CZ279605B6

CZ279605B6 - Deriváty 1,3-Dihydro-2H-indol-2-onu substituované v poloze 4 a 6

Info

Publication number: CZ279605B6
Application number: CZ163793A
Authority: CZ
Inventors: Edward J. Glamkowski; Barbara E. Kurys
Original assignee: Hoechst Marion Roussel, Inc.
Priority date: 1990-11-02
Filing date: 1990-11-02
Publication date: 1995-05-17
Also published as: CZ163793A3

Abstract

Deriváty 1,3-dihydro-2H-idol-2-onu substituované v poloze 4 a 6 obecného vzorce II, ve kterém R.sub.3 .sub..n.znamená vodík nebo C.sub.1.n.-C.sub.22 .n.alkyl, kyano-C.sub.1.n.-C.sub.22 .sub..n.alkyl nebo C.sub.1.n.-C.sub.22 .n.alkyl, R.sub.6 .n.vodík nebo C.sub.1.n.-C.sub.22 .sub..n.alkyl, m je celé číslo 1,1 nebo 2 a X je vodík, halogen, C.sub.1.n.-C.sub.6 .n.alkyl, nitroskupina nebo aminoskupina. Tyto sloučeniny představují cenné meziprodukty pro přípravu 4- a 6-karbamátových derivátů odvozených od fysostigminu.ŕ

Description

Deriváty l,3-Dihydro-2H-indol-2-onu substituované v poloze 4 a 6 (57) Anotace:

Deriváty l,3-dihydro-2H-lndol-2-onu substituované v poloze 4 a 6 obecného vzorce II, ve kterém R3 znamená vodík nebo C1-C22 alkyl, R4 vodík, kyano-Ci-C22- -alkyl nebo C1-C22 alkyl, Re vodík nebo C1-C22 alkyl, mje celé číslo 0, 1 nebo 2 a X Je vodík, halogen, C1-C6 alkyl, nitroskupina nebo aminoskupina. Tyto sloučeniny představují cenné meziprodukty pro přípravu 4- a 6-karbamátových derivátů odvozených od fysostigminu.

(Π)

CZ 279 605 B6

Deriváty 1,3-Dihydro-2H-indol-2-onu substituované v poloze 4 a 6

Oblast techniky

Vynález se týká nových derivátů 1,3-dihydro-2H-indol-2-onu substituovaných v poloze 4a 6, které jsou cennými látkami pro přípravu 4- a 6-karbamátových derivátů odvozených od fysostigminu, které jsou vhodné pro léčení paměťových dysfunkcí způsobených sníženou cholinergní funkcí, jako je například Alzheimerova nemoc.

Dosavadní stav techniky

Postup přípravy podobných sloučenin je znám z dosavadního stavu techniky z publikace: Julian a kol., J. Chem. Soc. 1935, 563-566 a 755-757. Tato syntéza je ovšem popsána pouze pro sloučeniny, u kterých benzenových kruh bicyklických a tricyklických sloučenin obsahoval substituenty v poloze 5, zatímco nové sloučeniny podle vynálezu mají substituenty v poloze 4a 6 tohoto benzenového kruhu.

Podstata vynálezu

Podstatou uvedeného vynálezu jsou deriváty 1,3-dihydro-2Hindol-2-onu substituované v poloze 4 a 6 obecného vzorce II:

ve kterém znamená:

R₃ atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 22 atomů uhlíku,

R₄ znamená atom vodíku, kyanoalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 22 atomů uhlíku, nebo aminoalkylovou skupinu obsahující 1 až 22 atomů uhlíku,

Rg znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 22 atomů uhlíku, m znamená celé číslo 0, 1 nebo 2, a každý ze substituentů X znamená nezávisle atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nitroskupinu nebo aminoskupinu, a farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami odvozené od těchto sloučenin.

Tyto shora uvedené sloučeniny obecného vzorce II jsou cennými látkami pro přípravu 4- a 6-karbamátových derivátů odvozených od fysostigminu obecného vzorce I:

-1CZ 279605 B6

ve kterém znamená:

R-L alkylovou skupinu obsahující 1 až 2 2 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 12 atomů uhlíku, bicykloalkylovou skupinu obsahující 7 až 11 atomů uhlíku, arylovou skupinu definovanou obecným vzorcem

ve kterém znamená:

Z atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu nebo aminoskupinu, a n je celé číslo 1 až 3, nebo arylalkylovou skupinu definovanou obecným vzorcem

kde Z a n byly již definovány shora a alkylenová skupina obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku,

R₂ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až atomů uhlíku, nebo

-NR₁R₂ skupina tvoří monocyklický nebo bicyklický kruh obsahující až 12 atomů uhlíku, m znamená celé číslo 0, 1 nebo 2, jednotlivé substituenty X znamenají nezávisle atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nitroskupinu nebo aminoskupinu.

-2CZ 279605 B6

Tyto sloučeniny obecného vzorce I je možno použít při léčení deficitu cholinergních látek, jako je tomu například u Alzheimerovy nemoci, vzhledem k tomu, že inhibují acetylcholinesterázu, a tím zvyšují úroveň acetylcholinu v mozkové tkáni.

V popisu uvedeného vynálezu jsou pro definování uvedených sloučenin použity některé termíny, které budou blíže objasněny.

Termínem alkyl se míní nasycený přímý nebo rozvětvený uhlovodíkový řetězec obsahující 1 až 22 atomů uhlíku, přičemž v rámci tohoto termínu se nižší alkylovou skupinou míní alkyl obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, jako jsou například methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina, 2-butylová skupina, neopentylová skupina, n-hexylová skupina a podobné další skupiny.

Termínem arylalkylová skupina se míní jednovazný substituent, který sestává z arylové skupiny, jako je například fenylová skupina, o-tolylová skupina, m-methoxyfenylová skupiny, atd., která je definována obecným vzorcem

ve kterém znamená:

Z atom vodíku, atom halogenu, nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu a aminovou skupinu, a n je celé číslo od 1 do 3, a která je napojena na nižší alkylenovou skupinu, tzn. alkylenovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, přičemž volná vazba je na uvedené alkylenové skupině a tato arylalkylová skupina má obecný vzorec:

Tímto termínem alkylen se míní dvojvazný zbytek odvozený od nižší alkylové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem a obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, přičemž tato alkylenová skupina má volné vazby na dvou koncových uhlíkových atomech, jako je například:

methylenová skupina -CH-, ethylenová skupina -CH₂CH₂-, propylenoI vá skupina -CH₂CH₂CH₂-, isopropylenová skupina -CH₂CHCH₂-, atd.

-3CZ 279605 B6

Termínem alkoxyskupina se míní jednovazný substituent, který je tvořen alkylovou skupinou napojenou na etherový kyslík, a který má volnou vazbu na tomto etherovém kyslíku, přičemž jako příklad těchto skupin je možno uvést methoxyskupinu, ethoxyskupinu, propoxyskupinu, butoxyskupinu, pentoxyskupinu, atd.

Termínem halogen se míní prvek ze skupiny halogenů, to znamená fluór, chlór, bróm a jód.

Termínem cykloalkylová skupina se míní jednovazný substituent představující nasycený uhlovodík a tvořící přinejmenším jeden uhlovodíkový kruh obsahující 3 až 12 atomů uhlíku, jako je například cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, cyklooktyl, atd. Volná vazba je u této skupiny na uhlíku tohoto karbocyklického kruhu. Tato cykloalkylová skupina může být substituována jednou nebo dvěma nižšími alkylovými skupinami, to znamená alkylovými skupinami obsahujícími 1 až 6 atomů uhlíku, přičemž může být také substituována na jednom z uhlíkových atomů kruhu za vzniku spirosloučeniny, kde každý z vytvořených kruhů představuje cykloalkylovou skupinu obsahující -3 až 8 atomů uhlíku. Termínem bicykloalkylová skupina se míní bicykloalkylová skupina obsahující 7 až 11 atomů uhlíku.

Postup přípravy sloučenin podle uvedeného vynálezu bude v dalším popsán podrobněji, přičemž v tomto postupu mají R-j_, R₂, R₃, R₄, R₅, Rg, X a m stejný význam jako bylo uvedeno shora.

V dále uvedených strukturních vzorcích znamenají vlnovky skutečnost, že substituenty mohou být umístěny nad nebo pod rovinou systému tří kruhů. Z hlediska prostorového omezení musí být uvedené dva substituenty v poloze 3a a 8a umístěny oba nad rovinou nebo oba pod rovinou uvedené struktury. V případě, že jsou tyto substituenty oba umístěny nad rovinou uvedené struktury tvořené systémem tří kruhů, jedná se o 3aS-cis konfiguraci a v případě, že jsou tyto substituenty oba umístěny pod rovinou uvedené struktury tvořené systémem tří kruhů, jedná se o 3aR-cis konfiguraci. V popisu uvedeného vynálezu bude v případech, kdy je třeba znázornit jediným obecným vzorcem (z důvodu úspory místa) obě konfigurace 3aS-cis a 3aR-cis nebo racemickou směs těchto forem, použito znázornění s vlnitými čarami, jako tomu bylo například u shora uvedené sloučeniny obecného vzorce I.

Sloučeniny podle uvedeného vynálezu je možno připravit ze sloučenin obecného vzorce IV (ve kterém X znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, atom halogenu nebo nitroskupinu), přičemž se použije syntetického postupu podle Juliana a kol. (J. Chem. Soc. 1935. 563-566 a 755-757). Podle tohoto syntetického postupu podle Juliana a kol. jsou substituenty na benzenovém kruhu těchto bicyklických nebo tricyklických sloučenin umístěny v 5-poloze, zatímco sloučeniny podle uvedeného vynálezu mají substituenty libovolně ve 4-poloze nebo 6-poloze tohoto benzenového kruhu. Podrobnosti oddělení optických isomerů je možno nalézt bud' ve výše uvedené publikaci Juliana a kol. na str. 755-757, nebo v publikacích: Schonenberger a kol., J. Med. Chem., 1986, Volume 29, 2268-2273; a Helv. Chim. Acta, 1986, Volume 69, 283-287 a 1486-1497.

-4CZ 279605 B6

CH₃i

(νιιι)

(IX)

-5CZ 279605 B6

Po případném rozdělení optických isomerů je možno takto získané sloučeniny podle vynálezu použít pro přípravu dalších farmaceuticky účinných sloučenin, přičemž se postupuje následujícím způsobem:

BBr, ---i—>.

nebo AICI₃

Takto získaná sloučenina obecného vzorce XII:

(XII)

-6CZ 279605 B6 ve kterém mají X a m stejný význam jako bylo uvedeno shora, to znamená 6-fenolový prekurzor 6-karbamátového derivátu fysostigminu, se potom rozpustí ve vhodném inertním rozpouštědle, jako je například benzen, tetrahydrofuran, dichlormethan a podobně, který se předem zbaví plynů. Tímto odplyněním se předejde oxidaci uvedené sloučeniny vzduchem. Po promíchání reakční směsi se přidá 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (dále označovaný jako DBU) jako katalyzátor. V další fázi se přidá isokyanát obecného vzorce:

R₁ - N = C = O ve kterém má R^ stejný význam jako bylo uvedeno shora, čímž se získá sloučenina obecného vzorce Ia:

(ia) kde jednotlivé symboly mají již uvedený význam. Tato reakce obvykle proběhne rychle při teplotě místnosti, přičemž běžně se reakční doba pohybuje v rozmezí od 0,5 hodiny do 2 hodin.

Podle dalšího provedení je možno připravit sloučeniny obecného. vzorce I v nichž navzájem spojené části tvořící skupinu -NRiR₂ vytvářejí'bicyklický kruh, přičemž se sloučenina obecného vzorce XII uvede do reakce s 1,1'-karbonyldiimidazolem vzorce XX:

(XX) a potom se k reakčnímu roztoku přidá cyklický amin, jako je například 3-azabicyklo[3.2.2Jnonan vzorce XXI:

N-H (XXI)

-7CZ 279605 B6

Reakce mezi sloučeninou vzorce XII a 1,1'-karbonyldiimidazolem se obvykle provádí tak, že se připraví roztok sloučeniny XII ve vhodném inertním rozpouštědle, jako je například dichlormethan, tetrahydrofuran a podobně, ze kterého se odstraní plyny, potom se přidá 1,1'-karbonyldiimidazol a tato reakční směs se míchá po dobu v rozmezí od 1 hodiny do 5 hodin při teplotě místnosti. Karbamační reakce se obvykle provádí tak, že se k roztoku získanému shora uvedeným způsobem přidá azabicyklononan (což je cyklický amin) a tento roztok se promíchává při teplotě místnosti po dobu v rozmezí od 1 hodiny do 24 hodin.

5-Brom-6-karbamátové deriváty sloučenin obecného vzorce I je možno získat následujícím způsobem.

Sloučenina vzorce XI:

(XI) se uvede do reakce s N-halogensukcinimidem, jako je například N-bromsukcinimid nebo N-chlorsukcinimid, to znamená halogenačním činidlem obecného vzorce:

I

Hal ve kterém Hal znamená atom halogenu, za vzniku sloučeniny vzorce XIII:

(Xlll)

Tato reakce se obvykle provádí v nižším alkoholu, jako je například methanol nebo ethanol, a v přítomnosti katalyzátoru, jako je například bromovodík, chlorovodík a podobně, přičemž tato reakce probíhá při nižších teplotách po dobu v rozmezí od 0,5 hodiny do 24 hodin.

-8CZ 279605 B6

Takto získaná sloučenina obecného vzore XIII se uvede do reakce s bromidem boritým jako dealkylačním činidlem což se provádí v přítomnosti uhlovodíkového nebo halogenuhlovodíkového rozpouštědla, jako je například dichlormethan, hexan, atd., při teplotě v rozmezí od asi 0 ’C do asi 50 ’C po dobu v rozmezí od 1 hodiny do 24 hodin, čímž se získá sloučenina obecného vzorce XIV:

(XIV)

Tato sloučenina uvádí do reakce s DBU obecného vzorce XIV se v následující a isokyanátem obecného vzorce:

fázi ve kterém má stejný význam jako bylo uvedeno shora, čímž se získá sloučenina obecného vzorce XV:

(xv)

Tato reakce se obvykle provádí v inertním rozpouštědle, jako je například benzen, při teplotě místnosti po dobu v rozmezí od 0,5 hodiny do 24 hodin.

4-Fenolový prekurzor skupiny 4-karbamátových derivátů obecného vzorce I je možno připravit podle schéma syntézy uvedeného ve shora citované publikaci Juliana a kol. Při provádění Friedel-Craftsovy cyklizace sloučenin obecného vzorce V za vzniku sloučenin obecného vzorce VI bylo podle uvedeného vynálezu zjištěno, že se při této reakci tvoří vedlejší produkt vzorce Via:

-9CZ 279605 B6 přičemž tuto látku je možno použít jako 4-fenolový prekurzor pro skupinu 4-karbamátových sloučenin. V následující fázi se podle tohoto provedení místo reakčního stupně, kdy se kyanoalkylový derivát převádí na aminoalkylový derivát, použije postupu, podle kterého se kyanoalkylový derivát vzorce XVI:

(XVI) uvádí do reakce s hydridem kovu, jako je například lithiumaluminiumhydrid, působící jako redukční činidlo, čímž se získá sloučenina vzorce XVII:

(xvn)

Tato reakce se obvykle provádí ve vhodném rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran, a při teplotě v rozmezí od 0 °C do 50 °C po dobu 1· hodiny až 24 hodin (nebo při teplotě varu pod zpětným chladičem).

Sloučenina vzorce XVII se potom uvede do reakce s formaldehydem a borohydridem sodným za vzniku sloučeniny vzorce XVIII:

( XVIII)

Tato reakce se obvykle provádí v nižším alkanolovém rozpouštědle, jako je například methanol nebo ethanol, v přítomnosti bazické sloučeniny, jako je například triethylamin, a při teplotě v rozmezí od 0 ’C do 50 “C po dobu v rozmezí od 1 hodiny do 24 hodin.

-10CZ 279605 B6

Tato sloučenina vzorce XVIII se potom uvede do reakce s chloridem hlinitým nebo bromidem boritým, čímž se získá sloučenina vzorce XIX:

(XIX)

Takto získaná sloučenina představuje bezprostřední 4-fenolový prekurzor skupiny 4-karbamoylových sloučenin obecného vzorce I.

Tato sloučenina vzorce XIX se potom použije pro další reakční postup stejným způsobem jako 6-fenolový prekurzor, to znamená, že se uvádí do reakce s DBU v benzenu zbaveném plynů a potom s isokyanátem obecného vzorce:

R-L - N = C = O ve kterém R-l má stejný význam jako bylo uvedeno shora, za vzniku sloučeniny obecného vzorce Ib:

( Ib)

Pro přípravu farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami je možno použít farmaceuticky přijatelné anorganické kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromvodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná a kyselina chloristá, a organické kyseliny, jako je kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina octová, kyselina jantarová, kyselina salicylová, kyselina maleinová, kyselina fumarová a kyselina šťavelová.

Příklady provedení vynálezu

Sloučeniny podle uvedeného vynálezu a postup jejich přípravy budou blíže objasněny v následujících příkladech, které mají pouze ilustrativní význam a rozsah vynálezu nijak neomezují.

-11CZ 279605 B6

Příklad 1

Postup přípravy 2-brom-N-(3-methoxyfenyl)-N-methylpropanamidu.

Podle tohoto provedení byl roztok obsahující 265 gramů N-methyl-m-anisidinu, 269 mililitrů triethylaminu a 550 mililitrů toluenu, promícháván při teplotě 0 °C, přičemž potom bylo po kapkách přidáno 202,6 mililitru 2-brompropionylbromidu. Tato směs byla potom mechanicky promíchávána po dobu přes nod při teplotě místnosti. Potom byla k získané reakční směsi přidána, voda, vodná vrstva byla oddělena a extrahován ethylacetátem. Organické fáze byly spojeny, spojený podíl byl promyt 2 N roztokem kyseliny chlorovodíkové a vysušen síranem sodným. Použité rozpouštědlo bylo odpařeno, čímž byl získán olej, který byl přečištěn destilací. Získaný destilát byl rozpuštěn v isopropyletheru. Z tohoto roztoku byl krystalizací získán 2-brom-N-(3-methoxyfenyl)-N-methylpropanamid.

Teplota tání: 55 až 56 ’C.

Analýza pro C₁₁H₁₄BrNO₂:

vypočteno: 48,55 % C 5,19 % H 5,15 % N nalezeno: 48,52 % C 5,22 % H 5,10 % N.

Příklad 2

Postup přípravy 1,3-dihydro-6-hydroxy-l,3-dimethyl-2H-indol-2-onu

Podle tohoto provedení bylo do tříhrdlové nádoby s kulatým dnem o objemu 1 litr, která byla opatřena mechanickým míchadlem, přikapávací nálevkou a chladičem, za kontinuálního proplachování dusíkem přidáno 112 gramů bezvodého chloridu hlinitého a potom 160 mililitrů 1,2-dichlorbenzenu. Tento systém byl zahříván na olejové láznio teplotě 145 °C. Jakmile vnitřní teplota dosáhla 130 °C byl po kapkách přidáván 2-brom-N-(3-methoxyfenyl)-N-methýrpropahamíd v množství 65,5 gramu, přičemž tento přídavek byl proveden během 15 minut. Po skončeném přidávání byla přikapávací nálevka opláchnuta 1,2-dichlorbenzenem, který byl přidán k horké reakční směsi. Po 2 hodinách zahřívání při teplotě 145 °C byla získaná reakční směs ochlazena na teplotu místnosti a potom byla nalita za míchání do směsi obsahující 450 mililitrů koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 1,5 kilogramu ledu. Reakční baňka byla potom opláchnuta 500 mililitry methylenchloridu, který byl přidán k reakční směsi, tato směs byla ještě 10 minut míchána, a potom byla zfiltrována přes vrstvu celitu, který byl potom důkladně promyt dichlormethanem (DCM). Získaný filtrát byl nalit do dělicí nálevky, organická fáze byla oddělena, vysušena síranem sodným, rozpouštědlo bylo odpařeno a olejový zbytek byl přečištěn chromatograf ickým způsobem na silikagelu za použití 1 % methanolu v.......DGM-..........Tímto-způsobem- bylo získáno 28 gramů surového pevného produktu, který byl překrystalován ze směsi methanolu a etheru, čímž bylo získáno 4,75 gramu 1,3-dihydro-6-hydroxy-l,3-dimethyl-2H-indol-2-onu ve formě prášku o teplotě tání v rozmezí 176 až 177 °C. Překrystalováním matečného louhu bylo získáno 19,6 gramu druhého podílu, takže celkový výtěžek produktu byl 24,35 gramu.

-12CZ 279605 B6

Analýza pro ^cio^H11^N02^:vypočteno: 67,77 % C nalezeno: 67,56 % C

6,27 % H 7,91 % N

6,24 % H 7,87 % N

Příklad 3

Postup přípravy 1,3-dihydro-6-methoxy-l,3-dimethyl-2H-indol-2-onu

Pod-le-tohoto provedení byla suspenze obsahující 56,6 gramu

1,3-dihydro-6-hydroxy-l,3-dimethyl-2H-indol-2-onu, 65,9 gramu mletého uhličitanu draselného a 420 mililitrů acetonu pro vysokotlakou kapalinovou chromatografii, promíchávána mechanicky při teplotě místnosti, přičemž současně bylo po kapkách přidáváno 44,1 gramu dimethylsulfátu. Přikapávací nálevka byla potom nahražena chladičem a získaná suspenze byla zahřívána po dobu 5 hodin při teplotě varu pod zpětným chladičem. Uhličitan draselný byl odfiltrován a promyt důkladně acetonem. Aceton byl potom odpařen a získaný zbytek byl přečištěn destilací, čímž bylo získáno 37,2 gramu olejového zbytku. Tento zbytek byl rozpuštěn v 75 mililitrech etheru a získaný roztok byl umístěn do mrazicího zařízení, přičemž zde byl ponechán stát po dobu přes noc. Tímto způsobem bylo získáno 31,3 gramu pevného 1,3-dihydro-6-methoxy-l,3-dimethyl-2H-indol-2-onu. Teplota tání: 44 až 46 °C.

Analýza pro ^cn^Hi3^NO2^: vypočteno: 69,09 % C 6,85 % H 7,32 % N nalezeno: 68,91 % C 6,71 % H 7,26 % N.

Příklad 4

Pos-tup přípravy 3-kyanomethyl-l, 3-dihydro-6-methoxy-l, 3-dimethyl-2H-indol-2-onu.

Podle tohoto provedení bylo 16,4 gramu 1,3-dihydro-6-methoxy-1,3-dimethyl-2H-indol-2onu a 6,7 mililitru jodacetonitrilu rozpuštěno ve 125 mililitrech bezvodého ethanolu a takto získaná směs byla promíchávána, přičemž současně byl přidáván po kapkách ethoxid sodný (5,8 gramu, 32 mililitru 21% roztoku v tetrahydrofuranu). Po dokončení tohoto přídavku byla tato směs 3 hodiny zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem. Ethanol byl odstraněn za sníženého tlaku a získaný zbytek byl rozdělen mezi ether a vodu. Etherová vrstva byla sušena síranem sodným a potom byla odpařena, přičemž získaný zbytek byl přečištěn chromátografickým způsobem v kolně Prep 500 (eluční činidlo DCM), čímž bylo získáno 13,2 gramu produktu ve formě oleje. Tento olej byl porom triturován s etherem, čímž bylo získáno 10,4 gramu pevného 3-kyanomethyl-l,3-dihydro-6-methoxy-l,3-dimethyl-2H-indol-2-onu.

Teplota tání: 107 až 109 °C.

Analýza pro C₁₃H₁₄ N₂°:

vypočteno: 67,81 % C 6,13 % H 12,17 % N nalezeno: 67,75 % C 6,03 % H 12,13 % N.

-13CZ 279605 B6

Příklad 5

Postup přípravy hemihydrátu salicylátu 3-(2-aminoethyl)-l,3-dihydro-6-methoxy-l,3-dimethyl-2H-indol-2-onu.

Podle tohoto provedení byly 3 gramy 3-(kyanomethyl)-1,3-dihydro-6-methoxy-l,3-dimethyl-2H-indol-2-onu rozpuštěny ve 35 mililitrech methanolu a 4,4 mililitru koncentrované kyseliny chlorovodíkové. K tomuto roztoku bylo potom přidáno 0,1 gramu 10% PtC>2 a získaná směs byla hydrogenována po dobu 2 hodin při tlaku 0,35-MPa-.· Použitý· methanol byl odstraněn za sníženého tlaku a získaný zbytek byl zředěn 35 mililitry ledové vody a 2,5 mililitru. 50%-- hydroxidu sodného. Získaný produkt byl extrahován methylenchloridem, potom byl vysušen síranem hořečnatým a odpařen, čímž byl získán olejovitý zbytek. Tento materiál byl potom přečištěn chromatografickým způsobem v koloně Prep 500 za použití 10% methanolu v DCM jako elučního činidla, čímž bylo získáno 2,5 gramu oleje. Salicylát byl vysrážen z etherového roztoku, přičemž tímto způsobem bylo získáno 3,3 gramu výsledného produktu, tzn. hemihydrátu salicylátu 3-(2-aminoethyl)-l,3-dihydro-6-methoxy-

1,3-dimethyl-2H-indol-2-onu.

Teplota tání: 160 °C.

Analýza pro ^C13^H18^N2°2

C₇H₆O₆. 0,5 H₂O:

vypočteno: 62,97 % C 6,62 % H nalezeno: 63,22 % C 6,56 % H

7,25 % N

7,30 % N.

PATENTOVÉ

NÁROKY

Deriváty 1 ,.3-dihydro-2H-indol-2-onu substituované v poloze

Claims

Deriváty 1 ,.3-dihydro-2H-indol-2-onu substituované v poloze

4 a 6 obecného vzorce II:

ve kterém znamená:

R₃- atom-vodíku.....nebo--alkylovou skupinu obsahující 1 až 22 atomů uhlíku,

R₄ znamená atom vodíku, kyanoalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 22 atomů uhlíku nebo aminoalkylovou skupinu obsahující 1 až 22 atomů uhlíku,

-14CZ 279605 B6

Γ

R₆ znamena atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až

22 atomů uhlíku, m znamená celé číslo 0, 1 nebo 2, a každý ze substituentů X znamená nezávisle atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nitroskupinu nebo aminoskupinu, a farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami odvozené od těchto sloučenin.