FI102170B - Menetelmä 4-(indol-3-yylimetyyli)-3-metoksibentsoehappojohdannaisten v almistamiseksi sekä menetelmässä välituotteina käyttökelpoiset yhdiste et ja näiden käyttö - Google Patents

Description

102170

Menetelmä 4-(indol-3-yylimetyyli)-3-metoksibentsoehappo-johdannaisten valmistamiseksi sekä menetelmässä välituotteina käyttökelpoiset yhdisteet ja näiden käyttö 5 Keksintö koskee uutta menetelmää tiettyjen 3-sub- stituoitujen indolien valmistamiseksi ja tiettyjä tässä menetelmässä käyttökelpoisia välituotteita. Täsmällisemmin esitettynä keksintö koskee menetelmää patenttivaatimuksen 1 johdanto-osassa määriteltyjen 4- (indol-3-yylimetyyli) -3-10 metoksibentsoehappojohdannaisten valmistamiseksi sekä patenttivaatimuksessa 6 määriteltyjä (2-nitrofenyyli)-asetaldehydejä, jotka ovat käyttökelpoisia välituotteina keksinnön mukaisessa menetelmässä, sekä mainittujen yhdisteiden käyttöä 4-[5-(N-[4,4,4-trifluori-2-metyyli-15 butyyli]karbamoyyli)-l-metyyli-indoli-3-yylimetyyli]-3-metoksi-N-o-tolyylisulfonyylibentsamidin valmistuksessa.

3-substituoidut indolit ovat käyttökelpoisia kemiallisia välituotteina esimerkiksi lääkeaineiden valmistuksessa. Tällaisiin lääkeaineisiin kuuluvat esimerkik-.'20 si yhdisteet, jotka on kuvattu EP-hakemusjulkaisuissa EP- *' A2-0 199 543 ja EP-A2-0 220 066. Muita lääkeaineita ovat j ‘' ne, jotka on johdettu 3-substituoiduista indoleista tryp- ’ : tofäänistä, serotoniinista ja melatoniinista.

On tunnettua, että indoleita voidaan alkyloida 3- ·/ · 2 5 asemassa esimerkiksi reaktiolla alkyylihalogenidin kanssa.

Reaktioon liittyy kuitenkin usein tiettyjä vaikeuksia ja iV: alkylointia voi tapahtua myös 1- ja/tai 2-asemassa.

• ·

Julkaisussa J. Heterocyclic Chemistry 25(1) (1988) 1-8 kuvataan menetelmä tiettyjen 3-alkyloitujen indolien • · • ** 30 valmistamiseksi. US-patenttijulkaisussa 3 979 410 taas ··· *...· kuvataan menetelmä o-nitrobentsyyliketonien valmis- ·...; tamiseksi, joita ketoneita voidaan käyttää 2-sub- :*.·. stituoitujen indolien valmistuksessa. FI-patentti- julkaisuissa 83 865, 83 866 ja 95 029, jotka vastaavat EP-35 hakemusjulkaisuja EP-A-0 220 066, EP-A-0 199 543 ja EP-A- 2 102170 O 432 984, kuvataan kaikissa menetelmä 3-alkyloitujen in-dolien valmistamiseksi alkyloimalla 3-asemassa sub-stituoimaton indoli.

US-patenttijulkaisussa 3 976 639 kuvataan menetelmä 5 3-asemassa substituoimattomien indolien valmistamiseksi saattamalla N- (2-nitrostyryyli) enamiini reagoimaan pelkis-timen kanssa, joka pystyy selektiivisesti pelkistämään nitroryhmän. Kyseisen US-patenttijulkaisun palstan 6 riveillä 49 - 52 mainitaan, että 3-asemassa substituoimat-10 tornia indoleja voidaan käyttää välituotteina val mistettaessa tryptofaania ja serotoniinia, jotka molemmat ovat 3-substituoituja indoleja.

Keksinnön mukaiselle uudelle menetelmälle 4-(indol- 3-yylimetyyli)-3-metoksibentsoehappojohdannaisten valmis-15 tamiseksi on tunnusomaista se, mitä on esitetty patenttivaatimuksen 1 tunnusmerkkiosassa.

Keksinnön mukainen menetelmä 3-alkyloitujen indolien valmistamiseksi käsittää seuraavat vaiheet: a) N-(2-nitrostyryyli)enamiini saatetaan reagoimaan 20 alkylointiaineen kanssa, jolloin saadaan imiinisuola; ‘ b) imiinisuola saatetaan mahdollisesti reagoimaan • " veden kanssa, jolloin saadaan (2-nitrofenyyli)asetaldehy- : di, ja c) imiinisuola tai (2-nitrofenyyli)asetaldehydi ·.·* - 25 saatetaan reagoimaan pelkistimen kanssa, joka pystyy se lektiivisesti pelkistämään nitroryhmän, jolloin saadaan haluttu 3-alkyloitu indoli.

On todettu, että keksinnön mukaisella menetelmällä • · · saadaan 3-alkyloituja indoleja paremmalla saannolla ja il- • · * ** 30 man että ne ovat kontaminoituneet 1- ja/tai 2-alkyloiduil- • · · • · '...· la indoleilla.

Ellei muuta sanota, tässä selityksessä tarkoitetaan halogeeniatomilla, sellaisenaan tai ryhmässä, kuten halo-alkyyli- tai haloalkoksiryhmässä, esim. fluoria, klooria 35 tai bromia.

3 102170

Aikyyliryhmässä voi olla, sellaisenaan tai ryhmässä, 1-10 hiiliatomia, esimerkiksi 1-6 hiiliatomia, kuten metyylissä, etyylissä, propyylissä, butyylissä, 2-metyylibutyylissä tai pentyylissä.

5 Poistuva atomi tai ryhmä X on edullisesti halidi, esim. bromidi tai jodidi, tai mahdollisesti substituoitu hydrokarbyylisulfonyylioksiesteri, esimerkiksi p-tolu-eenisulfonyylioksi-, p-bromifenyylisulfonyylioksi-, metaa-nisulfonyylioksi- tai trifluorimetaanisulfonyylioksieste-10 ri. Edullisimmin se on halidi.

Alkuperäisessä GB-patenttihakemuksessamme 8 927 981.4, joka on jätetty 11.12. 1989, kuvataan 4-[5-(N-[4,4,4-trifluori-2-metyylibutyyli] karbamoyyli)-1-metyy-li-indol-3-yylimetyyli]-3-metoksi-N-o-tolyylisulfonyyli-15 bentsamidi. Tällä yhdisteellä on kaava I

CH,

i J

CH j 1 O C H j ^ : !' ° C H 3 ’ Keksinnön mukaisesti saatetaan edullisesti imiini- suola reagoimaan veden kanssa, jolloin saadaan (2-nitrofe-V · 25 nyyli)asetaldehydiä. Aldehydi on, toisin kuin imiinisuola, stabiili välituote ja tuotannossa tarvittavia määriä on helppo käsitellä.

• ·

Keksinnön mukaisessa menetelmässä käytettävä N- (2- ..· nitrostyryyli) enamiini on tertiäärinen amiini, jossa on 2- • « 30 nitrostyryyliryhmä tertiäärisen aminoryhmän typpiatomin * · *·..* yhtenä substituenttina. Se on siten 2-nitro-&- (disubsti- ·;··· tuoitu amino) styreeni. Typpiatomin kaksi muuta sub- stituenttia ovat edullisesti (1-4C) -alkyyliryhmiä, kuten metyyli tai etyyli tai ne muodostavat 4- tai 5-jäsenisen 35 alkyleeni- tai heteroalkyleeniketjun molemmat päät, joi- 4 102170 loin ne yhdessä N-atomin kanssa muodostavat 5- tai 6-jäsenisen renkaan kuten pyrrolidiini-, piperidiini- tai morfoliinirenkaan. Siten N-(2-nitrostyryyli)enamiini voi olla esimerkiksi 2-nitro-S-(di(1-4C)-alkyyliamino)styree-5 ni, kuten 2-nitro-S-(dimetyyliamino)styreeni tai 2-nitro-β-(dietyyliamino)styreeni tai 2-nitro-B-(1-pyrrolidinyy-li)styreeni, 2-nitro-fi-(1-piperidinyyli)styreeni tai 2-nitro-β-(4-morfolinyyli)styreeni.

N- (2-nitrostyryyli)enamiinin 2-nitrostyryyliryhmäs-10 sä on yksi substituentti bentseenirenkaassa, joka sub-stituentti ei vaikuta keksinnön mukaisen menetelmän vaiheisiin.

Keksinnön mukaisella menetelmällä voidaan valmistaa 3-alkyloituja indoleja, joilla on kaava VI 15

H

och3 vi

Rj00C I

' 2° [il : jossa Rh ja Rj tarkoittavat itsenäisesti (1-6)C-alkyyliryh- ’ : mää, erityisesti metyyliä, etyyliä, propyyliä tai t-bu- V : 25 tyyliä, saattamalla N-(2-nitrostyryyli) enamini, jolla on

kaava IV

• · • · « • · · ’•'.y· r1oocv^y^^nr2

K:: 30 IV

t | • · · • ·

reagoimaan alkylointiaineen kanssa, jolla on kaava V

5 102170 och3 .

^ COORh N-(2-nitrostyryyli)enaminin ja alkylointiaineen välinen reaktio suoritetaan käytännöllisesti lämpötilavä-10 Iillä 0 - 120 °C, edullisesti välillä 15 - 80 °C. Sopivia liuottimia ovat nitriilit, kuten asetonitriili; halogenoi-dut hiilivedyt, kuten metyleenikloridi; eetterit, kuten tetrahydrofuraani; hiilivedyt, kuten tolueeni; esterit, kuten etyyliasetaatti; ja amidit, kuten dimetyyliformamidi 15 tai dimetyyliasetamidi.

Alkylointireaktiotuotteena on imiinisuola. Suola saatetaan käytännöllisesti reagoimaan suoraan veden kanssa ilman eristämistä. Reaktio suoritetaan käytännöllisesti , , lämpötilavälillä 0 - 100 °C, edullisesti välillä 15 - • 20 35 °C. Sopivia liuottimia ovat mm. alkylointireaktioon ' soveltuvat liuottimet.

; " Imiinisuolan reaktio veden kanssa antaa (2-nitrofe-

nyyli)asetaldehydin, jolla on kaava VIII

:Y; 25 CH3°\^Tv^C00Rh •·· p VI11 ^CH0 « · · • · • · · ···· Keksinnön kohteena ovat myös kaavan Vili mukaiset (2-nitrofenyyli) asetaldehydit, jotka ovat käyttökelpoisia välituotteita valmistettaessa edellä mainittua, kaavan I 35 mukaista leukotrieeniantagonistia, 4-[5-(N-[4,4,4-tri- 6 102170 fluori -2-metyylibutyyli]karbamoyyli)-1-metyyli-indol-3-yylimetyyli]-3-metoksi-N-o-tolyylisulfonyylibentsamidia.

(2-nitrofenyyli)asetaldehydi muutetaan halutuksi indoliksi saattamalla se reagoimaan pelkistimen kanssa, 5 joka pystyy selektiivisesti pelkistämään nitroryhmän; eli reagenssin kanssa, joka pelkistää nitroryhmän, muttei al-dehydiryhmää. Muita substituentteja (2-nitrofenyyli)-aset-aldehydillä esim. nitroryhmiä voidaan myös pelkistää.

Sopivia pelkistimiä ovat rauta hapon läsnäollessa, 10 esimerkiksi epäorgaanisen hapon, kuten kloorivetyhapon tai karboksyylihapon, kuten etikkahapon tai propionihapon läsnäollessa; stannokloridi; titaanitrikloridi; natrium-ditioniitti; hydratsiini yhdessä Raney-nikkelin kanssa; vety yhdessä siirtymämetallihydrogenointikatalyytin kans-15 sa, kuten palladium- tai Raney-nikkeli-katalyytin kanssa. Yllättävän hyviä tuloksia on saavutettu käyttämällä rautaa hapon, kuten etikkahapon, läsnäollessa.

Pelkistys suoritetaan käytännöllisesti lämpötilavä-lillä 0 - 120 °C, edullisesti välillä 15 - 100 °C. Sopivia 20 liuottimia ovat aromaattiset hiilivedyt kuten tolueeni, ' * bentseeni ja ksyleenit; eetterit kuten tetrahydrofuraani; : alkoholit kuten etanoli; vesi ja esterit kuten etyyliase- :: taatti. Käytettäessä rautaa hapon läsnäollessa voidaan ‘ * sopivasti käyttää ylimäärä happoa liuottimena.

V ·' 25 Lähtöaineena käytettävä N-(2-nitrostyryyli) enamiini voidaan valmistaa 2-nitrotolueenista menetelmän mukaan, ·*:*; joka on kuvattu US-patenttijulkaisussa 3 979 410 tai jul- • t kaisussa Organic Synthesis, Volume 63, 1985, sivut 214 - ,/ 225. Sitä voidaan valmistaa esim. saattamalla 2-nitroto- • · • ** 30 lueeni reagoimaan dimetyyliformamididimetyyliasetaalin • · *...* kanssa. Reaktio suoritetaan edullisesti pyrrolidiinin läs- * ·;··· nä ollessa, jolloin N-(2-nitrostyryyli) enamiinituote on jV. (2-nitrostyryyli)dimetyyliamiinin ja (2-nitrostyryyli)- pyrrolidiinin seos.

7 102170

Kuten edellä on todettu, ovat keksinnön mukainen menetelmä ja kaavan VIII mukaiset uudet välituotteet erityisen käyttökelpoisia valmistettaessa kaavan I mukaista yhdistettä. Keksintö koskee siten myös kaavan VIII 5 mukaisen (2-nitrofenyyli)asetaldehydin käyttöä valmistettaessa 4- [5-(N-[4,4,4-trifluori-2-metyylibutyyli]-karbamoyyli)-l-metyyli-indol-3-yylimetyyli]-3-metoksi-N-o-tolyylisulfonyylibentsamidia.

Keksinnön mukaisesti kaavan I mukainen 4-[5-(N- 10 [4,4,4-trifluori-2-metyylibutyyli]karbamoyyli)-1-metyyli- indol- 3-yylimetyyli]-3-metoksi-N-o-tolyylisulfonyyli-bentsamidia voidaan valmistaa siten, että a) kaavan IV mukainen N-(2-nitrostyryyli)enamiini saatetaan reagoimaan kaavan V mukaisen alkylointiaineen 15 kanssa, jolloin kumpikin R tarkoittaa itsenäisesti (1-4C)-alkyyliryhmää tai yhdessä ne tarkoittavat 4- tai 5-jäsenistä alkyleeni- tai heteroalkyleeniketjua, X on poistuva atomi tai ryhmä ja Rh ja Rj tarkoittavat kumpikin itsenäisesti (1-6C)-alkyyliryhmää, jolloin saadaan imiini- 20 suola, b) imiinisuola saatetaan mahdollisesti reagoimaan ; , veden kanssa, jolloin saadaan kaavan VIII mukainen (2- ' nitrofenyyli)-asetaldehydi, c) imiinisuola tai kaavan VIII mukainen (2- V : 25 nitrofenyyli)-asetaldehydi saatetaan reagoimaan edellä

mainitun pelkistimen kanssa, joka pystyy selektiivisesti :V: pelkistämään nitroryhmän, jolloin saadaan kaavan VI

:*·*: mukainen yhdiste, d) kaavan VI mukainen yhdiste metyloidaan, jolloin • ·

3 0 saadaan yhdiste, jolla on kaava VII

• · • · • · · ch3 • · /

ifY". VII

R’OOC-^^^Y OCHj \Si^C00Rh 35 8 102170 e) ryhmä COORh muutetaan 2-metyylibentseenisulfon-amidokarbonyyliryhmäksi poistamalla suojaryhmä Rh, ja saattamalla syntyvä karboksyylihappo tai sen reaktiivinen johdannainen reagoimaan 2-metyylibentseenisulfonamidin tai 5 sen suolan kanssa, ja f) ryhmä COORj muutetaan 2-metyyli-4,4,4-tri-fluoributyyliaminokarbonyyliryhmäksi poistamalla suojaryhmä Rj, ja saattamalla syntynyt karboksyylihappo tai sen reaktiivinen johdannainen reagoimaan 2-metyyli-4,4,4-tri- 10 fluoributyyliamiinin tai sen happoadditiosuolan kanssa, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste.

On huomattava että vaiheet e) ja f) voidaan suorittaa mainitussa järjestyksessä tai päinvastoin.

On todettu, että kaavan I mukainen yhdiste vastus-15 taa yhden tai useamman arakidonihapon leukotrieeneinä tunnettujen metaboliittien vaikutusta. Se on käyttökelpoinen aina kun tällaista antagonismia tarvitaan. Siten se voi olla arvokas hoidettaessa sairauksia, joissa leukotrieenit . näyttelevät osaa, esim. hoidettaessa allergia- tai 20 tulehdustauteja, tai endotoksisia tai traumaattisia shokkitiloja.

Kaavan I mukainen yhdiste on edullisesti oleelli-; sesti puhtaassa (R)-muodossa.

Kaavan I mukainen yhdiste voidaan myös valmistaa ' 25 asyloimalla kaavan II mukaista 2-metyyli-4,4,4-tri- fluoributyyliamiinia • · • · · • · * • · • · t : : : ch, ·. I 3 h CF3vJ.

• « N/ N/ V

• ·· U

30 H II

• · ··« ·;·*: tai sen happoadditiosuolaa, kuten hydrokloridia, kaavan III mukaisella karboksyylihapolla, 9 102170 CH,

I J

j I /) m och3 vV-s? o CHj jossa U tarkoittaa karboksia, tai sen reaktiivista johdan-10 naista.

Asylointi suoritetaan käytännöllisesti dehydratoin-tiaineen, kuten 1-(3-dimetyyliaminopropyyli)-3-etyylikar-bodi-imidihydrokloridin läsnäollessa, mahdollisesti yhdessä orgaanisen emäksen, esimerkiksi 4-dimetyyli-15 aminopyridiinin kanssa.

Kaavan III mukainen yhdiste voidaan valmistaa edellä kuvatusta kaavan VI mukaisesta yhdisteestä, joka ensin muutetaan edellä kuvatulla tavalla saattamalla se : reagoimaan tavanomaisen metylointireagenssin kanssa, 20 esimerkiksi metyylijodidin tai dimetyylisulfaatin kanssa.

Kaavan VII mukainen yhdiste voidaan muuttaa toisek- • si kaavan VII mukaiseksi yhdisteeksi, jossa T tarkoittaa

( « I

karboksiryhmää, muuttamalla selektiivisesti ryhmää COORh, esim. käsittelemällä sitä alkalimetallihydroksidilla kuten '·' 25 natriumhydroksidilla tai litiumhydroksidillä ja vedellä.

Kaavan VII mukaisen yhdisteen ryhmä COORh voidaan • · *.·.· sitten muuttaa ryhmäksi COC1 käsittelemällä yhdistettä • · · ί,ί · kloorausreagenssilla, esimerkiksi tionyylikloridilla. Näin ;·* saatu yhdiste, jossa on ryhmä COC1, voidaan saattaa • · · \..φ 30 reagoimaan 2-metyylibentseenisulfonamidin kanssa, jolloin • · *1’ saadaan kaavan III mukainen yhdiste, jossa U on COORj, tai sen suola.

j Kaavan VII mukainen yhdiste, jossa U on COORj,

voidaan muuttaa kaavan III mukaiseksi yhdisteeksi, jossa U

10 102170 tarkoittaa karboksiryhraää, hajottamalla esteriryhmä COORj esim. käsittelemällä sitä natriumhydroksidilla ja vedellä.

Kaavan II mukaista yhdistettä voidaan valmistaa raseemisessa muodossa tai oleellisesti puhtaana enantio-5 meerinä, esim. (R)-enantiomeerinä.

Kaavan II mukaista yhdistettä voidaan valmistaa raseemisessa muodossa lähtien 2-metyyli-4,4,4-trifluori-voihaposta tai sen reaktiivisesta johdannaisesta, kuten hydrokloridista, saattamalla se reagoimaan ammoniakin 10 kanssa ja pelkistämällä syntyvä amidi, esim. litiumalumii-nihydridillä.

Kaavan II mukaista yhdistettä voidaan valmistaa oleellisesti puhtaana (R)-enantiomeerinä lähtien 4,4,4-trifluorivoihaposta kuten seuraavassa on kuvattu.

15 4,4,4-trifluorivoihappo voidaan muuttaa 4,4,4-tri- fluoributyryylikloridiksi käsittelemällä oksalyyliklori-dilla. 4,4,4-trifluoributyryylikloridi voidaan muuttaa (4R,5S)-4-metyyli-3-(4,4,4-trifluoributyryyli)-5-fenyyli-. 2-oksatsolidinoniksi saattamalla se reagoimaan (4R,5S)- 20 ( + )-4-metyyli-5-fenyyli-2-oksatsolidinonin kanssa butyyli- :·. litiumin läsnäollessa. Reaktiotuotetta voidaan sitten me- : ,·, tyloida natriumbis (trimetyylisilyyliamidilla) ja metyyli- ' " jodidilla, jolloin saadaan (4R, 5S) -4-metyyli-3-( (2R) -2- metyyli-4,4,4-trifluoributyryyli)-5-fenyyli-2-oksatsolidi-25 nonia. Tätä voidaan sitten käsitellä litiumalumiinihydri-dillä, jolloin saadaan (R)-2-metyyli-4,4,4-trifluoributan- • · 1-olia. Käsittelemällä tätä alkoholia ftalimidilla trife- • · · V : nyylifosfiinin ja dietyyliatsodikarboksylaatin läsnäolles- sa, saadaan (R)-2-(2-metyyli-4,4,4-trif luoributyyli)-1H- • · · ]···, 30 isoindoli-1,3 (2H) -dionia. Käsittelemällä tätä tuotetta • · 'V hydratsiinimonohydraatilla ja kloorivetyhapolla saadaan ’*’** haluttu (R)-2-metyyli-4,4,4-trifluoributyyliamiini hydro- kloridina.

Kuten edellä on todettu kaavan I mukaisella yhdis-35 teellä on leukotrieeniantagonistisia vaikutuksia. Siten se 11 102170 vastustaa ainakin yhtä, leukotrieeneinä tunnetttujen ara-kidonihapon yhden tai usean metaboliitin vaikutusta, esim. C4, D4 ja/tai E4, jotka ovat voimakkaita spasmogeenejä (erityisesti keuhkossa), jolloin vaskulaarinen permeabiliteet-5 ti lisääntyy, ja jotka esiintyvät astman ja tulehduksen, kuten myös endotoksisen shokin ja traumaattisen shokin patogeneesissa. Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia hoidettaessa sairauksia, joissa leukotrieenit näyttelevät osaa ja joissa niiden vaikutusten antagonismia 10 toivotaan. Tällaisia sairauksia ovat esim. hengitystie- hyeiden sairaudet kuten astma, heinänuha ja allerginen riniitti ja tietyt tulehdussairaudet kuten bronkiitti, ektooppinen ja atooppinen ekseema ja psoriasis kute myös vasospastinen sydänsairaus sekä endotoksiset ja traumaat-15 tiset shokkitilat.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden 1eukotrieenivastai-set vaikutukset voidaan näyttää toteen standarditesteillä. Siten niitä voidaan osoittaa esim. in vitro käyttämällä standardoitua marsun henkitorvensuikaletta, jonka on ku-20 vannut Krell (J. Pharmacol. Exp. Ther., 1979, 211, 436) ja jota on myös kuvattu EP-hakemusjulkaisussa 220 066 ja US-patenttijulkaisussa 4 859 692.

Yhdisteiden selektiviteetti leukotrieenivastaisina , aineina ei-spesifisten sileän lihaksen depressanttien suh- ’·' ' 25 teen voidaan osoittaa yllä mainitulla in vitro -menetel mällä käyttämällä ei-spesifistä spasmogeeniä bariumklori- • · dia konsentraationa 1,5 x 10'3M, indometasiinin ollessa

• •I

ί.ϊ · läsnä konsentraationa 5 x 10"6M.

··. Vaihtoehtoisesti voidaan kaavan I mukaisen yhdis- • · · *...> 3 0 teen antagonistiset ominaisuudet osoittaa in vitro resep- • · toriligandin sitoutumisen määrittelyllä, jonka on kuvannut Aharony (Fed. Proc., 1987, 46, 691).

«· « : Yleensä, kaavan I mukainen yhdiste osoitti statis- tisesti huomattavaa aktiivisuutta LTC4-, LTD4- ja/tai 35 LTE4-antagonistina testattaessa yllä mainituilla testeillä 12 102170 konsentraatioina 10'8M tai vähemmän. Esim. määritettiin kaavan I mukaiselle yhdisteelle, joka oli oleellisesti (R)-enantiomeerinä tyypilliseksi pKi-arvoksi 9,4.

Leukotrieeniantanonistivaikutus voidaan myös osoit-5 taa in vivo koe-eläimillä, esim. rutiininomaisella marsun aeroslitestillä, jonka ovat kuvanneet Snyder et ai. (J. Pharmacol. Methods., 1988, 19, 219). Tällä testillä osoitetaan erityisesti kaavan I mukaisen karbamoyylijohdannaisen leukotrieenivastaiset vaikutukset. Tämän mene-10 telmän mukaan marsuille annetaan esiannos testattavan yhdisteen polyetyleeniglykoliliuosta (yleensä 1 h) ennen aerosolikäsittelyä LTD4-leukotrieenillä (aloittaen 2 ml :11a liuosta, jossa on 30 mikrogrammaa/ml liuosta), ja testattavan yhdisteen vaikutus hengityskäyttäytymiseen (kuten 15 dyspnean alkamiseen) rekisteröidään ja verrataan kontrol-limarsuihin, jotka eivät ole saaneet lääkettä. Testattavalla yhdisteellä aikaansaatu prosentuaalinen suojavaikutus laskettiin viiveestä dyspnean alkamiseen verrattuna kontrollieläimiin. Tyypillisesti määritettiin kaavan I 20 mukaiselle yhdisteelle (R)-enantiomeerinä ED50.arvona 1,1 /xmol/kg ilman että haittavaikutuksia olisi huomattu • ·, vaikka annosta moninkertaistettiin. Vertailun vuoksi . määritettiin EP-hakemusjulkaisun 220 066 esimerkin 10 mukaiselle yhdisteelle oraalinen ED50-arvo, joka oli ·1 2 5 19,2 μηιοΐ/kg.

Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä.

• · • · · *.·.1 NMR-arvot ovat delta-arvoina annettuina ppm-arvoina • · · V ; suhteessa sisäisenä standardina käytettyyn tetrametyylisi- :·. lääniin. Kieselgel on kauppanimi, jota käyttää E Merck, ,···, 3 0 Darmstadt, Saksa. Saannot ovat vain kuvaavia eivätkä vas- • · ”·’ taa tavanomaisella tavalla optimoitujen menetelmien saan- 1 toja. Ellei muuta mainita, reaktiot on suoritettu huoneen- «· · V lämpötilassa ja normaalipaineessa.

13 102170

Esimerkki 1

Metyyli-4-(5-metoksikarbonyyli-indol-3-yylimetyy-li)-3-metoksibentsoaatti a) Metyyli-3-metyyli-4-nitrobentsoaatti 5 Suspensioon, jossa oli 3-metyyli-4-nitrobentsoehap- poa (100 g, 0,55 moolia) metanolissa (400 ml) lisättiin tionyylikloridia (36 g, 0,30 moolia), tunnin aikana, jolloin reaktioseoksen lämpötila nousi noin 35 -40 °C:seen. Seosta refluksoitiin noin 1,5 h, minkä jäl-10 keen sitä jäähdytettiin 50 - 55 °C:seen ja pidettiin tässä lämpötilassa noin 30 minuuttia ennen kuin sitä jäähdytettiin huoneenlämpötilaan. Vettä (100 ml) lisättiin 30 minuutin ajan, jolloin jäähdytettiin lämpötilan pitämiseksi 20 - 25 °C:ssa. Suodatettiin ja pestiin saatu 15 kiintoaine vedellä (2 x 100 ml), ja kuivattiin 40 °C:ssa vakuumissa, jolloin saatiin 103 g (95 %) metyyli-3-metyyli-4 -nitrobentsoaattia keltaisena kiintoaineena; sp. 83 - 85 °C; NMR (250 MHz, CDC13) , 2,62 (s,3H, ArCH3) , 3,98 i (s, 3H, C02CH3) , 8,01 (m, 3H) .

20 b) 5-metoksikarbonyyli-2-nitro-fl-(1-pyrrolidinyy- 11)styreeni ja 5-metoksikarbonyyli-2-nitro-fi-(dimetyyli-amino)styreeni

Seos, jossa oli vaiheen a) tuotetta (1 000 g, 5,13 mol), N,N-dimetyyliformamididimetyyliasetaalia ' 25 (1 219 g, 10,26 mol) ja pyrrolidiinia (382 g, 5,38 mol) N,N-dimetyyliformamidissa (3 000 ml) lämmitettiin refluk- t « · *·*·* sointilämpötilaan noin 45 minuutissa ja ref luksoitiin ··« *.· * 2,5 tuntia. Reaktioseos sai jäähtyä huoneenlämpötilaan, * minkä jälkeen se lisättiin 20 minuutin aikana 10 l:an .···. 30 jää/vesi-seokseen. Syntyvä liete sekoitettiin 30 minuut- * < tia, minkä jälkeen se suodatettiin ja kiintoaine pestiin * * kylmällä vedellä (3 x 1 500 ml) . Kuivaus 50 °C:ssa va kuumissa antoi 1 208 g (83,3 %) 5-metoksikarbonyyli-2-nit-ro-S-(1-pyrrolidinyyli)styreenin ja 5-metoksikarbonyyli-2-35 nitro-β- (1-dimetyyliamino) styreenin 82:18-seosta tummanpu- 14 102170 naisena kiintoaineena; sp. 109 - 112 °C; NMR (250 MHz, CDC13) , 1,97 (m, 0,82 x 4H) , 2,95 (s, 0,18 x 6H, N(CH3)2), 3,37 (m, 0,82 x 4H) , 3,93 (s, 3H, C02CH3) , 5,77 (d, 0,82 x 1H) , 5,78 (d, 0,18 x 1H) , 7,08 (d, 0,18 x 1H) , 7,39 (d, 5 0,82 X 1H) , 7,49 (dd, 0,82 x 1H) , 7,53 (dd, 0,18 x 1H) , 7,82 (d, 1H), 8,13 (m, 1H).

c) 2-(5-metoksikarbonyyli-2-n±tro)fenyyli-2-(2-me-toks i-4-metoks ikarbonyyli)bentsyyliasetaldehydi

Vaiheen b) tuote (800 g, 2,95 mol) ja metyyli-4-10 bromimetyyli-3-metoksibentsoaattia (770 g, 2,97 mol) ase- tonitriilissä (2 000 ml) lämmitettiin refluksointilämpöti-laan 20 minuutissa ja pidettiin tässä lämpötilassa 50 minuuttia. Lisää bentsoaattia (35 g, 0,135 moolia) lisättiin ja lämmitystä jatkettiin yhteensä 4 tuntia. Seos sai jääh-15 tyä huoneenlämpötilaan ja laimennettiin vedellä (2 000 ml) 5 minuutin aikana,jolloin tummanruskea kiintoaine saostui. Seos sekoitettiin 30 minuuttia ja suodatettiin, saostuma-pestiin asetonitriilillä (500 ml), ja kuivattiin 45 °C:ssa ' vakuumissa. Tällöin saatiin 2-(5-metoksikarbonyyli-2-nit- 20 ro)fenyyli-2-(2-metoksi-4-metoksikarbonyyli)bentsyyliaset- ; < _ aldehydiä vaaleanruskeana kiintoaineena, 914,5 g (77,3 %) ; : ,\ sp. 117 - 120 °C; NMR (250 MHz, CDCl3) : 3,11 (dd, 1H) , 3,50 (dd, 1H) , 3,82, 3,90, 3,97 (kukin s, 3H, OCH3 ja 2 x C02CH3) , 4,65 (dd, 1H) , 7,00 (d, 1H) , 7,46 (m, 2H) , 7,88 '·' 25 (d, 1H) , 7,93 (d, 1H) , 8,04 (dd, 1H) , 9,82 (s, 1H) .

d) Metyyli-4-(5-metoksikarbonyyli-indol-3-yylime- * · · *·1·1 tyyli) -3-metoksibentsoaatti • · · V : Sekoitettu suspensio, jossa oli vaiheen c) tuotetta 4 j1.t> (600 g, 1,49 mol) ja rautapulveria (600 g, 10,7 mol) etik- .···, 30 kahapossa (2,2 1) ja tolueenissa (3,8 1), lämmitettiin • · • ^ varovasti refluksointilämpötilaan. Eksoterminen reaktio 1 alkoi 95 °C:ssa, jolloin seos refluksoi ilman ulkoista t « 1 i V lämmitystä. Refluksoitiin ja lämmitettiin tarpeen vaaties sa yhteensä 2 tuntia. Seos sai jäähtyä huoneenlämpötilaan 35 ja jäähdytettiin 5 °C:seen 30 minuutin aikana ennen kuin 15 102170 kiintoaine suodatettiin ja pestiin tolueenilla (2 x 200 ml). Yhdistetyt suodokset ja pesuliuokset pestiin 15-%:isella suolaliuoksella (3,8 1) ja 5-%:isella natrium-bikarbonaattiliuoksella (3,8 1), ja haihdutettiin vakuu-5 missä. Syntyvä kiintoaine kiteytettiin uudelleen metano-lista (2 1), jolloin saatiin metyyli-4-(5-metoksikarbonyy-li-indol-3-yylimetyyyli)-3-metoksibentsoaattia (420 g, 79,9 %) , sp. 136 - 138 °C; NMR (250 MHz, CDC13) : 3,88, 3,90, 3,92 (kukin s, 3H, OCH3 ja 2 x C02CH3) , 4,16 (s, 2H, 10 ArCH2Ar' ) , 6,98 (d, 1H), 7,12 (d, 1H) , 7,33 (d, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,89 (dd, 1H), 8,30 (br.s, 1H), 8,36 (d, 1H). Vertaileva esimerkki

Metyyli-4-(5-bentsyylioksikarbonyyli-indol-3-yyli-metyyli)-3-metoksibentsoaatin valmistus alkyloimalla 15 bentsyyli-indoli-5-karboksylaatti

Liuos, jossa oli bentsyyli-indoli-5-karboksylaattia (86,8 g), metyyli-4-bromimetyyli-3-metoksibentsoaattia (89,5 g) ja kaliumjodidia (57,4 g) N,N-dimetyyliformami-dissa (900 ml) lämmitettiin 80 °C:seen 10 tunnin ajan.

• 20 Reaktioseos haihdutettiin ja jaettiin dietyylieetterin ja : ·' veden kesken. Orgaaninen kerros erotettiin ja pestiin ve dellä. Pesuliuokset yhdistettiin ja uutettiin dietyylieet-: terillä. Yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin flash-kromatogra-25 fialla, eluoimalla peräkkäin 0:1:1, 2:48:50, 4:46:50, « 5:45:50, ja 10:40:50 etyyliasetaatti:heksaani:metyleeni-kloridi-seoksella, jolloin saatiin metyyli-4-jodimetyyli- • · · 3-metoksibentsoaattia (27,8 g), otettiin talteen bentsyy- • · · li-indoli-5-karboksylaattia (29,6 g), ja raakatuote rus- • · i ’·· 30 kehtavana kiintoaineena (50,6 g). Käsittelemällä talteen • · · ί,.,ί otettu bentsyyli-indoli-5-karboksylaatti (29,6 g) N,N-di- metyyliformamidissa (250 ml) metyyli-4-jodimetyyli-3-me- » * toksibentsoaatilla (29,8 g) 80 °C:ssa 12 tunnin aikana ja haihduttamalla saatiin tumma jäännös, joka liuotettiin 35 dietyylieetteriin ja pestiin vedellä (3 kertaa). Pesuvedet 16 102170 yhdistettiin ja uutettiin dietyylieetterillä. Yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin flash-kromatografiällä, eluoimalla peräkkäin 0:1:1, 2:48:50, 5:45:50, ja 10:40:50 etyyliase-5 taatti:heksaani:metyleenikloridi-seoksella, jolloin saatiin lisää raakatuotetta ruskehtavana kiintoaineena (31,9 g). Yhdistetyt raakatuotteet (82,5 g) suspendoitiin dietyylieetteriin (400 ml), refluksoitiin 30 minuutin aikana, jäähdytettiin ja suodatettiin, jolloin saatiin me-10 tyyli-4-(5-bentsyylioksikarbonyyli-indol-3-yylimetyyli)- 3-metoksibentsoaattia norsunluunvärisenä kiintoaineena (46,1 g, 31 %) ; osittainen NMR (250 MHz, CDC13) : 3,84 (s, 3H, C02CH3) , 3,88 (s, 3H, OCH3) , 4,14 (s, 2H, CH2) , 5,35 (s, 2H, OCH2) , 6,97 (d, 1H, indoli-H(2)) , 8,15 15 (br, 1H, NH), 8,37 (s, 1H, indoli-H(4)).

Tämä vertaileva esimerkki osoittaa kuinka saadaan alhaisempi saanto 3-alkyloitua tuotetta alkyloitaessa in-dolia suoraan verrattuna keksinnön mukaiseen menetelmään.

Esimerkki 2 20 Metyyli-3-bentsyyli-indoli-5-karboksylaatti a) 2-(5-metoksikarbonyyli-2-nitro)fenyyli-2-bent-syyliasetaldehydi : : Esimerkin Ib) tuote (5,42 g, 20 mmol) ja bentsyyli- ; bromidia (2,39 ml, 20 mmol) asetonitriilissä (15 ml) ref- : : : 25 luksoitiin typpi-atmosfäärissä 5 tuntia. Vettä (2 ml) li sättiin ja liuos väkevöitiin vakuumissa. Jäännös puhdis-tettiin silikageelipylväässä (50 g Kieselgel 60) käyttä- • · .···. mällä dikloorimetaania (300 ml) eluenttina. Väkevöinti • · · vakuumissa antoi välituotealdehydin tummana öljynä, 5,8 g; • · ! ’·· 30 NMR (250 MHz, CDCL3) : 3,11 (dd, 1H) , 3,57 (dd, 1H) , 3,97 (s, 3H, OCH3) , 4,56 (dd, 1H) , 7,03 - 7,40 (m, 5H, Ph), 7,95 (m, 2H) , 8,10 (dd, 1H) , 9,82 (s, 1H, CHO) .

b) Metyyli-3-bentsyyli-indoli-5-karboksylaatti

Vaiheen a) tuote (5,8 g) lämmitettiin tolueenissa 35 (40 ml) ja etikkahapossa (26,4 ml) rautapulverin kanssa 17 102170 (5,17 g, 92,7 mmol), 95 °C:ssa typpiatmosfäärissä 3,5 tuntia. Kun seos oli jäähtynyt yön yli kiintoaine otettiin talteen suodattamalla ja pestiin tolueenilla (2 x 20 ml). Yhdistetyt suodokset ja pesuliuokset pestiin 15-%:isella 5 suolaliuoksella (40 ml) ja kyllästetyllä natriumbikarbo-naattiliuoksella (40 ml) , ja väkevöitiin vakuumissa. Jäännös puhdistettiin silikageelipylväässä (35 g Kieselgel 60) käyttämällä dikloorimetaania (100 ml) eluenttina ja elu-aatti väkevöitiin vakuumissa. Kiteyttämällä jäännös uudel-10 leen tolueenista (15 ml) saatiin 2,65 g (50 % kokonaissaanto enamiinista) metyyli-3-bentsyyli-indoli-5-karbok-sylaattia; NMR (250 MHz, CDC13) : 3,91 (s, 3H, OCH3) , 4,14 (s, 2H, ArCH2Ar'), 6,92 (d, 1H), 7,15 - 7,36 (m, 6H), 7,90 (dd, 1H), 8,25 (br.s, 1H, NH), 8,32 (s, 1H) ; 15 saatu: C 76,8; H 5,6; N 5,1 % C17H15N02 laskettu: C, 77,0; H, 5,7; N, 5,3 %

Esimerkki 3

Metyyli-3- (3-metyylibut-2-enyyli) indoli-5-karboksy- laatti 2 0 a) 2-(5-metoksikarbonyyli-2-nitro)fenyyli-2-(3-me- tyylibut-2-enyyli)asetaldehydi - “ Esimerkin Ib) tuote (5,42 g, 20 mmol) ja 1-bromi-3- : metyylibut-2-eeniä (2,33 ml, 20 mmol) asetonitriilissä " (15 ml) sekoitettiin yön yli huoneenlämpötilassa ja läm- 25 mitettiin 50 °C:ssa tunnin ajan. Liuos käsiteltiin sen jälkeen kuten esimerkissä 2, jolloin saatiin 2-(5-metoksi-karbonyyli-2-nitro) fenyyli-2 - (3-metyylibut-2-enyyli) aset-aldehydiä tummanpunaisena öljynä, 5,46 g; NMR (250 MHz, • · · *. CDC13) : 1,51 (s, 3H, CCH3) , 1,63 (s, 3H, CCH3) , 2,57 • · : ’·· 30 (m, 1H) , 2,90 (m, 1H) , 3,97 (s, 3H, OCH3) , 4,24 (m, 1H) , C’.: 5,04 (m, 1H, C=CH) , 8,00 (m, 2H) , 8,11 (dd, 1H) , 9,82 (S, 1H, CHO) .

« · « « 18 102170 b) Metyyli-3-(3-metyylibut-2-enyyli)indoli-5-kar-boksylaatti

Vaiheen a) tuote pelkistettiin käyttämällä esimerkissä 2b) kuvattua menetelmää, jolloin saatiin keltainen 5 öljy, joka kiteytyi seistessään. Kiteyttämällä uudelleen sykloheksaanista (20 ml) saatiin 3,14 g (64,6 % kokonaissaanto lähtien enamiinista) metyyli-3-(3-metyyli-but-2-enyyli)indoli-5-karboksylaattia, sp. 88 - 91 °C; NMR (250 MHz, CDC13) : 1,78 (s, 6H, C(CH3)2), 3,48 (d, 2H, 10 ArCH2) , 3,95 (s, 3H, 0CH3) , 5,43 (m, 1H, C=CH) , 7,00 (s,1H), 7,33 (d, 1H), 7,90 (dd, 1H), 8,22 (br.s, 1H, NH), 8,38 (s, 1H); saatu: C 74,1; H 7,2; N 5,8 % C15H17N02 laskettu: C 74,0; H 7,0; N 5,8 % 15 Esimerkki 4

Metyyli-3-metoksikarbonyylimetyyli-indoli-5-karbok- sylaatti a) 2-(5-metoksikarbonyyli-2-nitro)fenyyli-2-metok-sikarbonyylimetyyliasetaldehydi • 20 Esimerkin Ib) tuote (5,42 g, 20 mmol), metyylibro- ' ·* miasetaattia (1,89 ml, 20 mmol) ja natriumjodidia (3,00 g, : ’· 20 mmol) asetonitriilissä (15 ml) lämmitettiin 65 °C:ssa f · · typpiatmosfäärissä 24 tuntia. Jäähtyneeseen seokseen li- sättiin vettä (3 ml), se väkevöitiin vakuumissa ja jaet-25 tiin veden (50 ml) ja etyyliasetaatin (50 ml) välillä. Orgaaninen kerros pestiin 10-%:isella natriumsulfiitti-liuoksella (50 ml) ja väkevöitiin vakuumissa. Kromato- • « · \.”.m grafioimalla silikageelillä (200 g Kieselgel 60) , ja käyt- » * · *. tämällä 1 000 ml dikloorimetaania eluenttinä saatiin 2-(5- • · • ’·· 30 metoksikarbonyyli-2-nitro) fenyyli-2-metoksikarbonyylime- • « · tyyliasetaldehydiä punaisena kumina, 2,35 g; NMR (250 MHz, CDC3) : 2,80 (dd, 1H) , 3,30 (dd, 1H) , 3,69 (s, 3H, OCH3) , 3,97 (s, 3H, OCH3) , 4,70 (t, 1H) , 7,96 (d, 1H) , 8,06 (d, 1H), 8,17 (dd, 1H), 9,78 (s, 1H, CHO).

19 102170 b) Metyyli-3-metoksikarbonyylimetyyli-indoli-5-karboksylaatti

Vaiheen a) tuote pelkistettiin käyttämällä esimerkissä 2b) kuvattua menetelmää, jolloin saatiin tumma kiin-5 toaine. Kiteyttämällä uudelleen dikloorimetaani-tolueenis-ta (15 ml) saatiin 1,24 g (25,6 % kokonaissaanto lähtien enamiinistä) metyy 1 i-3 -metoksikarbonyy1imetyyli-indo1 i - 5 -karboksylaattia, sp. 131 - 133 °C; NMR (250 MHz, CDC13) : 3,73 (s, 3H, OCH3) , 3,81 (s, 2H, ArCH2) , 3,95 (s, 3H, OCH3) , 10 7,20 (d, 1H), 7,32 (d, 1H) , 7,90 (dd, 1H), 8,37 (s, 1H) , 8,50 (br.S, 1H, NH);

Saatu: C 63,0; H 5,3; N 5,6 %

Ci3H13N04 laskettu: C 63,2; H 5,3; N 5,7 %

Esimerkki 5 15 (R)-4-[5-(N-[4,4,4-trifluori-2-metyylibutyyli]- karbamoyyli) -l-metyyli-indol-3-yylimetyyli] -3-metoksi-N-o-tolyylisulfonyli-bentsamidi a) Metyyli-4-(5-metoksikarbonyyli-l-metyyli-indol-3-yylimetyyli)-3-metoksibentsoaatti 20 Sekoitettuun liuokseen, jossa oli esimerkin Id) : ' tuotetta (50 g, 142 mmol) ja metyylijodidia (87,5 ml, * 1,42 mol) tetrahydrofuraanissa (333 ml) lisättiin väkevää * < ·’ ·' : natriumhydroksidiliuosta (40 ml, 0,71 mol). 7,5 tunnin kuluttua lisättiin vettä (200 ml) ja orgaaninen kerros 25 erotettiin ja pestiin suolaliuoksella (150 ml) ja vedellä (150 ml). Kun 300 ml tislettä oli poistettu alipaineessa saostui kiintoaine, joka otettiin talteen suodattamalla ja • · · .··«. pestiin heksaanilla (50 ml) . Kuivaamalla beigevärinen • i · kiintoaine 40 °C:ssa vakuumissa saatiin 48,0 g (91,3 %) • · : *·· 30 metyyli-4-(5-metoksikarbonyyli-l-metyyli-indol-3-yylime- • · ·

*..,*· tyyli)-3-metoksibentsoaattia, sp. 137 - 140 °C; NMR

(250 MHz, DMSO-d6) : 3,91 (s, 3H, N-CH3,), 3,98 (s, 6H, 2 x C02CH3) , 4,07 (s, 3H, OCH3) , 4,22 (s, 2H, ArCH2Ar' ) , 7,34 ' ' (m, 2H), 7,61 (m, 3H), 7,90 (dd, 1H), 8,33 (d, 1H).

20 102170 b) 4-(5-metoksikarbonyyli-l-metyyli-indol-3-yylime-tyyli)-3-metoksibentsoehappo

Liuokseen, jossa oli vaiheen a) tuotetta (33,50 g, 91,3 mmol) tetrahydrofuraanissa (335 ml) ja metanolissa 5 (100 ml) lisättiin vettä (67 ml) ja litiumhydroksidimono- hydraattia (4,025 g, 95,8 mmol). Kun seosta oli sekoitettu huoneenlämpötilassa noin 20 tuntia, se lämmitettiin ref-luksointilämpötilaan ja noin 250 ml tislettä otettiin talteen. Jäännösliuos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan, lai-10 ennettiin vedellä (210 ml) ja tolueenillä (210 ml) , ja orgaaninen kerros erotettiin ja uutettiin vedellä (40 ml). Yhdistetyt vesiliuokset käsiteltiin tipottain etikkahapol-la (4,18 ml, 73,0 mmol) ja sekoitettiin noin 30 minuuttia ennen kuin saostuma otettiin talteen suodattamalla. Pes-15 tiin vedellä (2 x 67 ml) ja metanolilla (2 x 67 ml), jolloin saatiin 28,07 g (84,1 %) 4-(5-metoksikarbonyyli-l- metyyli-indol-3-yylimetyyli)-3-metoksibentsoehappoa valkoisena kiintoaineena, sp. 228 - 230 °C; NMR (250 MHz, DMS0-d6): 3,77, 3,83, 3,93 (kukin s, 3H, OCH3 ja NCH3 ja 20 C02CH3) , 4,08 (s, 2H, ArCH2Ar' ) , 7,17 (d, 1H) , 7,23 (s, 1H) , 7,49 (m, 3H), 7,77 (dd, 1H), 8,21 (d, 1H).

c) 4- (5-metoksikarbonyyli-l-metyyli-indol-3-yylime-tyyli)-3-metoksibentsoyylikloridi

Tionyylikloridia (2,42 ml, 33 mmol) dikloorimetaa-25 nissa (10 ml) lisättiin tipottain 5 minuutin aikana vaiheen b) tuotteen (10,59 g, 30 moolia) suspensioon dikloo-rimetaanissa (90 ml) , jossa oli N,N-dimetyyliformamidia • · (0,2 ml), ja jota sekoitettiin refluksointilämpötilassa ..· typpiatmosf äärissä. Kahden tunnin kuluttua poistettiin • · • ” 30 liuotin syntyneestä keltaisesta liuoksesta tislaamalla, » * *···' jolloin noin 85 ml tislettä otettiin talteen. Jäännöstä ·:··· laimennettiin metyyli-t-butyylieetterillä ja sitä sekoi tettiin 30 minuuttia 15 °C:ssa ennen kuin kiinteä saostuma otettiin talteen suodattamalla. Pestiin metyyli-t-butyyli-35 eetterillä, jolloin 4-(5-metoksikarbonyyli-l-metyyli-in- 21 102170 dol-3-yyliraetyyli) -3-metoksibentsoyylikloridi saatiin harmahtavana kiintoaineena, 10,10 g (90,6 %); sp. 147 -149 °C; NMR (250 MHz, DMS0-d6): 3,76, 3,92, 3,97 (kukin s, 3H, NCH3 ja OCH3 ja C02CH3) , 4,16 (s, 2H, ArCH2Ar' ) , 6,87 5 (s, 1H) , 7,20 (d, 1H) , 7,29 (d, 1H) , 7,54 (d, 1H) , 7,66 (dd, 1H), 7,92 (dd, 1H), 8,32 (d, 1H).

d) 4-(5-metoksikarbonyyli-l-metyyli-indol-3-yylime-tyyli)-3-matoksi-N-(2-metyylifenyylisulfonyyl±)bentsamid±

Liuos, jossa oli 4-(dimetyyliamino)pyridiiniä 10 (8,17 g, 66,9 mmol) dikloorimetaanissa (20 ml) lisättiin 15 minuutin aikana sekoitettuun suspensioon, jossa oli vaiheen c) tuotetta (9,94 g, 26,8 mmol) ja 2-metyylibent-seenisulfonamidia (6,87 g, 40,1 mmol) dikloorimetaanissa (30 ml). 45 minuutin kuluttua liuos lämmitettiin refluk-15 sointilämpötilaan ja 20 ml tislettä otettiin talteen.

Asetonia (150 ml) lisättiin ja vielä 80 ml tislettä otettiin talteen. Seos sai jäähtyä yön yli ja sekoitettiin 15 °C:ssa ennen kuin kiintoaine otettiin talteen suodattamalla. Tämä liete pestiin metanolilla (3 x 30 ml), jolloin 20 saatiin 16,22 g (96,4 %) 4-(5-metoksikarbonyyli-l-metyyli-; ·' indol-3-yylimetyyli)-3-metoksi-N-(2-metyylitenyylisulfo- ! " nyyli)bentsamidia sen 4 -(dimetyyliamino)pyridiinisuolana; sp. 185 - 187 °C (osittainen sulaminen ja uudelleen kiteytyminen 138 - 140 °C:ssa); NMR (250 MHz, DMS0-d6) : 2,53 25 (s, 3H, ArCH3) , 3,13 (s, 6H, N(CH3)2), 3,76, 3,83, 3,86 (ku kin s, 3H, OCH3 ja NCH3 ja C02CH3) , 4.02 (s, 2H, ArCH2Ar1 ) , 6,92 (d, 2H) , 7,02 (d, 1H) , 7,11 - 7,32 (m, 4H) , 7,39 - 7,3 (m, 3H) , 7,75 (dd, 1H) , 7,88 (d, 1H) , 8,20 (m, 3H) .

• · · e) 4-(5-karboksi-l-metyyli-indol-3-yylimetyyli)-3- • · • · : “ 30 metoksi-N-(2-metyylifenyylisulfonyyli)bentsamidi • · ·

Seos, jossa oli vaiheen d) tuotetta (15 g, 23,8 mmol), väkevää natriumhydroksidiliuosta (6,75 ml, 119 mmol) , vettä (85 ml) ja tetrahydrofuraania (18 ml) sekoitettiin kolme tuntia 65 °C:ssa, ja nyt homogeeninen 35 liuos jäähdytettiin 50 - 55 °C:seen ja pidettiin tässä 22 102170 lämpötilassa seuraavan hapotuksen ja uuttamisen aikana. Väkevää kloorivetyhappoa lisättiin kunnes pH oli 7-8, sekä tetrahydrofuraania (44 ml) ja n-butyyliasetaattia (29 ml), ja pH säädetiin edelleen arvoon 1-2. Reaktio-5 seos sai asettua ja alempi vesikerros erotettiin. Orgaaninen kerros pestiin 5-%:isella suolaliuoksella (2 x 20 ml) . Tetrahydrofuraani poistettiin tislaamalla (noin 40 ml tislettä otettiin talteen 95 °C:ssa) ja jäännös jäähdytettiin 15 - 20 °C:seen. Tuote otettiin talteen suodattamalla, 10 pestiin butyyliasetaatilla (15 ml) ja kuivattiin 50 °C:ssa, jolloin saatiin 4-(5-karboksi-l-metyyli-indol-3-yylimetyyli)- 3-metoksi-N-(2-metyylifenyylisulfonyyli)-bentsamidia, 11,08 g (94 %) ; sp. 264 -267 °C; NMR (250 MHz, DMSO-d6) : 2,63 (s, 3H, ArCH3) , 3,78 (s, 3H, 15 NCH3) , 3,95 (s, 3H, OCH3) , 4,08 (s, 2H, ArCH2Ar' ) , 7,18 (d, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,38 - 7,65 (m, 6H), 7,79 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 8,20 (S, 1H).

f) (R)-4-[5-(N-[4,4,4-trifluori-2-metyylibutyyli]-karbamoyyli)-1-metyyli-indol-3-yylimetyyli]-3-metoksi-N-o-2 0 tolyylisulfonyylibentsamidi !. * Seokseen, jossa oli 4-(5-karboksi-1-metyyli-indol- ; . 3-yylimetyyli)-3-metoksi-N-(2-metyylifenyylisulfonyyli)- :·: bentsamidia (103,5 g), 4-dimetyyliaminopyridiiniä ‘ ' (112,4 g), ja 1-(3-dimetyyliaminopropyyli)-3-etyylikarbo- V ’ 25 di-imidihydrokloridia (51,8 g) tetrahydrofuraanissa (tis lattu natriumbensofenoniketyylistä) (2,0 1), ja jota oli sekoitettu kaksi tuntia lisättiin (R)-2-metyyli-4,4,4-tri- • · j*j*j fluoributyyliamiinihydrokloridia (42,6 g); ja sekoitettiin yön yli (noin 18 tuntia, reaktio ei mennyt loppuun) ja • · 30 refluksoitiin kaksi tuntia (reaktio mennyt loppuun).

• · *···* Jäähtynyt reaktioseos laimennettiin etyyliasetaatilla ·;··; (2 1,) pestiin 1 N kloorivetyhapolla (kahdesti) ja suola liuoksella, kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin. Jäännökseen (138,6 g) lisättiin epäpuhdasta tuotetta (28,0 g) 35 samanlaisista reaktioista ja puhdistettiin flashkromato- 23 102170 grafiällä eluoimalla peräkkäin 1:0, 9:1 ja 3:1 metyleeni-kloridi .-etyyliasetaatti-seoksella, jolloin saatiin kiintoaine, jota trituroitiin kahdesti eetterillä, jolloin saat-tiin raakatuote (135,2 g), joka kiteytettiin uudelleen 5 etanolista (1,2 1) ja asetonista (0,3 1) (väkevöimällä noin 0,9 litraan keittämällä ja jäähdyttämällä) ja kuivattiin vakuumissa, jolloin saatiin haluttu tuote (117,1 g, 65 %) valkoisena kiteisenä kiintoaineena; sp. 141,5 - 143,5 °C; NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 1,01 (d, 3H, CH3) , 2,0 -10 2,2 (m, 2H, CF3CF2) , 2,3 - 2,5 (m, 1H, CHCH3) , 2,61 (s, 3H,

ArCH3) , 3,23 (br t, 2H, CH2N) , 3,76 (s, 3H, NCH3) , 3,92 (s, 3H, OCH3) , 4,07 (s, ArCH2Ar1 ) , 7,13 (s, 1H) , 7,17 (d, 2H), 7,38 - 7,69 (m, 6H), 7,72 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,46 (br t, 1H, NHCO); 15 Analyysi C31H32F3N305S: lie laskettu: C 60,48; H 5,24; N 6,83 % saatu: C 60,47; H 5,27; N 6,67 % Lähtöaineena käytetty amiinihydrokloridi valmistet-_ . tiin seuraavasti: 20 a) 4,4,4-trifluorivoihappo i i j - Liuos, jossa oli litiumhydroksidimonohydraatti : " (324 g) vedessä (1,8 1) lisättiin sekoitettuun liuokseen, jossa oli etyyli-4,4,4-trif luoributyraattia (436 g) meta-: nolissa (2,0 1) ja kuivassa tetrahydrofuraanissa (2,0 1) : : : 25 ja suspensio sekoitettiin yön yli. Kun suspensio oli osittain haihdutettu, jäännös laimennettiin vedellä ja pestiin dietyylieetterillä. Vesifaasi tehtiin happamaksi • ♦ 6 M kloorivetyhapolla ja uutettiin dietyylieetterillä. Yh- • · · '· distetyt uutteet pestiin (suolaliuos), kuivattiin (MgS04) ί ** 30 ja suodatettiin. Suodos haihdutettiin ja jäännös tislat- ♦ · · *...· tiin (kp. 165 - 168 °C) , jolloin saatiin 4,4,4-trif luori- « voihappoa (347 g, 95 %) ; sp. 27 - 30 °C; osittainen NMR; (300 MHz, CDC13) : 2,33 - 2,57 (m, 2H, CF3CH2) , 2,66 (t, 2H, CH2C02H) .

24 102170 b) 4,4,4-trifluoributyryylikloridi

Dimetyyliformamidia (1,0 ml) ja oksalyyliklori-dia (239 ml) lisättiin 0 °C:ssa liuokseen, jossa oli

4,4,4-trifluorivoihappoa (343 g) kuivassa metyleeniklori-5 dissa (230 ml) ja se sai lämmetä huoneenlämpötilaan yön yli. Metyleenikloridi poistettiin tislaamalla ja jäännös tislattiin, jolloin saatiin 4,4,4-trifluoributyryyliklo-ridia (328 g, 85 %) ; kp. 103 - 106 °C; osittainen NMR

(300 MHz, CDClj) : 2,47 - 2,64 (m, 2H, CF3CH2) , 3,19 (t, H, 10 CH2C0C1) .

c) (4R,5S)-4-metyyli-3-(4,4,4-trifluoributyryyli)- 5-fenyyli-2-oksatsolidinoni n-butyylilitiumin (2,0 mol) heksaaniliuos lisättiin sekoitettuun liuokseen, jossa oli (4R,5S)-(+)-4-metyyli-5-15 fenyyli-2-oksatsolidinonia (353 g) kuivassa tetrahydrofu- raanissa (2 500 ml) -78 °C:ssa inertissä atmosfäärissä. Liuos sekoitettiin 15 minuuttia -70 °C:ssa, minkä jälkeen lisättiin 4,4,4-trifluoributyryylikloridia (320 g) 30 minuutin aikana -60 °C:ssa ja seos sai lämmetä huoneenlämpö-20 tilaan ja sekoitettiin yön yli. Seos haihdutettiin ja ;< ' jäännös jaettiin veden ja dietyylieetterin kesken. Eette- > " rikerros pestiin (1 N kloorivetyhappo, suolaliuos (kahdes- : ; ; ti)), kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin, jolloin saatiin raakatuote (604 g, noin 100 %). Suodattamalla silikagee-25 Iin (3 000 ml) läpi ja käyttämällä 1:1 metyleenikloridi:-heksaani-seosta eluenttina saatiin valkoinen kiintoaine. Kiteyttämäkkä uudelleen metyleenikloridi rheksaani-seokses- • t ta saatiin (4R, 5S) -4-metyyli-3-(4,4,4-trif luoributyryyli) - • · · '· 5-fenyyli-2-oksatsolidinonia (519 g, 86 %); sp. 93 - S 30 95 °C; osittainen NMR (300 MHz, CDC13) : 0,91 (d, 3H, CH3) , • ·· 2,45 - 2,65 (m, 2H, CF3CH2) , 3,18 - 3,40 (m, 2H, CH2CO) ,

4,78 (m, 1H, 4-H oksatsolidinoni) , 5,70 (d, 1H, 5-H

oksatsolidoni), 7,30 - 7,44 (m, 5H, Ar).

25 102170 d) (4R,5S)-4-metyyli-3-((2R)-2-metyyli-4,4,4-tri- fluoributyryyli)-5-fenyyli-2-oksatsolidinoni

Sekoitettuun liuokseen, jossa oli natriumbis(tri-metyylisilyyliamidia) (1,9 mol) tetrahydrofuraanissa 5 (1 900 ml) lisättiin -40 °C:ssa (4R,5S)-4-metyyli-3- (4,4,4-trifluoributyryyli)-5-fenyyli-2-oksatsoiidinonia (517 g) kuivassa tetrahydrofuraanissa (800 ml) inertissä atmosfäärissä. Seos pidettiin -40 °C:ssa puoli tuntia ja sai lämmetä -35 °C:seen puolen tunnin aikana. Seokseen li-10 sättiin jodimetaania (142 ml) noin 15 minuutin aikana lämpötilan ollessa -35 - -30 °C. Seosta sekoitettiin kaksi tuntia -30 °C:ssa ja kaadettiin kylmään ammoniumkloridi-liuokseen (700 g 2 l:ssa vettä). Seosta laimennettiin di-etyylieetterillä (1 1) ja faasit erotettiin. Orgaaninen 15 kerros pestiin (25-prosenttinen natriumbisulfiitti, suolaliuos) . Vesiliuokset uutettiin 1:1 metyleenikloridi:-dietyylieetteri-seoksella. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset ; kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin, jolloin saatiin raaka- tuote (595 g) punaisena öljynä. Suodattamalla silikageelin 20 läpi (3 000 ml) ja käyttämällä 1 - 5-%:ista etyyliasetaat-'. . tigradienttia heksaanissa ja haihduttamalla saatiin val koinen kiintoaine (490 g) , joka koostui halutusta tuotteesta, diastereomeerisesti metyloidusta sivutuotteesta ja ' metyloimattomasta lähtöaineesta. Kiteyttämällä uudelleen 25 dietyylieetteri:heksaani-seoksesta saatiin (4R,5S)-4-me- • · tyyli-3- ( (2R) -2-metyyli-4,4,4-trif luoributyryyli) -5-fe- nyyli-2-oksatsolidinonia (370 g, 68 %) valkoisena kiin- ./ toaineena; sp. 68 - 70 °C. HPLC-analyysi (Zorbax silika- ♦ · · *... geeli, 4,6 mm x 25 cm, 1:9 etyyliasetaatti:heksaani, FR = • · **;·* 30 1,5 ml/min, UV-detektori 254 nm) osoitti tuotteen olevan ·:·*: noin 99 prosenttisesti puhdas (retentiovolyymi = 2,6).

:***: Kiteyttämällä toisen kerran uudelleen dietyyli :heksaani- * * seoksesta saatiin analyyttisesti puhdasta (4R,5S)-4-metyy-li-3-((2R)-2-metyyli-4,4,4-trifluoributyryyli)-5-fenyyli-35 2-oksatsolidinonia (300 g, 55 %) läpikuultavina neulasina; 26 102170 sp. 74,5 - 75 °C; osittainen NMR (300 MHz, CDC13) : 0,89 (d, 3H, 4-CH3 oksatsolidinoni) , 1,33 (d, 3H, CH(CH3)CO), 2,10 - 2,31 (m, 1H, CF3CH2) , 2,74 - 2,97 (m, 1H, CF3CH2) , 4,03 - 4,17 (m, 1H, CHCO), 4,79 (m, 1H, 4-H oksatsolidi-5 noni) , 5,71 (d, 1H, 5-H oksatsolidinoni), 7,26 - 7,44 (m, 5H, fenyyli). HPLC-analyysi kuten yllä osoitti puhtausasteen olevan 99,9 %;

Analyys i C15H16F3N03: lie laskettu: C 57,14; H 5,11; N, 4,44 % 10 saatu: C 57,17; H 5,16; N 4,59 % e) (R)-2-metyyli-4,4,4-trifluoribufcan-1-oli

Litiumaluminiumhydridiä (10,26 g) lisättiin sekoitettuun liuokseen, jossa oli (4R,5S)-4-metyyli-3-((2R)-2-metyyli-4,4,4-trifluoributyryyli)-5-fenyyli-2-oksatsoli-15 dinonia (28 g) kuivassa dietyylieetterissä (200 ml) -20 °C:ssa inertissä atmosfäärissä ja seos sai lämmetä 0 °C:seen. Seoksen oltua kaksi tuntia tässä lämpötilassa, . siihen lisättiin vettä (10,27 ml), 10-prosenttista nat- riumhydroksidiliuosta (10,27 ml) ja vettä (31 ml) ja se-' 20 koitettiin 20 minuuttia. Suolat suodatettiin ja pestiin ; , tislatulla dietyylieetterillä. Dietyylieetteriliuos kui- vattiin (K2C03) ja laimennettiin pentaanilla. Tällöin saos tui (4R,5S)-(+)-4-metyyli-5-fenyyli-2-oksatsolidinonia, joka otettiin talteen suodattamalla. Väkevöimällä suodosta 25 tislaamalla saatiin useita fraktioita. Ensimmäiset olivat : pentaania ja eetteriä (haudelämpötila 60 °C) ; seuraavat :*·*: fraktiot (haudelämpötila 60 - 100 °C) olivat 12 g öljyä, 9 joka NMR-analyysin perusteella oli (R) -2-metyyli-4,4,4- • · trif luoributan-l-olin (4,8 g) ja dietyylieetterin • · *”·’ 30 40:60-seos. Lämmittämällä tervamaista jäännöstä (haudeläm- ·;·*: pötila 85 °C) alipaineessa (13,339 Pa) saatiin vielä 7,2 g ·*·*; (R) -2-metyyli-4,4,4-trifluoributan-l-olia (kokonaissaanto e » 12.0 g, 94 %) ; osittainen NMR (300 MHz, CDC13-D20 ravistus): 1,06 (d, 3H, CH3) , 1,41 (br t, 1H, OH), 1,86 -2,07 35 (m, 2H, CH(CH3) ja yksi CF3CH2) , 2,31 - 2,42 (m, 1H, 27 102170 yksi CF3CH2) , 3,49 (dd, 1H, yksi CH20H) , 3,58 (dd, 1H, yksi CH20H) .

f) (R)-2-(2-metyyli-4,4,4-trifluoributyyli)-lH-iso-indoli-1,3(2H)-dioni 5 Dietyyliatsodikarboksylaattia (15,4 ml) lisättiin 0 °C:ssa sekoitettuun lietteeseen, jossa oli (R)-2-metyy-li-4,4,4-trifluoributan-l-olia (noin 12,0 g), ftalimidia (13,4 g) ja trifenyylifosfiinia (23,7 g) dietyylieetteris-sä (noin 6,5 g, kts. yllä) kuivassa tetrahydrofuraanissa 10 (110 ml), ja se sai lämmetä huoneenlämpötilaan yön yli, ja sekoitettiin vielä 8 tuntia. Seos haihdutettiin, metylee-nikloridia lisättiin ja suodatettiin. Suodos puhdistettiin flashkromatografiällä eluoimallat 1:1 metyleenikloridi:-heksaani-seoksella, jolloin saatiin (R)-2-(2-metyyli-15 4,4,4 -1ri fluoributyyli)-1H- isoindo1i-1,3(2H)-dionia (17,1 g, 75 %) valkoisena kiintoaineena; sp. 45 - 47 °C; osittainen NMR (400 MHz, CDC13) : 1,08 (d, 3H, CH3) , 1,94 - 2,07 (m, 1H, CF3CH2) , 2,14 - 2,31 (m, 1H, CF3CH2) , 2,36 -2,50 (m, 1H, CHCH3) , 3,58 (dd, 1H, CH2N, 3,64 (dd, 1H, 20 CH2N) .

g) (R) -2-metyyli-4,4,4-trifluoributyyliamiinihydro- kloridi

Hydratsiinimonohydraattia (3,1 ml) lisättiin sekoi- tettuun liuokseen, jossa oli (R)-2-(2-metyyli-4,4,4-tri- 25 fluoributyyli)-lH-isoindoli-l,3(2H)-dionia (17,1 g) vedet- : tömässä etanolissa (85 ml) ja lämmitettiin refluksointi- lämpötilaan. Kolmen tunnin refluksoinnin jälkeen jäähdy- • tettiin, etanolia (40 ml) lisättiin ja liuos tehtiin hap- *,,, pamaksi pH-arvoon 1 lisäämällä väkevää kloorivetyhappoa ja • · *·;·* 3 0 suodatettiin. Suodos haihdutettiin ja jäännös puhdistet- ·;··: tiin sublimoimalla (haudelämpötila 170 °C, 6,6 Pa:n pai- ·*·*: neessa) , jolloin saatiin (R)-2-methyyli-4,4,4-trifluori- butyyliamiinihydrokloridia valkoisena kiintoaineena (9,89 g, 88 %) ; sp. 187 - 191 °C; osittainen NMR (300 MHz, 35 DMSO-d6 -D20 ravistus): 1,05 (d, 3H, CH3) , 2,06 - 2,36 28 102170 (m, 2H, CF3CH2) 2,73 (dd, 1H, CH2N) , 2,87 {dd, 1H, CH2N, ) 8,20 (br s, 2H, NH2) .

Esimerkki 6

Liuos, jossa oli esimerkin Ib) tuotetta (26,0 g, 5 100 mmol) ja metyyli-4-bromimetyyli-3-metoksibentsoaattia (26,7 g, 103 mmol) asetonitriilissä (66 ml) refluksoitiin 3,3 tuntia, liuottimet poistettiin alipaineessa ja syntynyt tummanruskea kumi säilytettiin typen alla 18 tuntia. Jäännös liuotettiin etikkahappoon (284 ml) ja rautapulve-10 ria (16,6 g, 300 mmol) lisättiin. Seosta lämmitettiin 100 °C:ssa 2,5 tuntia, jäähdytettiin huoneenlämpötilaan, pidettiin siinä lämpötilassa 0,5 tuntia, suodatettiin ja jäännös pestiin etikkahapolla (2 x 20 ml). Vettä (240 ml) lisättiin yhdistettyihin suodoksiin 20 minuutin aikana ja 15 seos sai seistä huoneenlämpötilassa 66 tuntia. Syntynyt kiinteä jäännös jauhettiin ja suodatettiin. Jäännös kiteytettiin uudelleen metanolista, jolloin saatiin 18,6 g me-t': tyyli-4-(5-metoksikarbonyyli-indol-3-yylimetyyli)-3-metok- sibentsoaattia valkoisena kiintoaineena.

• · • · · • · · • · • · · • · · • · · • · • · • 1 < • · i • · • · *·· · • · · ♦ 1 · • ·

Claims (9)

102170

1. Menetelmä 4-(indol-3-yylimetyyli)-3-metoksi-bentsoehappojohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava 5 VI H OCH, VI RjOOC I I 10 lii COORh tunnettu siitä, että 15 a) N-(2-nitrostyryyli)enamiini, jolla on kaava IV . R3OOC Njo IV n·· XX 20 no2 ··· saatetaan reagoimaan alkylointiaineen .kanssa, jolla on kaava V

25 OCH3 XCH,\ Js. „ s XI . ..· COORh • · • · · • •I • · '···* 30 jolloin saadaan imiinisuola ja jolloin kumpikin R tarkoit- *:**: taa itsenäisesti (1-4C) -alkyyliryhmää tai yhdessä ne tar- ♦*·*; koittavat 4- tai 5-jäsenistä alkyleeni- tai heteroalky- • « leeniketjua, X on poistuva atomi tai ryhmä ja Rh ja Rj tarkoittavat kumpikin itsenäisesti (1-6C)-alkyyliryhmää, 102170 b) imiinisuola saatetaan mahdollisesti reagoimaan veden kanssa, jolloin saadaan (2-nitrofenyyli)asetaldehy-di, jolla on kaava VIII

5 CH3° \^T\^COORh Γ VIII RjOOC

10. Jl ja c) imiinisuola tai kaavan VIII mukainen (2-nitrofenyyli ) asetaldehydi saatetaan reagoimaan pelkistimen kans- 15 sa, joka on rauta hapon läsnä ollessa; stannokloridi; ti-taanitrikloridi; natriumditioniitti; hydratsiini Raney-nikkelin kanssa; tai vety siirtymämetallihydrogenointika-: , talyytin läsnä ollessa; jolloin saadaan haluttu kaavan VI I'· mukainen 3-alkyloitu indoli. '*. 20 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, : , tunnettu siitä, että imiinisuola saatetaan reagoi maan veden kanssa, jolloin saadaan (2-nitrofenyyli)asetaldehydi .

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, 25 tunnettu siitä, että pelkistin on rauta etikkaha- • i ·.*.* pon läsnä ollessa. : 4. Jonkin patenttivaatimuksista 1-3 mukainen me- * netelmä, tunnettu siitä, että alkylointi suorite-[···' taan lämpötilavälillä 0 - 120 °C, ja pelkistys suoritetaan ’Γ 30 lämpötilavälillä 0 - 120 °C. ’·**· 5. Jonkin patenttivaatimuksista 1-4 mukainen me- ·» « • netelmä, tunnettu siitä, että imiinisuola saate taan reagoimaan veden kanssa lämpötilavälillä 0 - 100 °C. 102170 6. (2-nitrofenyyli)asetaldehydi, jolla on kaava VIII CH3° C°°Rh VI11 Rl°0C 10 jossa Rh ja Rj tarkoittavat kumpikin itsenäisesti (1-6C)-alkyyliryhmää.

7. Patenttivaatimuksen 6 mukaisen (2-nitrofenyyli)-asetaldehydin käyttö 4-[5-(N-[4,4,4-trifluori-2-metyylibu-tyyli]karbamoyyli)-l-metyyli-indol-3-yylimetyyli]-3-metok- 15 si-N-o-tolyylisulfonyylibentsamidin valmistuksessa.

8. Menetelmä 4-[5-(N-[4,4,4-trifluori-2-metyylibu-tyyli]karbamoyyli)-l-metyyli-indol-3-yylimetyyli]-3-metok- : si-N-o-tolyylisulfonyylibentsamidin valmistamiseksi, jolla :v on kaava 20 CHj ?H· h |TV\ J] °CHj ULs. O T S£vr * * O γη • · · I · I :·*. tunnettu siitä, että • ·« *... a) kaavan IV mukainen N-(2-nitrostyryyli) enamiini • · *Γ 30 saatetaan reagoimaan kaavan V mukaisen alkylointiaineen kanssa, jolloin kumpikin R tarkoittaa itsenäisesti (1—4C) — i ' : alkyyliryhmää tai yhdessä ne tarkoittavat 4- tai 5-jä- senistä alkyleeni- tai heteroalkyleeniketjua, X on poistuva atomi tai ryhmä ja Rh ja Rj tarkoittavat kumpikin it-35 senäisesti (1-6C)-alkyyliryhmää, jolloin saadaan imiini-suola, 32 1 02 1 70 b) imiinisuola saatetaan mahdollisesti reagoimaan veden kanssa, jolloin saadaan kaavan VIII mukainen (2-nit-rofenyyli)asetaldehydi, ja c) imiinisuola tai kaavan VIII mukainen (2-nitro-5 fenyyli)asetaldehydi saatetaan reagoimaan pelkistimen kanssa, joka on rauta hapon läsnä ollessa; stannokloridi; titaanitrikloridi; natriumditioniitti; hydratsiini Raney-nikkelin kanssa; tai vety siirtymämetallihydrogenointika-talyytin läsnä ollessa, jolloin saadaan yhdiste, jolla on 10 kaava VI H RjOOC ?CH3 li vi 15 COORh minkä jälkeen suoritetaan seuraavat reaktiovaiheet : . 20 d) kaavan VI mukainen yhdiste metyloidaan, jolloin ; saadaan yhdiste, jolla on kaava VII ch3

25 R^OOC^^l^ OCHj I I VII Il I \^^COORh « ·* • « « t · • ♦ *" 30 e) ryhmä C00Rh muutetaan 2-metyylibentseenisul- fonamidokarbonyyliryhmäksi poistamalla suojaryhmä Rh, ja • · · | · saattamalla syntynyt karboksyylihappo tai sen reaktiivinen johdannainen reagoimaan 2-metyylibentseenisulfonamidin tai sen suolan kanssa, ja 102170 f) ryhmä COORj muutetaan 2-metyyli-4,4,4-trifluori-butyyliaminokarbonyyliryhmäksi poistamalla suojaryhmä Rj, ja saattamalla syntynyt karboksyylihappo tai sen reaktiivinen johdannainen reagoimaan 2-metyyli-4,4,4-trifluoribu-5 tyyliamiinin tai sen happoadditiosuolan kanssa, jolloin saadaan 4-[5-(N-[4,4,4-trifluori-2-metyylibutyyli]karba-moyyli)-l-metyyli-indol-3-yylimetyyli]-3-metoksi-N-o-tolyylisulfonyylibentsamidi. • · « • · · • · • · · • · · ♦ · · t * • « • · « · ·< 4 * * « ··· • «lv* • 4 · • · · • · • · 34 1 02 1 70