FI95029C - Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 5-(2-metyyli-4,4,4-trifluoributyylikarbamoyyli)indolijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 5-(2-metyyli-4,4,4-trifluoributyylikarbamoyyli)indolijohdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI95029C FI95029C FI906084A FI906084A FI95029C FI 95029 C FI95029 C FI 95029C FI 906084 A FI906084 A FI 906084A FI 906084 A FI906084 A FI 906084A FI 95029 C FI95029 C FI 95029C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- methyl
- formula
- acid
- ylmethyl
- methoxy
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 37
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 12
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 12
- PWZLKKDPSOJRQB-UHFFFAOYSA-N n-(4,4,4-trifluoro-2-methylbutyl)-1h-indole-5-carboxamide Chemical class FC(F)(F)CC(C)CNC(=O)C1=CC=C2NC=CC2=C1 PWZLKKDPSOJRQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 4
- -1 2-methylphenylsulfonyl Chemical group 0.000 claims description 50
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 49
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims description 19
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 19
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 10
- YCMLQMDWSXFTIF-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfonimidic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(N)(=O)=O YCMLQMDWSXFTIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- PIOIYGGPVZPPRE-UHFFFAOYSA-N 4,4,4-trifluoro-2-methylbutan-1-amine Chemical compound NCC(C)CC(F)(F)F PIOIYGGPVZPPRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000006302 indol-3-yl methyl group Chemical group [H]N1C([H])=C(C2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12)C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 claims description 5
- CPWMAQIDWHBULX-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-4-[[1-methyl-5-[(4,4,4-trifluoro-2-methylbutyl)carbamoyl]indol-3-yl]methyl]benzoic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)=O)=CC=C1CC1=CN(C)C2=CC=C(C(=O)NCC(C)CC(F)(F)F)C=C12 CPWMAQIDWHBULX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ASNHGEVAWNWCRQ-UHFFFAOYSA-N 4-(hydroxymethyl)oxolane-2,3,4-triol Chemical compound OCC1(O)COC(O)C1O ASNHGEVAWNWCRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 claims description 4
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- AFICSKUUQIHARB-UHFFFAOYSA-N 3-[[2-methoxy-4-[(2-methylphenyl)sulfonylcarbamoyl]phenyl]methyl]-1-methylindole-5-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(CC=2C3=CC(=CC=C3N(C)C=2)C(O)=O)C(OC)=CC=1C(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C AFICSKUUQIHARB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 117
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 80
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 64
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 42
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 30
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 19
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 14
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 14
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 9
- 239000003199 leukotriene receptor blocking agent Substances 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HCUARRIEZVDMPT-UHFFFAOYSA-N Indole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2NC(C(=O)O)=CC2=C1 HCUARRIEZVDMPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 101100167062 Caenorhabditis elegans chch-3 gene Proteins 0.000 description 7
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- CSVKEFBFKJBWND-UHFFFAOYSA-N 4,4,4-trifluoro-2-methylbutanamide Chemical compound NC(=O)C(C)CC(F)(F)F CSVKEFBFKJBWND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 6
- PKZZMNUWBBIRHO-UHFFFAOYSA-N 4,4,4-trifluoro-2-methylbutan-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.NCC(C)CC(F)(F)F PKZZMNUWBBIRHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OBUKEMPWKGDRJV-UHFFFAOYSA-N 4,4,4-trifluoro-2-methylbutanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)CC(F)(F)F OBUKEMPWKGDRJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WTUCTMYLCMVYEX-UHFFFAOYSA-N 4,4,4-trifluorobutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC(F)(F)F WTUCTMYLCMVYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- TYHQDGAMZGNGCF-UHFFFAOYSA-N benzyl 1h-indole-5-carboxylate Chemical compound C=1C=C2NC=CC2=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 TYHQDGAMZGNGCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 238000001030 gas--liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YEESKJGWJFYOOK-IJHYULJSSA-N leukotriene D4 Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C=C/C=C/[C@H]([C@@H](O)CCCC(O)=O)SC[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O YEESKJGWJFYOOK-IJHYULJSSA-N 0.000 description 5
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical compound O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 4
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 4
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PKZZMNUWBBIRHO-PGMHMLKASA-N (2r)-4,4,4-trifluoro-2-methylbutan-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.NC[C@H](C)CC(F)(F)F PKZZMNUWBBIRHO-PGMHMLKASA-N 0.000 description 3
- SSXCXTKPQAFQAP-SCSAIBSYSA-N (2r)-4,4,4-trifluoro-2-methylbutan-1-ol Chemical compound OC[C@H](C)CC(F)(F)F SSXCXTKPQAFQAP-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 3
- FMZWFDPFAJPDDD-BXKDBHETSA-N (4r,5s)-4-methyl-5-phenyl-3-(4,4,4-trifluorobutanoyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound O1C(=O)N(C(=O)CCC(F)(F)F)[C@H](C)[C@@H]1C1=CC=CC=C1 FMZWFDPFAJPDDD-BXKDBHETSA-N 0.000 description 3
- ZFTVFEHKKDBBBC-MRVPVSSYSA-N 2-[(2r)-4,4,4-trifluoro-2-methylbutyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(C[C@H](C)CC(F)(F)F)C(=O)C2=C1 ZFTVFEHKKDBBBC-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 3
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KJGTUKSHPIVAPB-UHFFFAOYSA-N 4,4,4-trifluoro-2-methylbutanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(C)CC(F)(F)F KJGTUKSHPIVAPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MEWIPRPYWOTKFX-UHFFFAOYSA-N 4,4,4-trifluorobutanoyl chloride Chemical compound FC(F)(F)CCC(Cl)=O MEWIPRPYWOTKFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 3
- 206010014824 Endotoxic shock Diseases 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 3
- 206010044541 Traumatic shock Diseases 0.000 description 3
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- ANNZGOFOWCNVBU-UHFFFAOYSA-N ethyl 4,4,4-trifluoro-2-methylbutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)CC(F)(F)F ANNZGOFOWCNVBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PSRZMXNNQTWAGB-UHFFFAOYSA-N ethyl 4,4,4-trifluorobutanoate Chemical compound CCOC(=O)CCC(F)(F)F PSRZMXNNQTWAGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- IENZCGNHSIMFJE-UHFFFAOYSA-N indole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C2NC=CC2=C1 IENZCGNHSIMFJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- PPIBJOQGAJBQDF-VXNVDRBHSA-N (4r,5s)-4-methyl-5-phenyl-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C[C@H]1NC(=O)O[C@H]1C1=CC=CC=C1 PPIBJOQGAJBQDF-VXNVDRBHSA-N 0.000 description 2
- SJESKRZTAGTNBP-CKYFFXLPSA-N (4r,5s)-4-methyl-5-phenyl-3-[(2r)-4,4,4-trifluoro-2-methylbutanoyl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound O1C(=O)N(C(=O)[C@@H](CC(F)(F)F)C)[C@H](C)[C@@H]1C1=CC=CC=C1 SJESKRZTAGTNBP-CKYFFXLPSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- YZMUOAAHFLHWBH-UHFFFAOYSA-N 3-[(2-methoxy-4-methoxycarbonylphenyl)methyl]-1-methylindole-5-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC(C(=O)OC)=CC=C1CC1=CN(C)C2=CC=C(C(O)=O)C=C12 YZMUOAAHFLHWBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYRCMEARXOGCAF-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-carboxy-2-methoxyphenyl)methyl]-1-methylindole-5-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)=O)=CC=C1CC1=CN(C)C2=CC=C(C(O)=O)C=C12 KYRCMEARXOGCAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 2
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- HEVCSPQVZBUOLD-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-[(2-methoxy-4-methoxycarbonylphenyl)methyl]-1h-indole-5-carboxylate Chemical compound COC1=CC(C(=O)OC)=CC=C1CC1=CNC2=CC=C(C(=O)OCC=3C=CC=CC=3)C=C12 HEVCSPQVZBUOLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 231100000284 endotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002346 endotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 125000004005 formimidoyl group Chemical group [H]\N=C(/[H])* 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 2
- ZQRKDRXYICKIMJ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[(2-methoxy-4-methoxycarbonylphenyl)methyl]-1-methylindole-5-carboxylate Chemical compound COC1=CC(C(=O)OC)=CC=C1CC1=CN(C)C2=CC=C(C(=O)OC)C=C12 ZQRKDRXYICKIMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UXSNXOMMJXTFEG-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(bromomethyl)-3-methoxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(CBr)C(OC)=C1 UXSNXOMMJXTFEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTBQMDQOWSLXEQ-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(iodomethyl)-3-methoxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(CI)C(OC)=C1 VTBQMDQOWSLXEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- PIOIYGGPVZPPRE-SCSAIBSYSA-N (2r)-4,4,4-trifluoro-2-methylbutan-1-amine Chemical compound NC[C@H](C)CC(F)(F)F PIOIYGGPVZPPRE-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 1-methylmethylene Chemical compound C[CH] UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQMYQEAXTITUAE-UHFFFAOYSA-N 1H-indole-5-carboxamide Chemical class NC(=O)C1=CC=C2NC=CC2=C1 GQMYQEAXTITUAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULMFXAMQUGLVGA-UHFFFAOYSA-N 3-[[2-methoxy-4-[(2-methylphenyl)sulfonylcarbamoyl]phenyl]methyl]-1-methyl-n-(4,4,4-trifluoro-2-methylbutyl)indole-5-carboxamide Chemical compound C=1C=C(CC=2C3=CC(=CC=C3N(C)C=2)C(=O)NCC(C)CC(F)(F)F)C(OC)=CC=1C(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C ULMFXAMQUGLVGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIHLWMRDWMXQMZ-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-4-[(5-methoxycarbonyl-1-methylindol-3-yl)methyl]benzoic acid Chemical compound C12=CC(C(=O)OC)=CC=C2N(C)C=C1CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1OC NIHLWMRDWMXQMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCPLLNZGWOPZLF-UHFFFAOYSA-N 4,4,4-trifluoro-2,2-dimethylbutanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)(C)CC(F)(F)F GCPLLNZGWOPZLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRIHBAAFBONJDL-UHFFFAOYSA-N 4,4,4-trifluorobutanamide Chemical compound NC(=O)CCC(F)(F)F RRIHBAAFBONJDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEXFNLNNUZKHNO-UHFFFAOYSA-N 6-[3-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperidin-1-yl]-3-oxopropyl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1CCN(CC1)C(CCC1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1)=O DEXFNLNNUZKHNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- STYQCGFQUHDISP-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C(=C(C=C1)C(=O)O)CC2=CN(C3=C2C=C(C=C3)C(=O)O)C)OC Chemical compound CC1=C(C(=C(C=C1)C(=O)O)CC2=CN(C3=C2C=C(C=C3)C(=O)O)C)OC STYQCGFQUHDISP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLVOXDRIDMNRCS-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylpyren-4-amine Chemical compound CN(C=1C2=CC=CC3=CC=C4C=CC=C(C=1)C4=C32)C RLVOXDRIDMNRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010038687 Respiratory distress Diseases 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 241000220317 Rosa Species 0.000 description 1
- 101100545004 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) YSP2 gene Proteins 0.000 description 1
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N Silane Chemical group [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical class CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- WDIHJSXYQDMJHN-UHFFFAOYSA-L barium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ba+2] WDIHJSXYQDMJHN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001626 barium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- GAILKNBWDXFJSB-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-[(2-methoxy-4-methoxycarbonylphenyl)methyl]-1-methylindole-5-carboxylate Chemical compound COC1=CC(C(=O)OC)=CC=C1CC1=CN(C)C2=CC=C(C(=O)OCC=3C=CC=CC=3)C=C12 GAILKNBWDXFJSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- CCDWGDHTPAJHOA-UHFFFAOYSA-N benzylsilicon Chemical compound [Si]CC1=CC=CC=C1 CCDWGDHTPAJHOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 150000001717 carbocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229910000071 diazene Inorganic materials 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- AASUFOVSZUIILF-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanone;sodium Chemical compound [Na].C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 AASUFOVSZUIILF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFPLOYLKHHNDLO-UHFFFAOYSA-N disodium;trimethylsilylazanide Chemical compound [Na+].[Na+].C[Si](C)(C)[NH-].C[Si](C)(C)[NH-] LFPLOYLKHHNDLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000010894 electron beam technology Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 125000000814 indol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C([*])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- GWNVDXQDILPJIG-NXOLIXFESA-N leukotriene C4 Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C=C/C=C/[C@H]([C@@H](O)CCCC(O)=O)SC[C@@H](C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)CC[C@H](N)C(O)=O GWNVDXQDILPJIG-NXOLIXFESA-N 0.000 description 1
- OTZRAYGBFWZKMX-JUDRUQEKSA-N leukotriene E4 Chemical compound CCCCCC=CCC=C\C=C\C=C\[C@@H](SC[C@H](N)C(O)=O)[C@@H](O)CCCC(O)=O OTZRAYGBFWZKMX-JUDRUQEKSA-N 0.000 description 1
- 238000000670 ligand binding assay Methods 0.000 description 1
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- VJJMGOYLSMSMCD-UHFFFAOYSA-N methyl 1-methylindole-5-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C2N(C)C=CC2=C1 VJJMGOYLSMSMCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRYBMFJLYYEOBZ-UHFFFAOYSA-N methyl 1h-indole-5-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C2NC=CC2=C1 DRYBMFJLYYEOBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]ethyl]amino]acetate Chemical compound C=1C=CC=C(OC(C)=O)C=1CN(CC(=O)OC)CCN(CC(=O)OC)CC1=CC=CC=C1OC(C)=O OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYZIQNWCNLPBGR-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[[2-methoxy-4-[(2-methylphenyl)sulfonylcarbamoyl]phenyl]methyl]-1-methylindole-5-carboxylate Chemical compound C12=CC(C(=O)OC)=CC=C2N(C)C=C1CC(C(=C1)OC)=CC=C1C(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C GYZIQNWCNLPBGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMQWYYURKMBVSV-UHFFFAOYSA-N methyl 3-methoxy-4-[[1-methyl-5-[(4,4,4-trifluoro-2-methylbutyl)carbamoyl]indol-3-yl]methyl]benzoate Chemical compound COC1=CC(C(=O)OC)=CC=C1CC1=CN(C)C2=CC=C(C(=O)NCC(C)CC(F)(F)F)C=C12 VMQWYYURKMBVSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 210000004738 parenchymal cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001921 poly-methyl-phenyl-siloxane Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000003506 spasmogen Substances 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 230000008728 vascular permeability Effects 0.000 description 1
- 230000002455 vasospastic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D209/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an alkyl or cycloalkyl radical attached to the ring nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C211/02—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
- C07C211/15—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
, 95029
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 5- (2-metyy11-4,4,4-trifluoributyy1ikarbamoyy1i)indoli j ohdan-naisten valmistamiseksi 5 Keksintö koskee menetelmää uusien kaavan l mukais ten 5-(2-metyyli-4,4,4-trifluoributyylikarbamoyyli)indoli johdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.
10 CHj 1Ha H ifV\
och3 I
15 o CHj
Keksintö koskee myös siinä käytettäviä välituottei-20 ta. EP-hakemusjulkaisussa 220 066 kuvataan sarjaa karbamo-yyIillä substituoituja heterosyklisiä yhdisteitä kuten kaavan Ia mukaisia 5-karbamoyyli-indolijohdannaisia
Rd
25 I
Ra R,c I a R1 ^ T \ 1 30 jossa mm. R1 tarkoittaa C2.10-alkyyliä, jossa mahdollisesti on yksi tai useampia fluoriatomeja, Ra tarkoittaa vetyä tai metyyliä, Rc tarkoittaa vetyä tai C^-alkoksia, Rd tar-35 koittaa vetyä tai C:.10-alkyyliä ja M tarkoittaa tähdettä, 2 95029 jonka kaava on -C0NHS02R6, jossa R tarkoittaa C6.12-aryyliä, joka voi olla substituoitu yhdellä tai kahdella halogeenilla, aminolla, C^-alkyylillä, C^-alkoksilla tai triflu-orimetyylillä, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä 5 suoloja. Nyt on keksitty, ja tässä on esillä olevan keksinnön perusta, että erityisen tehokkaita leukotrieeni-antagonistivaikutuksia on niillä uusilla kaavan Ia mukaisilla karbamoyylijohdannaisilla, joissa R1 tarkoittaa 2-metyyli-4,4,4-trifluoributyyliä ja muiden ryhmien merki-10 tykset on määritelty jäljempänä.
Uudet johdannaiset ovat käyttökelpoisia kun tarvitaan leukotrieeniantagonistivaikutusta. Siten tällaiset yhdisteet voivat olla arvokkaita hoidettaessa sairauksia, jotka johtuvat leukotrieeneistä, esim. allergia- tai tu-15 lehdussairauksia tai endotoksisia tai traumaattisia shokkitiloja.
Keksintö koskee kaavan I mukaista 5-(2-metyyli- 4,4,4-trifluoributyylikarbamoyyli)indolijohdannaista sekä raseemisena muotona että oleellisesti puhtaana enantiomee-20 rinä, erityisesti (R)-muodossa; tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa.
On ymmärrettävä, että johtuen 2-metyyli-4,4,4-tri-f luoributyylikarbamoyyliryhmän asymmetrisestä hiiliatomista kaavan I mukaiset yhdisteet voivat esiintyä ja niitä 25 voidaan eristää optisesti aktiivisessa tai raseemisessa muodossa. Niillä voi esiintyä polymorfismia. Ne voivat muodostaa solvaatteja. Keksintö koskee kaikkia raseemisia, optisesti aktiivisia ja polymorfisia muotoja tai solvaatteja tai näiden seoksia, joilla on leukotrieenianatgonis-30 tivaikutuksia. Alan ammattimiehelle on itsestään selvää : kuinka optisesti aktiivisia muotoja valmistetaan (esim.
erottamalla raseemista muotoa tai syntetisoimalla optisesti aktiivisista lähtöaineista) ja kuinka leukotrieenianta-gonistivaikutus määritetään standardimenetelmin, jotka ku-35 vataan jäljempänä. Voi olla edullisesta käyttää kaavan I
t 11 3 95029 mukaista yhdistettä, muodossa, joka sisältää esim. vähintään 95 %, 98 % tai 99 % (R)-muodon enantiomeeristä ylimäärää (ee).
Edullisesti käytetään optisesti aktiivista (R)-muo-5 toa olevaa 2-metyyli-4, 4,4-trifluoributyylikarbamoyyliryh- mää.
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetun yhdisteen erityisiä muotoja kuvataan jäljempänä esimerkeissä ja niitä voidaan käyttää joko vapaan hapon muodossa tai 10 farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan muodossa.
Esimerkkejä farmaseuttisesti hyväksyttävistä suoloista ovat suolat, jotka muodostavat fysiologisesti hyväksyttävän kationin, kuten alkalimetallisuolat (erityisesti litium, natrium ja kalium), maa-alkalimetallisuolat 15 (erityisesti kalsium ja magnesium), alumiini- ja ammoni- umsuolat, ja lisäksi suolat, jotka muodostuvat sellaisten sopivien orgaanisten emästen kanssa kuten trietyyliamii-ni, morfOliini, piperidiini ja trietanoliamiini.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa me-20 netelmillä, jotka ovat alalla tunnettuja rakenteellisesti samantyyppisten karbosyklisten yhdisteiden valmistuksessa. Tällaisia menetelmiä kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi kuvataan keksinnön piirteenä ja jäljempänä olevat menetelmä, joissa geneeristen radikaalien merkityk-. 25 set on määritelty, kuvaavat niitä.
Keksinnölle on siten tunnusomaista, että (A) kaavan II mukainen yhdiste CHj 30 n h fr}
εΡ>\Λ^Νγ\Αί OCHj JJ
95029 4 jossa T tarkoittaa karboksia (tätä yhdistettä kutsutaan täsfedes "kaavan II mukaiseksi bentsoehapoksi”) saatetaan reagoimaan 2-metyylibentseenisulfoniamidin kanssa de-hydrointiaineen läsnäollessa tai saatetaan kaavan II mu-5 kaisen bentsoehapon reaktiivinen johdannainen reagoimaan 2-metyylibentseenisulfoniamidin tai sen suolan kanssa.
Vapaa kaavan II mukainen bentsoehappo voidaan siten esim. saattaa reagoimaan sopivan dehydrointiaineen kanssa, esim. disykloheksyylikarbodi-imidin tai l-(3-dimetyyli-10 aminopropyyli)-3-etyylikarbodi-imidin kanssa tai näiden hydrokloridin tai hydrobromidin kanssa, mahdollisesti yhdessä orgaanisen emäksen, esim. 4-dimetyyliaminopyridiinin kanssa, ja 2-metyylibentseenisulfoniamidin kanssa, sopivan liuottimen tai laimentimen, esim. metyleenikloridin 15 läsnäollessa, lämpötilan ollessa esim. 10 - 50 °C, mutta edullisesti huoneenlämpötilassa.
Vaihtoehtoisesti voidaan kaavan II mukaisen bentsoehapon reaktiivinen johdannainen, esim. happohalogenidi (kuten happokloridi), happoanhydridi tai seka-happoanhyd-20 ridi (kuten N,N-difenyylikarbamiinihapon ja kaavan II mukaisen bentsoehapon muodostama anhydridi, joka saadaan kaavan II mukaisen bentsoehapon natriumsuolan reagoidessa N,N-difenyylikarbamoyylipyridiinikloridin kanssa) saattaa reagoimaan 2-metyylibentseenisulfoniamidin alkalimetalli-25 suolan kanssa (esim. litium-, natrium- tai kaliumsuola) huoneenlämpötilassa tai lähellä sitä ja sopivassa liuot-timessa, esim. tetrahydrofuraanissa, dimetyyliformamidissa tai metyleenikloridissa.
Kaavan II mukainen bentsoehappo, jossa T tarkoittaa 30 karboksiryhmää, saadaan hajottamalla sopiva kaavan II mukainen bentsoehappoesteri, jossa T tarkoittaa C00Rh, jolloin R on helposti poistettavissa oleva happosuojaryhmä, (tätä yhdistettä kutsutaan täsfedes "kaavan II mukaiseksi bentsoehappoesteriksi"), esim. fenyyli, bentsyyli tai Cj_ 35 6-alkyyli, jossa mahdollisesti on asetoksi-, C1.4-alkoksi- l • 95029 tai C^-alkyylitiosubstituentti. Erityinen merkitys ryhmälle Rh on esim. metyyli, etyyli, propyyli, t-butyyli, asetoksimetyyli, metoksimetyyli, 2-metoksietyyli, metyyli-tiometyyli, fenyyli tai bentsyyli. Erityinen merkitys ryh-5 mälle Rh on metyyli.
On ymmärrettävä että kaavan II mukainen bentsoehap-poesteri voidaan hajottaa käyttämällä mitä tahansa erilaisista orgaanisen kemian alalla hyvin tunnetuista menetelmistä. Edullinen menetelmä kaavan II mukaisen esterin ha-10 jottamiseksi on saattaa esteri reagoimaan sopivan emäksen kanssa, esim. kuten on kuvattu esimerkissä l.f. Käytettäessä tällaista menetelmää, saadaan syntyvä kaavan II mukainen bentsoehappo, jossa T tarkoittaa karboksiryhmää, ensin hydrolyysiin käytetyn emäksen vastaavana suolana ja 15 se voidaan eristää sellaisenaan tai muuttaa vapaaksi hapoksi tavanomaisin hapotusmenetelmin, esim. käsittelemällä sitä sopivalla vahvalla hapolla kuten kloorivety- tai rikkihapolla.
(B) asyloidaan 2-metyyli-4,4,4-trifluoributyyli-20 amiini kaavan III mukaisella karboksyylihapolla CH, 25 och3 VS H n 111
^V's°V
° CHj 30 jossa U tarkoittaa karboksia (tätä yhdistettä kutsutaan täsfedes "kaavan III mukaiseksi indolikarboksyylihapok-si") dehydrointiaineen läsnäollessa tai kaavan III mukaisen indolikarboksyylihapon reaktiivisella johdannaisella. 35 Alan ammattimiehelle on itsestään selvää että käyttämällä 6 95029 raseemista 2-metyyli-4,4,4-trifluoributyyliamiinia saadaan raseeminen kaavan I mukainen karbamoyylijohdannainen, ja käyttämällä oleellisesti enantiomeerisesti puhdasta 2-metyyli-4,4,4-trifluoributyyliamiinia saadaan vastaava 5 kaavan I mukainen karbamoyylijohdannainen, joka on oleellisesti enantiomeerisesti puhdas.
Kaavan III mukainen indolikarboksyylihappo voidaan siten esim. saattaa reagoimaan sopivan dehydrointiaineen kanssa, esim. l-(3-dimetyyliaminopropyyli)-3-etyylikarbo-10 di-imidin kanssa tai sen hydrokloridin tai hydrobromidin kanssa, mahdollisesti yhdessä orgaanisen emäksen esim. 4-dimetyyliaminopyridiinin ja 2-metyyli-4,4,4-trifluoribu-tyyliamiinin tai tämän suolan kanssa, erityisesti hydrokloridin tai hydrobromidin kanssa, mahdollisesti yhdessä 15 orgaanisen emäksen, esim. 4-dimetyyliaminopyridiinin kanssa, sopivan liuottimen tai laimentimen läsnäollessa, esim. tetrahydrofuraani tai 1,2-dimetoksietaani, lämpötilan ollessa esim. 10 - 85 eC, esim. tetrahydrofuraanissa lämpötilassa 67 °C tai lähellä sitä.
20 Vaihtoehtoisesti voidaan kaavan III mukaisen indo- lihapon reaktiivinen johdannainen, esim. happohalogenidi (kuten happokloridi), happoanhydridi tai seka-happoanhyd-ridi (kuten etyyliklooriformiaatin kanssa orgaanisen emäksen kuten esim. trietyyliamiinin tai 4-dimetyyliaminopyri-. 25 diinin läsnäollessa muodostunut) tai alempi esteri (kuten metyyliesteri) käyttää asylointiaineena yhdessä sopivan inertin liuottimen tai laimentimen kuten dikloorimetaanin, tetrahydrofuraanin tai 1,2-dimetoksietaanin läsnäollessa.
Kaavan III mukainen indolikarboksyylihappo, jossa U 30 tarkoittaa karboksiryhmää voidaan valmistaa hajottamalla sopiva kaavan III mukainen indoliesteri, jossa U tarkoittaa C00RJ, jolloin RJ tarkoittaa helposti poistettavissa olevaa happosuojaryhmää (tätä yhdistettä kutsutaan täst'-edes "kaavan III mukaiseksi indoliesteriksi"), esim. fe-35 nyyliä, bentsyyliä tai C1.6-alkyyliä, jossa mahdollisesti
II
7 95029 on asetoksi-, C^-alkoksi- tai Ci_4-alkyylitiosubstituentti. Erityinen merkitys ryhmälle RJ on esim. metyyli, etyyli, propyyli, t-butyyli, asetoksimetyyli, metoksimetyyliä, 2-metoksietyyli, metyylitiometyyli, fenyyli tai bentsyyli. RJ 5 tarkoittaa edullisesti metyyliä tai bentsyyliä.
On ymmärrettävä että kaavan III mukainen indolies-teri voidaan hajottaa käyttämällä mitä tahansa erilaisista orgaanisen kemian alalla hyvin tunnetuista menetelmistä. Edullinen menetelmä kaavan III mukaisen indoliesterin ha-10 jottamiseksi on saattaa se reagoimaan sopivan emäksen kanssa, esim. kuten on kuvattu esimerkissä 3.c. Käytettäessä tällaista menetelmää saadaan syntyvä kaavan III mukainen indoliakarboksyylihappo, jossa U tarkoittaa karbok-siryhmää, ensin hydrolyysiin käytetyn emäksen vastaavana 15 suolana ja se voidaan eristää sellaisenaan tai muuttaa vapaaksi hapoksi tavanomaisin hapotusmenetelmin, esim. käsittelemällä sitä vahvalla hapolla kuten kloorivety- tai rikkihapolla.
Uusi 2-metyyli-4,4,4-trifluoributyyliamiini, sekä 20 raseemisessa muodossa että oleellisesti puhtaana enantio-meerinä, erityisesti (R)-muotona (edullisesti eristettynä happoadditiosuolana, esim. hydrokloridina) sekä sen valmistus edustaa keksinnön muita näkökohtia ja tämä perustuu sen käyttöön kemiallisena välituotteena. Uusi amiini voi-25 daan valmistaa raseemisessa tai optisesti aktiivisessa muodossa lähtien 4,4,4-trifluorivoihaposta tai sen esteristä, esim. etyyliesteristä, kuten esimerkeissä kuvataan. Esimerkissä 1, osat g-jjak-u kuvataan kahta samantyyppistä menetelmää raseemisen 2-metyyli-4,4,4-trifluori-30 butyyliamiinin valmistamiseksi. Esimerkissä 2, osat a - g, kuvataan optisesti aktiivisen (R)-2-metyyli-4,4,4-trifluo-* ributyyliamiinin valmistusta ja eristämistä hydrokloridi na, käyttäen kiraalista apureagenssia (4R,5S)-(+)-4-metyy-li-5-fenyyli-2-oksatsolidinonia.
- 95029 8
Mikäli kaavan I mukainen yhdiste tarvitaan oleellisesti enantiomeerisesti puhtaassa muodossa, se voidaan saada käyttämällä enantiomeerisesti puhtaita lähtöaineita kuten on kuvattu edellä, tai erottamalla haluttu optisesti 5 aktiivinen muoto tavanomaisella tavalla. Mikäli kaavan I mukainen yhdiste saadaan ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa tarvitaan, farmaseuttisesti hyväksyttävä suola voidaan saada saattamalla kaavan I mukainen yhdiste reagoimaan sopivan emäksen kanssa, josta saadaan fysiolo-10 gisesti hyväksyttävä kationi.
Yllä mainittuihin menetelmiin tarvittavat lähtöaineet voidaan valmistaa menetelmillä, jotka edustavat orgaanisen kemian vakiomenetelmiä ja jotka ovat analogisia niiden kanssa, jotka käytetään valmistettaessa tunnettuja 15 rakenteeltaan samantyyppisiä yhdisteitä, sekä menetelmiä, jotka ovat samanlaisia kuin edellä mainitut menetelmät ja samanlaisia kuin esimerkeissä kuvatut menetelmät.
Kaavan II ja III mukaisten yhdisteiden lähtöaineet voidaan sopivasti valmistaa lähtemällä indoli-5-karboksyy-20 lihaposta (kaavan IV mukainen yhdiste, jossa U tarkoittaa karboksia).
joi
Siten kaavan IV mukainen happo, jossa U tarkoittaa karbok-30 siä voidaan esteröidä tavanomaisin menetelmin vastaavaksi kaavan IV mukaiseksi esteriksi, jossa U tarkoittaa COORj, jolloin RJ on määritelty yllä. Kaavan IV mukainen esteri, jossa U tarkoittaa COORJ voidaan substituoida indolin 3-asemassa käyttämällä kaavan V mukaista a-bromitolueenies-35 teriä li 9 95029 OCH3 5 jossa T tarkoittaa COORh ja Rh on määritelty yllä, käyttämällä samanlaista menetelmää kuin on kuvattu esimerkissä l.b., jolloin saadaan vastaava kaavan VI mukainen dieste-10 ri, jossa T tarkoittaa COORh ja U tarkoittaa COORJ.
H
15 yj 20 Kaavan V mukainen a-bromitolueeniesteri voidaan valmistaa tavanomaisin menetelmin kuten on kuvattu esim. EP-hakemus-julkaisussa 220 066 tai US-patenttijulkaisussa 4 859 692.
Kaavan VI mukainen diesteri voidaan muuttaa vastaavaksi kaavan VII mukaiseksi diesteriksi 25 CH3 och3 yjj 30 alkyloimalla sitä indolin 1-asemassa käyttäen samanlaista menetelmää kuin esimerkissä l.c. ja tavanomaista alkyloin-35 tireagenssia, esim. metyylijodidia.
10 95029
Muuttamalla selektiivisesti kaavan COOR1 mukainen esteriryhmä karboksiryhmäksi, voidaan kaavan VII mukainen diesteri, jossa T tarkoittaa COORh ja U tarkoittaa C00RJ, muuttaa vastaavaksi kaavan VII mukaiseksi indolikarboksyy-5 lihapoksi, jossa T tarkoittaa COORh ja U tarkoittaa karbok-sia. Esimerkiksi voidaan kaavan VII mukainen diesteri, jossa T tarkoittaa COORh, jolloin Rh tarkoittaa metyyliä, ja U tarkoittaa COORJ, jolloin RJ tarkoittaa bentsyyliä, muuttaa vastaavaksi kaavan VII mukaiseksi indolikarboksyy-10 lihapoksi, jossa U tarkoittaa karboksia ja T tarkoittaa COORh, jolloin Rh tarkoittaa metyyliä, hydrogenolysoimalla bentsyyliryhmä samalla tavalla kuin esimerkissä l.d. Syntyvä kaavan VII mukainen indolikarboksyylihappo voidaan muuttaa vastaavana lähtöaineena käyttökelpoiseksi kaavan 15 II mukaiseksi bentsoehappoesteriksi, jossa T tarkoittaa COORh, käyttämällä samanlaista menetelmää kuin (B) edellä, esim. kuten on esitetty esimerkeissä l.e. ja 2.h. On selvää että käyttämällä raseemista 2-metyyli-4,4,4-trifluori-butyyliamiinia saadaan raseemista kaavan II mukaista bent-20 soehappoestariä ja käyttämällä oleellisesti enantiomeeri-sesti puhdasta amiinia saadaan oleellisesti enentiomeeri-sesti puhdasta kaavan II mukaista bentsoehappoesteriä.
Vaihtoehtoisesti voidaan selektiivisesti muuttamalla kaavan C00Rh mukainen esteriryhmä karboksiryhmäksi, kaa-25 van VII mukainen diesteri, jossa T tarkoittaa C00Rh ja U tarkoittaa C00RJ, muuttaa vastaavaksi kaavan VII mukaiseksi bentsoehapoksi, jossa T tarkoittaa karboksia ja U tarkoittaa C00RJ. Esimerkiksi voidaan kaavan VII mukainen dimetyy-liesteri, jossa T tarkoittaa C00Rh ja U tarkoittaa C00RJ, 30 ja sekä Rh että RJ tarkoittaa metyyliä, hydrolysoida selektiivisesti samanlaisella menetelmällä, joka on kuvattu esimerkissä 3.a., jolloin saadaa kaavan VII mukaiseksi bentsoehapoksi, jossa T tarkoittaa karboksia ja U tarkoittaa C00RJ, jolloin RJ tarkoittaa metyyliä. Syntyvä kaavan 35 VII mukainen bentsoehappo voidaan muuttaa kaavan III mu- I! » 95029 kaiseksi lähtöaineindoliesteriksi, Jossa U tarkoittaa C00RJ, käyttämällä samanlaista menetelmävaihtoehtoa kuin (A) edellä esim. kuten on esitetty esimerkissä 3.b.
Kaavan II mukaiset lähtöaineet, jossa T tarkoittaa 5 karboksia tai COORh ovat uusia sekä raseemisessa muodossa että oleellisesti enantiomeerisesti puhtaassa muodossa, ja ne edustavat myös keksintöä ja tämä perustuu niiden käyttöön kemiallisina välituotteina. Tarvittaessa kaavan II mukaista lähtöainetta oleellisesti puhtaana enantiomeerinä 10 on alan ammattimiehelle itsestään selvää että lähtöainetta voidaan valmistaa käyttämällä oleellisesti enantiomeerisesti puhdasta 2-metyyli-4,4,4-trifluoributyyliamiinia tai erottamalla raseeminen lähtöaine tunnetulla tavalla enan-tiomeereikseen.
15 Kuten edellä todettiin on kaavan I mukaisella yh disteellä leukotrieeniantagonistivaikutuksia. Siten se vastustaa ainakin yhtä yhden tai useamman arakidonihappo-metaboliitin, jotka tunnetaan leukotrieeneina, esim. C4, D4 ja/tai E4, ja jotka tunnetaan voimakkaina spasmogeenei-20 na (erityisesti keuhkossa), lisäten vaskulaarista permea-biliteettiä ja niiden oletetaan liittyvän astman ja tulehdusten patogeneesiin, kuten myös endotoksiseen shokkiin ja traumaattiseen shokkiin. Kaavan I mukainen yhdiste on siten käyttökelpoinen hoidettaessa sairauksia, joihin liit-25 tyy leukotrieeenjä ja jolloin niiden vaikutuksen vastustus olisi toivottava. Tällaisia sairauksia ovat esim. allergiset keuhkosairaudet kuten astma, heinänuha ja allerginen nenäkatarri sekä tietyt tulehdussairaudet kuten keuhkoputkentulehdus, ektooppinen ja atooppinen ekseema ja psoria-30 sis kuten myös vasospastiset sydänverisuonisairaudet ja endotoksiset ja traumaattiset shokkitilat.
Kaavan I mukainen yhdiste on voimakas leukotrieeni-anatgonisti ja käyttökelpoinen kun tällaista vaikutusta tarvitaan. Kaavan I mukainen yhdiste on arvokas esim. far-35 makologisena standardina ja kehitettäessä ja standardoi- 12 95029 taessa uusia terapeuttisia aineita sairauksien hoitamiseksi, joissa esiintyy leukotrieenejä.
Käytettäessä kaavan I mukaista yhdistettä yhden tai useamman edellä mainitun sairauden hoidossa, kaavan I mu-5 kaista yhdistettä annetaan yleensä sopivana farmaseuttisena koostumuksena, joka käsittää kaavan I mukaisen yhdisteen niin kuin se on edellä määritelty yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävän laimentimen tai kantajan kanssa, jolloin koostumus on sovitettu erityisen valitun antotavan 10 mukaan. Tällaiset koostumukset muodostavat muodostavat keksinnön lisänäkökohdan. Niitä voidaan saada käyttämällä tavanomaisia menetelmiä ja täyteaineita ja ne voivat esiintyä erilaisina annosmuotoina. Esim. ne voivat olla tabletteina, kapseleina, liuoksina tai suspensioina annetta-15 viksi suun kautta; peräpuikkoina annettaviksi peräsuoleen; steriileinä liuoksina tai suspensioina annettaviksi suonensisäisenä tai lihaksensisäisenä injektiona tai infuusi-ona; aerosoleina tai sumutinliuoksina tai suspensioina annettaviksi inhaloimalla; ja jauheina yhdessä farmaseut-20 tisesti hyväksyttävien kiinteiden laimentimien kuten laktoosin kanssa annettaviksi insuffloimalla. Mikäli tarvitaan kaavan I mukaisen yhdisteen kiinteätä muotoa voi olla edullista käyttää amorfista muotoa, joka voidaan valmistaa lisäämällä vesipitoista happoa, esim. kloorivetyhappoa , 25 kaavan I mukaisen yhdisteen natriumsuolan liuokseen alko holi /vesi -seoksessa, esim metanoli/vesi-seoksessa, kaavan I mukaisen yhdisteen saostamiseksi.
Suun kautta tapahtuvaa antoa varten voidaan sopivasti käyttää tablettia tai kapselia, joka sisältää jopa 30 250 mg (ja tyypillisesti 5 - 100 mg) kaavan I mukaista yhdistettä. Samalla tavalla voidaan suonensisäistä tai lihaksensisäistä injektiota tai infuusiota varten sopivasti käyttää steriiliä liuosta tai suspensiota, joka sisältää jopa 10 paino-% (ja tyypillisesti 0,05 - 5 paino-%) 35 kaavan I mukaista yhdistettä.
13 95029
Annettavan kaavan I mukaisen yhdisteen annos vaih-telee pakostakin riippuen alalla hyvin tunnetuista periaatteista ottaen huomioon antotavan ja tilan vakavuuden ja hoidettavan potilaan koon ja iän. Kuitenkin annetaan yl-5 eensä kaavan I mukaista yhdistettä lämminveriselle eläimelle (kuten ihmiselle) siten että saadaan annos, joka on välillä esim. 0,01 - 25 mg/kg (ja yleensä 0,1-5 mg/kg).
Kaavan I mukaisen yhdisteen leukotrieeniantagonis-tivaikutukset voidaan osoittaa standarditesteillä. Tämä 10 voidaan esim. tehdä in vitro käyttämällä standardoitua marsun henkitorvenpätkämenetelmää (Krell, J. Pharmacol. Exp. Ther., 1979, 211, 436), kuvattu myös EP-hakemusjulkaisussa 220 066 ja US-patenttijulkaisussa 4 859 692.
Leukotrieeniantagonistityyppisten yhdisteiden se-15 lektiivisyys verrattuna ei-spesifisiin sileän lihaksen depressantteihin voidaan osoittaa suorittamalla yllä mainittu in vitro-menetelmä käyttämällä ei-spesifistä bari-umkloridi-spasmogeeniä väkevyydessä 1,5 x 10'3 M, indome-tasiinin läsnäollessa väkevyydessä 5 x 10'6 M.
20 Vaihtoehtoisesti voidaan kaavan I mukaisen yhdis teen antagonistiset vaikutukset osoittaa in vitro resepto-riligandin sitoutumiskokeella (Aharony, Fed. Proc., 1987, 46, 691). Tämän menetelmän mukaan valmistetaan membraani-fraktioita, joissa on LTD4/E4-reseptoreita, marsun keuhkon-25 parenkyymisolukosta ja inkuboidaan 30 minuuttia 22 °C:ssa 1 nM 3H-LTD4:llä testattavan antagonistin läsnä- ja poissaollessa. Spesifinen sitoutuminen, joka on määritetty olosuhteissa, jotka estävät H-LTD4:n entsymaattista metabolis-mia, vastaa sitä nettotulosta kun saadaan kun H-LTD4-koko-30 naissitoutumisesta vähennetään se ei-spesifinen sitoutuminen, joka on määritetty ei merkatun LTD4:n 1 - 2000-kertai-sen ylimäärän läsnäollessa. Jokainen koe tehdään kahdesti ja tulokset (Ki-arvot) ovat tyypillisesti tällaisten eri-kerroilla suoritettujen kokeiden keskiarvo.
14 95029
Testattavan antagonistin prosentuaalinen inhiboin-ti verrattuna vertailusitoutumiseen (pelkät reagenssit) ilmaistaan konsentraation log[antagonisti] fraktiona (mo-laarisina yksikköinä) ja puolimaksimaalisena inhibitiona 5 (IC50) määritettynä tietokoneella käyttäen pienimmän neli ösumman menetelmää. Sitoutumisvakio (Ki) määritetään sitten IC50-arvosta käyttäen Cheng-Prusoff-yhtälöä 10 ic5q
Ki= r IL1 1 _ 1 + Kd 15 jossa L tarkoittaa H-LTD4-konsentraatiota ja Kd on LTD4:n affiniteettivakio tähän reseptoriin, määritettynä erikseen jokaiselle kerralle (Biochem. Pharmacol., 1973, 22, 3099 -3108).
20 Yleensä kaavan I mukaiset yhdisteet osoittavat sta tistisesta merkittävää aktiivisuutta LTC4-, LTD4- ja/tai LTE4-antagonisteinä yhdessä edellä mainituista testeistä konsentraatioissa 10'8 M tai vähemmän. Esimerkin 2 mukaisen yhdisteen pKi-arvo on esimerkiksi 9,4.
25 Leukotrieeniantagonistivaikutus voidaan myös osoit- taa in vivo käyttäen koe-eläimiä, esim. rutiinimäisellä marsun aerosolitestillä (Snyder et ai., J. Pharmacol. Methods, 1988, 19, 219). Tällä testillä voidaan osoittaa kaavan I mukaisen karbamoyylijohdannaisen erityisen käyttö-30 kelpoiset leukotrieeniantagonistivaikutukset. Tämän menetelmän mukaan marsuille annetaan testattavaa yhdistettä polyetyleeniglykoliliuoksena (yleensä tuntia) ennen kuin niiden päälle suihkutetaan leukotrieeni-LTD4-aerosolia (lähtien 2 ml:11a liuosta, jossa on 30 mikrogrammaa/ml 35 liuosta) ja testiyhdisteen vaikutus keskimääräiseen leu- li • 15 95029 kotrieenin aikaansaamaan hengitysmallin muutokseen (kuten hengenahdistuksen alkamiseen) mitataan ja verrataan tulokset käsittelemättömiin eläimiin. Testattavan yhdisteen antama prosentuaalinen suoja laskettiin hengitysvaikeuksi-5 en viipymästä hengenahdistukseen verrattuna vertailueläi-miin. Tyypillisesti saatiin esimerkin 2 mukaiselle yhdisteelle EDS0-arvo, joka oli 1,1 pmol/kg suun kautta annettuna, eikä sivuvaikutuksia ilmennyt vaikka yhdistettä annettiin moninkertainen määrä verrattuna pienimpään vaikutta-10 vaan annokseen. Vertailemalla saatiin kaavan Ia mukaiselle yhdisteelle, jossa R tarkoittaa syklopentyylimetyyliä, Ra tarkoittaa vetyä, Rd tarkoittaa metyyliä, Rc tarkoittaa nietoksia ja M tarkoittaa ryhmää -C0NHS02R6, jolloin R6 tarkoittaa 2-metyylifenyyliä (EP-hakemusjulkaisun 220 066, 15 esimerkki 10) oraalisesti annettuna ED50-arvoksi 19,2 pmol/kg.
Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä mutta eivät rajoita sitä. Yleensä pätee ellei muuta ilmoiteta: (i) lämpötilat on ilmoitettu Celcius-asteina ( °C); 20 toimenpiteet suoritettiin huoneen tai ympäristön lämpötilassa so. 18 - 25 °C; ilma- tai kosteusherkät reaktiot suoritettiin inertissä (argon tai typpi) atmosfäärissä; (ii) liuottimen haihdutus suoritettiin rotavaporil-la alennetussa paineessa (600 - 4000 Pa; 4,5 - 30 mmHg) 25 haudelämpötilan ollessa jopa 60 eC; (iii) flashkromatografia suoritettiin käyttämällä
Merck Kieselgel (artikkeli 9385) ja pylväskromatografia käyttämällä Merck Kieselgel 60 (artikkeli 7734); [nämä materiaalit toimitti E. Merck, Darmstadt, Länsi-Saksa]; 30 ohutkerroskromatografia (TLC) suoritettiin käyttämällä
Analtech 0,25 mm silica gel GHLF-levyjä (artikkeli 21521); [toimittaja Analtech, Newark, DE, USA; kaasu-nestekromato-grafia (GLC) suoritettiin käyttämällä 0,2 mm x 25 m mittaista sintrattua kvartsilasikolonnia, jossa oli 5 % fe-35 nyylimetyylisilikonia kiinteänä faasina, kaasuvirtaamana ie 95029 0,7 ml/min ja uunin lämpötilaohjelma oli 50 °C/5 min ja sen jälkeen 10 °C/min lisäystä kunnes saavutettu 275 °C; injektorilämpötila oli 225 °C ja detektorilämpötila oli 275 °C; retentioajat (tR) on annettu minuutteina; 5 (iv) reaktion kulkua seurattiin vleensä TLC:lla ja reaktioajat ilmoitetaan vain lisävalaistuksena; (v) sulamispisteitä ei ole korjattu ja (h) tarkoittaa hajoamista; ilmoitetut sulamispisteet on saatu yhdisteillä, jotka on valmistettu kuvatuilla menetelmillä; po- 10 lymorfismia voi esiintyä, jolloin saadaan tuotteita, joilla on eri sulamispisteet; (vi) kaikki lopputuotteet olivat oleellisesti puhtaita TLC:n perusteella ja niillä oli tyydyttävät NMR-spektrit ja mikroanalyyttiset tiedot; 15 (vii) saannot ilmoitetaan vain lisävalaistuksena; (viii) NMR-tiedot on ilmoitettu delta-arvoina tärkeimmille protoneille ppm-arvoina suhteessa tetrametyy-lisilaaniin (TMS) sisäisenä standardina, määritettynä taajuuksissa 80 MHz, 250 MHz, 300 MHz tai 400 MHz käyttäen 20 CDCl3:tä, DMS0-d6:ta tai CD30D;ta liuottimena; tavallisia lyhennyksiä on käytetty signaaleille, esim. s, singletti; d, dubletti; m, multipletti; br, leveä; jne; monimutkaisten signaalien kohdalla ilmoitetaan huomattu siirtymä (eikä laskettu arvo); Ar tarkoittaa aromaattista signaalia; 25 enantiomeerisen ylimäärän (ee) mittauksia suoritettiin käyttäen 19F NMR käyttäen kiraalista siirtymä-reagenssia 2,2,2-trif luori-l-( 9-antranyyli )etanoli-d11 (TFAE-d11); liuotettuna CDCl3:een on kaavan I mukaisen yhdisteen fluorire-sonanssilla, joka on noin -63,8 ppm CFCl3:sta mitattuna 30 taajuudella 376,5 MHz, suurempi siirtymä (R)-isomeerin kohdalla kuin (S)-isomeerin kohdalla kun on lisätty (R) — (-)-TFAE-du; (ix) alipaineet ilmoitetaan absoluuttisina paineina Pascaleina (Pa); muut paineet ilmoitetaan kalkyloituina 35 paineina baareina; <
II
17 95029 (x) kemiallisia symboleja on käytetty niiden yleisesti käytössä olevan tavan mukaisesti; yleensä on käytetty Sl-järjestelmän symboleja tai symboleja, jotka on hyväksytty käytettäviksi niiden kanssa (esim. L, ml, g, 5 mg, h, min); seuraavia lyhennyksiä on myös käytetty: v (volyymi), w (paino), sp (sulamispiste), kp (kiehumispiste); (xi) liuotinmäärät on ilmoitettu tilavuuksina: tilavuus (v/v) osina; ja 10 (xii) massaspektrit (MS) on ajettu elektronienergi- a-arvolla 70 elektronivolttia käyttäen kemiallista ioni-saatiota (CI) tai elektronisuihkua (EI); yleensä vain läh-deionia vastaavaa piikkiä on ilmoitettu.
Esimerkki 1 15 3-metoksi-4-[l-metyyli-5-(2-metyyli-4,4,4-trifluo- ributyylikarbamoyyli)indol-3-yylimetyyli]-N-(2-metyylife-nyylisulfonyyli)bentsamidi
Liuosta, jossa oli 3-metoksi-4-[l-metyyli-5-(2-me-tyyli-4,4,4-trifluoributyylikarbamoyyli )indol-3-yylimetyy-20 li]bentsoehappoa (250 mg), 4-dimetyyliaminopyridiiniä (69,8 mg), 1-(3-dimetyyliaminopropyyli)-3-etyylikarbodi-imidihydrokloridia (127 mg) ja 2-metyylibentseenisulfonia-midia (95,4 mg) metyleenikloridissa (5 ml) sekoitettiin typpiatmosfäärissä 24 h. Seos laimennettiin metyleenilko-25 ridilla, pestiin (10 % (w/v) kloorivetyhappo, vesi) ja haihdutettiin kuiviin. Syntynyt ruusunvärinen vaahto liuotettiin metyleenikloridiin (5 ml), suodatettiin 0,45 mikronin membraanisuodattimen läpi ja saostettiin lisäämällä heksaania (50 ml). Aine kerättiin talteen suodattamalla, 30 jolloin saatiin haluttu tuote (189,2 mg, 57 %), vaaleanpunaisena jauheena; sp. 147-149 °C.
Analysoitu C31H32F3N305S:
Laskettu: C, 60,48; H, 5,24; N, 6,83 Saatu: C, 60,39i H, 5,60; N, 6,59 is 95029 Lähtöaineena käytetty bentsoehappo valmistettiin seuraavasti: a. Bentsyyli-indoli-5-karboksylaatti
Liuos, jossa oli indoli-5-karboksyylihappoa (68,3 5 g), bentsyylialkoholia (64,9 g) ja trifenyylifosfiinia (157 g) tetrahydrofuraanissa (1,2 1) jäähdytettiin 5 eC:-seen ja sitä käsiteltiin tipoittain dietyylidiatsokarbok-sylaatilla (90,0 g). Lisäyksen jälkeen seos sai lämmetä huoneenlämpötilaan ja sitä sekoitettiin 24 h ja se haih-10 dutettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin dietyylieetteriin (1 1) ja suodatettiin. Suodos haihdutettiin, jolloin saatiin kellertävä siirappi, joka puhdistettiin flashkroma-tografiällä, eluoimalla peräkkäin 2:1, 1:1 ja 1:2 heksaa-ni:metyleenikloridi-seoksella, jolloin saatiin kellertävä 15 kiinteä aine. Tämä trituroitiin 1:1 heksaani:metyleenikl-oridi-seoksella (300 ml) ja suodatettiin, jolloin saatiin bentsyyli-indoli-5-karboksylaattia valkoisena kiintoaineena (74,2 g, 70 %); sp. 127 - 129 °C; osittainen NMR (300 MHz, CDC13 ): 5,39 (s, 2H, CH2), 6,61 (m, 1H, indoli-H(2), 20 8,56 (br, 1H, NH).
b. Metyyli-4-(5-bentsyylioksikarbonyyli-indol-3-yylimetyyli)-3-metoksibentsoaatti
Liuosta, jossa oli bentsyyli-indoli-5-karboksylaat-tia (86,8 g), metyyli-4-bromimetyyli-3-metoksibentsoaattia 25 (89,5 g) ja kaliumjodidia (57,4 g) N,N-dimetyyliformami- dissa (900 ml) kuumennettiin 80 °C:seen 10 h. Reaktioseos haihdutettiin ja jaettiin eetterin ja veden välillä. Orgaaninen kerros erotettiin ja pestiin vedellä. Pesuvedet yhdistettiin ja uutettiin dietyylieetterillä. Yhdistetyt 30 orgaaniset uutteet kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin. Jäännös puhditettiin flashkromatografiällä, eluoimalla ' peräkkäin 0:1:1, 2:48:50, 4:46:50, 5:45:50 ja 10:40:50 etyyliasetaatti: heksaani:metyleenikloridi-seoksella, jolloin saatiin metyyli-4-jodimetyyli-3-metoksibentsoaattia 35 (27,8 g), reagoimatonta bentsyyli-indoli-5-karboksylaattia • 11 ie 95029 f (29,6 g) ja raakatuote ruskehtavana kiintoaineena (50,6 g). Käsittelemällä reagoimaton bentsyyli-indoli-5-karbok-sylaatti (29,6 g) N,N-dimetyyliformamidissa (250 ml) me-tyyli-4-jodimetyyli-3-metoksibentsoaatilla (29,8 g) 80 5 °C:ssa 12 h, sekä haihduttamalla sen jälkeen, saatiin tumma jäännös, joka liuotettiin dietyylieetteriin ja pestiin vedellä (kolme kertaa). Pesuvedet yhdistettiin ja uutettiin dietyylieetterillä. Yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin 10 flashkromatografialla eluoimalla peräkkäin 0:1:1, 2:48:50, 5:45:50 ja 10:40:50 etyyliasetaatti:heksaani:metyleeniklo-ridi-seoksella, jolloin saatiin lisää raakatuotetta ruskehtavana kiintoaineena (31,9 g). Yhdistetyt raakatuot-teet (82,5 g) suspendoitiin dietyylieetteriin (400 ml), 15 seos refluksoitiin 30 min, jäähdytettiin ja suodatettiin, jolloin saatiin metyyli-4-(5-bentsyloksikarbonyyCanon LBP-8II/LBP-8IIT/LBP-8IIRCALBP8II.PRS,88 (s, 3H, OCH3), 4,14 (s, 2H, CH2), 5,35 (s, 2H, 0CH2), 6,97 (d, 1H, indoli-H(2), 8,15 (br, 1H, NH), 8,37 (s, 1H, indoli-H(4)).
20 c. Metyyli-4-(5-bentsyloksikarbonyyli-l-metyyli- indol-3-yylimetyyli)-3-metoksibetsoaatti
Liuos, jossa oli metyyli-4-(5-bentsyloksikarbonyy-li-indol-3-yylimetyyli)-3-metoksibentsoaattia (46,1 g) N,N-dimetyyliformamidissa (200 ml) lisättiin natriumhydri-25 din (2,83 g) suspensioon N,N-dimetyyliformamidissa (300 ml) 5 °C:ssa typpiatmosfäärissä. Seosta sekoitettiin 30 min 5 °C:ssa, se käsiteltiin sitten jodimetaanilla (16,6 g), sai lämmetä huoneenlämpötilaan ja sekoitusta jatkettiin 16 h. Reaktioseos kaadettiin jääveteen (400 ml), lai-30 mennettiin vedellä (250 ml) ja 1 N kloorivetyhapolla (250 ml). Syntynyt vesiliuos uutettiin etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin (1 N kloorivetyhappo, vesi, suolaliuos), kuivattiin (MgS04), suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös trituroitiin lämpimällä dietyyli-35 eetterillä ja suodatettiin, jolloin saatiin metyyli-4-(5- • 20 95029 bentsyloksikarbonyyli-l-metyyli-indol-3-yylimetyyli)-3-metoksibentsoaattia kermanvärisenä kiintoaineena (42,4 g, 89 %); osittainen NMR (399 MHz, CDC13): 3,75 (s, 3H, NCH3), 3,87 (s, 3H, C02CH3), 3,90 (s, 3H, 0CH3), 4,12 (s, 2H, CH2), 5 5,36 (s, 2H, 0CH2), 6,82 (s, 1H, indoli-H( 2)), 8,38 (d, 1H, indoli-H(4)).
d. Metyyli-4- (5-karboksi-l-metyyli-indol-3-yylime-tyyli)-3-metoksibentsoaatti
Liuos, jossa oli 4-(5-bentsyloksikarbonyyli-l-me-10 tyyli-indol-3-yylimetyyli)-3-metoksibentsoaattia (41,0 g) ja muurahaishappoa (40 ml) N,N-dimetyyliformamidissä (600 ml) käsiteltiin 10-%:isella (w/w) palladiumhiilellä (10 g) ja seosta sekoitettiin 24 h vetyatmosfäärissä (3,45 baaria). Katalyytti poistettiin suodattamalla piimään läpi ja 15 suodos haihdutettiin, jolloin saatiin kullanruskea kiintoaine. Kiintoaine trituroitiin lämpimällä dietyylieetteril-lä ja suodatettiin, jolloin saatiin 4-(5-karboksi-l-metyy-li-indol-3-yylimetyyli)-3-metoksibentsoaattia vaaleanharmaana kiintoaineena (28,9 g, 88 %); sp. 249 - 251 eC: os-20 ittainen NMR (250 MHz, DMS0-d6): 3,78 (s, 3H, NCH3), 3,64 (S, 3H, C02CH3), 3,93 (s, 3H, 0CH3), 4,09 (s, 2H, CH2), 7,12 (s, 1H, indoli-H(2) ), 8,16 (s, 1H, indoliH(4)), 12,44 (br, 1H, C02H).
e. Metyyli-3-metoksi-4-[l-metyyli-5-(2-metyyli- 25 4,4,4-trifluoributyylikarbamoyyli)indol-3-yylimetyyli]- bentsoaatti
Liuosta, jossa oli 4-metyyli-(5-karboksi-1-metyyli-indol-3-yylimetyyli)-3-metoksibentsoaattia (2,0 g), 4-di-metyyliaminopyridiiniä (0,71 g), l-(3-dimetyyliamino-pro-30 pyyli)-3-etyylikarbodi-imidihydrokloridia (1,3 g), tri- < etyyliamiinia (1,0 ml) ja 4,4,4-trifluori-2-metyylibutyy- liamiinihydrokloridia (1,2 g) metyleenikloridissa (28 ml) sekoitettiin 18 h typpiatmosfäärissä. Seos laimennettiin metyleenikloridilla, pestiin (10 % (w/v) kloorivetyhappo, 35 vesi ja suolaliuos), kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin.
Il 21 95029
Saatu kermanvärinen vaahto puhdistettiin flashkromatogra-fialla eluoimalla 1:1 etyyliasetaatti:heksaani-seoksella, jolloin saatiin metyli-3-metoksi-4-[l-metyyli-5-(2-metyy-li-4,4,4-trif luoributyylikarbamoyyli ) -indol-3-yylimetyy-5 li]bentsoaattia valkoisena jauheena (2,2 g, 82 %); sp. 168 - 170 °C; osittainen NMR (300 MHz, CDC13): 1,12 (d, 3H, CHCH3), 2,00 (m, 1H), 2,22 (m, 2H), 3,34 - 3,52 (m, 2H, NCH2), 3,57 (s, 3H, NCH3), 3,90 (s, 3H, C02CH3), 3,93 (s, 3H, 0CH3), 4,13 (s, 2H, CH2), 6,21 (t, 1H, NH), 6,82 (s, 10 1H, indoli-H(2)), 8,02 (s, 1H, indoli-H(4)).
f. 3-metoksi-4-[1-metyyli-5-(2-metyyli-4,4,4-tri-fluoributyylikarbamoyyli)indol-3-yylimetyyli]bentsoehappo
Liuos, jossa oli metyyli-3-metoksi-4-[l-metyyli-5-(2-metyyli-4,4,4-trif luoributyylikarbamoyyli )indol-3-yyli-15 metyylilbentsoaattia (0,64 g) metanolissa (3,5 ml), tetra-hydrofuraanissa (3,5 ml) ja vedessä (1,3 ml), käsiteltiin litiumhydroksidimonohydraatilla (0,34 g). Seosta sekoitettiin 18 h ja orgaaniset liuottimet haihdutettiin. Jäljelle jäänyt vesipitoinen liuos tehtiin happamaksi 10 %:isella 20 (w/v) kloorivetyhapolla. Syntynyt valkoinen saostuma otet tiin talteen suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin vakuumissa, jolloin saatiin 3-metoksi-4-[l-metyyli-5-(2-metyyli-4,4,4-trifluoributyylikarbamoyyli)indol-3-yylime-tyyli]bentsoehappoa valkoisena pulverina (0,55 g, 88 %); 25 osittainen NMR (300 MHz, DMS0-d6): 1,00 (d, 3H, CHCH3), 3,21 (m, 2H, NCH2), 3,76 (s, 3H, NCH3), 3,91 (s, 3H, 0CH3), 4,07 (s, 2H, CH2), 7,15 (m, 2H, ArH), 7,46 (m, 3H, ArH), 7,68 (dd, 1H, ArH), 8,10 (d, 1H, ArH), 8,44 (t, 1H, NHCO).
Vaiheessa e. edellä käytetty 4,4,4-trifluori-2-me-30 tyylibutyyliamiini valmistettiin seuraavasti: g. Etyyli-4,4,4-trifluori-2-metyylibutyraatti
Di-isopropyyliamiinin (19,5 ml) liuos tetrahydrofu- raanissa (200 ml) käsiteltiin 0 eC:ssa n-butyylilitiumilla (71 ml, 1,5 M heksaanissa). Syntynyttä liuosta sekoitet-35 tiin 30 min 0 °C:ssa ja jäähdytettiin sitten -70 eC:seen.
22 95029
Liuos, jossa oli etyyli-4,4,4-trifluoributyraattia (14 ml) tetrahydrofuraanissa (150 ml) lisättiin hitaasti litiumdi-isopropyyliamidiliuokseen ja syntynyttä seosta sekoitettiin -70 °C:ssa 30 min. Liuos, jossa oli jodimetaania 5 (11,5 ml) tetrahydrofuraanissa lisättiin yhtenä annoksena, kylmähaude poistettiin, ja reaktioseos sai lämmetä huoneenlämpötilaan. Reaktioseos lopetettiin lisäämällä vettä ja se haihdutettiin. Jäännös liuotettiin metyleeniklori-diin, pestiin (10-%:inen (w/v) kloorivetyhappo, vesi ja 10 suolaliuos), kuivattiin (MgS04), suodatettiin ja haihdutettiin. Syntynyt vaaleankeltainen neste puhdistettiin tislaamalla, jolloin saatiin etyyli-4,4,4-trifluori-2-metyy-libutyraattia värittömänä nesteenä (7,8 g, 46 %); kp.
125 - 128 °C; osittainen NMR: (300 MHz, CDC13): 1,30 (m. 15 6H, CH3, CH2CH3), 2,15 (m, 1H, H-C(3)), 2,64 (m, 1H, H-C(3), 2,72 (m, 1H, H-C(2)), 4,16 (q, 2H, OCH2).
h. 4,4,4-trifluori-2-metyylivoihappo
Liuos, jossa oli etyyli-4,4,4-trifluori-2-metyyli-butyraattia (7,7 g) metanolissa (21 ml), tetrahydrofuraa-20 nissa (21 ml) ja vedessä (8,4 ml) käsiteltiin litiumhyd-roksidimonohydraatilla (3,5 g). Seosta sekoitettiin 48 h ja orgaaniset liuottimet haihdutettiin. Syntynyt vesiliuos laimennettiin vedellä ja tehtiin happamaksi 6 N kloorive-tyhapolla. Vesiliuos uutettiin tarkasti etyyliasetaatilla. 25 Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin (vesi ja suolaliuos), kuivattiin (MgS04), suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 4,4,4-trifluori-2-metyylivoihappoa vaaleankeltaisena nesteenä (6,5 g, 99 %); osittainen NMR (300 MHz, CDC13): 1,34 (d, 3H, CH3), 2,18 (m, 1H, H-C(3)), 2,67, 30 (m, 1H, H-C(3)), 2,74 (m, 1H, H-C(2)), 10,6 (br, 1H, C02H).
i. 4,4,4-trifluori-2-metyylivoihappoamidi
Liuos, jossa oli 4,4,4-trifluori-2-metyylivoihap-poa (6,5 g) metyleenikloridissa (42 ml) lisättiin liuokseen, jossa oli 1,1-karbonyylidi-imidatsolia (7,5 g) me-35 tyleenikloridissa (40 ml). Kun kaasunkehitys oli lakannut • 1 23 95029 seosta refluksoitiin 30 min. Seos jäähdytettiin Liuos sai jäähtyä huoneenlämpötilaan ja vedetöntä ammoniakkia johdettiin sen läpi 20 min. Reaktioseosta sekoitettiin 18 h huoneenlämpötilassa, laimennettiin sitten etyyliasetaatil-5 la, pestiin (10-%:inen (v/v) kloorivetyhappo, vesi ja suolaliuos), kuivattiin (MgS04), suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Kiinteä jäännös puhdistettiin kiteyttämällä uudelleen dietyylieetterizheksaani-seoksesta, jolloin saatiin 4,4,4-trifluori-2-metyylivoihappoamidia valkoisena 10 kiintoaineena (4,4 g, 69 %); sp. 90,5 - 91,5 °C; osittainen NMR (300 MHz, CDC13): 1,30 (d, 3H, CH3), 2,13 (m, 1H, H-C(3)), 2,62 (m, 1H, H-C(3)), 2,71 (m, 1H, H-C(2)), 5,56 (br, 2H, C0NH2).
j. 4,4,4-trifluori-2-metyylibutyyliamiinihydroklo- 15 ridi
Liuos, jossa oli 4,4,4-trifluori-2-metyylivoihap-poamidia (3,3 g) dietyylieetterissä (50 ml) lisättiin ref-luksoivaan litiumalumiinihydridin (1,2 g) ja dietyylieet-terin (50 ml) lietteeseen, siten että refluksointi jatkui. 20 Seosta refluksoitiin kaksi h, jäähdytettiin 0 °C:seen ja reaktio lopetettiin lisäämällä peräkkäin vettä (1,2 ml), 10-%:ista (w/v) natriumhydroksidiliuosta (1,2 ml) ja vettä (3,6 ml). Syntynyt suspensio suodatettiin. Suodos kuivattiin (MgS04) ja suodatettiin. Suodoksen läpi johdettiin ve-25 detöntä kloorivetyä viiden minuutin ajan ja liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin 4,4,4-trifluori-2-metyylibutyy-liamiinihydrokloridia valkoisena kiintoaineena (3,3 g, 88 %); sp. 224 - 225 °C; osittainen NMR (300 MHz, DMS0-d6): 1,04 (d, 3H, CH3), 2,81 - 2,60 (br, 2H, NCH2), 8,29 (br, 30 2H, NH2).
Vaihtoehtoinen menetelmä vaiheessa e. edellä käytetyn amiinihydrokloridin valmistamiseksi on seuraava: k. 2-metyyli-4,4,4-trifluorivoihappo
Liuokseen, jossa oli natriumheksametyylidisilat- 35 saania (0,945 M tetrahydrofuraanissa, 667 ml, 0,63 mol) • 24 95029
tetrahydrofuraanissa (0,9 1) lisättiin -78 °C:ssa typpiat-mosfäärissä liuos, jossa oli etyyli-4,4,4-trifluoributy-raattia (90,6 ml) tetrahydrofuraanissa (100 ml). Kun seosta oli sekoitettu 1,5 h, voimakkaasti sekoitettuun seok-5 seen lisättiin metyylijodidia (112 ml) mahdollisimman nopeasti. Seosta lämmennettiin 2 h 0 °C:sella hauteella. Me-tanolia (1 1) ja 1 N litiumhydroksidiliuosta (1,2 1) lisättiin ja sekoitusta jatkettiin 48 h. Seos tehtiin happamaksi 2 N kloorivetyhapolla ja se uutettiin etyyliase-10 taatilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin (suolaliuos), kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin 30 eC:ssa. Kun tuote oli yhdistetty muista etyyli-4,4,4-trifluoributyraa-tin valmistuskerroista saatujen tuotteiden kanssa (97,79 g), saatiin tislaamalla 2-metyyli-4,4,4-trifluorivoihap-15 poa (173,24 g, 96 %) ruskeana puolikiinteänä nesteenä, jossa oli epäpuhtauksina 4,4,4-trifluorivoihappoa ja 2,2-dimetyyli-4,4,4-trifluorivoihappoa; kp. 48,0 - 108 eC
(9900 Pa); GLC; tR = 6,1 min.
l. 2-metyyli-4,4,4-trifluorivoihappokloridi 20 Seokseen, jossa oli 2-metyyli-4,4,4-trifluorivoi happoa (172 g), metyleenikloridissa (150 ml) ja N,N-dime-tyyliformamidissa (3,5 ml) lisättiin 0 °C:ssa typpiatmos-fäärissä tipoittain oksalyylikloridia (125 ml). Seos sai lämmetä ympäristön lämpötilaan ja sitä sekoitettiin 16 h.
25 Kun liuotin oli tislattu käyttäen konsentrista putkiko-lonnia (40 cm x 15 mm), saatiin 2-metyyli-4,4,4-trifluori-voihappokloridia (noin 99 %:sesti puhdas, 79,87 g, 42 %); kp. 115,0 - 116,0 eC (ilmakehän paineessa, mitattuna huoneenlämpötilassa 763,27 mm Hg); GLC; tR = 5,05 min; MS(CI): 30 139 (M+H-HC1).
m. 2-metyyli-4,4,4-trifluorivoihappoamidi
Liuokseen, jossa oli 2-metyyli-4,4,4-trifluorivoi-happokloridia (35 g) metyleenikloridissa (300 ml) johdettiin 0 °C:ssa ja typpiatmosfäärissä ammoniakkia 15 minuu-35 tin ajan. Seosta sekoitettiin 1 h 0 °C:ssa ja sitten 16 h • 11 m 95029 huoneenlämpötilassa, ennen kuin lisättiin etyyliasetaattia (600 ml) ja 1:1 10-%:ista (v/v) kloorivetyhappo:suolaliuos-seosta (500 ml). Kun orgaaninen kerros oli erotettu, vesikerros tehtiin emäksiseksi 1 N natriumhydroksidiliuok-5 sella ja se uutettiin etyyliasetaatilla, kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös yhdistettiin toisen samanlaisen kokeen tuotteen kanssa. Yhdistetty kiintoaine liuotettiin etyyliasetaattiin (200 ml) ja tämä liuos lisättiin heksaaniin (21), jolloin saatiin 2-metyyli-4,4,4-10 trifluorivoihappoamidia (56,9 g, 91 %), värittömänä kiintoaineena; sp. 90,5 - 91,5 °C; GLC: tR = 12,04 min, MS(CI): 156 (M+H).
Analysoitu C5H8F3NO:
Laskettu: C, 38,72; H, 5,20; N, 9,03 15 Saatu: C, 38,59; H, 5,11; N, 8,56 n. 2-metyyli-4,4,4-trifluoributyyliamiinihydroklo- ridi
Suspensioon, jossa oli litiumalumiinihydridiä (15,5 g) dietyylieetterissä (290 ml), lisättiin liuos, jossa oli 20 2-metyyli-4,4,4-trifluorivoihappoamidia (31,74 g) dietyylieetterissä (0,5 1) siten että aikaansaatiin lievä kiehuminen. Kun seosta oli refluksoitu 12 h ja jäähdytetty 0 °C:seen, reaktio lopetettiin lisäämällä kyllästettyä natriumsulfaattiliuosta ja se sai lämmetä huoneenlämpöti-25 laan. Seos kuivattiin (Na2S04) ja suodatettiin piimään läpi ja pestiin dietyylieetterillä. Suodos käsiteltiin kaasumaisella kloorivedyllä (14,9 g, 0,409 mol) ja sitten liuotin haihdutettiin. Jäännös liuotettiin metyleenikloridiin ja yhdistettiin toisen samanlaisen 4,4,4-trifluori-2-me-30 tyylivoihappoamidin reaktion saannon kanssa (25 g). Aine kiteytettiin uudelleen metyleenikloridista ja dietyylieet-teristä ja trituroitiin etyyliasetaatilla, jolloin saatiin 2-metyyli-4,4,4-trifluoributyyliamiinihydrokloridia(51,35 g, 79 %) vaaleanpunaisena kiintoaineena; sp. 224,5 - 35 225,5 °C; MS(CI): • 26 95029
Analysoitu C5H11C1F3N:
Laskettu: C, 33,81; H, 6,24; N, 7,89 Saatu: C, 33,93; H, 6,13; N, 8,17
Esimerkki 2 5 (R)-3-metoksi-4-[l-metyyli-5-(2-metyyli-4,4,4-tri- fluoributyylikarbamoyyli)indol-3-yylimetyyli]-N-(2-metyy-1ifenyy1isulfonyy1i)bentsamidi
Seos, jossa oli (R)-3-metoksi-4-[l-metyyli-5-(2-metyyli-4,4,4-trifluoributyylikarbamoyyli)indol-3-yylime-10 tyyli]-N-(2-metyylifenyylisulfonyyli)bentsoehappoa (14,28 g), 4-dimetyylipyridiiniä (4,39 g), l-(3-dimetyyliamino-propyyli)-3-etyylikarbodi-imidihydrokloridia (8,34 g) ja 2-metyylibentseenisulfoniamidia (5,85 g) liuotettiin me-tyleenikloridiin (270 ml) ja seosta sekoitettiin inertis-15 sä atmosfäärissä 48 h. Seos laimennettiin metyleeniklo-ridilla (300 ml) ja pestiin kolmasti 1 N kloorivetyhapol-la. Happoliuokset pestiin metyleenikloridilla. Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin kahdesti vedellä ja haihdutettiin. Jäännös liuotettiin pieneen määrään metanolia ja 1 N 20 natriumhydroksidiliuosta ja tämä liuos puhdistettiin
flashkromatografiällä käyttäen oktadekyylisilyylisidottua silikageeliä ("Regis PREP-40-ODS" epäsäännöllisesti muodostuneita kappaleita, läpimitta 32 - 74 pu, 72 % silano-lia, 21 % hiiltä) (450 g) ja eluenttinä 50:50 metanoli:-25 vesi-seosta, pH 7,1. Haluttua tuotetta sisältävät fraktiot, (TLC, Rf = 0,73, oktadekyylisilyylisidottu silikagee-li, 200 μ:n kerros, 12 % hiiltä, 80:20 metanoli:vesi, pH
6,1, 0,1 % ammoniumasetaattipuskuri) yhdistettiin, metano-li haihdutettiin ja jäännöksen pH säädettiin arvoon IIN 30 kloorivetyhapolla. Syntynyt saostuma suodatettiin, pes- tiin (vesi) ja kuivattiin vakuumissa, jolloin saatiin otsikon mukainen yhdiste (16,7 g, 88 %) valkoisena kiintoaineena; sp. 117 - 120 °C; ee vähintään 99 %.
Analysoitu C31H32F3N305S: 35 Laskettu: C, 60,48; H, 5,24; N, 6,83 Saatu: C, 60,32; H, 5,32; N, 6,66 •
II
27 95029 Lähtöaineena käytetty bentsoehappo valmistettiin seuraavasti: a. 4,4,4-trifluorivoihappo
Liuos, jossa oli litiumhydroksidimonohydraattia 5 (324 g) vedessä (1,8 1) lisättiin sekoitettuun liuokseen, jossa oli etyyli-4,4,4,trifluoributyraattia (436 g) meta-nolissa (2,0 1) ja kuivassa tetrahydro£uraanissa (2,0 1) ja suspensiota sekoitettiin yli yön. Kun suspensio oli haihdutettu osittain, jäännös laimennettiin vedellä ja 10 pestiin sietyylieetterillä. Vesikerros tehtiin happamaksi 6 M kloorivetyhapolla ja se uutettiin dietyylieetterillä. Yhdistetyt uutteet pestiin (suolaliuos), kuivattiin (MgS04) ja suodatettiin. Suodos haihdutettiin ja jäännös tislattiin (kp. 165 - 168 °C), jolloin saatiin 4,4,4-trifluo-15 rivoihappoa (347 g, 95 %)i sp. 27-30 eC; osittainen NMR; (300 MHz, CDC13): 2,33 - 2,57 (m, 2H, CF3CH2), 2,66 (t, 2H, CH2C02H).
b. 4,4,4-trifluorivoihappokloridi
Dimetyyliformamidia (1,0 ml) ja oksalyylikloridia 20 (239 ml) lisättiin 0 eC:iseen liuokseen, jossa oli 4,4,4- trifluorivoihappoa (343 g) kuivassa metyleenikloridissa (230 ml) ja seos sai lämmetä huoneenlämpötilaan yön yli. Metyleenikloridi poistettiin tislaamalla ja jäännös tislattiin, jolloin saatiin 4,4,4-trifluorivoihappokloridia 25 (328 g, 85 %); kp. 103 - 106 °C; osittainen NMR (300 MHz, CDC13): 2,47 - 2,64 (m, 2H, CF3CH2), 3,19 (t, 2H, CH2C0C1).
c. (4R,5S)-4-metyyli-3-(4,4,4-trifluoributyryyli)- 5-fenyyli-2-oksatsoiidinoni
Liuos, jossa oli n-butyylilitiumia (2,0 mol) hek-30 saanissa lisättiin sekoitettiin liuokseen, jossa oli ; (4R,5S)-( + )-4-metyyli-5-fenyyli-2-oksatsolidinonia (353 g) kuivassa tetrahydrofuraanissa (2500 ml) -78 eC:ssa iner-tissä atmosfäärissä. Liuosta sekoitettiin -70 °C:ssa 15 min, minkä jälkeen 4,4,4-trifluorivoihappokloridia (320 g) 35 lisättiin 30 minuutin aikana -60 eC:ssa ja seos sai lämme- 28 95029 tä huoneenlämpötilaan ja sekoitusta jatkettiin yön yli. Seosta haihdutettiin ja jäännös jaettiin dietyylieetterin ja veden välillä. Eetterikerros pestiin (IN kloorivety-happo, suolaliuos (kahdesti)), kuivattiin (MgS04) ja haih-5 dutettiin, jolloin saatiin raakatuote (604 g, noin 100 %). Tuote suodatettiin 3 000 ml:n silikageeliä läpi käyttäen 1:1 metyleenikloridi:heksaani-seosta eluenttinä, jolloin saatiin valkoinen kiintoaine. Tämä kiteytettiin uudelleen metyleenikloridi:heksaani-seoksesta, jolloin saatiin 10 ( 4R,5S)-4-metyyli-3-(4,4,4-trifluoributyryyli)-5-fenyyli- 2-oksatsolidinonia (519 g, 86 %); sp. 93 - 95 °C; osittainen NMR (300 MHz, CDC13): 0,91 (d, 3H, CH3), 2,45 - 2,65 (m. 2H, CF3CH2), 3,18 - 3,40 (m, 2H, CH2C0), 4,78 (m, 1H, 4-H oksatsolidinoni), 7,30 - 7,44 (m, 5H, Ar).
15 d. (4R,5S)-4-metyyli-3-((2R)-2-metyyli-4,4,4-tri- fluoributyryyli)-5-fenyyli-2-oksatsolidinoni
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli natriumbis(tri-metyylisilyyliamidia) (1,9 mol) tetrahydrofuraanissa (1900 ml) jäähdytettynä -40 eC:seen, lisättiin liuos, jossa oli 20 (4R,5S)-4-metyyli-3-(4,4,4-trifluoributyryyli)-5-fenyyli- 2-oksatsolidinonia (517 g) kuivassa tetrahydrofuraanissa (800 ml). Liuosta pidettiin 1,5 h -40 °C:ssa ja sai lämmetä -35 °C:seen 1,5 h:n aikana. Tähän seokseen lisättiin 15 minuutin aikana jodimetaania (142 ml), jolloin lämpötila 25 pidettiin -35 ja -30 °C:n välillä. Seosta sekoitettiin vielä 2 h -30 °C:ssa ja kylmä reaktioseos kaadettiin kylmään ammoniumkloridiliuokseen (700 g 2 l:ssa vettä). Liuos laimennettiin dietyylieetterillä (1 1) ja kerrokset erotettiin. Orgaaninen kerros pestiin (25 %:inen (w/v) natri-30 umbisulfaattiliuos, suolaliuos). Vesikerrokset uutettiin 1:1 metyleenikloridi:dietyylieetteri-seoksella ja metylee-nikloridilla. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin, jolloin saatiin raakatuote (595 g) punertavana öljynä. Tämä suodatettiin silikageelin läpi 35 (3 000 ml) käyttäen 1-5 %:ista etyyliasetaattigradient- 11 29 95029 tia heksaanissa ja haihdutettiin, jolloin saatiin valkoinen kiintoaine (490 g) joka koostui halutusta tuotteesta, diastereomeerisestä metyloidusta sivutuotteesta ja mety-loimattomasta lähtöaineesta. Tuote kiteytettiin uudelleen 5 dietyylieetteri:heksaani-seoksesta, jolloin saatiin (4R, 5S)-4-metyyli-3-((2R)-2-metyyli-4,4,4-trifluoributy-ryyli)-5-fenyyli-2-oksatsolidinonia (370 g, 68 %) valkoisena kiintoaineena; sp. 68 - 70 eC. HPLC-analyysin perusteella (Zorbax silikageeli, 4,6 mm x25 cm, 1:9 etyyliase-10 taattirheksaani, FR = 1,5 ml/min, UV-detektori 254 nm) aine oli 99 %:isesti puhdasta (retentiotilavuus = 2,6). Toinen uudelleenkiteytys dietyylieetteri:heksaani-seokses-ta antoi analyyttisesti puhdas näyte (4R,5S)-4-metyyli-3-((2R)-2-metyyli-4,4,4-trifluoribuytryyli )-5-fenyyli-2-oks-15 atsolidinonia (300 g, 55 %) läpikuultavina värittöminä neuloina; sp. 74,5 - 75 °C; osittainen NMR (300 MHz, CDC13): 0,89 (d, 3H, 4-CH3 oksatsolidinoni), 1,33 (d, 3H, CH(CH3)C0), 2,10 - 2,31 m, 1H, CF3CH2), 2,74 - 2,97 (m, 1H, CF3CH2), 4,03 - 4,17 (m, 1H, CHCO), 4,79 (m, 1H, 4-H oksat- 20 solidinoni), 5,71 (d, 1H, 5-H oksatsolidinoni), 7,26 - 7,44 (m, 5H, fenyyli). HPLC-analyysin perusteella, kuten yllä, aine oli 99,9 %:isesti puhdasta.
Analysoitu C15H16F3N03:
Laskettu: C, 57,14; H, 5,11; N, 4,44 25 Saatu: C, 57,17; H, 5,16; N, 4,59 e. (R)-2-metyyli-4,4,4-trifluoributan-l-oli Litiumalumiinihydridiä (10,26 g) lisättiin sekoitettuun liuokseen, jossa oli (4R,5S)-4-metyyli-3-((2R)-metyyli-4,4,4-trifluoributyryyli )-5-fenyyli-2-oksatsoli-30 dinonia (28 g) kuivassa dietyylieetterissä (200 ml) in-ertissä atmosfäärissä -20 °C:ssa, ja liuos sai sitten lämmetä 0 eC:seen. Kahden tunnin kuluttua lisättiin vettä (10,27 ml), 10-%lista (w/v) natriumhydroksidiliuosta (10,27 ml) ja vettä (31 ml) ja liuosta sekoitettiin 20 35 min. Suolat suodatettiin ja pestiin tislatulla dietyyli- so 95029 eetterillä. Eetteriliuos kuivattiin (K2C03) ja sitä laimennettiin pentaanilla. Tällöin saostui (4R,5S)-(+)-4-metyy-li-5-fenyyli-2-oksatsolidinonia, joka otettiin talteen suodattamalla. Väkevöitäessä suodosta tislaamalla saatiin 5 useita fraktioita. Ensimmäiset fraktiot (haudelämpötila jopa 60 °C) olivat pentaania ja eetteriä; toinen joukko fraktioita (haudelämpötila 60 - 100 °C) oli 12 g öljyä, joka NMR:n perusteella oli (R)-2-metyyli-4,4,4-trifluori-butan-l-olin (laskettu olevan 4,8 g alkoholia) ja dietyy-10 lieetterin 40:60-seos. Tislattaessa edelleen tervamaista jäännöstä (haudelämpötila 85 °C) vakuumissa (13 300 Pa) saatiin vielä 7,2 g (R)-2-metyyli-4,4,4-trifluoributan-1-olia (kokonaissaanto 12,0 g, 94 %); osittainen NMR (300 MHz, CDC13-D20): 1,06 (d, 3H, CH3), 1,41 (br t, 1H, OH), 15 1,86 - 2,07 (m, 2H, CH(CH3) ja yksi CF3CH2), 2,31 - 2,42 (m, 1H, yksi CF3CH2), 3,49 (dd, 1H, yksi CH20H), 3,58 (dd, 1H, yksi CH20H).
f.(R)-2-(2-metyyli-4,4,4-trifluoributyyli)-lH-iso-indoli-1,3(2H)-dioni 20 Sekoitettuun lietteeseen, jossa oli (R)-2-metyyli- 4,4,4-trifluoributan-l-olia (noin 12,0 g), ftaali-imidia (13,4 g) ja trifenyylifosfiinia (23,7 g) dietyylieetteris-sä (noin 6,5 g, kts. edellä) ja kuivassa tetrahydrofuraanissa (110 ml) lisättiin 0 °C:ssa dietyyliatsodikarboksy-25 laattia (15,4 ml) ja seos sai lämmetä huoneenlämpötilaan yön yli, minkä jälkeen sitä sekoitettiin vielä kahdeksan h. Seos haihdutettiin kuiviin, metyleenikloridia lisättiin jäännökseen, ja syntynyt liete suodatettiin. Suodos puhdistettiin flashkromatofrafialla eluoimalla 1:1 metyleeni-30 kloridi:heksaani-seoksella, jolloin saatiin (R)-2-(2-me- tyyli-4,4,4-trifluoributyyli)-lH-isoindoli-l,3(2H)-dionia (17,1 g, 75 %) valkoisena kiintoaineena; sp. 45 - 47 °C; osittainen NMR (400 MHz, CDC13): 1,08 (d, 3H, CH3), 1,94 - 2,07 (m, 1H, CF3CH2), 2,14 - 2,31 (m, 1H, CF3CH2), 2,36 -35 2,50 (m, CHCH3), 3,58 (dd, 1H, CH2N), 3,64 (dd, 1H, CH2N).
II
31 95029 g. (R)-2-metyyli-4,4,4-trifluoributyyliamiinihydro- kloridi
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli (R)-2-(2-metyyli- 4.4.4- trifluoributyyli)-lH-isoindoli-1,3(2H)-dionia (17,1 5 g) vedettömässä etanolissa (85 ml) lisättiin hydratsiini- monohydraattia (3,1 ml) ja seosta refluksoitiin. Kolmen tunnin refluksoinnin jälkeen liuos jäähdytettiin; etanolia (40 ml) lisättiin ja liuos tehtiin happamaksi pH-arvoon 1 lisäämällä väkevää kloorivetyhappoa, minkä jälkeen se suo-10 datettiin. Suodos haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin sublimoimalla (haudelämpötila 170 °C, 6,6 Pa), jolloin saatiin (R)-2-metyyli-4,4,4-trifluoributyyliamiinihydro-kloridia valkoisena kiintoaineena (9,89 g, 88 %); sp. 187 - 191 °C; osittainen NMR (300 MHz, DMS0-d6-D20): 1,05 (d, 15 3H, CH3), 2,06 - 2,36 (m, 2H, CF3CH2), 2,36 - 2,54 (m, 1H, CHCH3), 2,73 (dd, 1H, CH2N), 2,87 (dd, 1H, CH2N), 8,20 (br s, 2H, NH2).
h. Metyy1i-(R)-3-metoksi-4-[1-metyyli-5-(2-metyy1i- 4.4.4- trifluoributyylikarbamoyyli)indol-3-yylimetyyli]-20 bentsoaatti
Seos, jossa oli (R)-2-metyyli-4,4,4-trifluoribu-tyyliamiinihydrokloridia (9,79 g), metyyli-4-(5-karboksi-1-metyyli-indol-3-yylimetyyli)-3-metoksibentsoaattia (20,55 g), 4-dimetyyliaminopyridiiniä (7,45 g), l-(3-di-25 metyy liaminopropyy li) -3-etyylikarbodi-imidihydrokloridia (15,07 g) ja tretyyliamiinia (9,3 ml) liuotettiin kuivaan metyleenikloridiin (240 ml) ja liuosta sekoitettiin iner-tissä atmosfäärisää 18 h. Seokseen laimennettiin metylee-nikloridilla (200 ml) ja pestiin kahdesti 1 N kloorive-30 tyhapolla. Yhdistetyt happamat pesuvedet uutettiin mety- leenikloridilla ja yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin (vesi, suolaliuos), kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin flashkromatografialla eluoimalla 97:3 metyleenikloridi:etyyliasetaatti-seoksella, jolloin 35 saatiin metyyli-(R)-3-metoksi-4-[l-metyyli-5-(2-metyyli- 95029 32 4.4.4- trifluoributyylikarbamoyyli)indol-3-yylimetyyli]- bentsoaattia (14,48 g, 55 %) valkoisena kiintoaineena; sp. 150 - 151 °C; osittainen NMR (300 MHz, CDC13): 1,12 (d, 3H, CH3), 1,98 - 2,08 (m, 1H, CHCH3), 2,12 - 2,44 (m, 2H, 5 CF3CH2), 3,30 - 3,58 (m, 2H, CH2N), 3,76 (s, 3H, NCH3), 3,90 (s, 3H, OCH3), 3,93 (s, 3H, OCH3), 4,13 (s, 2H, ArCH2Ar' ), 6,23 (br t, 1H, NHCO).
i. (R)-3-metoksi-4-[1-metyyli-5-(2-metyyli-4,4,4- t r i f luor ibutyy 1 ikarbamoyy 1 i) indol-3-yyl imetyy 1 i ] bent soe -10 happo
Liuos, jossa oli litiumhydroksidimonohydraattia (7,68 g) vedessä (50 ml) lisättiin sekoitettuun liuokseen, jossa oli metyyli-(R)-3-metoksi-4-l-metyyli-5-(2-metyyli- 4.4.4- trifluoributyylikarbamoyyli)indol-3-yylimetyyli]-15 bentsoaattia (14,38 g) metanolissa (120 ml) ja tislatussa tetrahydrofuraanissa (120 ml) inertissä atmosfäärissä. Kahdeksantoista tunnin jälkeen liuotin haihdutettiin ja jäännös liuotettiin veteen (250 ml) ja tislattuun tetrahydrof uraani in (23 ml), se tehtiin happamaksi pH-arvoon 1 20 lisäämällä väkevää kloorivetyhappoa ja laimennettiin vedellä (150 ml). Saostuma otettiin talteen ja pestiin vedellä, jolloin saatiin (R)-3-metoksi-4-[l-metyyli-5-(2-metyyli-4,4,4-trifluoributyylikarbamoyyli)indol-3-yyli-metyylibentsoehappoa (14,28 g, 100 %); sp. 218 - 233 °C; 25 osittainen NMR (300 MHz, DMS0-d6): 1,00 (d, 3H, CH3), 2,04 - 2,28 (m, 2H, CF3CH2), 2,32 - 2,44 (m, 1H, CHCH3), 3,21 (br t, 2H, CH2N), 3,76 (s, 3H, NCH3), 3,90 (s, 3H, 0CH3), 4,07 (s, 2H, ArCH2Ar' ), 8,43 (br t, 1H, NHCO).
Esimerkki 3 30 (R)-3-metoksi-4-[l-metyyli-5-(2-metyyli-4,4,4-tri- f1uoributyy1ikarbamoyy1i)indol-3-yylimetyy1i]-N-(2-metyy-1i fenyy1isulfonyyli)bentsamidi
Seokseen, jossa oli 4-(5-karboksi-l-metyyli-indol- 3-yylimetyyli )-3-metoksi-N-( 2-metyylifenyylisulfonyyli )-35 bentsamidia (103,5 g), 4-dimetyyliaminopyridiiniä (112,4 33 95029 g) ja l-(3-dimetyyliaminopropyyl±)-3-etyylikardodi-imidi-hydrokloridia (51,8 g) tetrahydrofuraanissa (tislattu nat-riumbentsofenoniketyylistä) (2,0 1) ja jota oli sekoitettu kaksi h, lisättiin (R)-2-metyyli-4,4,4-trifluoributyyliam-5 iinihydrokloridia (42,6 g) ja seosta sekoitettiin yli yön (epätäydellinen reaktio) refluksoitiin sitten kaksi h (täydellinen reaktio). Jäähtynyt reaktioseos laimennettiin etyyliasetaatilla (2 1), pestiin 1 N kloorivetyhapolla (kahdesti) ja suolaliuoksella, kuivattiin (MgS04) ja se 10 haihdutettiin kuiviin. Jäännös (136,8 g) yhdistettiin muista samanlaisista kokeista saadun epäpuhtaan tuotteen kanssa (28,0 g) ja puhdistettiin flashkromatografialla eluoimalla metyleenikloridi: etyyliasetaatti-seoksella (peräkkäin 1:0, 9:1 ja 3:1), jolloin saatiin kiintoaine, 15 joka trituroitiin kahdesti eetterillä ja näin saatiin raakaa otsikon mukaista yhdistettä (135,2 g), joka kiteytettiin uudelleen etanolista (1,2 1) ja asetonista (0,3 1) (väkevöitiin keittämällä noin 0,9 l:ksi ja jäähdytettiin) ja kuivattiin vakuumissa, jolloin saatiin otsikon mukaista 20 yhdistettä (117,1 g, 65 %) valkoisena kiteisenä aineena; sp. 141,5 - 143,5 eC; NMR (300 MHz, DMS0-d6): 1,01 (d, 3H, CH3), 2,0 - 2,2 (m, 2H, CF3CH2), 2,3 - 2,5 (m, 1H, CHCH3), 2,61 (s, 3H, ArC_3), 3,23 (br t, 2H, CH2N), 3,76 (s, 3H, NCH3), 3,92 (s, 3H, 0CH3), 4,07 (s, ArCH2Ar' ), 7,13 (s, 1H), 25 7,17 (d, 2H), 7,38 - 7,69 (m, 6H), 7,72 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,46 (br t, 1H, NHCO).
Analysoitu C3iH32F3N305S:
Laskettu: C, 60,48; H, 5,24; N, 6,83 Saatu: C, 60,47; H, 5,27; N, 6,67 30 Lähtöaineena käytetty 5-karboksi-indolijohdannainen voidaan valmistaa seuraavasti: a.4-(5-metoksikarbonyyli-l-metyyli-indol-3-yylime-tyyli)-3-metoksibentsoehappo
Liuokseen, jossa oli metyyli-4-(5-metoksikarbonyy-35 1 i-1-metyyli-indol-3-yylimetyyli)-3-metoksibentsoaattia 34 95029 (105,1 g) tetrahydrofuraanissa (1,4 1) lisättiin metanolia (450 ml) ja deionisoitua vettä (450 ml) ja ekvimolaarinen määrä litiumhydroksidimonohydraattia (12,00 g). Seosta sekoitettiin 20 h, ja sen pH-arvo säädettiin arvoon 2 li-5 säämällä 6 N kloorivetyhappoa (60 ml). Haihduttaessa orgaaniset liuottimet saostui raakatuote (104,2 g), joka suodatettiin ja kuivattiin vakuumissa ennen kuin se kiteytettiin uudelleen liuottamalla se kiehuvaan tetrahydrofu-raaniin (600 ml) ja lisäämällä tolueenia (1,2 1) ja väke-10 vöimällä noin 1 l:ksi. Kun seos oli jäähtynyt ja sekoitettu yön yli, suodatettu ja kuivattu vakuumissa saatiin ensimmäinen saanto (71,1 g). Toinen tämän aineen samanlainen uudelleenkiteytys tetrahydrofuraanista (500 ml) ja tolu-eenista (1 1) antoi 4-(5-metoksikarbonyyli-l-metyyli-in-15 dol-3-yylimetyyli)-3-metoksibentsoehappoa (58,3 g, 57,7 %) valkeana aineena; NMR (300 MHz, DMSO-d6): 3,78 (s, 3H, NCH3), 3,83 (s, 3H, C02CH3), 3,92 (s, 3H, 0CH3), 4,07 (s, ArCH2Ar' ), 7,17 (d, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,43 - 7,50 (m, 3H), 7,75 (dd, 1H), 8,19 (d, 1H). Sama bentsoehappo saatiin sa-20 maila menetelmällä, mutta puhdistamalla sitä flashkroma-tografiällä, eluoimalla metyleenikloridi:tetrahydrofuraani :etikkahappo-seoksella (peräkkäin 1:0:0,1:9:0 ja 0:400:1) ja eristämällä ja kuivaamalla vakuumissa kiteitä jotka olivat muodostuneet metyleenikloridi:tetrahydrofura-25 ani-fraktioissa ja sen sulamispiste oli 228,0 - 229,5 eC. Lisää bentsoehappoa (23,6 g, 23,3 %) sekä takaisin saatua diesteriä (11,5 g, 10,7 %) saatiin väkevöimällä ja flash-kromatografoimalla emäliuos käyttäen eluenttinä metyleenikloridi : tetrahydrof uraani-seosta (peräkkäin 1:0, 3:1 ja 30 2:1).
b.4-(5-metoksikarbonyyli-l-metyyli-indol-3-yylime-tyyli)-3-metoksi-N-(2-metyylifenyylisulfonyyli)bentsamidi
Liuokseen, jossa oli 4-(5-metoksikarbonyyli-l-me-tyyli-indol-3-yylimetyyli)-3-metoksibentsoehappoa (125,9 35 g) tetrahydrofuraanissa (3,0 1, tislattu natriumbentsofe- • 11 35 95029 noniketyylistä) (valmistettu lämmittämällä 50 °C:ssa kunnes liukeneminen oli täydellinen sekä jäähdyttämällä huoneenlämpötilaan jää/vesi-hauteella) lisättiin 4-dimetyyli-aminopyridiiniä (56,6 g) ja l-(3-dimetyyliaminopropyyli)-5 3-etyylikarbodi-imidihydrokloridia (102,4 g) ja seosta sekoitettiin tunnin ajan. Tähän lisättiin 2-metyylibentsee-nisulfoniamidia (67,1 g) ja reaktioseosta sekoitettiin noin kolme vuorokautta (sopivasti). Reaktioseos laimennettiin etyyliasetaatilla (2,0 1) ja se pestiin 1 N kloorive-10 tyhapolla (kahdesti) ja suolaliuoksella (kolmasti kunnes neutraali) ja vesiuutteet pestiin etyyliasetaatilla. Yhdistetyt etyyliasetaattiliuokset kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin osittain, jolloin saatiin liete (noin 0,5 1), joka jäähdytettiin yön yli. Ottamalla talteen kiinto-15 aine saatiin raakatuote (158,5 g, 88 %, oleellisesti puhdas TLC:n perusteella) vaaleanpunaisena kiintoaineena. Kiteyttämällä uudelleen liuottamalla kuumaan tetrahydrofu-raaniin (1,5 1), suodattamalla kuumana, laimentamalla etyyliasetaatilla (2,0 1) ja keittämällä tilavuuteen noin 20 2,5 1 saatiin ensimmäinen annos 4-(5-metoksikarbonyyli-l- metyyli-indol-3-yylimetyyli)-3-metoksi-N-(2-metyylifenyy-lisulfonyyli)bentsamidia (105,5 g, 59 %) valkoisena kiintoaineena; sp. 211 - 213 °C; NMR (250 MHz, DMS0-d6): 2,60 (s, 3H, ArCH3), 3,76 (s, 3H, NCH3), 3,82 (s, 3H, C02CH3), 25 3,92 (s, 3H, ArOCH3), 4,04 (s, 2H, ArCH2Ar' ), 7,15 (d, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,38 - 7,58 (m, 6H), 7,75 (dd, 1H), 8,03 (dd, 1H), 8,17 (d, 1H). (Kaksi lisäfraktiota (35,5 g, 20 %) ja raakatuotetta (39,5 g) saatiin myös väkevöimällä emäliuosta.
30 c. 4-(5-karboksi-l-metyyli-indol-3-yylimetyyli)-3- metoksi-N-(2-metyylitenyylisulfonyyli)bentsamidi
Seos, jossa oli 4-(5-metoksikarbonyyli-l-metyyli-indol-3-yylimetyyli )-3-metoksi-N-( 2-metyylifenyylisulfo-nyyli)bentsamidia (130,0 g), tetrahydrofuraania (1,0 1) ja 35 IN natriumhydroksidiliuosta (1,0 1) kuumennettiin yön yli 36 95029 60 eC:seen, käsiteltiin sitten 1 N natriumhydroksidiliuok-sella (200 ml) ja kuumennettiin vielä 5 h 60 °C:ssa (todennäköisesti turhaan). Jäähtynyt reaktioseos tehtiin happamaksi 6 N kloorivetyhapolla (250 ml) ja se uutettiin 5 etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattiliuos pestiin suolaliu oksella (kolmasti), kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin, jolloin saatiin kiintoaine, joka kuivattiin vakuumissa 50 eC:ssa, jolloin saatiin 4-(5-karboksi-l-metyyli-indol- 3-yy lime tyyli) -3-metoksi-N- (2-metyylif enyylisulf onyyli) -10 bentsamidia (12,9 g, 100 % laskettuna 0,45-hydraattina), sp. 255 - 257 °C; NMR (300 MHz, DMS0-d6): 2,60 (s, 3H,
ArCH3), 3,76 (s, 3H, NCH3), 3,91 (s, 3H, 0CH3), 4,05 (s, 2H, ArCH2Ar' ), 7,15 (d, 1H), 7,19 (s, 1H), 8,03 (dd, 1H), 8,14 (d, 1H).
15 Analysoitu C26H24N206S. 0,45 H20:
Laskettu: C, 62,37; H, 5,01; N, 5,60 Saatu: C, 62,60; H, 5,03; N, 5,52
Vaiheessa a. edellä käytetty metyyli-4-(5-metoksi-karbonyyli-l-metyyli-indol-3-yylime tyyli )-3-metoksibentso-20 aatti voidaan valmistaa metyyli-indoli-5-karboksylaatista ja metyyli-4-bromimetyyli-3-metoksibentsoaatista käyttämällä samanlaista menetelmää kuin esimerkissä Ib. ja mety-loimalla kuten esimerkissä le. Metyyli-4-(5-metoksikarbo-nyyli-l-metyyli-indol-3-yylimetyyli)-3-metoksibentsoaatin, 25 joka saatiin esteröimällä 4-( 5-karboksi-l-metyyli-indol-3- yylimetyyli)-3-metoksibentsoehappo metanolilla ja asetyy-likloridilla, sekä suodattamalla silikageelikerroksen läpi, eluoimalla metyleenikloridillä jatkuvassa ekstrakto-rissa, haihduttamanla ja trituroimalla eetterillä, sula-30 mispiste oli 138 - 139 °C.
Claims (4)
1. Menetelmä uuden terapeuttisesti käyttökelpoisen kaavan I mukaisen 3-metoksi-4-[l-metyyli-5-(2-metyyli-5 4,4,4-trifluoributyylikarbamoyyli)indol-3-yylimetyyli]-N- (2-metyylifenyylisulfonyyli)bentsamidin ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi CHj 10. rv\ OCH) I
15. CH> tunnettu siitä, että (A) vastaava 3-metoksi-4-[l-metyyli-5-(2-metyyli- 4,4,4-trifluoributyylikarbamoyyli)indol-3-yylimetyyli]- 20 bentsoehappo tai sen reaktiivinen johdannainen saatetaan reagoimaan 2-metyylibentseenisulfoniamidin tai sen suolan kanssa dehydrointiaineen läsnäollessa; tai (B) 2-metyyli-4,4,4-trifluoributyyliamiinia asy-loidaan 4-(5-karboksi-l-metyyli-indol-3-yylimetyyli)-3- 25 metoksi-N-(2-metyylifenyylisulfonyyli)bentsamidilla tai sen reaktiivisella johdannaisella dehydrointiaineen läsnäollessa; ja haluttaessa oleellisesti enantiomeerisesti puhdasta yhdistettä menetelmää sovelletaan käyttäen oleellisesti 30 enantiomeerisesti puhdasta lähtöainetta; tai haluttaessa oleellisesti enantiomeerisesti puhdasta yhdistettä erotetaan haluttu optisesti aktiivinen muoto käyttäen tavanomaista menetelmää; tai haluttaessa farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa 35 saatetaan 3-metoksi-4-[l-metyyli-5-(2-metyyli-4,4,4-tri- 95029 fluoributyylikarbamoyyli)indol-3-yylimetyyli]-N-(2-metyy-lifenyylisulfonyyli)bentsamidi reagoimaan sopivan emäksen kanssa, jolla on fysiologisesti hyväksyttävä kationi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 5 tunnettu siitä, että kaavan I mukainen yhdiste valmistetaan raseemisessa muodossa.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan I mukainen yhdiste valmistetaan oleellisesti puhtaana (R)-muotona. 10 4. 3-metoksi-4-[l-metyyli-5-(2-metyyli-4,4,4-tri- f luoributyylikarbamoyyli )indol-3-yylimetyyli]bentsoehap-po, sen esteri alkoholin kanssa, jonka kaava on H0Rh, jolloin Rh tarkoittaa C1_4-alkyyliryhmää, ja mainitun bentsoe-hapon emäsadditiosuola. 39 95029
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB898927981A GB8927981D0 (en) | 1989-12-11 | 1989-12-11 | Carbamoyl derivative |
| GB8927981 | 1989-12-11 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI906084A0 FI906084A0 (fi) | 1990-12-11 |
| FI906084L FI906084L (fi) | 1991-06-12 |
| FI95029B FI95029B (fi) | 1995-08-31 |
| FI95029C true FI95029C (fi) | 1995-12-11 |
Family
ID=10667774
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI906084A FI95029C (fi) | 1989-12-11 | 1990-12-11 | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 5-(2-metyyli-4,4,4-trifluoributyylikarbamoyyli)indolijohdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0432984B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0822849B2 (fi) |
| KR (1) | KR100192999B1 (fi) |
| CN (1) | CN1025786C (fi) |
| AP (1) | AP192A (fi) |
| AT (1) | ATE163641T1 (fi) |
| AU (1) | AU642182B2 (fi) |
| BG (2) | BG60015B2 (fi) |
| CA (1) | CA2031897C (fi) |
| CZ (1) | CZ282068B6 (fi) |
| DE (1) | DE69032083T2 (fi) |
| DK (1) | DK0432984T3 (fi) |
| ES (1) | ES2112832T3 (fi) |
| FI (1) | FI95029C (fi) |
| GB (2) | GB8927981D0 (fi) |
| GR (1) | GR3026279T3 (fi) |
| HK (1) | HK1003830A1 (fi) |
| HR (1) | HRP930326B1 (fi) |
| HU (2) | HU210441B (fi) |
| IE (1) | IE904448A1 (fi) |
| IL (1) | IL96621A (fi) |
| MY (1) | MY106363A (fi) |
| NO (1) | NO174198C (fi) |
| PL (2) | PL166516B1 (fi) |
| PT (1) | PT96154B (fi) |
| RO (1) | RO108562B1 (fi) |
| RU (1) | RU2002740C1 (fi) |
| SI (1) | SI9012330A (fi) |
| SK (1) | SK614690A3 (fi) |
| TW (1) | TW219329B (fi) |
| YU (1) | YU48218B (fi) |
| ZA (1) | ZA909898B (fi) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK0455596T3 (da) * | 1990-05-04 | 1994-11-28 | Ciba Geigy Ag | Substituerede indoler |
| GB9020338D0 (en) * | 1990-09-18 | 1990-10-31 | Lilly Industries Ltd | Pharmaceutical compounds |
| GB9026427D0 (en) * | 1990-12-05 | 1991-01-23 | Ici Plc | Chemical process |
| GB9026425D0 (en) * | 1990-12-05 | 1991-01-23 | Ici Plc | Process |
| GB9119001D0 (en) * | 1991-09-05 | 1991-10-23 | Ici Plc | Pharmaceutical agents |
| ES2050611B1 (es) * | 1992-10-08 | 1994-12-16 | Ici Plc | Una nueva forma fisica de un derivado de carbamoilindol con propiedades antagonistas de leucotrienos. |
| GR1001368B (el) * | 1992-10-08 | 1993-10-29 | Ici Plc | Φαρμακευτικοί φορείς. |
| ATE201875T1 (de) * | 1994-09-16 | 2001-06-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | Triazolopyridazine, verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| US7166638B2 (en) * | 2003-05-27 | 2007-01-23 | Nicox S.A. | Statin derivatives |
| MX2007004525A (es) * | 2004-10-12 | 2007-09-19 | Decode Genetics Inc | Sulfonamidas biciclicas peri-sustituidas para enfermedad de arteria oclusiva. |
| RU2416601C2 (ru) * | 2005-02-25 | 2011-04-20 | Оно Фармасьютикал Ко., Лтд. | Соединение индола и его применение |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4524152A (en) * | 1982-12-30 | 1985-06-18 | Pennwalt Corporation | 1-Cyano-3-(fluoroalkyl)guanidines for lowering blood pressure |
| DK496086A (da) * | 1985-10-17 | 1987-04-18 | Ici America Inc | Heterocykliske forbindelser |
| GB8623429D0 (en) * | 1985-10-17 | 1986-11-05 | Ici America Inc | Carboximide derivatives |
| MY103259A (en) * | 1987-04-15 | 1993-05-29 | Ici America Inc | Aliphatic carboxamides |
| GB8906032D0 (en) * | 1988-04-14 | 1989-04-26 | Ici America Inc | Hetera-aliphatic carboxamides |
| GB9026425D0 (en) * | 1990-12-05 | 1991-01-23 | Ici Plc | Process |
-
1989
- 1989-12-11 GB GB898927981A patent/GB8927981D0/en active Pending
-
1990
- 1990-12-10 DE DE69032083T patent/DE69032083T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-10 BG BG093426A patent/BG60015B2/bg unknown
- 1990-12-10 IL IL9662190A patent/IL96621A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-12-10 IE IE444890A patent/IE904448A1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-12-10 YU YU233090A patent/YU48218B/sh unknown
- 1990-12-10 BG BG095502A patent/BG50606A3/xx unknown
- 1990-12-10 ZA ZA909898A patent/ZA909898B/xx unknown
- 1990-12-10 DK DK90313373T patent/DK0432984T3/da active
- 1990-12-10 PL PL90288184A patent/PL166516B1/pl unknown
- 1990-12-10 AP APAP/P/1990/000230A patent/AP192A/en active
- 1990-12-10 AT AT90313373T patent/ATE163641T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-12-10 PL PL90304868A patent/PL167449B1/pl unknown
- 1990-12-10 CA CA002031897A patent/CA2031897C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-12-10 RU SU04831920A patent/RU2002740C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1990-12-10 EP EP90313373A patent/EP0432984B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-10 RO RO146517A patent/RO108562B1/ro unknown
- 1990-12-10 ES ES90313373T patent/ES2112832T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-10 MY MYPI90002157A patent/MY106363A/en unknown
- 1990-12-10 GB GB9026797A patent/GB2238790B/en not_active Revoked
- 1990-12-10 CZ CS906146A patent/CZ282068B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1990-12-10 AU AU67917/90A patent/AU642182B2/en not_active Ceased
- 1990-12-10 SK SK6146-90A patent/SK614690A3/sk unknown
- 1990-12-10 HU HU908137A patent/HU210441B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-12-10 NO NO905327A patent/NO174198C/no unknown
- 1990-12-10 SI SI9012330A patent/SI9012330A/sl unknown
- 1990-12-11 KR KR1019900020547A patent/KR100192999B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-11 FI FI906084A patent/FI95029C/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-12-11 JP JP2419290A patent/JPH0822849B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-11 PT PT96154A patent/PT96154B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-12-11 CN CN90110406A patent/CN1025786C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-20 TW TW079110705A patent/TW219329B/zh not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-03-11 HR HRP-2330/90A patent/HRP930326B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-06-12 HU HU95P/P00183P patent/HU210877A9/hu unknown
-
1998
- 1998-03-05 GR GR980400270T patent/GR3026279T3/el unknown
- 1998-04-02 HK HK98102807A patent/HK1003830A1/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI95029C (fi) | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 5-(2-metyyli-4,4,4-trifluoributyylikarbamoyyli)indolijohdannaisten valmistamiseksi | |
| AU2003227614B2 (en) | Isoquinoline derivatives | |
| FI83866C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva heterocykliska amider. | |
| CA2159071C (en) | 4-arylisoindole analgesics | |
| HK1003830B (en) | Carbamoyl derivatives | |
| IE913005A1 (en) | Indolonaphthyridines | |
| JP3160040B2 (ja) | ３−アルキル化インドールの製造方法 | |
| JP3160041B2 (ja) | アミン誘導体の製造方法 | |
| US5334765A (en) | Carbamoyl derivatives | |
| FI68830B (fi) | Dl- eller d-trans-8-fluor-5-(p-fluorfenyl)-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-1h-pyrido(4,3-b)indol som anvaends som mellanprodukt vid framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-substituerade dl- och d-trans-8-fluor-5-(p-fluorfenyl)-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-1h-pyrido(4,3-b)indoler | |
| KR20250113385A (ko) | 트립타민 및 기분 장애 치료 방법 | |
| McNeill et al. | Synthesis of [quinoline‐3‐14C]‐SSR97193 (ferroquine) from [2‐14C]‐malonic acid | |
| ITMI961246A1 (it) | Derivati 1-acilamminoalchil indolici | |
| HK1183295B (en) | Process for the synthesis of ivabradine and addition salts thereof with a pharmaceutically acceptable acid | |
| HK1183488B (en) | Process for the synthesis of ivabradine and addition salts thereof with a pharmaceutically acceptable acid | |
| HK1183488A1 (en) | Process for the synthesis of ivabradine and addition salts thereof with a pharmaceutically acceptable acid | |
| MXPA00010465A (en) | sPLA2 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| GB | Transfer or assigment of application |
Owner name: ZENECA LIMITED |
|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: ZENECA LIMITED |