Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Phenylalkylaminoguanidinen der Formel
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worin A eine gerade Alkylengruppe mit 2 oder 3 C-Atomen, R1 und R2 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen, Methyl, Äthyl, Methoxy oder Äthoxy darstellen bzw. deren Säureadditionssalzen.
Die erfindungsgemässen Verbindungen besitzen eine ausgeprägte hypotensive Wirkung, wie dies der nachfolgenden Tabelle I, worin Resultate von Vergleichsversuchen mit bekannten Hypotensiva zusammengefasst sind, zu entnehmen ist. Als pharmakologisches Mass für die hypotensive Wirkung gelten das Abnehmen des Noradrenalingehaltes im Herzen der Maus und das Ausbleiben der Nickhautkontraktion bei prä- und postganglionärer Reizung des Halssympathicus der Katze. Diese Effekte werden, bei vergleichbarer oder geringerer Toxizität (DL 50 i.p.; Kolonne 3 der Tabelle I), durch geringere Mengen an Verbindungen gemäss Formel I hervorgerufen als durch die Vergleichssubstanzen (Kolonnen 5 und 6 von Tabelle I) oder liegen zumindest in vergleichbarer Grössenordnung (Kolonne 4 von Tabelle I).
Darüber hinaus werden die Verbindungen gemäss Formel I zum Teil wesentlich besser resorbiert als die Vergleichssubstanzen, was aus einem geringeren Verhältns zwischen oraler und intraperitonealer Toxizität (DL 50 p.o./DL 50 i.p.) hervorgeht. Während dieses Verhältnis z. B. bei Guanethidin 16,7/1 beträgt, macht es z. B. für das Produkt gemäss Beispiel 1 nur 4,3/1 aus.
Praktisch bedeutet dies, dass man bei oraler Verabreichung mit entsprechend geringeren Dosierungen auskommt. Schliesslich tritt insbesondere bei Behandlung mit Guanethidin häufig Diarrhoe auf. was bei den Verbindungen gemäss Formel I nicht der Fall ist.
Tabelle I Verbindung Toxizität Maus Noradrenalingehalt Abschwächung des mg/kg im Herzen Sympathicus-Reizeffektes (in U der Kontrollen) ED 50 mg/kg i.v.
DL 50 p.o. DL 50 i.p. nach
50 mg/kg i.p. Meer- Katze (Maus) schwein (1) (2) (3) (4) (5) (6) a) Vergleichssubstanzen Guanethidin 3000 180 25 2 2 N-[2-(2.6-Dichlorphenoxy)- äthylamino]-guanidin Hydrogensulfat 850 150 85 3 3 N-Guanidino-a-methvl- j3-phenäthylamin-Hydro- chlorid 150 55 10 5 Benzylaminoguanidin 260 122 45 > 4 > 4 b) erfindungsgemässe
Substanzen Verbindung gemäss Beispiel 1 520 120 57 1 2 Verbindung gemäss Beispiel 3 320 66 12 4 Verbindung gemäss Beispiel 4 700 140 27 7 7 Verbindung gemäss Beispiel 7 96 31 5 Verbindung gemäss Beispiel 8 520 160 64 1 1,5 Verbindung gemäss Beispiel 12 1030 220 56 1.8 1,5
Erfindungsgemäss gelangt man zu Phenylalkylaminoguanidinen der Formel (I), indem man Phenylalkenylidenaminoguanidine der Formel
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bzw.
von Säureadditionssalzen davon, worin A' eine der Alkylengruppe A entsprechende Alkenylylidengruppe darstellt. während R1 und R2 die vorgenannte Bedeutung besitzen. hydriert.
Die Hydrierung von Verbindungen der Formel (II) erfolgt zweckmässigerweise mit Wasserstoff katalytisch. Die Einzelheiten des Verfahrens können den nachfolgenden Beispielen entnommen werden.
Die Ausgangsverbindung (II) bzw. deren Säureadditionssalze erhält man z. B. durch Umsetzen einer Carbonylverbindung der Formel
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worin A'. R, und R2 die obengenannte Bedeutung haben, mit Aminoguanidin bzw. einem Säureadditionssalz davon.
Soweit nach dem beschriebenen Verfahren freie Basen erhalten werden, können diese gegebenenfalls nachträglich in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden.
Als Säureadditionssalze von Phenylalkylaminoguanidinen der Formel I kommen diejenigen der gebräuchlichen anorganischen und organischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwas serstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Kohlensäure, Oxalsäure, Weinsäure, Toluolsulfonsäure und dergleichen in Betracht.
Beispiel 1 y-Phenylpropylaminoguanidin
Eine Lösung von 34,25 g (0,25 Mol) Aminoguanidin Hydrogannitrat in einem Gemisch aus 250 ml 93 %igem Äthanol und 50 ml Wasser wird auf Rückfluss zum Sieden erhitzt und innert 30 Minuten mit einer Lösung von 37,4 g (0,275 Mol) Cinnamaldehyd in 150 ml 93 %igem Äthanol versetzt.
Das Reaktionsgemisch wird während weiteren 3 Stunden auf Rückfluss gehalten. Nach Konzentrieren des Reaktionsgemisches im Dünnschicht-Rotationsverdampfer erhält man 51,8 g (83% der Theorie) Cinnamaldehyd-guanylhydrazon Hydrogennitrat in Form von hellgelben Nadeln vom Schmelzpunkt 194-195 C (Zersetzung).
Eine Suspension von 39 g (0,155 Mol) dieser Verbindung in 1000 ml absolutem Äthanol wird in Gegenwart von 0,5 g Adams-Katalysator bei 45" C bis zum Aufhören der Wasserstoffaufnahme hydriert. Nach Filtrieren zur Entfernung des Katalysators dampft man das Reaktionsgemisch im Dünnschicht-Rotationsverdampfer zur Trockne ein. Man erhält 38,2 g (98 % der Theorie) y-Phenylpropylaminoguanidin Hydrogennitrat in Form eines weissen Pulvers vom Schmelzpunkt 72-76 C, welcher sich nach Umkristallisieren aus Äthanol/Diisopropyläther auf 81-84" C erhöht.
Bei analogem Vorgehen, wie in dem oben beschriebenen Beispiel, erhält man weiterhin z. B. die in der nachfolgenden Tabelle II angeführten Verbindungen. In der Kolonne rechts sind in Klammer die Lösungsmittel bzw. Lösungsmittelgemische angegeben, aus welchen die Kristallisation erfolgte; dabei bedeuten: Ae Äther, Ael Äthanol, D Diisopropyläther, I Isopropanol, M Methanol, P n-Propanol und W Wasser.
Tabelle II Beispiel A R1 R2 Form Smp.
2 -(CH2)2- o-OCH3 H Hydrogennitrat 129-132"C (W)
3 -(CH2)2- p-Cl H Semidihydrogensulfat 192-195"C (Ael/W)
Hydrogennitrat 146-147 C Zers. (Ael)
4 -(CH2)2- m-CHs H Semidihydrogensulfat 171-174 C Zers. (Ael/D)
Hydrogennitrat 96- 98 C(P/W)
5 -(CH2)2- p-CH3 H Semidihydrogensulfat 178-184 C (Ael)
Hydrogennitrat 118119 C (W)
6 -(CH2)2- o-CH3 H Semidihydrogensulfat 171-176"C Zers.
(Ael/I)
Hydrogennitrat 150-151 C (W/I)
7 -(CH2)2- p-F H Semidihydrogensulfat 152-155 C (Ael/D)
Hydrogennitrat 123124 C (W)
8 -(CH2)2- o-F H Semidihydrogensulfat 170-173 C (Ael/W)
Hydrogennitrat 133-134 C (W)
9 -(CH2)2- p-OCH3 H Semidihydrogensulfat 307-215 C Zers.
(Ael/W)
Hydrogennitrat 116-118 C (Ael)
10 -(CH2)2- p-Br H Hydrogennitrat 160-162 C (W)
11 -(CH2)2- m-Cl H Hydrogennitrat 117-120 C (W)
12 -(CH2)2- o-Cl H Hydrogennitrat 1581600 C (W)
13 -(CH2)2- o-Br H Hydrogennitrat 158-162 C (W)
14 -(CH2)2- 3-Cl 4-Cl Semidihydrogensulfat 2300 C (M/D)
15 -(cH2)2- 2-Cl 4-Cl Hydrogennitrat 161-163"C (P)
16 -(CH2)3- o-F H Hydrogennitrat 78 C (I/D)
17 -(CH2)3- p-F H Hydrogennitrat 89-92 C (P/D)
18 -(CH2)3- o-Cl H Hydrogennitrat 1270 C (Ael/D)
19 -(CH2)3- p-Cl H Hydrogennitrat 126-1290 C (W)
20 <RTI
ID=2.36> -(cH2)3- p-CH3 H Hydrogennitrat 105-107"C (I/D)
21 -(CH2)3- 2-Cl 4-Cl Hydrogennitrat 124-126 C (W)
22 -(CH2)3- 3-Cl 4-Cl Hydrogennitrat 140-142 C (W/I)
23 -(CH2)2- H H Hydrogennitrat 1450 C (Ae/D)
24 -(CH2)3- o-CH3 H Hydrogennitrat 126-1290 C (I)