NO175680B - Fremgangsmåte for fremstilling av en 3-alkylert indol - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en ny fremgangsmåte for fremstilling av visse 3-substituerte indoler og visse mellomprodukter som er anvendelige for fremgangsmåten.

3-substituerte indoler er anvendelige som kjemiske mellomprodukter, for eksempel ved fremstilling av farmasøytika. Eksempler på slike farmasøytika er forbindelser omtalt i Europeisk patentsøknad, publikasjonsnummer EP-A2-0199543 og EP-A2-0220066. Andre farmasøytika er de som er basert på de 3-substituerte indolene tryptofan, serotonin og melatonin.

Det er kjent at indoler kan alkyleres i 3-stillingen, for eksempel ved omsetning med et alkylhalogenid. Omsetningen er imidlertid ofte forbundet med visse vanskeligheter og kan ledsages av alkylering i 1- og/eller 2-stillingen.

US-patent 3.976.639 omtaler en fremgangsmåte for fremstilling av 3-usubstituerte indoler som består i å omsette et N-(2-nitrostyryl)enamin med et reduksjonsmiddel som selektivt kan redusere nitrogruppen. Det er herunder i kolonne 6, linje 49 til 52, anmerket at 3-usubstituerte indoler kan brukes som mellomprodukter ved fremstillingen av tryptofan og serotonin, som begge er 3-substituerte indoler.

Oppfinnelsen tilveiebringer en fremgangsmåte for fremstilling av et 3-alkylert indol som. består i: a) omsetning av et N-(2-nitrostyryl)enamin med et alkyleringsmiddel, for å gi et iminsalt; b) eventuell omsetning av iminsaltet med vann, for å gi et (2-nitrofenyl)acetaldehyd, og c) omsetning av iminsaltet eller (2-nitrofenyl)acet-aldehydet med et reduksjonsmiddel som selektivt kan redusere

nitrogruppen, for å gi den ønskede 3-alkylerte indol.

Fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen, har vist seg å gi 3-alkylerte indoler i forbedret utbytte uten forurensning med 1- og/eller 2-alkylerte indoler.

Ved denne fremgangsmåte omsettes iminsaltet fortrinnsvis med vann, for å gi et (2-nitrofenyl)acetaldehyd. Aldehydet er, i motsetning til iminsaltet, et stabilt mellomprodukt, og kan følgelig lett håndteres i produksjonsskala.

N-(2-nitrostyryl)enaminet som benyttes for fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen, er et tertiært amin som har en (2-nitrostyrylgruppe som en av substituentene på nitrogenatomet i den tertiære aminogruppen. Det er således et 2-nitro-B-(disubstituert amino)styren. De øvrige to substituentene på nitrogenatomet er fortrinnsvis alkylgrupper, for eksempel (1-4C)alkylgrupper, så som metyl eller etyl, eller de to endene av en 4- eller 5-leddet alkylen- eller heteroalkylenkjede, hvorved det dannes en 5- eller 6-leddet ring, så som en pyrrolidin-, piperidin- eller morfolinring. N-(2-nitrostyryl)-enaminet kan således for eksempel være et 2-nitro-B-(di(1-4C)alkylamino)styren, så som et 2-nitro-J3-(dimetylamino)styren eller et 2-nitro-B-(dietylamino)styren, eller et 2-nitro-B-(1-pyrrolidinyl)styren, et 2-nitro-B-(1-piperidinyl)styren eller et 2-nitro-B-(4-morfolinyl)styren.

(2-nitrostyryl)gruppen i N-(2-nitrostyryl)enaminet kan ha én eller flere substituenter på benzenringen dersom ingen av disse forstyrrer noen av de trinn som den nye fremgangsmåte omfatter, således kan for eksempel 2-nitrostyrylgruppen være substituert på benzenringen med én eller flere substituenter valgt fra halogen, alkyl, alkoksy, halogenalkyl, halogenalkoksy, cykloalkyl, aryl, heteroaryl, aryloksy, aralkyloksy, alkoksykarbonyl, karboksy, aralkoksykarbonyl, acyl, acyloksy, nitro, acylamino, cykloalkoksykarbonylamino, aralkylamino, cyano, alkenyl, cykloalkenyl, alkynyl og karbamoyl.

Når det i denne forbindelse er tale om et halogenatom, som sådant, eller i gruppe, så som en halogenalkyl- eller halogenalkoksygruppe, kan dette om intet annet er angitt, for eksempel være et fluor-, klor- eller bromatom.

En alkylgruppe, som sådan eller i en gruppe, for eksempel en alkoksy-, halogenalkoksy- eller alkoksykarbonylgruppe, kan ha, for eksempel fra 1 til 10 karbonatomer, for eksempel fra 1 til 6 karbonatomer, så som metyl, etyl, propyl, butyl, 2-

metylbutyl og pentyl.

En arylgruppe kan for eksempel være en fenylgruppe.

En cykloalkyl- eller cykloalkenylgruppe kan for eksempel ha fra 3 til 6 karbonatomer, så som cyklopropyl, cyklopentyl, cykloheksyl eller cyklopentenyl.

En acylgruppe kan for eksempel være en alkanoylgruppe, så som acetyl.

En heteroarylgruppe kan for eksempel være en 5- eller 6-leddet aromatisk, heterocyklisk ring som inneholder ett eller flere nitrogen-, oksygen- eller svovelatomer, for eksempel pyridyl, pyrimidyl, imidazolyl, tetrazolyl, pyridyl, tiofenyl eller furyl.

En aralkylgruppe kan for eksempel være en benzylgruppe.

En alkenyl- eller alkynylgruppe kan for eksempel ha fra 2 til 10 karbonatomer, for eksempel 2 til 6 karbonatomer, så som etenyl, propenyl eller propynyl.

En karbamoylgruppe kan for eksempel være en amino-karbonylgruppe, en alkylaminokarbonylgruppe eller en dialkyl-aminokarbonylgruppe, hvor alkylgruppene kan ha én eller flere halogensubstituenter, så som fluor, for eksempel som i 2-metyl-4,4,4-trifluorbutylaminokarbonyl.

Alkyleringsmidlet som benyttes for fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen, kan være en organisk forbindelse som har et mettet karbonatom knyttet til et utgående atom eller en utgående gryppe. Det er fortrinnsvis et halogenid, for eksempel et bromid eller jodid, eller en eventuelt substituert hydrokarbylsulfonyloksyester, for eksempel en para-toluen-sulfonyloksy-, para-bromfenylsulfonyloksy-, metansulfonyloksy-eller trifluormetansulfonyloksyester. Helst er det tale om et halogenid.

Den organiske rest i alkyleringsmidlet kan for eksempel være en eventuelt substituert alkyl-, alkenyl-, alkynyl-, cykloalkyl- eller cykloalkenylgruppe.

En eventuelt substituert alkyl-, alkenyl-, alkynyl-, cykloalkyl- eller cykloalkenylgruppe kan ha én eller flere substituenter dersom det forutsettes at ingen av disse forstyrrer noen av de trinn som inngår i den nye prosess. Eksempelvis kan den være substituert med én eller flere substitenter valgt fra et halogenatom, en alkylgruppe, en cykloalkylgruppe, en alkoksykarbonylgruppe, en aralkyloksykarbonylgruppe, en alkanoylgruppe, en alkanoylaminogruppe, en aralkylaminogruppe, en karbamoylgruppe, eller en fenylgruppe som kan ha én eller flere substituenter valgt fra et halogenatom, en alkylgruppe, en alkoksygruppe, en alkoksykarbonylgruppe, en N-arylsulfonylaminokarbonylgruppe, en karboksygruppe, en aralkyloksykarbonylgruppe, en alkanoylaminogruppe eller en aralkylaminogruppe.

I vår opprinnelige Britiske patentsøknad nr. 8927981.4 av 11. desember, 1989, omtales forbindelsen 4-[5-(N-[4,4,4-trifluor-2-metylbutyl]karbamoyl)-l-metylindol-3-ylmetyl]-3-metoksy-N-o-tolylsulfonylbenzamid. Denne forbindelse har formel I (formel vist på eget formelark). Denne forbindelse har vist seg å antagonisere virkningen av én eller flere av de arakidonsyre-metabolitter som er kjent som leukotriener. Den kan benyttes når det er behov for slik antagonisme. Den kan således være verdifull ved behandling av sykdommer hvor leukotriener inngår, for eksempel ved behandling av allergiske eller inflammatoriske sykdommer eller ved endotoksiske eller traumatiske sjokktilstander.

Forbindelsen med formel I er fortrinnsvis i den tilnærmet rene (R)^form.

Forbindelsen med formel I kan fremstilles ved å acylere 2-metyl-4,4,4-trifluorbutylamin med formel II (formel vist på eget formelark) eller et syreaddisjonssalt derav, så som hydrokloridet, med en karboksylsyre med formel III, hvor U er karboksy eller et reaktivt derivat derav. Acyleringen utføres hensiktsmessig i nærvær av et dehydreringsmiddel, så som l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etyl-karbodiimid-hydroklorid, eventuelt sammen med en organisk base, for eksempel 4-dimetylamino-pyridin.

Forbindelsen med formel III kan fremstilles fra en forbindelse med formel VI (formel vist på eget formelark), hvor T er COOR<h>, U er COOR-', og Rh og R-' uavhengig av hverandre, en beskyttelsesgruppe som lett kan fjernes, for eksempel fenyl, benzyl eller (1-6C)alkyl og som eventuelt har en acetoksy-, (1-4C)alkoksy- eller (l-4C)alkyltio-substituent. Særlige betydninger for Rh og R^ er for eksempel metyl, etyl, propyl, t-butyl, acetoksymetyl, metoksymetyl, 2-metoksyetyl, metyltiometyl, fenyl eller benzyl.

En forbindelse med formel VI kan deretter omdannes til en tilsvarende forbindelse med formel VII (formel vist på eget formelark) ved omsetning med et konvensjonelt metylerings-middel, for eksempel metyljodid eller dimetylsulfat.

Forbindelsen med formel VII kan deretter omdannes til en annen forbindelse med formel VII, hvor T utgjør en karboksygruppe, ved selektiv omdannelse av gruppen COOR , for eksempel ved behandling med et alkalimetallhydroksyd, så som natriumhydroksyd eller litiumhydroksyd, og vann.

Forbindelsen med formel VII, hvor T utgjør enn karboksygruppe, kan deretter omdannes til en forbindelse med formel VII, hvor T utgjør C0C1, ved omsetning med et klorerings-middel, for eksempel tionylklorid.

Forbindelsen med formel VII, hvor T utgjør C0C1, kan deretter omsettes med 2-metylbenzensulfonamid, for å gi en forbindelse med formel III, hvor U er COOR-' eller et salt derav.

Forbindelsen med formel III, hvor U er COOR^ kan deretter omdannes til en forbindelse med formel III, hvor U er en karboksygruppe, ved å dekomponere estergruppen COOR-', for eksempel ved behandling med natriumhydroksyd og vann.

Forbindelsen med formel II kan fremstilles i racemisk form eller i form av en tilnærmet ren enantiomer, for eksempel (R)-enantiomeren.

Forbindelsen med formel II i racemisk form kan fremstilles fra 2-metyl-4,4,4-trifluorsmørsyre, eller et reaktivt derivat derav, så som hydrokloridet, ved omsetning med ammoniakk og påfølgende reduksjon av det resulterende amid, for eksempel ved bruk av litiumaluminiumhydrid.

Forbindelsen med formel II i form av den tilnærmet rene (R)-enantiomer, kan fremstilles fra 4,4,4-trifluorsmørsyre på følgende måte.

4,4,4-trifluorsmørsyre kan omdannes til 4,4,4-trifluorbutyrylklorid ved behandling med oksalylklorid. Det derved oppnådde 4,4,4-trifluorbutyrylklorid kan deretter omdannes til (4R,5S)-4-metyl-3-(4,4,4-trifluorbutyryl)-5-fenyl-2-oksazolidinon ved omsetning med (4R,5S)-(+)-4-metyl-5-fenyl-2-oksazolidinon i nærvær av butyllitium. Reaksjonsproduktet kan deretter metyleres ved behandling med natriumbis(trimetyl-silylamid) og deretter med metyljodid, for å gi (4R,5S)-4-metyl-3-((2R)-2-metyl-4,4,4-trifluorbutyryl)-5-fenyl-2-oksazolidinon. Dette produktet kan deretter behandles med litiumaluminiumhydrid for å gi (R)-2-metyl-4,4,4-trifluor-butan-l-ol. Behandling av denne alkohol med ftalimid i nærvær av trifenylfosfin og dietylazodikarboksylat, fører til (R)-2-(2-metyl-4,4,4-trifluorbutyl)-lH-isoindol-1,3(2H)-dion. Behandling av dette produkt med hydrazin-monohydrat og deretter med saltsyre, fører til det ønskede (R)-2-metyl-4,4,4-trifluorbutylamin som hydrokloridsaltet.

Som nevnt tidligere, har forbindelsen med formel I leukotrienantagonist-egenskaper. Den antagoniserer således i det minste én av virkningene av én eller flere av de arakidon-syremetabolitter som er kjent som leukotriener, for eksempel <C>4' D4 og/eller E4, som er kjent som kraftige spasmogener (spesielt i lungene), kjent for å øke vaskulær permeabilitet og for å inngå i patogenesen av astma og inflammasjon, så vel som av endotoksiske og traumatiske sjokk. Forbindelsen med formel I er således nyttig ved behandling av sykdommer hvor leukotriener er involvert, og hvor antagonisme av deres virkning er ønsket. Slike sykdommer innbefatter for eksempel allergiske lungelidelser så som astma, høyfeber og allergisk rhinitt, samt visse inflammatoriske sykdommer, så som bronkitt, ektopisk og atopisk eksem og psoriasis, så vel som vasospastisk kardiovaskulær sykdom, samt endotoksiske og traumatiske sjokk-tilstander.

Forbindelsen med formel I er en potent leukotrienantagonist og er nyttig når en slik virkning ønskes. For eksempel er forbindelser med formel I verdifulle som farma-kologisk standard ved utvikling og standardisering av nye sykdomsmodeller og bestemmelser ved utvikling av nye terapeutiske midler for behandling av de sykdommer hvor leukotriener er implisert.

Ved bruk for behandling av én eller flere av de ovennevnte sykdommer, administreres forbindelsen med formel I i alminnelighet som et passende farmasøytisk preparat som inneholder forbindelsen med formel I sammen med et farmasøytisk akseptabelt fortynnings- eller bæremiddel, hvor preparatet er tilpasset den valgte administrasjonsmåte. Slike preparater kan oppnås ved å benytte konvensjonelle fremgangsmåter, hjelpe-stoffer og bindemidler, og kan foreligge i en rekke for-skjellige doseringsformer. For eksempel kan de være i form av tabletter, kapsler, oppløsninger eller suspensjoner for peroral administrasjon; i form av suppositorier for rektal administrasjon; i form av sterile oppløsninger eller suspensjoner for intravenøs administrasjon eller intramuskulær injeksjon eller infusjon; i form av aerosoler eller nebulisatoroppløsninger eller -suspensjoner for inhalasjon; og i form av pulvere sammen med farmasøytisk akseptable inerte faste fortynningsmidler, så som laktose, for administrasjon ved innblåsning. Dersom en fast form av en forbindelse med formel I fordres, kan det være gunstig å benytte en amorf form, hvor den amorfe form kan fremstilles ved tilsetning av en vandig syre, for eksempel saltsyre, til en oppløsning av natriumsaltet av forbindelsen med formel I i en alkohol-vann-blanding, for eksempel metanol-vann-blanding, for å utfelle forbindelsen med formel I.

For peroral administrasjon kan det hensiktsmessig benyttes en tablett eller kapsel inneholdende opp til 250 mg (og typisk 5 til 100 mg) av forbindelsen med formel I. Tilsvarende kan det for intravenøs eller intramuskulær injeksjon eller infusjon benyttes en steril oppløsning eller suspensjon inneholdende opp til 10 vekt% (og typisk 0,05 til 5 vekt%) av forbindelsen med formel I.

Dosen av forbindelsen med formel I vil nødvendigvis på velkjent måte variere med administrasjonsmåte og med til-standens grad, samt med pasientens størrelse og alder. I alminnelighet vil imidlertid forbindelsen med formel I bli gitt til et varmblodig dyr (så som mennesket) i en dose i området 0,01 til 25 mg/kg (og vanligvis 0,1 til 5 mg/kg).

Leukotrienantagonist-egenskapene av forbindelsen med formel I kan demonstreres gjennom bruk av standardtester. For eksempel kan de demonstreres in vitro ved å benytte det standardpreparat av trakea-strimler fra marsvin som er beskrevet av Krell (J. Pharmacol. Exp. Ther., 1979, 211, 436) og som også er beskrevet i Europeisk patentsøknad, publikasjonsnummer 220.066 og i US-patent 4.859.692.

Virknings-selektiviteten av forbindelsene som leukotrien-antagonister i motsetning til ikke-spesifikke depressiva for glatt muskulatur, kan vises ved å utføre den ovenfor angitte in vitro-metode under bruk av det ikke-spesifikke spasmogen, bariumklorid, i en konsentrasjon på 1,5x10 M, i nærvær av indometacin i en konsentrasjon på 5x10 ^M.

Alternativt kan de antagonistiske egenskapene av forbindelsen med formel I demonstreres in vitro gjennom et reseptor-ligand/bindingsforsøk beskrevet av Aharony (Fed. Proe., 1987, 46, 691).

Generelt oppviste de undersøkte forbindelser med formel I statistisk signifikant aktivitet som LTC4~, LTD^- og/eller LTE.-antagonister i en av de ovenfor angitte tester i en konsentrasjon på ca. 10 — 8M eller betydelig lavere. For eksempel ble det for en forbindelse med formel I som i det vesentlige forelå i form av (R)-enantiomeren, bestemt en typisk pKi-verdi på 9,4.

Aktiviteten som leukotrienantagonist kan også demonstreres in vivo i forsøksdyr, for eksempel i en rutine-aerosoltest på marsvin som beskrevet av Snyder et al. (J. Pharmacol. Methods, 1988, 19, 219). Ved denne test kan de særlig nyttige leukotrienantagonist-egenskaper av karbamoyl-derivatet med formel I påvises. Etter denne fremgangsmåte gis dyrene på forhånd en dose testforbindelse i form av en opp-løsning i poly(etylenglykol) (i alminnelighet 1 time) før et aerosol-irritament med leukotrien LTD^ (begynnende med 2 ml av en 30 mikrogram/ml oppløsning), og effekten av test-forbindelsen på den gjennomsnittlige tid for leukotrien-initiert forandring i pustemønster (så som inntreden av dyspné) registreres og sammenlignes med tilsvarende for udoserte kontroll-marsvin. Prosent beskyttelse forårsaket av en testforbindelse ble beregnet fra tidsforsinkelsen til inntreden av dyspné sammenlignet med tilsvarende for kontrolldyr. For en forbindelse med formel I, i det vesentlige i form av (R)-enantiomeren, ble det etter peroral administrasjon bestemt en typisk ED5Q-verdi på 1,1 umol/kg uten indikasjon på uønskede bivirkninger ved flere ganger sterkere dose enn den minimalt effektive. Til sammenligning ble en oral ED5Q på 19,2 umol/kg målt for forbindelsen fra Eksempel 10 i Europeisk patentsøknad publikasjonsnummer 220.066.

I henhold til et foretrukket aspekt tilveiebinger oppfinnelsen således en fremgangsmåte for fremstilling av en 3-alkylert indol med formel VI (formel vist på eget formelark), hvor U er COOR^ og T er COOR<h>, hvor Rh og R^ uavhengig av hverandre, utgjør en syre-beskyttende gruppe som lett lar seg fjerne, for eksempel fenyl, benzyl eller (l-6C)alkyl, som eventuelt har en acetoksy-, (1-4C)alkoksy- eller (1-4C)-alkyltio-substituent. Særlige betydninger for R og RJ er for eksempel metyl, etyl, propyl, t-butyl, acetoksymetyl, metoksymetyl, 2-metoksyetyl, metyltiometyl, fenyl eller benzyl.

De 3-alkylerte indolene med formel VI, kan oppnås etter foreliggende fremgangsmåte ved at det som N-(2-nitrostyryl)-enaminet velges en forbindelse med formel IV (formel vist på eget formelark), hvor U har en av de ovenfor angitte betydninger og hver R uavhengig av hverandre, utgjør en (1-4C)alkylgruppe eller sammen utgjør en 4- eller 5-leddet alkylen- eller heteroalkylen-kjede, og som alkyleringsmiddel, en forbindelse med formel V (formel vist på eget formelark), hvor T har en av de tidligere angitte betydninger og X er et utgående atom eller gruppe.

Reaksjonen mellom N-(2-nitrostyryl)enaminet og alkyleringsmidlet foretas hensiktsmessig ved en temperatur i området fra 0 til 120°C, fortrinnsvis fra 15 til 80°C. Egnede oppløsningsmidler for reaksjonen innbefatter nitriler, så som acetonitril; halogenerte hydrokarboner, så som metylenklorid; etere, så som tetrahydrofuran; hydrokarboner, så som toluen; estere som etylacetat og amider som dimetylformamid eller dimetylacetamid.

Produktet av alkyleringsreaksjonen er et iminsalt. Dette saltet omsettes lett direkte med vann uten isolering. Reaksjonen foretas ved en temperatur i området fra 0 til 100°C, fortrinnsvis fra 15 til 35°C. Egnede oppløsningsmidler for reaksjonen innbefatter de som ovenfor er angitt for alkyleringsreaksjonen.

Omsetningen av iminsaltet med vann fører til et (2-nitro-fenyl)acetaldehyd.

I henhold til et annet aspekt, tilveiebringer oppfinnelsen et (2-nitrofenyl)acetaldehyd med formel VIII (formel vist på eget formelark), hvor U og T har de ovenfor angitte betydninger. (2-nitrofenyl)acetaldehydene med formel VIII er egnet som mellomprodukter ved fremstilling av ovennevnte leukotrienantagonist, 4-[5-(N-[4,4,4-trifluor-2-metylbutyl]-karbamoyl)-l-metylindol-3-ylmetyl]-3-metoksy-N-o-tolylsulfonylbenzamid.

(2-nitrofenyl)acetaldehydet omdannes til den ønskede indol véd omsetning med et reduksjonsmiddel som selektivt kan redusere nitrogruppen, det vil si et reagens som reduserer nitrogruppen men ikke aldehydgruppen. Andre substituenter på

(2-nitrofenyl)acetaldehydet, for eksempel nitrogrupper, kan også reduseres.

Egnede reduksjonsmidler innbefatter for eksempel jern i nærvær av en syre, f.eks. en uorganisk syre, så som saltsyre eller en karboksylsyre som eddiksyre eller propansyre; tinn(II)klorid; titantriklorid; natriumditionitt; hydrazin med Raney-nikkel; og hydrogen i nærvær av en hydrogeneringskatalysator av et av overgangsmetallene, så som palladium, eller Raney-nikkel. Overraskende gode resultater er oppnådd ved bruk av jern i nærvær av en syre som eddiksyre.

Reduksjonen foretas hensiktsmessig ved en temperatur i området fra 0 til 120°C, fortrinnsvis fra 15 til 100°C. Egnede oppløsningsmidler innbefatter aromatiske hydrokarboner som toluen, benzen og xylenene; etere, så som tetrahydrofuran;

alkoholer som etanol; vann, og estere, så som etylacetat. Ved bruk av jern i nærvær av eddiksyre, kan et overskudd av eddiksyre hensiktsmeesig benyttes som oppløsningsmiddel.

Utgangsmaterialet N-(2-nitrostyryl)enaminet, kan fremstilles fra et 2-nitrotoluen i henhold til fremgangsmåten beskrevet i US-patent 3.979.410 eller i Organic Synthesis, Vol. 63, 1985, sidene 214 til 225. Det kan for eksempel fremstilles ved å omsette et 2-nitrotoluen med dimetylformamid-dimetylacetal. Reaksjonen utføres fortrinnsvis i nærvær av pyrrolidin, hvorved N-(2-nitrostyryl)enamin-produktet oppstår som en blanding av et (2-nitrostyryl)dimetylamin og et (2-nitrostyryl)pyrrolidin.

Som allerede nevnt er fremgangsmåten i henhold til foreliggende oppfinnelse og de nye mellomprodukter med formel VIII, særlig anvendelige ved fremstilling av forbindelsen med formel I. I henhold til et ytterligere aspekt ved oppfinnelsen benyttes et (2-nitrofenyl)acetaldehyd med formel VIII ved fremstillingen av 4-[5-(N-[4,4,4-trifluor-2-metylbutyl]-karbamoyl)-l-metylindol-3-ylmetyl]-3-metoksy-N-o-tolyl-sulf onylbenzamid .

Oppfinnelsen tilveiebringer også en fremgangsmåte for fremstilling av 4-[5-(N-[4,4,4-trifluor-2-metylbutyl]-karbamoyl)-l-metylindol-3-ylmetyl]-3-metoksy-N-o-tolyl-sulf onylbenzamid, som består i

a) omsetning av en forbindelse med formel V med en forbindelse med formel IV, hvor hver R uavhengig av hverandre, utgjør en (1-4C)alkylgruppe eller sammen danner en 4- eller 5-leddet alkylen- eller heteroalkylenkjede, X er et utgående atom eller gruppe, T er COOR<h>, U er COOR^ og Rh og R-' uavhengig av hverandre, utgjør en syre-beskyttende gruppe som lett lar seg fjerne, for å gi et aminsalt, b) omsetning av iminsaltet med vann for å å oppnå et (2-nitrofenyl)acetaldehyd med formel VIII, c) omsetning av (2-nitrofenyl)acetaldehydet med formel VIII med et reduksjonsmiddel som selektivt kan redusere

nitrogruppen, for å oppnå en forbindelse med formel VI,

d) metylering av forbindelsen med formel VI for å oppnå en forbindelse med formel VII, e) omdannelse av gruppen T til en 2-metylbenzen-sulfonamidokarbonylgruppe ved å fjerne beskyttelsesgruppen R og omsette den resulterende karboksylsyre, eller et reaktivt derivat derav, med 2-metylbenzensulfonamid, eller et salt derav, og f) omdannelse av gruppen U til en 2-metyl-4,4,4-trifluorbutylaminokarbonylgruppe ved å fjerne beskyttelsesgruppen R^ og omsette den resulterende karboksylsyre, eller et reaktivt derivat derav, med 2-metyl-4,4,4-trifluorbutylamid, eller et syreaddisjonssalt derav.

Trinnene e) og f) kan utføres i den angitte rekkefølge eller i omvendt rekkefølge.

De etterfølgende ikke-begrensende eksempler illustrerer oppfinnelsen.

Anmerkninger: NMR-data er oppgitt i form av delta-verdier i ppm (parts per million) i forhold til tetrametylsilan som intern standard. Kieselgel er et varemerke tilhørende E. Merck, Darmstadt, Tyskland. Utbytter er angitt kun som illustrasjon og er ikke å oppfatte som det maksimalt oppnåelige gjennom konvensjonell metodeutvikling. Om intet annet er angitt, er de enkelte arbeidsoperasjoner foretatt ved romtemperatur under normaltrykk.

Eksempel 1

Fremstilling av metyl 4-( 5- metoksykarbonylindol- 3- ylmetyl)- 3-metoksybenzoat

a) Metyl 3-metyl-4-nitrobenzoat

Til en omrørt suspensjon av 3-metyl-4-nitrobenzosyre

(100 g, 0,55 mol) i metanol (400 ml) ble det tilsatt tionylklorid (36 g, 0,30 mol) i løpet av 1 time (temperaturen i

reaksjonsblandingen steg til ca. 35-40°C). Blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 1,5 timer, deretter avkjølt til 50-55°C og holdt ved denne temperatur i 30 minutter før avkjøling til romtemperatur. Vann (100 ml) ble tilsatt i løpet av 30

minutter under avkjøling for å holde temperaturen ved 20-25°C. Filtrering etterfulgt av vasking av faststoffet med vann (2 x 100 ml) og tørking ved 40°C under vakuum førte til 103 g (95%) metyl 3-metyl-4-nitrobenzoat som et gult faststoff; smp. 83-85°C;

NMR (250 MHz, CDC13) 2,62 (s, 3H, ArCH^), 3,98 (s, 3H, C02CH3), 8,01 (m, 3H).

b) 5-metoksykarbonyl-2-nitro-13-(l-pyrrolidinyl) styren og 5-metoksykarbonyl-2-nitro-S-(dimetylamino)styren

En blanding av produktet fra trinn a) (1000 g, 5,13 mol), N,N-dimetylformamid-dimetylacetal (1219 g, 10,26 mol) og pyrrolidin (382 g, 5,38 mol) i N,N-dimetylformamid (3000 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling i ca. 45 minutter og deretter holdt ved svak koking i 2,5 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen i løpet av 20 minutter tilsatt til 10 liter is/vann. Den resulterende oppslemming ble omrørt i 30 minutter før filtrering og vasking av faststoffet med kaldt vann (3 x 1500 ml). Tørking ved 50°C under vakuum førte til 1208 g (83,3%) av en 82:18 blanding av 5-metoksy-karbonyl-2-nitro-3-(l-pyrrolidinyl)styren og 5-metoksy-karbonyl-2-nitro-B-(l-dimetylamino)styren som et mørkerødt faststoff; smp. 109-112°C;

NMR (250 MHz, CDC13) 1,97 (m, 0,82 X 4H), 2,95 (s, 0,18 x 6H, N(CH3)2), 3,37 (m, 0,82 x 4H), 3,93 (s, 3H, C02CH3), 5,77 (d, 0,82 x 1H), 5,78 (d, 0,18 x 1H), 7,08 (d, 0,18 x 1H), 7,39 (d, 0,82 x 1H), 7,49 (dd, 0,82 x 1H), 7,53 (dd, 0,18 x 1H), 7,82 (d, 1H), 8,13 (m, 1H) c) 2-(5-metoksykarbonyl-2-nitro)fenyl-2-(2-metoksy-4-metoksykarbonyl)benzylacetaldehyd.

Produktet fra trinn b) (800 g, 2,95 mol) og metyl 4-brommetyl-3-metoksybenzoat (770 g, 2,97 mol) i acetonitril (2000 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 20 minutter og holdt ved denne temperatur i 50 minutter. Mer benzoat (35 g, 0,135 mol) ble deretter tilsatt og oppvarmingen fortsatt i totalt 4 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen fortynnet med vann (2000 ml), tilsatt i løpet av 5 minutter, hvorunder et mørkebrunt faststoff utfeltes. Blandingen ble omrørt i 30 minutter og filtrert, bunnfallet deretter vasket med acetonitril (500 ml) og tørket ved 45°C under vakuum. Dette førte til 2-(5-metoksykarbonyl-2-nitro)-fenyl-2-(2-metoksy-4-metoksykarbonyl)benzylacetaldehyd som et lysebrunt faststoff, 914,5 g (77,3%); smp. 117-120°C;

NMR (250 MHZ, CDCl3): 3,11 (dd, 1H), 3,50 (dd, 1H), 3,82, 3,90, 3,97 (hver s, 3H, 0CH3 pluss 2 x C02CH3), 4,65 (dd, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,88 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 8,04 (dd, 1H), 9,82 (s, 1H)

d) Metyl 4-(5-metoksykarbonylindol-3-ylmetyl)-3-metoksybenzoat

En omrørt suspensjon av produktet fra trinn c) (600 g, 1,49 mol) og jernpulver (600 g, 10,7 mol) i eddiksyre

(2,2 liter) og toluen (3,8 liter) ble forsiktig oppvarmet til kokepunktet. En eksoterm reaksjon inntrådte ved 95°C, hvilket resulterte i at blandingen kokte uten ekstern oppvarming. Oppvarming ble foretatt for å opprettholde tilbakeløpskoking i tilsammen 2 timer. Blandingen fikk avkjøles til romtemperatur og ble deretter avkjølt til 5°C i 30 minutter før filtrering og vasking av faststoffet med toluen (2 x 200 ml). Kombinasjonen av filtrat og vaskevæsker ble vasket med 15% saltvann (3,8 liter) og 5% natriumbikarbonatoppløsning

(3,8 liter) og deretter inndampet under redusert trykk. Det

resulterende faststoff ble omkrystallisert fra metanol (2 liter) for å gi metyl 4-(5-metoksykarbonylindol-3-ylmetyl)-3-metoksybenzoat (420 g, 79,9%); smp. 136-138°C;

NMR (250 MHz, CDCl3): 3,88, 3,90, 3,92 (hver s, 3H, OCH3 pluss 2 x C02CH3), 4,16 (s, 2H, ArCH^r'), 6,98 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,89 (dd, 1H), 8,30 (br s, 1H), 8,36 (d, 1H)

Sammenlignings- eksempel

Fremstilling av metyl 4-( 5- benzyloksykarbonylindol- 3- ylmetyl)-3- metoksybenzoat ved alkylering av benzylindol- 5- karboksylat

En oppløsning av benzylindol-5-karboksylat (86,8 g), metyl 4-brommetyl-3-metoksybenzoat (89,5 g) og kaliumjodid (57,4 g) i N,N-dimetylformamid (900 ml) ble oppvarmet til 80°C i 10 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet og fordelt mellom dietyleter og vann. Det organiske lag ble fraskilt og vasket med vann. De vandige vaskevæskene ble kombinert og ekstrahert med dietyleter. De kombinerte organiske ekstraktene ble tørket (MgS04) og inndampet. Residuet ble renset ved hurtigkromatografi (flash chromatography) under suksessiv eluering med 0:1:1, 2:48:50, 4:46:50, 5:45:50 og 10:40:50 etylacetat:heksan:metylenklorid, for å gi metyl 4-jodmetyl-3-metoksybenzoat (27,8 g), gjenvunnet benzyl indol-5-karboksylat (29,6 g) og råproduktet som et lysebrunt faststoff (50,6 g). Behandling av gjenvunnet benzyl indol-5-karboksylat (29,6 g) i N,N-dimetylformamid (250 ml) med metyl 4-jodmetyl-3-metoksy-benzoat (29,8 g) ved 80°C i 12 timer, etterfulgt av inndampning, førte til et mørkt residuum, som ble oppløst i dietyleter og vasket med vann (3 ganger). De vandige vaskevæskene ble kombinert og ekstrahert med dietyleter. De kombinerte organiske ekstraktene ble tørket (MgS04) og inndampet. Residuet ble renset ved hurtigkromatografi under suksessiv eluering med 0:1:1, 2:48:50, 5:45:50 og 10:40:50 etylacetat-.heksan :metylenklor id for å gi mer råprodukt som et lysebrunt faststoff (31,9 g). De samlede råprodukter (82,5 g) ble suspendert i dietyleter (400 ml), oppvarmet til kokepunktet i 30 minutter, avkjølt og filtrert for å oppnå metyl 4-(5-benzyloksykarbonylindol-3-ylmetyl)-3-metoksybenzoat som et elfenbensgult faststoff (46,1 g, 31%);

partiell NMR (250 MHz, CDC13): 3,84 (s, 3H, C02CH3), 3,88 (s, 3H, 0CH3), 4,14 (s, 2H, CH2), 5,35 (s, 2H, 0CH2), 6,97 (d, 1H, indol-H(2)), 8,15 (br, 1H, NH), 8,37 (s, 1H, indol-H(4)).

Dette sammenlignings-eksempel viser det lavere utbytte av 3-alkylert produkt som oppnås ved direkte alkylering av en indol, sammenlignet med hva som kan oppnås gjennom fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen.

Eksempel 2

Fremstilling av metyl 3- benzylindol- 5- karboksylat

a) 2-(5-metoksykarbonyl-2-nitro)fenyl-2-benzylacetaldehyd

Produktet fra Eksempel lb) (5,42 g, 20 mmol) og benzyl-bromid (2,39 ml, 20 mmol) i acetonitril (15 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling under nitrogenatmosfære i 5 timer. Vann (2 ml) ble tilsatt og oppløsningen deretter konsentrert i vakuum. Residuet ble sendt gjennom en silikakolonne (50 g Kieselgel 60) med diklormetan (300 ml) som eluent. Konsentrering i vakuum ga aldehyd-mellomproduktet som en mørk Olje, 5,8 g;

NMR (250 MHZ, CDCl3): 3,11 (dd, 1H), 3,57 (dd, 1H), 3,97 (s, 3H, OCH3), 4,56 (dd, 1H), 7,03-7,40 (m, 5H, Ph), 7,95 (m, 2H), 8,10 (dd, 1H), 9,82 (s, 1H, CHO)

b) Metyl 3-benzylindol-5-karboksylat

Produktet fra trinn a) (5,8 g) ble oppvarmet i toluen

(40 ml) og eddiksyre (26,4 ml) med jernpulver (5,17 g,

92,7 mmol) ved 95°C under nitrogenatmosfære i 3,5 timer. Etter avkjøling over natten, ble faststoffet frafiltrert og vasket med toluen (2 x 20 ml). Kombinasjonen av filtrat og vaskevæsker ble vasket med 15% saltvann (40 ml) og med mettet vandig natriumbikarbonat (40 ml) og konsentrert i vakuum. Residuet ble sendt gjennom en silikakolonne (35 g Kieselgel 60) med diklormetan (100 ml) som eluent og eluatet konsentrert i vakuum. Krystallisasjon av residuet fra toluen (15 ml) ga 2,65 g (50% totalt fra enaminet) av metyl 3-benzylindol-5-

karboksylat;

NMR (250 MHz, CDCl3): 3,91 (s, 3H, OCH3), 4,14 (s, 2H, ArCH2Ar'), 6,92 (d, 1H), 7,15-7,36 (m, 6H), 7,90 (dd, 1H), 8,25 (br s, 1H, NH), 8,32 (s, 1H);

Elementanalyse, C17H15N02

Beregnet: C, 77,0; H, 5,7; N, 5,3%

Funnet: 76,8; H, 5,6; N, 5,1%

Eksempel 3

Fremstilling av metyl 3-( 3- metylbut- 2- enyl) indol- 5- karboksylat

a) 2-(5-metoksykarbonyl-2-nitro)fenyl-2-(3-metyl-but-2-enyl)acetaldehyd

Produktet fra Eksempel lb) (5,42 g, 20 mmol) og l-brom-3-metylbut-2-en (2,33 ml, 20 mmol) i acetonitril (15 ml) ble omrørt over natten ved romtemperatur og deretter oppvarmet til 50°C i 1 time. Oppløsningen ble deretter opparbeidet som i Eksempel 2 for å gi 2-(5-metoksykarbonyl-2-nitro)fenyl-2-(3-metyl-but-2-enyl)acetaldehyd som en mørkerød olje, 5,46 g; NMR (250 MHZ, CDCl3): 1,51 (s, 3H, CCH3), 1,63 (s, 3H, CCH3), 2,57 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), OCH3), 4,24 (m, 1H), 5,04 (m, 1H, C=CH), 8,00 (m, 2H), 8,11 (dd, 1H), 9,82 (s, 1H,

CHO) .

b) Metyl 3-(3-metylbut-2-enyl)indol-5-karboksylat Produktet fra trinn a) ble redusert ved å følge fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 2b) for å gi en gul olje som krystalliserte ved henstand. Omkrystallisasjon fra cykloheksan (20 ml) førte til 3,14 g (64,6% totalt fra enaminet) av metyl 3-(3-metylbut-2-enyl)indol-5-karboksylat, smp. 88-91°C;

NMR (250 MHz, CDCl3): 1,78 (s, 6H C(CH3)2), 3,48 (d, 2H, ArCH2), 3,95 (s, 3H, 0CH3), 5,43 (m, 1H, C=CH), 7,00 (s, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,90 (dd, 1H), 8,22 (br s, 1H, NH), 8,38 (s, 1H) ;

Elementanalyse, C15H17N02

Beregnet: C, 74,0; H, 7,0; N, 5,8%

Funnet: C, 74,1; H, 7,2; N, 5,8%

Eksempel 4

Fremstilling av metyl 3- metoksykarbonylmetylindol- 5-karboksylat

a) 2-(5-metoksykarbonyl-2-nitro)fenyl-2-metoksykarbonyl-metylacetaldehyd

Produktet fra Eksempel lb) (5,42 g, 20 mmol), metyl-bromacetat (1,89 ml, 20 mmol) og natriumjodid (3,00 g, 20 mmol) i aceonitril (15 ml) ble oppvarmet til 65°C under nitrogenatmosfære i 24 timer. Den avkjølte blandingen ble behandlet med vann (3 ml), konsentrert i vakuum og fordelt mellom vann (50 ml) og etylacetat (50 ml). Det organiske lag ble vasket med 10% vandig natriumsulfitt (50 ml) og konsentrert i vakuum. Kromatografi på silika (200 g Kieselgel 60) under eluering med 1000 ml diklormetan førte til 2-(5-metoksykarbonyl-2-nitro)fenyl-2-metoksykarbonylmetyl-acetaldehyd som en rød gummi, 2,35 g;

NMR (250 MHz, CDCl3): 2,80 (dd, 1H), 3,30 (dd, 1H), 3,69 (s, 3H, OCH3), 3,97 (s, 3H, 0CH3), 4,70 (t, 1H), 7,96 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 8,17 (dd, 1H), 9,78 (s, 1H, CHO)

b) Metyl-3-metoksykarbonylmetylindol-5-karboksylat

Produktet fra trinn a) ble redusert ved bruk av fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 2b) for å gi et mørkt, faststoff. Omkrystallisasjon fra diklormetan-toluen (15 ml) ga 1,24 g (25,6% totalt fra enaminet) av metyl 3-metoksykarbonylmetylindol-5-karboksylat, smp. 131-133°C;

NMR (250 MHz, CDCl3): 3,73 (s, 3H, OCH3), 3,81 (s, 2H, ArCH2), 3,95 (s, 3H, 0CH3), 7,20 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,90 (dd, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,50 (br s, 1H, NH) ;

Elementanalyse, ci3Hi3N04

Beregnet: C, 63,2; H, 5,3; N, 5,7%

Funnet: C, 63,0; H, 5,3; N, 5,6%

Eksempel 5

Fremstilling av ( R)- 4-[ 5-( N-[ 4>4, 4- trifluor- 2- metylbutyl]-karbamoyl)- l- metylindol- 3- ylmetyl]- 3- metoksy- N- o-tolylsulfonyl- benzamid

a) Metyl 4-(5-metoksykarbonyl-l-metylindol-3-ylmetyl)-3-metoksybenzoat

Til en omrørt oppløsning av produktet fra Eksempel ld)

(50 g, 142 mmol) og metyljodid (87,5 ml, 1,42 mol) i tetrahydrofuran (333 ml) ble det tilsatt konsentrert natriumhydroksyd (40 ml, 0,71 mol). Etter 7,5 timer ble det tilsatt vann (200 ml), hvorpå det organiske lag ble fraskilt og vasket med saltvann (150 ml) og deretter med vann (150 ml). Etter fjerning av 300 ml destillat under redusert trykk, utfeltes et fast bunnfall som ble oppsamlet ved filtrering og vasket med heksan (50 ml). Tørking av det beige faststoff ved 40°C under vakuum førte til 48,0 g (91,3%) metyl 4-(5-metoksykarbonyl-l-metylindol-3-ylmetyl)-3-metoksybenzoat, smp. 137-140°C;

NMR (250 MHz, DMSO-dg): 3,91 (s, 3H, N-CHg), 3,98 (s, 6H, 2 x C02C<H>3), 4,07 (s, 3H, OCH3) , 4,22 (s, 2H, ArC^Ar' ) , 7,34 (m, 2H), 7,61 (m, 3H), 7,90 (dd, 1H), 8,33 (d, 1H)

b) 4-(5-metoksykarbonyl-l-metylindol-3-ylmetyl)-3-metoksybenzosyre

Til en oppløsning av produktet fra trinn a) (33,50 g, 91,3 mmol) i tetrahydrofuran (335 ml) og metanol (100 ml) ble det tilsatt vann (67 ml) og litiumhydroksyd-monohydrat (4,025 g, 95,8 mmol). Etter omrøring av reaksjonsblandingen ved romtemperatur i ca. 20 timer, ble den kokt under tilbake-løpskjøling under oppsamling av ca. 200 ml destillat. Den gjenværende oppløsning ble avkjølt til romtemperatur, fortynnet med vann (210 ml) og toluen (210 ml) og det organiske lag fraskilt og ekstrahert med vann (40 ml). Kombinasjonen av vandige lag ble dråpevis behandlet med eddiksyre (4,18 ml, 73,0 mmol) og omrørt i ca. 30 minutter før frafiltrering av bunnfallet. Etter vasking med vann (2 x 67 ml) og metanol (2 x 67 ml) ble det oppnådd 28,07 g (84,1%) 4-(5-metoksykarbonyl-l-metylindol-3-ylmetyl)-3-metoksybenzosyre som et hvitt faststoff, smp. 228-230°C;

NMR (250 MHz, DMSO-dg): 3,77, 3,83, 3,93 (hver s, 3H, 0CH3, pluss NCH3 pluss C02CH3), 4,08 (s, 2H, ArCH2Ar'), 7,17 (d, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,49 (m, 3H), 7,77 (dd, 1H), 8,21 (d, 1H)

c) 4-(5-metoksykarbonyl-l-metylindol-3-ylmetyl)-3-metoksybenzoylklorid

En oppløsning av tionylklorid (2,42 ml, 33 mmol) i diklormetan (10 ml) ble i løpet av 5 minutter dråpevis tilsatt til en suspensjon av produktet fra trinn b) (10,59 g, 30 mmol) i diklormetan (90 ml) inneholdende N,N-dimetylformamid (0,2 ml) og omrørt under tilbakeløpskjøling under nitrogenatmosfære. Etter 2 timer ble oppløsningsmidlet fjernet fra den resulterende gule oppløsning ved destillasjon, hvorunder ca.

85 ml destillat ble oppsamlet. Fortynning av residuet med

metyl-t-butyleter, etterfulgt av omrøring ved 15°C i 30 minutter førte til et fast bunnfall som ble frafiltrert. Etter vasking med metyl-t-butyleter (2 x 20 ml), ble det oppnådd 4-(5-metoksykarbonyl-l-metylindol-3-ylmetyl)-3-metoksybenzoyl-klorid som et hvitaktig faststoff, 10,10 g (90,6%); smp. 147-149°C;

NMR (250 MHz, DMSO-dg); 3,76, 3,92, 3,97 (hver s, 3H, NCH3

. pluss 0CH3 pluss C02C<H>3), 4,16 (s, 2H, ArCH2Ar*), 6,87 (s, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,66 (dd, 1H), 7,92 (dd, 1H), 8,32 (d, 1H) ;d) 4-(5-metoksykarbonyl-l-metylindol-3-ylmetyl)-3-metoksy-N-(2-metylfenylsulfonyl)benzamid ;En oppløsning av 4-(dimetylamino)pyridin (8,17 g, ;66,9 mmol) i diklormetan (20 ml) ble i løpet av 15 minutter tilsatt til en omrørt suspensjon av produktet fra trinn c) ;(9,94 g, 26,8 mmol) og 2-metylbenzensulfonamid (6,87 g, 40,1 mmol) i diklormetan (30 ml). Etter 45 minutter ble opp-løsningen kokt under tilbakeløpskjøling og 20 ml destillat oppsamlet. Aceton (150 ml) ble tilsatt og ytterligere 80 ml destillat oppsamlet. Blandingen fikk avkjøles over natten og ble tilslutt omrørt ved 15°C før frafiltrering av faststoffet. Dette ble deretter vasket ved oppslemming med metanol (3 x ;30 ml) for å gi 16,22 g (96,4%) 4-(5-metoksykarbonyl-l-metyl-indol-3-ylmetyl)-3-metoksy-N-(2-metylfenylsulfonyl)benzamid som 4-(dimetylamino)pyridinsaltet; smp. 185-187°C (under partiell smelting og gjentatt størkning ved 138-140°C; NMR (250 MHz, DMS0-dg): 2,53 (s, 3H, ArCH3), 3,13 (s, 6H, N(CH3)2), 3,76, 3,83, 3,86 (hver s, 3H, 0CH3 pluss NCH3 pluss C02CH3), 4,02 (s, 2H, ArO^Ar'), 6,92 (d, 2H) , 7,02 (d, 1H) , 7,11-7,32 (m, 4H), 7,39-7,53 (m, 3H), 7,75 (dd, 1H), 7,88 (d, 1H), 8,20 (m, 3H) e) 4-(5-karboksy-l-metylindol-3-ylmetyl)-3-metoksy-N-(2-metylfenylsulfonyl)benzamid En blanding av produktet fra trinn d) (15 g, 23,8 mmol), konsentrert natriumhydroksyd (6,75 ml, 119 mmol), vann (85 ml) og tetrahydrofuran (18 ml) ble omrørt i 3 timer ved 65°C og den nye homogene oppløsning avkjølt til 50-55°C og holdt ved denne temperatur under den påfølgende surgjøring og ekstraksjon. Konsentrert saltsyre ble tilsatt til pH 7-8, hvorpå tetrahydrofuran (44 ml) og n-butylacetat (19 ml) ble tilsatt og ny justering av pH til 1-2. Reaksjonsblandingen fikk separeres, hvoretter det nedre, vandige lag ble fraskilt. Det organiske lag ble vasket med 5% saltoppløsning (2 x 20 ml). Tetrahydrofuranet ble fjernet ved destillasjon (ca. 40 ml destillat ble oppsamlet ved en kjølekappe-temperatur på ;95°C) og den gjenværende blanding avkjølt til 15-20°C. Produktet ble frafiltrert, vasket med butylacetat (15 ml) og tørket ved 50°C. Utbyttet av 4-(5-karboksy-l-metylindol-3-ylmetyl)-3-metoksy-N-(2-metylfenylsulfonyl)benzamid var 11,08 g (94%); smp. 264-267°C; ;NMR (250 MHz, DMSO-dg): 2,63 (s, 3H, ArCH3), 3,78 (s, 3H, NCH3), 3,95 (s, 3H, 0CH3) , 4,08 (s, 2H, ArCH^r'), 7,18 (d, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,38-7,65 (m, 6H), 7,79 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 8,20 (s, 1H) ;f) (R)-4-[5-(N-[4,4,4-trifluor-2-metylbutyl]karbamoyl)-1-metylindol-3-ylmetyl]-3-metoksy-N-o-tolylsulfonylbenzamid ;Til en blanding av 4-(5-karboksy-l-metylindol-3-ylmetyl)-3-metoksy-N-(2-metylfenylsulfonyl)benzamid (103,5 g), 4-dimetylaminopyridin (112,4 g) og l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (51,8 g) i tetrahydrofuran (destillert fra natriumbenzofenon-ketyl) (2,0 liter) som var omrørt i 2 timer, ble det tilsatt (R)-2-metyl-4,4,4-trifluor-butylamin-hydroklorid (42,6 g), hvorpå reaksjonsblandingen ble omrørt over natten (ca. 18 timer, ufullstendig omsetning) og deretter kokt under tilbakeløpskjøling i 2 timer (fullstendig omsetning). Den avkjølte reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat (2 liter), vasket med IN saltsyre (to ganger) og med saltvann, tørket (MgS04) og inndampet. Residuet (138,6 g) ble blandet med urent produkt fra tilsvarende fremstillinger (28,0 g) og renset ved hurtigkromatografi under eluering med metylenklorid:etylacetat (suksessivt, 1:0, 9:1 og 3:1) for å gi et faststoff som ble utgnidd to ganger med. eter for å gi den rå tittelforbindelse (135,2 g), som ble omkrystallisert fra etanol (1,2 liter) og aceton (0,3 liter) (konsentrert ved innkoking til ca. 0,9 liter og deretter avkjølt i kjøleskap) og tørket under vakuum for å gi tittelforbindelsen (117,1 g, 65% gjenvinning) som et hvitt krystallinsk faststoff; smp. 141,5-143,5°C; ;NMR (300 MHz, DMSO-dg): 1,01 (d, 3H, CH3), 2,0-2,2 (m, 2H, ;CF3C<H>2), 2,3-2,5 (m, 1H, CHCH3), 2,61 (s, 3H, ArCH3), 3,23 (br t, 2H, CH2N), 3,76 (s, 3H, NCH3), 3,92 (s, 3H, 0CH3), 4,07 (s, ArCH2Ar<*>), 7,13 (s, 1H), 7,17 (d, 2H), 7,38-7,69 (m, 6H), 7,72 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,11 (S, 1H), 8,46 (br t, 1H, NHCO);

Analyse for C^<H>^<N>^S:

Beregnet: C, 60,48; H, 5,24; N, 6,83%

Funnet: C, 60,47; H, 5,27; N, 6,67%

Utgangs-aminhydrokloridet ble fremstillet som følger:

a. 4,4,4-trifluorsmørsyre

En oppløsning av litiumhydroksyd-monohydrat (324 g) i vann (1,8 liter) ble tilsatt til en omrørt oppløsning av etyl 4,4,4-trifluorbutyrat (436 g) i metanol (2,0 liter) og tørr tetrahydrofuran (2,0 liter) og suspensjonen omrørt over natten. Etter delvis inndampning av suspensjonen ble residuet fortynnet med vann og vasket med dietyleter. Det vandige lag ble surgjort med 6M saltsyre og ekstrahert med dietyleter. De kombinerte ekstraktene ble vasket (saltvann), tørket (MgS04) og filtrert. Filtratet ble inndampet og residuet destillert (kp. 165-168°C) for å gi 4,4,4-trifluorsmørsyre (347 g, 95%); smp. 27-30°C;

partiell NMR (300 MHz, CDC13): 2,33-2,57 (m, 2H, CF3CH2), 2,66 (t, 2H, CH2C02H).

b. 4,4,4-trifluorbutyrylklorid

Dimetylformamid (1,0 ml) og oksalylklorid (239 ml) ble tilsatt til en 0°C oppløsning av 4,4,4-trifluorsmørsyre (343 g) i tørr metylenklorid (230 ml) og oppvarmet til romtemperatur over natten. Metylenkloridet ble fjernet ved destillasjon og residuet destillert for å gi 4,4,4-trifluorbutyrylklorid (328 g, 85%); kp. 103-106°C;

partiell NMR (300 MHz, CDC13); 2,47-2,64 (m, 2H, CF3CH2), 3,19

(t, H, CH2C0C1)

c. (4R,5S)-4-metyl-3-(4,4,4-trifluorbutyryl)-5-fenyl-2-oksazolidinon

En oppløsning av n-butyllitium (2,0 mol) i heksan ble tilsatt til en omrørt oppløsning av (4R,5S)-(+)-4-metyl-5-fenyl-2-oksazolidinon (353 g) i tørr tetrahydrofuran (2500 ml) ved -78°C under inert atmosfære. Oppløsningen ble omrørt ved

-70°C i 15 minutter, hvorpå 4,4,4-trifluorbutyrylklorid (320 g) ble tilsatt i løpet av 30 minutter ved -60°C og blandingen oppvarmet til romtemperatur og omrørt over natten. Blandingen ble inndampet og residuet fordelt mellom dietyleter og vann. Eterlaget lag ble vasket (IN saltsyre, saltvann (to ganger), tørket (MgS04) og inndampet for å gi et råprodukt

(604 g, ca. 100%). Filtrering gjennom 3000 ml silikagel med 1:1 metylenklorid:heksaner som eluent, førte til et hvitt faststoff. Omkrystallisasjon fra metylenklorid:heksaner førte til (4R,5S)-4-metyl-3-(4,4,4-trifluorbutyryl)-5-fenyl-2-oksazolidinon (519 g, 86%); smp. 93-95°C;

partiell NMR (300 MHz, CDC13): 0,91 (d, 3H, CH3), 2,45-2,65 (m, 2H, CF3CH2), 3,18-3,40 (m, 2H, CH2C0), 4,78 (m, 1H, 4-H oksazolidinon), 5,70 (d, 1H, 5-H oksazolidinon), 7,30-7,44 (m, 5H, Ar)

d. (4R,5S)-4-metyl-3-((2R)-2-metyl-4,4,4-trifluorbutyryl)-5-fenyl-2-oksazolidinon

Til en omrørt oppløsning av natrium-bis(trimetylsilyl-amid) (1,9 mol) i tetrahydrofuran (1900 ml) avkjølt til -40°C, ble det tilsatt en oppløsning av (4R,5S)-4-metyl-3-(4,4,4-trifluorbutyryl)-5-fenyl-2-oksazolidinon (517 g) i tørr tetra-hydrof uran (800 ml) under inert atmosfære. Blandingen ble holdt ved -40°C i 1/2 time og deretter oppvarmet til -35°C i løpet av ytterligere 1/2 time. Denne blandingen ble tilsatt jodmetan (142 ml) i løpet av ca. 15 minutter mens den innvendige reaksjonstemperatur ble holdt mellom -35°C og -30°C. Blandingen ble omrørt i ytterligere 2 timer ved -30°C, hvorpå den kalde reaksjonsblandingen ble helt over i avkjølt vandig ammoniumklorid (700 g i 2 liter vann). Blandingen ble fortynnet med dietyleter (1 liter) og lagene separert. Det organiske lag ble vasket (25% vekt/volum natriumbisulfat, saltvann). De vandige porsjonene ble ekstrahert med 1:1 metylenklorid:dietyleter og metylenklorid. De kombinerte organiske lagene ble tørket (MgS04) og inndampet for å gi et råprodukt (595 g) som en rødlig olje. Filtrering gjennom silikagel (3000 ml) ved bruk av en gradient på 1-5% etylacetat i heksaner, og deretter inndampning, førte til et hvitt faststoff (490 g) som var en blanding av det angitte produkt, det diastereomere metylerte biprodukt og umetylert utgangs-materiale. Krystallisasjon fra dietyleter:heksaner førte til (4R,5S)-4-metyl-3-((2R)-2-metyl-4,4,4-trifluorbutyryl)-5-fenyl-2-oksazolidinon (370 g, 68%) som et hvitt faststoff;

smp. 68-70°C;

Analyse ved HPLC (Zorbax silikagel, 4,6 mm x 25 cm, 1:9 etylacetat :heksaner, FR = 1,5 ml/min., UV deteksjon ved 254 nm) viste at denne prøven var ca. 99% ren (retensjonsvolum = 2,6). En ny omkrystallisasjon av dette hvite faststoff fra dietyleter :heksaner ga en analyseprøve av (4R,5S)-4-metyl-3-((2R)-2-metyl-4,4,4-trifluorbutyryl)-5-fenyl-2-oksazolidinon (300 g, 55%) som gjennomsiktige farveløse nåler; smp. 74,5-75°C; partiell NMR (300 MHz, CDC13); 0,89 (d, 3H, 4-CH3 fra oksazolidinon), 1,33 (d, 3H, CH(CH3)C0), 2,10-2,31 (m, 1H, CF3C<H>2), 2,74-2,97 (m, 1H, CF3CH2), 4,03-4,17 (m, 1H, CHCO), 4,79 (m, 1H, 4-H fra oksazolidinon), 5,71 (d, 1H, 5-H fra oksazolidinon), 7,26-7,44 (m, 5H, fenyl)

HPLC-analyse som ovenfor viste 99,9% renhet;

Analyse for C15H16F3N03:

Beregnet: C, 57,14; H, 5,11; N, 4,44%

Funnet: C, 57,17; H, 5,16; N, 4,59%

e. (R)-2-metyl-4,4,4-trifluorbutan-l-ol

Litiumaluminiumhydrid (10,26 g) ble tilsatt til en omrørt oppløsning av (4R,53)-4-metyl-3-((2R)-2-metyl-4,4,4-trifluor-butyryl )-5-fenyl-2-oksazolidinon (28 g) i tørr dietyleter (200 ml) ved -20°C under inert atmosfære, hvorpå blandingen ble oppvarmet til 0°C. Etter 2 timer ved 0°C ble vann

(10,27 ml), 10% vekt/volum natriumhydroksyd (10,27 ml) og vann (31 ml) tilsatt og blandingen omrørt i 20 minutter. Saltene ble frafiltrert og vasket med destillert dietyleter. Dietyleter-oppløsningen ble tørket (K2C03) og fortynnet med pentan. Dette resulterte i utfelling av (4R,5S)-(+)-4-metyl-5-fenyl-2-oksazolidinon, som ble isolert ved filtrering. Konsentrering av filtratet ved destillasjon førte til flere fraksjoner. De første fraksjoner (bad-temperatur til 60°C) var pentan og dietyleter; nye fraksjoner (bad-temperatur 60°C til 100°C) utgjorde ifølge NMR 12 g av en olje som var en 40:60 blanding av (R)-2-metyl-4,4,4-trifluorbutan-l-ol (beregnet som 4,8 g alkohol) og dietyleter. Oppvarming av det gjenværende tjære-aktige residuet (bad-temperatur 85°C) under vakuum (13.330Pa)

førte til ytterligere 7,2 g av (R)-2-metyl-4,4,4-trifluor-butan-l-ol (totalutbytte, 12,0 g, 94%);

partiell NMR (300 MHz, CDC13-D20 utristing): 1,06 (d, 3H, CH3), 1,41 (br, t, 1H, OH), 1,86-2,07 (m, 2H, CH(CH3j pluss én CF3C<H>2), 2,31-2,42 (m, 1H, én CF3CH2), 3,49 (dd, 1H, én CH2OH), 3,58 (dd, 1H, én CH2OH)

f. (R)-2-(2-metyl-4,4,4-trifluorbutyl)-lH-isoindol-l,3(2H)-dion

Dietyl-azodikarboksylat (15,4 ml) ble tilsatt til en 0°C omrørt oppslemming av (R)-2-metyl-4,4,4-trifluorbutan-l-ol (ca. 12,0 g), ftalimid (13,4 g) og trifenylfosfin (23,7 g) i dietyleter (ca. 6,5 g, se ovenfor) og tørr tetrahydrofuran (110 ml), oppvarmet til romtemperatur over natten og omrørt i ytterligere 8 timer. Blandingen ble inndampet, metylenklorid tilsatt til residuet og oppslemmingen filtrert. Filtratet ble renset ved hurtigkromatografi under eluering med 1:1 metylenklorid :heksaner for å gi (R)-2-(2-metyl-4,4,4-trifluorbutyl)-lH-isoindol-l,3(2H)-dion (17,1 g, 75%) som et hvitt faststoff; smp. 45-47°C;

partiell NMR (400 MHz, CDC13): 1,08 (d, 3H, CH3), 1,94-2,07 (m, 1H, CF3CH2), 2,14-2,31 (m, 1H, C<F>3CH2), 2,36-2,50 (m, 1H, CHCH3), 3,58 (dd, 1H, CH2N), 3,64 (dd, 1H, CH2N).

g. (R)-2-metyl-4,4,4-trifluorbutylamin-hydroklorid

Hydrazin-monohydrat (3,1 ml) ble tilsatt til en omrørt oppløsning av (R)-2-(2-metyl-4,4,4-trifluorbutyl)-lH-isoindol-l,3(2H)-dion (17,1 g) i vannfri etanol (85 ml) og kokt under tilbakeløpskjøling. Etter tilbakeløpsbehandling i 3 timer ble oppløsningen avkjølt, tilsatt etanol (40 ml) og oppløsningen surgjort til pH 1 ved tilsetning av konsentrert saltsyre og deretter!filtrert. Filtratet ble inndampet og residuet renset ved sublimering (bad-temperatur 170°C, ved 6,6Pa) for å gi (R)-2-metyl-4,4,4-trifluorbutylamin-hydroklorid som et hvitt faststoff (9,89 g, 88%); smp. 187-191°C;

partiell NMR (300 MHz, DMSO-d6-D20 utristing): 1,05 (d, 3H, CH3), 2,06-2,36 (m, 2H, CF3CH2), 2,36-2,54 (m, 1H, CHCH3), 2,73 (dd, 1H, CH2N), 2,87 (dd, 1H, CH2N), 8,20 (br s, 2H, NH2)

Eksempel 6

En oppløsning av produktet fra Eksempel lb) (26,0 g,

100 mmol) og metyl-4-brommetyl-3-metoksybenzoat (26,7 g,

103 mmol) i acetonitril (66 ml) ble kokt under tilbakeløps-kjøling i 3,3 timer, hvorpå oppløsningsmidlet ble fjernet ved redusert trykk og den resulterende mørkbrune gummi holdt under nitrogen i 18 timer. Residuet ble oppløst i eddiksyre (284 ml) og tilsatt jernpulver (16,6 g, 300 mmol). Blandingen ble oppvarmet til 100°C i 2,5 timer, avkjølt til romtemperatur, holdt ved denne temperatur i 0,5 timer, filtrert og residuet vasket med eddiksyre (2 x 20 ml). Vann (240 ml) ble i løpet av 20 minutter tilsatt til de samlede filtrater, hvorpå blandingen fikk stå ved romtemperatur i 66 timer. Det størknede residuet ble pulverisert og filtrert. Residuet ble omkrystallisert fra metanol for å gi 18,6 g metyl 4-(5-metoksykarbonylindol-3-ylmetyl)-3-metoksy-benzoat som et hvitt faststoff.

Claims (11)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en 3-alkylert indol, karakterisert veda) omsetning av et N-(2-nitrostyryl)enamin med et alkyleringsmiddel for å gi et iminsalt; b) eventuell omsetning av iminsaltet med vann for å gi et (2-nitrofenyl)acetaldehyd, og c) omsetning av iminsaltet eller (2-nitrofenyl)acetaldehydet med et reduksjonsmiddel som selektivt kan redusere nitrogruppen for å oppnå den ønskede 3-alkylerte indol.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at iminsaltet omsettes med vann for å gi et (2-nitrofenyl)acetaldehyd.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at N-(2-nitrostyryl)-enaminet er et 2-nitro-B-(di(1-4C)alkylamino)styren, et 2-nitro-B-(l-pyrrolidinyl)styren, et 2-nitro-B-(1-piperidinyl)-styren eller et 2-nitro-B-(4-morfolinyl)styren.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 til 3, karakterisert ved at N-(2-nitrostyryl)-enaminet er en forbindelse med formel IV og alkyleringsmidlet er en forbindelse med formel V hvor hver R, uavhengig av hverandre, utgjør en (l-4C)alkylgruppe eller sammen står for en 4- eller 5-leddet alkylen-eller heteroalkylen-kjede, X er et utgående atom/gruppe, T er COOR , U er COOR-', og R og uavhengig av hverandre, er en syre-beskyttende gruppe som lett kan fjernes.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 1-4, karakterisert ved at reduksjonsmidlet er jern i nærvær av en syre; tinn(II)klorid; titantriklorid; natriumditionitt; hydrazin med Raney-nikkel; eller hydrogen i nærvær av en overgangsmetall-hydrogeneringskatalysator.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved at reduksjonsmidlet er jern i nærvær av eddiksyre.

7. Fremgangsmåte ifølge krav 1-6, karakterisert ved at alkyleringen utføres ved en temperatur i området fra 0 til 120°C, og reduksjonen utføres ved en temperatur i området fra 0 til 120°C.

8. Fremgangsmåte ifølge krav 1-7, karakterisert ved at iminsaltet omsettes med vann ved en temperatur i området fra 0 til 100°C.

9. Et (2-nitrofenyl)acetaldehyd med formel VIII hvor T er COOR<h>, U er COOR^, og Rh og R-' uavhengig av hverandre, er en syre-beskyttende gruppe som lett kan fjernes, valgt fra fenyl, benzyl og (1-6C)alkyl, som eventuelt har en acetoksy-, (1-4C)alkoksy- eller (l-4C)alkyltio-substituent.

10. Anvendelse av et (2-nitrofenyl)acetaldehyd ifølge krav 9, ved fremstillingen av 4-[5-(N-[4,4,4-trifluor-2-metylbutyl]-karbamoyl)-l-metylindol-3-ylmetyl]-3-metoksy-N-o-tolyl-sulf onylbenzamid.

11. Fremgangsmåte for fremstilling av 4-[5-(N-[4,4,4-trifluor-2-metylbutyl]karbamoyl)-l-metylindol-3-ylmetyl]-3-metoksy-N-o-tolylsulfonylbenzamid, karakterisert veda) omsetning av en forbindelse med formel V, med en forbindelse med formel IV, hvor hver R uavhengig av hverandre, utgjør en (1-4C)alkylgruppe eller sammen utgjør en 4- eller 5-leddet alkylen- eller heteroalkylen-kjede, X er et utgående atom/gruppe, T er C00R<h>, U er COOR-' og Rh og R^ er hver uavhengig av hverandre, en syre-beskyttende gruppe som lett kan fjernes, for å gi et iminsalt, b) omsetning av iminsaltet med vann for å gi et (2-nitro- fenyl)acetaldehyd med formel VIII c) omsetning av et (2-nitrofenyl)acetaldehyd med formel VIII med et reduksjonsmiddel som selektivt kan redusere nitrogruppen for å oppnå en forbindelse med formel VI, d) metylering av forbindelsen med formel VI for å gi en forbindelse med formel VII, e) omdannelse av gruppen T til en 2-metylbenzensulfonamido-karbonylgruppe ved å fjerne den beskyttende gruppe R , og omsette den resulterende karboksylsyre eller et reaktivt derivat derav, med 2-metylbenzensulfonamid eller et salt derav, og f) omdannelse av gruppen U til en 2-metyl-4,4,4-trifluor-butylaminokarbonylgruppe ved å fjerne den beskyttende gruppe R-<1>, og omsette den resulterende karboksylsyre eller et reaktivt derivat derav, med 2-metyl-4,4,4-trifluorbutylamin eller et syreaddisjonssalt derav.