ITMI961246A1

ITMI961246A1 - Derivati 1-acilamminoalchil indolici

Info

Publication number: ITMI961246A1
Application number: IT96MI001246A
Authority: IT
Inventors: Franco Fraschini; Gilberto Spadoni; Bojidar Stankov; Giorgio Tarzia
Original assignee: Franco Fraschini; Gilberto Spadoni; Bojidar Stankov; Giorgio Tarzia
Priority date: 1996-06-20
Filing date: 1996-06-20
Publication date: 1997-12-20
Also published as: ITMI961246A0; IT1284037B1

Description

DERIVATI 1-ACILAMMINOALCHIL INDOLICI

La presente invenzione ha per oggetto derivati 1-acilamminoalchil indolici di formula generale I

dove :

R rappresenta (C1-4 )alchile, (C3-7 )cicloalchile o il radicale CF3;

è un gruppo scelto da idrogeno, (C1-4 )alchile, (C1-4 )alcossile, carbo (C1-4 )alcossile, formile, alogeno, fenile, tienile, vinile, carbamoile, monoo di- (C1-4)alchicarbamoile, ammino, mono- o di-(C1-4)al chilaminino, (C2-4 )acilammino e CF3;

R2 rappresenta idrogeno, (C1-4 )alchile, alogeno, carbo (C1-4)alcossile, carbamoile, mono- o di- (C1-4 )alchilcarbamoile oppure vinile;

R3 sta per idrogeno, (C1-4)alchile, (C1-4)alcossile, (C1-4 )alchiltio, alogeno, ciano, carbamoile, oppure mono- o di- (C1-4 )alchilcarbamoile; n può essere un numero intero scelto fra 1 e 2; con la clausola che, quando R è metile ed n è 1, R1, R2 ed R3 non possono essere contemporaneamente idrogeno .

I composti dell'invenzione sono degli analoghi strutturali della melatonina (N-acetil-5-metossitriptamina) , ormone secreto essenzialmente dalla ghiandola pineale, ma prodotto anche da tessuti extrapineali. Essi si sono dimostrati potenzialmente utili nel trattamento di tutti quegli stati patologici che vedono coinvolto l'ormone sopra menzionato come, ad esempio, quelli correlati alla de-sincronizzazione dei ritmi biologici, quali sindromi da rapido cambiamento di fuso orario, lavori notturni, disturbi dei cicli sonno-veglia, depressione. Essi hanno dimostrato di essere degli intercettatori di radicali, nonché di possedere una potenziale attività come agenti immunostimolanii e coadiuvanti nella terapia antitumorale. Infine, essi sono agenti potenzialmente utili nella regolazione del ciclo riproduttivo degli animali e nel ritardare l'invecchiamento.

Nella letteratura scientifica vengono descritti altri composti strutturalmente simili alla melatonina. Ad esempio, 1-metil derivati di questo ormone sono descritti da M.A. Frohn et al., Life Sciences, 27, 2043, 1980, mentre i 2-metil derivati sono descritti da N.E. Flaugh et al., J. Med. Chem., 22, 63, 1979. E. Duranti et al., in Life Science, 51, 479, 1992, illustrano la preparazione della 2-bromo-melatonina . La preparazione e le caratteristiche della 2-isopropil-, 2-cicloesil- e 2-fenilmelatonina sono riportate da G. Spadoni et al., J. Med. Chem. 36, 4069, 1993, mentre D. Krause et al., Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 3_1, 549, 1991, mostrano-i risultati dell'inibizione del rilascio di dopamina da parte di alcuni derivati alogenati della melatonina.

Infine, R. Blickenstaff et al., in J. Pharm. Sci., 83 (2), 216, 1994, descrivono derivati della melatonina in cui il gruppo N-acetilico è sostituito da altri radicali acilici da 3 fino a 16 atomi di carbonio, nonché la loro attività come agenti radioprotettivi .

Un gruppo preferito di composti dell'invenzione comprende quei composti di formula I in cui R, n ed R1 sono definiti come sopra, R2 è idrogeno, {C1-4)alchile o alogeno ed R3 è idrogeno, (C1-4)alchile, (C1-4)alcossile o (C1-4)alchiltio; con la clausola che, quando R è metile ed n è 1, R1, R2 ed R3 non possono essere contemporaneamente idrogeno.

Un secondo gruppo preferito di composti dell'invenzione comprende quei composti di formula I in cui R, n ed R1 sono definiti come sopra, R2 è idrogeno, (C1-4)alchile o alogeno ed R3 è idrogeno, (C1-4 )alcossile o (C1-4 )alchiltio; con la clausola che, quando R è metile ed n è 1, R R2 ed R3 non possono essere contemporaneamente idrogeno.

Un terzo gruppo preferito di composti dell'invenzione comprende quei composti di formula I in cui R ed n sono definiti come sopra, R1 rappresenta idrogeno, alogeno, carbo (C1-4)alcossile, formile o fenile, R2 è idrogeno o alogeno ed R3 è idrogeno o (C1-4)alcossile; con la clausola che, quando R è metile ed n è 1, R1, R2 ed R3 non possono essere contemporaneamente idrogeno.

Come qui usato, il termine (C1-4)alchile indica essenzialmente metile, etile, propile, isopropile, nbutile, isobutile e tert.-bufile, mentre il termine (C1-4)alcossile si riferisce, in particolare, a metossile, etossile, propossile, isopropossile, nbutossile, isobutossile e tert .-butossile . Alogeno indica essenzialmente fluoro, cloro, bromo e iodio, mentre col termine (C3-7)cicloalchile si intende identificare gruppi come ciclopropile, ciclobutile, ciclopentile, cicloesile o cicloeptile. Infine, un gruppo (C2-4 )acilico rappresenta acetile, propionile, butirrile e isobutirrile.

Il metodo generale per la preparazione dei composti dell'invenzione contempla il partire da un composto indolico di formula II

dove R1, R2 ed R3 sono definiti come sopra.

Questo viene fatto reagire con un lieve eccesso molare di un alogenoacetonitrile o di acrilonitrile, in un solvente organico inerte come, ad esempio, dimetilformammide, dimetilacetammide e analoghi, in condizioni fortemente basiche, ad esempio in presenza di un idruro o un alcolato di un metallo alcalino o alcalino terroso. La reazione è condotta in atmosfera d'azoto, ad una temperatura variante da circa 0 a circa 30° C, ed è completa in circa 20 ore. Si ottengono i corrispondenti 1-cianometil- o 1- (2-ciano)-etilindoli di formula III

dove m è un numero intero scelto fra 1 e 2, che possono essere isolati e caratterizzati, se lo si desidera, oppure essere usati tal quali per i successivi passaggi.

Secondo un modo di attuazione di questa procedura, quantità sostanzialmente equimolecolari del prescelto composto di formula III e di un'anidride di formula (R CO)2O, dove R è definito come sopra, vengono trattate con idrogeno sotto pressione, in presenza di un adatto catalizzatore quale, ad esempio, Ni/Raney, in un solvente organico inerte comunemente impiegato nelle idrogenazioni catalitiche come, ad esempio, tetraidrofurano, etere etilico, acetato d'etile

e simili. La pressione di idrogeno è compresa fra circa 2 e circa 6 atmosfere. La reazione è condotta ad una temperatura compresa fra circa 20 e circa 60° C, ed è completa in un intervallo di tempo da circa 3 a circa 8 ore.

Alternativamente, il composto indolico di formula III è idrogenato cataliticamente in presenza di ammoniaca, in condizioni sostanzialmente analoghe a quelle sopra riportate, e la miscela risultante, dopo aver rimosso il catalizzatore, è addizionata di una quantità equimolecolare, calcolata sul composto indolico di formula III, di un alogenuro acilico ο di un'anidride di formula R-CO-alo o (R CO) 2O rispettivamente, dove R ha i significati indicati ed alo rappresenta preferibilmente cloro 0 bromo. La reazione è condotta sostanzialmente a temperatura ambiente, in un periodo di tempo variante da circa 30 minuti a circa 4 ore. La presenza di una base organica forte, quale, ad esempio, trietilammina, piridina, picolina e simili, può essere necessaria per un miglior decorso della reazione. Si ottengono i composti di formula I in cui n ed i vari sostituenti R, R1, R2 ed R3 hanno i significati sopra riportati.

Quando le procedure sopra indicate sono eseguite su composti di formula II in cui R1 è un gruppo amminico libero, è necessario dapprima proteggere quest'ultimo mediante un opportuno agente protettivo quale, ad esempio, il gruppo tert.-butossicarbonile (BOC), allo scopo di evitare la loro trasformazione nel corrispondente N-cianometil o N-cianoetil derivato. Successivamente, prima della conversione dei composti di formula III, in cui, tra gli altri, R1 è un gruppo amminico protetto, nei composti di formula I, il gruppo protettivo viene rimosso e rimpiazzato da un altro gruppo protettivo stabile nelle condizioni di reazione adottate, come, ad esempio, il radicale trifluoroacetile, che viene poi allontanato per idrolisi alcalina in modo da ottenere i desiderati composti di formula I in cui R1 è animino.

Sebbene le due procedure illustrate, effettuate sui composti di formula III, siano assolutamente intercambiabili, la seconda, quella, cioè, che prevede, come prima fase, l'idrogenazione catalitica in presenza di ammoniaca, è particolarmente vantaggiosa per la preparazione dei composti in cui R è un gruppo (C3-7)cicloalchilico, o rappresenta trifluorometile .

Data la natura dei sostituenti R1, R2, ed R3 sul nucleo indolico, è possibile trasformare un composto di formula generale I in un altro composto, sempre ricadente nell'ambito della suddetta formula generale, mediante procedure familiari all'esperto del ramo. Così, ad esempio, quando si vogliono ottenere composti in cui R1 è un atomo di alogeno, ad esempio bromo o iodio, si può far reagire convenientemente il corrispondente indolo, in cui R1 è idrogeno, con un adatto agente alogenante, quale, ad esempio, 1,2-dibromo-tetracloroetano o 1,2-diiodoetano, secondo la procedura nota in letteratura per composti analoghi (J. Bergman et al., J.

Org. Chem., 57, 1992, 2495), mentre invece, quando si desiderano prodotti in cui R2 è alogeno, si possono utilizzare, ancora, metodi noti in letteratura per prodotti analoghi (V. Bocchi et al., Synthesis, 1992, 1096-1097; M.R. Brennan et al., Heterocycles, 24, 2879, 1986). Quando, infine, si desiderano composti in cui entrambi R1 ed R2 rappresentano un atomo di alogeno, si possono usare, come adatti agenti alogenanti, bromo, iodio, N-bromosuccinimide e simili.

Un metodo adatto per preparare composti in cui R1 e/o R2 rappresentano un gruppo vinilico consiste nella trasformazione dei composti in cui R1 e/o R2 sono carbo(C1-4)alcossile nei corrispondenti idrossimetil derivati per trattamento con un opportuno agente riducente quale, ad esempio, LiAlH4 e analoghi, nella ossidazione di questi ai corrispondenti formil derivati per trattamento con un adatto agente ossidante quale, ad esempio, il biossido di manganese e nella successiva reazione dei formil derivati così ottenuti con una opportuna ilide del fosforo, ad esempio trifenilfosfoniometilide, nelle condizioni previste dalla nota reazione di Wittig. Invece, l'idrolisi in condizioni acide o basiche dei medesimi composti in cui R1 e/o R2 sono carbo (C1-4)alcossile, fornisce i corrispondenti acidi liberi, che poi possono essere convertiti nelle rispettive ammidi primarie, secondarie o terziarie per reazione, secondo tecniche note, con ammoniaca 0 una mono- o di-(C1-4)alchilammina, per ottenere prodotti di formula I in cui R1 e/o R2 rappresentano carbamoile, oppure mono- o di- (C1-4)alchilcarbamoile .

1 composti in cui R1 mono- o di-(C1-4)alchilammino o {C2-4)acìlammino sono preparati dal corrispondente composto 2-ammino-indolico che, a sua volta, può venir sintetizzato sostanzialmente secondo quanto riportato da K.A. Ohemeng et al., in J. Med. Chem., 34, (4), 1383, 1991 per il 2-ammino-indolo tal quale. La reazione con l'opportuno agente alchilante o acilante, effettuata nelle condizioni note al tecnico del mestiere per le alchilazioni o le acilazioni dei gruppi amminici primari, conduce ai composti desiderati.

1 gruppi (C1-4) alchiltio e ciano, presenti sull'anello benzenico, possono essere ottenuti rimpiazzando l'atomo di bromo del corrispondente bromoderivato. A sua volta, il composto di formula I in cui R3 è ciano può venire trasformato nel corrispondente acido libero per idrolisi in condizioni acide, e questo convertito in ammide primaria, secondaria o terziaria come sopra riportato, per ottenere composti di formula I in cui R3 è carbamoile, oppure mono- o di-(C1-4)alchilcarbamoile.

A seconda degli scopi che appaiono dalla descrizione della presente invenzione, le trasformazioni dei vari sostituenti R1, R2 ed R3 in altri sostituenti R1, R2 ed R3 potranno venir condotte, se lo si desidera, anche sui materiali di partenza di formula II o sugli intermedi cianometil o 2-cianoetil indoli di formula III. Queste, ed altre procedure conosciute nella letteratura adatte per trasformare un sostituente R1, R2 o R3 in un altro sostituente R1, R2 o R3, ricadono negli scopi di questa invenzione. I composti di formula I ottenuti con i metodi sopra descritti vengono isolati e purificati secondo tecniche note.

Come detto sopra, i composti dell'invenzione sono potenzialmente utili nel trattamento di tutti quegli stati patologici che vedono coinvolta la melatonina. In particolare, essi hanno dimostrato affinità, valutata misurando le loro Ki, nei confronti del recettore della melatonina. Tale attività è stata dimostrata valutando le loro Ki, laddove la Ki rappresenta una misura dell'affinità dei composti nei confronti del recettore della melatonina. I valori della Ki sono espressi in moli/litro e sono stati ricavati dall<' >esecuzione di tests in vitro, come descritto da B..Cozzi et al·., Neurosci. Lett., 150, 149, 1993, per competizione con il radioligando 2- [125x]-iodomelatonina, utilizzando come fonte dei recettori melatoninergici il cervello di quaglia.

La tabella 1 riporta le affinità di legame ai recettori della melatonina, relative alla melatonina, dei composti dell'invenzione. Si è sorprendentemente trovato che alcuni di essi sono di gran lunga più potenti della melatonina.

TABELLA 1

Cpd * = composto dell'invenzione ;Mt* = melatonina

Oggetto della presente invenzione è anche l'uso dei nuovi composti come agenti terapeuticamente attivi, in relazione a tutti gli atti e gli aspetti di detto uso industrialmente applicabili, compresa la loro incorporazione in composizioni farmaceutiche. Esempi di tali composizioni farmaceutiche sono le compresse, le pastiglie, i confetti, gli sciroppi e le fiale, queste ultime adatte sia per la somministrazione orale, intramuscolare o endovenosa. Esse contengono la sostanza attiva da sola o in combinazione con i consueti veicoli ed eccipienti farmaceuticamente accettabili.

I dosaggi di sostanza attiva impiegati per combattere tutte quelle affezioni che vedono coinvolto l'ormone melatonina possono variare entro ampi limiti, a seconda del composto usato e della gravità dell'affezione, e sono scelti in modo da assicurare la più efficace copertura terapeutica nell'arco delle 24 ore.

Gli indoli di partenza di formula II sono prodotti commerciali, o sono preparati secondo metodi descritti in letteratura, oppure secondo gli insegnamenti e gli esempi forniti nella presente invenzione .

Gli spettri <1>H-NMR sono stati registrati in CDCl3, con uno spettrometro Bruker 200 Mhz. I Chemical shifts (δ) sono espressi in p.p.m.

I seguenti esempi vengono forniti per illustrare ulteriormente l'invenzione.

Preparazione degli indoli di formula II

1) Il 2-fenilindolo, il 5-metossiindolo e l'indolo sono prodotti commerciali (Aldrich Chemical Co.)

2) Il 6-metossiindolo e il 2-carbometossi-6-metossiindolo sono stati preparati come descritto da M.S. Alien et al., Synthetic Commun., 22 (14), 2077, 1992.

3) Il 2-iodo-5-metossiindolo è stato preparato come descritto da T. Kline, J. Heterocyclic Chem., 22(2), 505, 1985.

4) La sintesi di Madelung modificata (W.Houlihan et al., J. Org. Chem., 4_6, 4511, 1981) è stata adattata per la preparazione del 2-fenil-6-metossiindolo (A. Kasahara et al., J. Heterocyclic Chem., 24 (6), 1555, 1987. L'intermedio N-[(2-metil-5-metossi)fenil ]-benzammide è stato preparato per condensazione della 2-metil-5-metossi-anilina (prodotto commerciale) con cloruro di benzoile in presenza di trietilammina (condizioni: toluene, a ricadere per 3 ore e poi 16 ore a temperatura ambiente; p.f.: 123-5 °C, da toluene). Questo schema è stato usato per preparare indoli di formula I in cui è tienile.

5) Il 2-bromo-6-metossiindolo è stato preparato come descritto nell'Esempio 8A.

ESEMPIO 1

1- [2- (Acetilammino)etil]-6-metossiindolo

A) 1-Cianometil-6-metossiindolo .

Una soluzione di 6-metossiindolo (10 mmoli) in 10 mi di dimetilformammide (DMF) fu aggiunta goccia a goccia ad una sospensione, raffreddata su ghiaccio e posta sotto agitazione, di idruro sodico (0,42 g di una dispersione all' 80% in olio minerale, 14 mmoli) in 30 mi di DMF anidra, sotto atmosfera di azoto. Dopo l'aggiunta, la miscela fu agitata per 30 minuti a 0 °C, si aggiunsero goccia a goccia 1,06 g (14 mmoli) di cloroacetonitrile, e la miscela risultante fu agitata a temperatura ambiente per 16 ore. Essa fu quindi versata in 250 mi di una miscela ghiaccio/acqua ed estratta con acetato di etile (3 x 70 mi). La fase organica fu recuperata, lavata con salamoia, seccata su solfato sodico e concentrata a pressione ridotta, per dare un residuo che fu purificato per cromatografia su colonna di gel silice (eluente: cicloesano/acetato di etile: 7/3 v/v). Si riunirono gli eluati, si evaporò il solvente e si ottenne un residuo che fu cristallizzato da etere etilico/n-esano. Resa: 30%. P.f.: 104-5 °C.

B) Una soluzione di 10 mmoli del composto preparato sotto A) in 50 mi di tetraidrofurano e 20 mi di anidride acetica fu idrogenata in presenza di Ni/Raney, ad una pressione di idrogeno di 4 atmosfere, per 6 ore a 50 °C. Il catalizzatore fu filtrato su celite, il filtrato fu concentrato sotto vuoto e quindi ripartito fra acetato d'etile e NaOH 2N. La fase organica fu lavata con salamoia, seccata su solfato sodico ed evaporata a pressione ridotta per dare il composto del titolo in forma grezza. Esso fu purificato per cromatografia flash su una colonna di gel di silice (cicloesano/acetato di etile: 3/7 v/v) e successiva cristallizzazione. Resa: 73%: P.f.: 118-9 °C (acetato di etile/nesano) .

ESEMPI 2-7

I seguenti composti furono preparati sostanzialmente secondo le procedure dell'Esempio 1A e 1B, partendo dall'appropriato indolo ed effettuando la riduzione/acilazione del corrispondente cianometilindolo in presenza di anidride acetica o anidride propionica .

ESEMPIO 2

2-Fenil-6-metossi-1- [2- (propionilaminino)etil]-indolo

A) 1-Cianometil-2-fenil-6-metossiindolo, da 2-fenil-6-metossiindolo . Il composto fu usato tal quale per il successivo passaggio.

B) Resa del composto del titolo: 6%. P.f. 106-7 °C (etere etilico/n-esano ).

ESEMPIO 3

2-Carbometossi-6-metossi-1- [2- (propionilammino) etil] -indolo

A) 2-Carbometossi-1-cianometil-6-metossiindolo, da 2-carbometossi-6-metossiindolo . Resa: 70%. P.f.

178-80 °C (metanolo) .

B) Resa del composto del titolo: 68%. P.f. 133 °C (acetato di etile/n-esano).

ESEMPIO 4

2-Fenil-1- [2- (propionilammino)etil] -indolo

A) 1-Cianometil-2-fenilindolo, da 2-fenilindolo . Il prodotto viene usato tal quale per il successivo passaggio .

B) Resa del composto del titolo: 7%. Il composto è un olio che mostra i seguenti picchi caratteristici allo spettro <1>R-NMR: 0,96 (t, 3H); 1,92 (q, 2H); 3,42 (q, 2H); 4,40 (t, 3H); 5,19 (s allargato, IH); 6,57 (s, IH); 7,15-7,66 (m, 9H).

ESEMPIO 5

5-Metossi-1- [2-propionilammino)etil]-indolo

A) 1-Cianometil-5-metossiindolo, da 5-metossiindolo. Resa: 33%. P.f.: 97-98 °C (acetato di etile/n-esano) .

B) Resa del composto del titolo: 55%. P.f.: 80-81 °C (acetato d'etile/n-esano).

ESEMPIO 6

2-Iodo-5-metossi-1- [2-(propionilammino)etil]-indolo A) 1-Cianometil-2-iodo-5-metossiindolo, da 2-iodo-5-metossiindolo . Resa: 70%. P.f.: 126-7 °C (acetato d<r >etile/n-esano).

B) Resa del composto del titolo: 25%. P.f.: 129-30 °C (acetato d'etile/n-esano).

ESEMPIO 7

6-Metossi-1- [2-propionilammino)etil]-indolo

Il composto dell'esempio 1A fu convertito nel composto del titolo, come descritto sostanzialmente nell'esempio 1B, sostituendo l'anidride acetica con l'anidride propionica. Resa: 60%. P.f.: 105-6 °C (acetato d'etile/n-esano).

ESEMPIO 8

2-Bromo-6-met05si-1- [2-(propionilammino)etil]-indplo

A) 2-Bromo-6-metossiindolo.

4,2 Mi di una soluzione 2,5 M in n-esano di n-butillitio (10,5 mmoli) fu aggiunta goccia a goccia in 15 minuti ad una soluzione di 6-metossiindolo (1,47 g, 10 mmoli) in 20 mi di tetraidrofurano anidro, a 70 °C, sotto atmosfera di azoto. Dopo aver agitato per 30 minuti a -68 °C, si fece gorgogliare anidride carbonica per 10 minuti nella soluzione, che venne poi gradualmente portata a temperatura ambiente. Si rimosse sotto vuoto l'eccesso di anidride carbonica (10 °C, 1 mmHg) e la soluzione fu concentrata a circa 5 mi. Si aggiunsero altri 15 mi di tetraidrofurano anidro, la sospensione fu raffreddata a -70 °C, si aggiunse goccia a goccia, in 10 minuti, una soluzione di tert.-butillitio (6,2 mi di una soluzione 1,7 M in n-pentano; 10,5 mmoli) e la miscela risultante fu agitata per 2 ore a -68 °C. Si aggiunsero, goccia agoccia, 3,26 g (10 mmoli) di una soluzione di 1,2-dibromotetracloroetano in- 7 mi di tetraidrofurano anidro, e la miscela fu agitata a -68 °C per un'ora e mezza. Essa fu quindi versata in una miscela di 30 g di ghiaccio/acqua e addizionata di una soluzione acquosa satura di cloruro d'ammonio fino a pH 5. La soluzione acquosa fu estratta con etere etilico (3 x 30 mi), gli estratti, riuniti, furono lavati con salamoia, seccati su solfato sodico ed evaporati sotto vuoto a temperatura ambiente. Il residuo semisolido fu purificato per cromatografia flash su una colonna di gel di silice (eluente: cicloesano/acetato d'etile: 9/1 v/v). Le frazioni cromatografiche riunite furono evaporate sotto vuoto, e il residuo ottenuto fu ricristallizzato da cloroformio/n-esano . Resa: 0,68 g (30%). P.f.: 69-71 °C.

B) 2-Bromo-1-cianometil-6-metossiindolo, preparato sostanzialmente secondo la procedura dell'Esempio 1A. Resa: 75%. P.f.: 68-70 °C (dee.; metanolo).

C) Il composto precedente fu trasformato nel prodotto del titolo seguendo sostanzialmente la procedura dell'Esempio 1B. Resa: 45%. P.f.: 97-8 °C (etere etilico).

ESEMPIO 9

1- [2-(Ciclopropancarbonilammino)etil]-indolo

L'1-cianometilindolo è preparato come descritto nell'Esempio 1A, partendo da indolo. 10 Mmoli di questo composto, disciolti in 100 mi di tetraidrofurano furono addizionati di una soluzione etanolica satura di ammoniaca (10 mi), e la risultante miscela fu idrogenata su Ni/Raney per 6 ore, a 50 °C, ad una pressione di 4 atm. Si filtrò il catalizzatore su celite, il filtrato fu concentrato sotto vuoto e il residuo ottenuto fu sciolto in 30 mi di tetraidrofurano anidro. Si raffreddò la miscela con un bagno di ghiaccio e si aggiunsero 0,9 mi (10 mmoli) di ciclopropancarbonil cloruro e 1,4 mi (10 mmoli) di trietilammina . Si tolse il bagno di ghiaccio, e si agitò fino a scomparsa dell'ammina intermedia (monitoraggio per cromatografia su strato sottile). Si evaporò il solvente sotto vuoto, si riprese il residuo con acetato d'etile, la fase organica fu lavata dapprima con una soluzione satura di bicarbonato sodico, poi con salamoia, si seccò su solfato sodico e, infine, si evaporò sotto vuoto l'acetato di etile. Il residuo ottenuto fu purificato per cromatografia flash su colonna di gel di silice (eluente: cicloesano/acetato di etile: 4/6 v/v), si evaporarono a secchezza gli eluati riuniti e si ricristallizzò da acetato di etile/n-esano: Resa: 65% . P.f.: 91-92 °C (acetato d'etile/nesano) .

ESEMPIO 10

1- [2- (Ciclopropancarbonilammino) etil ]-6-metossi indolo

Il composto del titolo fu preparato secondo la procedura dell'Esempio precedente, partendo dall'lcianometil-6-metossiindolo . (Es. 1A) . Resa: 60%. P.f.: 121-23 °C (acetato d'etile/n-esano) .

ESEMPIO 11

6-Metossi-1- [2- (trifluoroacetilammino) etil]-indolo Il composto del titolo fu preparato sostanzialmente secondo la procedura dell'Esempio 9, partendo dall' 1-cianometil-6-metossiindolo (Es. 1A)., impiegando anidride trif luoroacetica (1,41 mi, 10 mmoli) al posto del ciclopropancarbonil cloruro.

ESEMPIO 12

2, 3-Dibromo-6-metossi-1- [2- (propionilammino)etil] -indolo

2,1 Mmoli di N-bromosuccinimide furono aggiunti a porzioni ad una soluzione, raffreddata su ghiaccio, di 1 mmole del composto dell'Esempio 7 in 2,8 mi di acido acetico e 1,4 mi di cloruro di metilene. La miscela risultante, sempre raffreddata su ghiaccio, fu agitata per 30 minuti e, successivamente, per un'ora e mezza a temperatura ambiente. Essa fu quindi posta in una soluzione acquosa al 30% di NaOH, raffreddata su ghiaccio, estratta con acetato di etile (3 x 15 mi), gli estratti organici riuniti furono lavati con salamoia e quindi seccati su solfato sodico. Dopo aver evaporato a secchezza, si ottenne un residuo grezzo, che fu purificato per cromatografia su colonna di gel di silice, eluendo con cicloesano/acetato di etile (3/7 v/v). Gli eluati riuniti furono evaporati a secchezza e il residuo ottenuto fu cristallizzato da acetato d'etile/esano. Resa: 62%. P.f.: 123-5 °C.

Secondo le procedure illustrate nella descrizione dell'invenzione e negli esempi, sono stati preparati i seguenti composti di formula I:

2-Acetilammino-6-metossi-1- [2-(propionilammino)-etil]-indolo

2-Carbamoil-6-metossi-1- [2-(propionilammino)etil]-indolo

2,6-Dimetossi-1- [2-(propionilammino)etil]-indolo 2-Formil-6-metossi-1- [2-(propionilammino)etil]-indolo

6-Metossi-2-vinil-1- [2-(propionilammino)etil]-indolo

2-Bromo-3-metil-6-metossi-1- [2-(propionilammino)-etil]-indolo

2,6-Dibromo-3-metil-1- [2- (propionilammino) etil]-indolo

6-Bromo-2-f enil-1- [2- (propionilammino)etil] -indolo 6-Bromo-2-fenil-3-metil-1- [2- (propionilammino)-etil ]-indolo

2,6-Dibromo-1- [2- (propionilammino) etil]-indolo 2-Bromo-6-iodo-1- [2- (propionilammino)etil] -indolo 2-Bromo-6-iodo-3-metil-1- [2- (propionilammino)etil] -indolo

6-Iodo-2-f enil-1- [2- (propionilammino)etil ]-indolo 6-Iodo-2-fenil-3-metil-1- [2- (propionilammino)etil] -indolo

Claims

RIVENDICAZIONI 1) Composti di formula CH2- (CH2)n— NHCOR i dove : R rappresenta (C1-4 )alchile, (C3-7)cicloalchile o il radicale CF3; R1 è un gruppo scelto da idrogeno, (C1-4)alchile, (C1-4) alcossile, carbo (C1-4)alcossile, formile, alogeno, fenile, tienile, vinile, carbamoile, monoo di- (C1-4)alchilcarbamoile, animino, mono- o di-(C1-4 )alchilammina, (C2-4)acilammino e CF3; R2 rappresenta idrogeno, (C1-4 )alchile, alogeno, carbo (C2-4 )alcossile, carbamoile, mono- o di— (C1-4)alchilcarbamoile oppure vinile; R3 sta per idrogeno, (C1-4 )alchile, {C1-4}alcossile, (C1-4 )alchiltio, alogeno, ciano, carbamoile, oppure mono- o di- (C1-4)alchilcarbamoile; n può essere un numero intero scelto fra 1 e 2; con la clausola che, quando R è metile ed n è 1, R1, R2 ed R3 non possono essere contemporaneamente idrogeno .
2) Composti come definiti nella rivendicazione 1, in cui R, n ed R1 sono definiti come sopra, R2 è idrogeno, (C1-4)alchile o alogeno ed R3 è idrogeno, (C1-4)alchile, (C1-4 )alcossile o (C1-4 )alchiltio; con la clausola che, quando R è metile ed n è 1, R1, R2 ed R3 non possono essere contemporaneamente idrogeno .
3) Composti come definiti nella rivendicazione 1, in cui R, n ed R1 sono definiti come sopra, R2 è idrogeno, (C1-4)alchile o alogeno ed R3 è idrogeno, (C1-4 )alcossile o (C1-4)alchiltio; con la clausola che, quando R è metile ed n è 1, R1, R2 ed R3 non possono essere contemporaneamente idrogeno.
4) Composti come definiti nella rivendicazione 1, in cui R ed n sono definiti come sopra, R1 rappresenta idrogeno, alogeno, carbo (C1-4 )alcossile, formile o fenile, R2 è idrogeno o alogeno ed R3 è idrogeno o (C1-4 )alcossile; con la clausola che, quando R è metile ed n è 1, R1, R2 ed R3 non possono essere contemporaneamente idrogeno.
5) Un composto come definito nella rivendicazione 1, che è 2-fenil-6-metossi-1- [2- (propionilammino)-etil ]-indolo .
6) Un composto come definito nella rivendicazione 1, che è 2-bromo-6-metossi-1- [2- (propionilammino)-etil] -indolo.
7) Un composto come definito nella rivendicazione 1, che è 2-carbometossi-6-metossi-1- [2- (propionilammino )etil ]-indolo .
8) Uso dei composti come definiti nelle rivendicazioni da 1 a 7 come agenti terapeuticamente attivi.
9) Composizioni farmaceutiche utili per il trattamento delle affezioni in cui è coinvolto l'ormone melatonina, che comprendono una quantità efficace di un composto come definito nelle rivendicazioni da 1 a 7 in unione con uno o più eccipienti farmaceuticamenete accettabili.