveréke. A nyersterméket dietil-éter- és hexánizomerek elegyéből átkristályosítjuk. Fehér szilárd anyagként 370 g (68%) (4R,5S)-4-metil-3-(/2R/-2metil-4,4,4-trifluor-butiril)-5-fenil-2-oxazolidinont kapunk; olvadáspont: 68-70 °C. A nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzés (Zorbax típusú szilikagél oszlop /4,6 mmx25 cm/; eluálószer: 1:9 térfogatarányú etil-acetát:hexán /izomerek elegye/ elegy; áramlási sebesség: 1,5 ml/perc; UV-detektálás 254 nm-en) eredménye szerint a minta körülbelül 99%-os tisztaságú (retenciós térfogat: 2,6). A fehér szilárd anyagot dietil-éter- és hexánizomerek elegyéből újból átkristályosítjuk. Átlátszó, színtelen tűkristályok formájában 300 g (55%) analitikai tisztaságú (4R,5S)-4-metil-3(/2R/-2-metil-4,4,4-trifluor-butiril)-3-fenil-2-oxazolidinont kapunk; olvadáspont: 74,5-75 °C.

NMR-spektrum jellemző adatai (300 MHz, CDC1₃): 0,89 (d, 3H, oxazolidinon 4-CH₃), 1,33 (d, 3H, CH/CH₃/CO), 2,10-2,31 (m, 1H, CF₃CH₂), 2,74-2,97 (m, 1H, CF₃CH₂), 4,03-4,17 (m, 1H, CHCO), 4,79 (m, 1H, oxazolidinon 4-H), 5,71 (d, 1H, oxazolidinon-5H), 7,26-7,44 (m, 5H, fenil).

A termék a fentiek szerint végzett nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzés szerint 99,9%-os tisztaságú.

Elemzés a C₁₅H₁₆F₃NO₃ képlet alapján:

számított: C: 57,14%, H: 5,11%, N: 4,44%; talált: C: 57,17%, H: 5,16%, N: 4,59%.

e) lépés: (R)-2-Metil-4,4,4-trifluor-butan-l-ol előállítása g (4R,5S)-4-metil-3-(/2R/-2-metil-4,4,4-trifluorbutiril)-5-fenil-2-oxazolidinon 200 ml vízmentes dietiléterrel készített oldatához -20 °C-on, inertgáz-atmoszférában, keverés közben 10,26 g lítium-alumínium-hidridet adunk. Az elegyet 0 °C-ra hagyjuk melegedni, és 2 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. Ezután az elegyhez 10,27 ml vizet, 10,27 ml 10 tömeg/térfogat%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot, majd 31 ml vizet adunk, és az elegyet 20 percig keverjük. A kivált sókat kiszűrjük, és desztillált dietil-éterrel mossuk. A dietil-éteres oldatot kálium-karbonát fölött szárítjuk, és pentánnal hígítjuk. Az elegyből csapadék formájában (4R,5S)-(+)4-metil-5-fenil-2-oxazolidinon válik ki, amit kiszűrünk. A szűrletet desztillációval frakciókra bontjuk. A 60 °C fürdőhőmérsékleten lepárolt első frakciók pentánt és dietil-étert tartalmaznak. A 60-100 °C furdőhőmérsékleten kapott 12 g tömegű, olajos második frakció NMR-spektrum alapján (R)-2-metil-4,4,4-trifluorbutan-l-ol és dietil-éter 40:60 arányú elegye. A kátrányos maradékot 13 330 Pa nyomáson 85 °C furdőhőmérsékleten tovább desztillálva újabb 7,2 g (R)-2-metil-4,4,4-trifluor-butan-l-olt kapunk; az összhozam tehát 12,0 g (94%).

NMR-spektrum jellemző adatai (300 MHz, D₂O-dal összerázott CDC1₃): 1,06 (d, 3H, CH₃), 1,41 (széles t, 1H, OH), 1,86-2,07 (m, 2H, CH/CH₃/+egy CF₃CH₂ H), 2,31-2,42 (m, 1H, egy CF₃CH₂ H), 3,49 (dd, 1H, egy C7/₂OH H), 3,58 (dd, 1H, egy C/í₂OH H).

f) lépés: (R)-2-(2-Metil-4,4,4-trifluor-butil)-lHizoindol-l,3(2H)-dion előállítása

Körülbelül 12,0 g (R)-2-metil-4,4,4-trifluor-butanl-ol, 13,4 g ftálimid, 23,7 g trifenil-foszfin és körülbelül 6,5 g dietil-éter (az e) lépésben kapott elegy formájában bejuttatott anyag) 110 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített, 0 °C-os szuszpenziójához keverés közben 15,4 ml azo-dikarbonsav-dietil-észtert adunk. Az elegyet éjszakán át tároljuk, miközben szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, majd további 8 órán át keverjük. Az elegyet bepároljuk, a maradékhoz metilén-kloridot adunk, és a kapott szuszpenziót szüljük. A szűrletet gyorskromatografáljuk, eluálószerként 1:1 térfogatarányú metilén-klorid:hexán (izomerek elegye) elegyet használunk. Az eluátumból fehér szilárd anyag formájában 17,1 g (75%) (R)-2-(2-metil-4,4,4-trifluor-butil)lH-izoindol-l,3(2H)-diont különítünk el; olvadáspont: 45-47 °C.

NMR-spektrum jellemző adatai (400 MHz, CDC1₃):

1,08 (d, 3H, CH₃), 1,94-2,07 (m, 1H, CF₃CH₂),

2,14-2,31 (m, 1H, CF₃CH₂), 2,36-2,50 (m, 1H,

CHCH₃), 3,58 (dd, 1H, CH₂N), 3,64 (dd, 1H,

CH₂N),

g) lépés: (R)-2-Metil-4,4,4-trifluor-butil-amin-hidroklorid előállítása

17,1 g (R)-2-(2-metil-4,4,4-trifluor-butil)-lH-izoindol-l,3(2H)-dion 85 ml vízmentes etanollal készített oldatához keverés közben 3,1 ml hidrazin-monohidrátot adunk, és az elegyet visszafolyatás közben forraljuk. 3 óra elteltével az oldatot lehűtjük, 40 ml etanolt adunk hozzá, majd a kapott oldatot tömény vizes sósavoldattal pH 1 értékre savanyítjuk. Az elegyet szűrjük, a szűrletet bepároljuk, és a maradékot 170 °C fürdőhőmérsékleten, 6,6 Pa nyomáson szublimáljuk. Fehér szilárd termék formájában 9,89 g (88%) (R)-2-metil-4,4,4-trifluor-butil-amin-hidrokloridot kapunk; olvadáspont: 187-191 °C.

NMR-spektrum jellemző adatai (300 MHz, D₂O-dal összerázott DMSO-d₆): 1,05 (d, 3H, CH₃), 2,06-2,36 (m, 2H, CF₃CH₂), 2,36-2,54 (m, 1H, CHCH₃), 2,73 (dd, 1H, CH₂N), 2,87 (dd, 1H, CH₂N), 8,20 (széles s, 2H, NH₂).

6. példa

4-(5-/Metoxi-karbonil/-indol-3-il-metil)-3-metoxibenzoesav-metil-észter előállítása

26,0 g (100 mmol), az 1. példa b) lépése szerint kapott termék és 26,7 g (103 mmol) 4-(bróm-metil)-3-metoxi-benzoesav-metil-észter 66 ml acetonitrillel készített oldatát 3,3 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és a sötétbarna, gumiszerű maradékot 18 órán át nitrogénatmoszférában tároljuk. A maradékot 284 ml ecetsavban oldjuk, és az oldathoz 16,6 g (300 mmol) vasport adunk. Az elegyet 2,5 órán át 100 °C-on tartjuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, fél órán át szobahőmérsékleten tartjuk, a vasport kiszűijük, és a szűrőlepényt kétszer 20 ml ecetsavval mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékokat egyesítjük, az oldathoz 20 perc alatt 240 ml vizet adunk, és a kapott elegyet 66 órán át szobahőmér10

HU 222 123 Bl sékleten tartjuk. A kivált szilárd anyagot elporítjuk és kiszűijük. Végül a szilárd anyagot metanolból átkristályosítjuk. Fehér szilárd anyag formájában 18,6 g 4(5-/metoxi-karbonil/-indol-3-il-metil)-3-metoxi-benzoesav-metil-észtert kapunk.

Claims (6)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Eljárás (IX) általános képletű, a 3-as helyzetben alkilezett indolvegyületek és (X) általános képletű prekurzoraik előállítására - a képletekben

   U -COORj csoportot, és ebben Rj könnyen lehasítható karboxil-védőcsoportot jelent, és

   A adott esetben (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoporttal szubsztituált, adott esetben szén-szén kettős kötést is tartalmazó 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent, azzal a megkötéssel, hogy a molekula további részéhez kapcsolódó szénatom mindig telített, vagy

   A benzilcsoportot jelent, amelynek benzolgyűrűjéhez adott esetben egy vagy két 1 - 4 szénatomos alkoxiés/vagy -COORh szubsztituens kapcsolódik, és az utóbbi képletben Rh könnyen lehasítható karboxil-védőcsoportot jelent -, azzal jellemezve, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet - a képletben U jelentése a fenti, és a két R csoport azonos vagy eltérő 1 -4 szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy ezek a közbezárt nitrogénatommal együtt pirrolidinil- vagy piperidinilgyűrűt alkotnak - egy (XI) általános képletű vegyülettel reagáltatunk - a képletben X kilépőatomot vagy -csoportot jelent és A jelentése a fenti -, majd a képződött iminsót (a) a nitrocsoport szelektív redukálására alkalmas redukálószerrel redukáltatva (IX) általános képletű vegyületté alakítjuk, vagy (b) vízzel reagáltatva (X) általános képletű vegyületté alakítjuk, és ezt a vegyületet kívánt esetben a nitrocsoport szelektív redukálására alkalmas redukálószerrel reagáltatva (IX) általános képletű vegyületté alakítjuk.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás a (IX) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (VI) általános képletű vegyületek és a (X) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (VIII) általános képletű vegyületek előállítására - a képletekben U jelentése az 1. igénypont szerinti, T pedig -COORh csoportot jelent, amelyben Rh jelentése az 1. igénypont szerinti -, azzal jellemezve, hogy (XI) általános képletű vegyületként egy (V) általános képletű vegyületet használunk - a képletben X kilépőatomot vagy -csoportot jelent, és T jelentése a tárgyi körben megadott.
3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy redukálószerként sav jelenlétében vasat, ón(II)-kloridot, titán-trikloridot, nátrium-ditionitot, Raney-nikkel jelenlétében hidrazint, vagy hidrogénátvivő átmenetifém-katalizátor jelenlétében hidrogént használunk.
4. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy redukálószerként ecetsav jelenlétében vasat használunk.
5. 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az alkilezést 0-120 °C hőmérsékleten, a redukciót pedig 0—120 °C hőmérsékleten végezzük.
6. 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az iminsót 0-100 °C-on reagáltatjuk vízzel.