CZ20031437A3 - Způsob přípravy �ŹQ@disubstituovaných @@amino@�Ź@Ź@Ź@@triazolů a substituovaných aminoguanidinů jako meziproduktů - Google Patents
Způsob přípravy �ŹQ@disubstituovaných @@amino@�Ź@Ź@Ź@@triazolů a substituovaných aminoguanidinů jako meziproduktů Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20031437A3 CZ20031437A3 CZ20031437A CZ20031437A CZ20031437A3 CZ 20031437 A3 CZ20031437 A3 CZ 20031437A3 CZ 20031437 A CZ20031437 A CZ 20031437A CZ 20031437 A CZ20031437 A CZ 20031437A CZ 20031437 A3 CZ20031437 A3 CZ 20031437A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- och
- alkyl
- formula
- optionally substituted
- Prior art date
Links
- HAMNKKUPIHEESI-UHFFFAOYSA-N aminoguanidine Chemical class NNC(N)=N HAMNKKUPIHEESI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 15
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 12
- -1 1,5-disubstituted-3-amino-1,2,4-triazoles Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 5
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- MTOCZIHFXOUKRT-UHFFFAOYSA-N methyl 2,5-dimethoxy-4-methylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(OC)=C(C)C=C1OC MTOCZIHFXOUKRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 3
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 abstract 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- RIFKADJTWUGDOV-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexylethanone Chemical compound CC(=O)C1CCCCC1 RIFKADJTWUGDOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEUDPURBTFIWTH-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyclohexylethylamino)guanidine;hydrochloride Chemical compound [Cl-].N\C([NH3+])=N/NCCC1CCCCC1 FEUDPURBTFIWTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KLSJWNVTNUYHDU-UHFFFAOYSA-N Amitrole Chemical class NC1=NC=NN1 KLSJWNVTNUYHDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYWQNVMKMXFTE-UHFFFAOYSA-N 1-(2-cyclohexylethyl)-5-(2,5-dimethoxy-4-methylphenyl)-1,2,4-triazol-3-amine Chemical compound C1=C(C)C(OC)=CC(C=2N(N=C(N)N=2)CCC2CCCCC2)=C1OC VTYWQNVMKMXFTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNZIMKOKTLDCBE-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethoxy-4-methylbenzoic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)=O)=C(OC)C=C1C PNZIMKOKTLDCBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBDZFAGVPPMTIT-UHFFFAOYSA-N 2-aminoguanidine;hydron;chloride Chemical compound [Cl-].NC(N)=N[NH3+] UBDZFAGVPPMTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSIAIROWMJGMQZ-UHFFFAOYSA-N 2h-triazol-4-amine Chemical class NC1=CNN=N1 JSIAIROWMJGMQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003436 Schotten-Baumann reaction Methods 0.000 description 1
- DLNGJFBCJNOGOO-UHFFFAOYSA-N [N].NNC(N)=N Chemical group [N].NNC(N)=N DLNGJFBCJNOGOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012039 electrophile Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- VKQPZPIXDQVKON-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,5-dimethoxy-4-methylbenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(OC)=C(C)C=C1OC VKQPZPIXDQVKON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001149 thermolysis Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
- C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C281/00—Derivatives of carbonic acid containing functional groups covered by groups C07C269/00 - C07C279/00 in which at least one nitrogen atom of these functional groups is further bound to another nitrogen atom not being part of a nitro or nitroso group
- C07C281/16—Compounds containing any of the groups, e.g. aminoguanidine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
- C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D249/14—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
- C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
- C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
- C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
- C07C2603/74—Adamantanes
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu přípravy 1,5-disubstituovaných 3-amino-l,2,4-triazolů obecného vzorce I,
Ci-5alkylová skupina, C3_13cykloalkyl-C0-4alkylová skupina popřípadě substituovaná jednou nebo více Ci-3alkylovou skupinou, fenyl-C0-2alkylová skupina, (CH2) n-morfolinová skupina, piperidinová skupina, pyrrolidinová skupina nebo piperazinová skupina, popřípadě substituovaná jedním nebo více atomy halogenů, Ci_3alkylová skupina, Ci-3alkoxylová skupina, n je 1-5,
R1, R2, R3 a R4 každý nezávisle představuje atom vodíku, atom halogenu, Ci-6alkylovou skupinu, Ci-3alkoxylovou skupinu nebo trifluormethylovou skupinu, s podmínkou, že alespoň jeden ze substiuentů R1, R2, R3 a R4 představuje atom vodíku.
Dosavadní stav techniky
1,5-disubstituované 3-amino-1,2,4 -triazoly obecného vzorce I jsou meziprodukty terapeuticky využitelných
2785972 (2785972_CZ.doc) 1.6.2003 • · sloučenin obecného vzorce VI,
WO 98/51686.
(VI) popsaných v patentové přihlášce
Postup syntézy 3-amino-1,2,4-triazolů vycházející z amino-guanidinu je znám již dlouho [K.T. Potts. Chem. Rev. 61, (1961)] : aminoguanidinová sůl se za vysoké teploty zpracuje s vhodnou kyselinou, nebo se izolovaný acylaminoguanidin zpracuje s bází a/nebo se podrobí tepelnému uzavření kruhu. Kromě uzavření kruhu v kyselině octové jsou výtěžky nízké až střední.
Tento případ je podobný tomu, když se aminoguanidin připraví Schotten-Baumannovou acylací, kde probíhá jako konkurenční reakce hydrolýza. Izolovaný derivát acylaminoguanidinu se potom podrobí tepelné cyklizací, při teplotě 180°C v dimethylsulfoxidu nebo ethanolátem sodným [J. Med. Chem. 41, 2985-93 (1998)].
Jsou také známy reakce aminoguanidinů s estery za vzniku 3-amino-1,2,4-triazolů [J. Med. 41, 2985 (1998) a
Chem. Rev. 61, 87 (1961)].
Syntézu 1-substituovaných 3-aminotriazolů nelze ekonomicky provádět výrobou a následnou substitucí těchto aminotriazolů, protože reaktivity dusíků v pozicích 1 a 2 vůči elektrofilům jsou téměř stejné, a tím pádem vznikají (2785972_CZ.doc) 1.6.2003 deriváty substituované jak v pozici 1, tak v pozici 2, přibližně ve stejném poměru. Oddělení těchto izomerů, které mají velmi podobné fyzikálně-chemické vlastnosti není snadné a obvykle jej lze řešit pouze chromatografií, jejíž průmyslové použití je drahé a komplikované.
V literatuře lze nalézt pouze jeden příklad, kde substituovaný aminoguanidin cyklizuje na 1,2,4 -triazol. Substituovaný aminoguanidin se syntetizuje postupně z hydrazidu a kyanamidu, uzavření kruhu se provede termolýzou v hydrochloridu pyridinu. Tato syntéze ovšem nevyužívá některé rozumné možnosti dané strukturou aminoguanidinu [Ger. Offen. 1 808 677 (C.A. 72, 90561ml970)] .
Podstata vynálezu
Překvapivě bylo zjištěno, že 1,5-disubstituované 3amino-1,2,4-triazoly obecného vzorce I
lze syntézou, připravit s dobrým výtěžkem regioselektívní reakcí derivátu aminoguanidinu obecného vzorce IV (2785972_CZ.doc) 1.6.2003
R— CHj—NH—NH —C—NH^
NH, (IV) s derivátem kyseliny obecného vzorce V,
CCXR
R3 (V) v přítomnosti alkoholátu sodného nebo draselného.
To znamená, že ze čtyř atomů dusíku aminoguanidinu proběhne acylace pouze na jedné požadované pozici. Vedlejší produkty nebyly získány ani zpracováním matečné lázně. Dalším překvapením bylo, že tento aminoguanidin, který je citlivý na báze (Houben-Weil VIII, 193.), dával produkt v dobrém výtěžku, což znamená, že jsme se -vyhnuli rozkladu aminoguanidinu.
Předmětem tohoto vynálezu, v souhlasu s předchozím, je způsob přípravy 1,5-disubstituovaných 3-amino-l,2,4-triazolů obecného vzorce I,
kde R představuje
Ci-5alkylová skupina, C3-13cykloalkyl-Co-4alkylová skupina popřípadě substituovaná jednou nebo více Ci-3alkylovou skupinou, fenyl-C0-2alkylová skupina, (CH2) n-morf olinová skupina, piperidinová skupina, pyrrolidinová skupina nebo piperazinová skupina popřípadě substituovaná jedním nebo (2785972_CZ.doc) 1.6.2003 • · • · · *
více atomy halogenů, Ci-3alkylová skupina, Ci-3alkoxylová skupina, n je 1-5,
R1, R2, R3 a R4 každý nezávisle představuje atom vodíku, atom halogenu, C!-6alkylovou skupinu, C!-3alkoxylovou skupinu nebo trifluormethylovou skupinu, s podmínkou, že alespoň jeden ze substiuentů R1, R2, R3 a R4 představuje vodík, který zahrnuje reakci aldehydu obecného vzorce II
RCHO (II) kde význam R je stejný, jako je definován výše, s aminoguanidinem obecného vzorce (III)
NH-NH—C —NH.
| 2
NH (III) nebo jeho solí, a podrobení vzniklého derivátu aminoguanidinu obecného vzorce IV
R—CH^ — NH—NH —Cj~NH2 (IV)
- kde význam R je stejný, jako je definován výše, s derivátem kyseliny obecného vzorce V
(V) kde významy R1, R2, R3 a R4 jsou stejné, jako jsou (2785972_CZ.doc) 1.6.2003 definovány výše a
R5 představuje atom vodíku nebo Ci-5alkylovou skupinu v přítomnosti zásaditého alkoholátu. Aldehydy obecného vzorce II jsou komerčně dostupné, nebo je lze vyrobit způsoby známými z literatury.
Ve způsobu podle tohoto vynálezu se pro alkalické alkoholáty přednostně použije sodík nebo draslík.
Jako sloučenina obecného vzorce II se přednostně použije 1-cyklohexylacetaldehyd a jako derivát kyseliny obecného vzorce V se přednostně použije 2,5-dimethoxy-4methylbenzoát.
Příklady provedení vynálezu
Způsob bude demonstrován následujícími příklady:
Příklad 1
51,74 g hydrochloridu cyklohexylethylaminoguanidinu a 49,4 g ethyl-(2,5-dimethoxy-4-methylbenzoátu) se rozpustí ve 15 0 ml methanolu, k roztoku se přidá 28 g methanolátu sodného v methanolu a reakční směs se 5 hodin zahřívá pod zpětným chladičem. Po přidání zředěné báze se směs zahřívá pod zpětným chladičem další hodinu a pak se ochladí. Výsledné krystaly se odfiltrují, promyjí a vysuší, aby se získalo 55,1 g (výtěžek 67 %) 1-(2-cyklohexylethyl)-5 -(2,5dimethoxy-4-methylfenyl)-3-amino-1,2,4-triazolu.
Teplota tání: 136-137 °C. Čistota HPLC 99,5 %.
Příprava výchozího hydrochloridu cyklohexylethylaminoguanidinu:
(2785972_CZ.doc) 1.6.2003 • ·
I · · ♦
11,05 g (0,1 mol) hydrochloridu aminoguanidinu se rozpustí ve 150 ml 96% ethanolu a přidá se 12,62 g (0,1 mol) 1-cyklohexylacetaldehydu. Výsledná Shiffova báze se hydrogenuje za atmosférického tlaku při teplotě místnosti, použitím katalyzátoru palladia na uhlí. Na konci se katalyzátor odfiltruje, filtrát se odpaří a odparek se nechá vykrystalizovat z vody, aby se získalo 17,2 g (výtěžek 78 %) produktu.
Teplota tání.:132-134 °C.
Příklady 2 až 34
Postupem popsaným v příkladu 1 a příslušných výchozích látek lze vyrobit následující produkty (R4 = H) , viz tabulka
1.
Tabulka 1
| Příklad č. | R1 | R2 | R3 | rch2- | tepl. táni °C HCl |
| 2 | 2-OCH3 | 4-CH3 | 6-OCH3 | 135 | |
| 3 | 2-OCH3 | 4-CH3 | 6-OCH3 | -ch2-c6h5 | 215 |
| 4 | 2-OCH3 | 4-CH3 | 6-OCH3 | - (CH2)4-CH3 | 143 |
| 5 | 2-OCH3 | 4-CH3 | 6-OCH3 | 236 | |
| 6 | 2-OCH3 | 4-CH3 | 6-OCH3 | -ch2ch2-c6h5 | 200 |
| 7 | 2-OCH3 | 4-CH3 | 6-OCH3 | - (CH2)2-CH(CH3)2 | 172 |
| 8 | 2-OCH3 | 4-CH3 | 6-OCH3 | 187 | |
| 9 | 2-OCH3 | 4-CH3 | 6-OCH3 | -CH^CH^n \) | 160 |
(2785972_CZ.doc) 1.6.2003 • · · ·
| 10 | 2-OCH3 | 4-CH3 | 6-OCH3 | .(ch,),—ΛΛ | 190 | |
| 11 | 2-OCHs | 4-CH3 | 6-OCH3 | - (CH2)3-CH3 | 212 | |
| 12 | 2-OCH3 | 4-CH3 | 6-OCH3 | -(CH,),-/^ | 198 | |
| 13 | 2-OCH3 | 4-CH3 | 6-OCH3 | -CH2-CH (C2H5) 2 | 132 | |
| 14 | 2-OCH3 | 4-CH3 | 6-OCH3 | ».-q och3 | 197 | |
| 15 | 2-OCH3 | 4-CH3 | 6-OCH3 | 217 | ||
| 16 | 2-OCH3 | 4-CH3 | 6-OCH3 | 208 | ||
| 17 | 2-OCH3 | 4-CH3 | 6-OCH3 | -CH,—\3/> | 136 | |
| 18 | 2-OCH3 | 4-CH3 | 6-OCH3 | -CH— Cl | 204 | |
| 19 | 2-OCH3 | 4-CH3 | 6-OCH3 | -CH2—C1 | 202 | |
| 20 | 2-OCH3 | 4-Cl | 5-OCH3 | 196 | ||
| 21 | 2-OCH3 | 4-C1 | 5-OCH3 | -Οί,-θ | 148 | |
| 22 | 2-OCH3 | 4-CH3 | 5-OCH3 | -(CH,),—(\ | 192 | |
| 23 | 2-OCH3 | 4-CH3 | 5-OCH3 | -εκ,-θ | 188 |
(2785972_CZ.doc) 1.6.2003 • ·
| 24 | 2-OCH3 | 4-CH3 | 5-OCH3 | 166 | |
| 25 | 2-OCH3 | 4-OCH3 | 6-OCH3 | 189 | |
| 26 | 2-OCH3 | 4-OCH3 | 6-OCH3 | 180 | |
| 27 | 2-OCH3 | 4-CH3 | 6-CH3 | -“•-0 | 168 |
| 28 | 2-OCH3 | 4-CH3 | 6-CH3 | -CH/3V-Λλ | 188 |
| 29 | 2-OCH3 | 4-CH3 | 5-CH3 | ,αν-θ | 200 |
| 30 | 2-0(2¾ | 4-CH3 | 5-CH3 | -CH.CHj-hQÁ | 206 |
| 31 | 2-OCH3 | 4-CH3 | 5-OCH3 | -ch2-ch2-/~~^ | 218 |
| 32 | 2-OCH3 | 4-Cl | 5-OCH3 | -ch^AA | 127 |
| 33 | 2-OCH3 | 3-C1 | 6-OCH3 | 159 | |
| 34 | 2-OCH3 | 3-(2¾ | 6-OCH3 | 168 |
Zastupuj e:
Dr. Petr Kalenský v.
SPOLEČNÁ AOVO:uVO’? 0/ OLOU'0 VŠLTECKÁ ŽELEL'; SvLOCL; aALEWúKY A PAR/OLLt 120 00 íOiM 0 'aaaM 2 OesKa reptisí&a (2785972_CZ.doc) 1.6.2003 k · · · · · · *
JUDr. Petr Kalenský advokát
120 00 Praha 2, Hálkova 2
Claims (5)
1. Způsob přípravy 1,5-disubstituovaných 3-amino1,2,4 -triazolů obecného vzorce I, kde význam R j e
C!-5alkylová skupina, C3-i3cykloalkyl-C0-4=ilkylová skupina popřípadě substituovaná jednou nebo více C!_3alkylovou skupinou, fenyl-C0-2alkylová skupina, (CH2) n-morfolinová skupina, piperidinová skupina, pyrrolidinová skupina nebo piperazinová skupina popřípadě substituovaná jedním nebo více atomy halogenů, Ci-3alkylová skupina, Ci-3alkoxylová skupina, n je 1-5,
R1, R2, R3 a R4 nezávisle představují atom vodíku, atom halogenu, Ci~6alkylovou skupinu, Cx-3alkoxylovou skupinu nebo trifluormethylovou skupinu, s podmínkou, že alespoň jeden ze substiuentů R1, R2, R3 a R4 představuje atom vodíku, který zahrnuje reakci aldehydu obecného vzorce II
RCHO (II) kde význam R je stejný, jako je definován výše, s aminoguanidinem obecného vzorce (III)
2785972 (2785972_CZ.doc) 1.6.2003
NH, NH—C NH.
2 4
NH (lil) nebo jeho solí, a podrobení vzniklého derivátu aminoguanidinu obecného vzorce IV
R—αγ™ΝΗ—NH*
-NH.
NH, (iv)
- kde význam R je stejný, jako je definován výše, s derivátem kyseliny obecného vzorce V kde významy R1, R2, R3 a R4 jsou stejné, jako jsou definovány výše a
R5 představuje atom vodíku nebo C!-5alkylovou skupinu v přítomnosti zásaditého alkoholátu.
2. Způsob podle nároku 1, který zahrnuje použití alkoholátu sodného nebo draselného jako alkalického alkoholátu.
3. Způsob podle nároku 1, který zahrnuje použití 1cyklohexylacetaldehydu jako sloučeniny obecného vzorce II.
4. Způsob podle nároku 1, který zahrnuje použití (2785972_CZ.doc) 1.6.2003 • · • · methyl-(2,5-dimethoxy-4-methylbenzoátu) jako sloučeniny obecného vzorce V.
5. Sloučeniny obecného vzorce IV
R— CH.— NH—NH—j —NEL, (iv) kde význam R je
Ci-5alkylová skupina, C3-i3cykloalkyl-C0-4alkylová skupina popřípadě substituovaná jednou nebo více C3-3 alkyl ovou skupinou, f enyl-C0-2alkylová skupina, (CH2) n-morfolinová skupina, piperidinová skupina, pyrrolidinová skupina nebo piperazinová skupina popřípadě substituovaná jedním nebo více atomy halogenů, Ci-3alkylová skupina, C!-3alkoxylová skupina.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0004154A HUP0004154A3 (en) | 2000-10-26 | 2000-10-26 | Process for the preparation of 1,5-disubstituted-3-amino-1,2,4-triazole derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20031437A3 true CZ20031437A3 (cs) | 2004-10-13 |
Family
ID=89978699
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20031437A CZ20031437A3 (cs) | 2000-10-26 | 2001-10-25 | Způsob přípravy �ŹQ@disubstituovaných @@amino@�Ź@Ź@Ź@@triazolů a substituovaných aminoguanidinů jako meziproduktů |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20040039203A1 (cs) |
| EP (1) | EP1337519A1 (cs) |
| JP (1) | JP2004512329A (cs) |
| CN (1) | CN1471516A (cs) |
| AU (1) | AU2002214170A1 (cs) |
| BR (1) | BR0114828A (cs) |
| CA (1) | CA2427045A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ20031437A3 (cs) |
| HR (1) | HRP20030424A2 (cs) |
| HU (1) | HUP0004154A3 (cs) |
| MX (1) | MXPA03003506A (cs) |
| PL (1) | PL360786A1 (cs) |
| SK (1) | SK5112003A3 (cs) |
| WO (1) | WO2002034729A1 (cs) |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH530965A (de) * | 1964-05-05 | 1972-11-30 | Wander Ag Dr A | Verfahren zur Herstellung von 2,6-Dihalogen-phenylalkylaminoguanidinen |
| CH530964A (de) * | 1964-05-05 | 1972-11-30 | Wander Ag Dr A | Verfahren zur Herstellung von Phenylalkylaminoguanidinen |
| CH533603A (de) * | 1966-06-02 | 1973-02-15 | Wander Ag Dr A | Verfahren zur Herstellung von Phenylalkylaminoguanidinen |
| FR1537892A (fr) * | 1966-07-21 | 1968-08-30 | British Petroleum Co | Composition de lubrifiant synthétique |
| US3515723A (en) * | 1967-11-14 | 1970-06-02 | Merck & Co Inc | 2 - (5 - amino - 1h - 1,2,4 - triazol - 3 - yl)- 3-aminopyrazines and processes for their preparation |
| US3541218A (en) * | 1969-06-18 | 1970-11-17 | Lilly Co Eli | Omicron-fluorobenzylaminoguanidine for diabetes |
| US3541217A (en) * | 1969-06-30 | 1970-11-17 | Lilly Co Eli | Omicron-chlorobenzylaminoguanidine for treating bovine ketosis |
| US3714363A (en) * | 1970-08-11 | 1973-01-30 | Sandoz Ag | Substituted amino guanidine as anti-diabetic agents |
| DE4321109C2 (de) * | 1993-06-25 | 1998-01-29 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Pharmakologisch aktive Verbindungen mit Nitrosohydrazinpartialstruktur |
| US5994577A (en) * | 1994-11-23 | 1999-11-30 | Larsen; Scott D. | Aminoguanidine carboxylates for the treatment of non-insulin-dependent diabetes mellitus |
| US6268398B1 (en) * | 1998-04-24 | 2001-07-31 | Mitokor | Compounds and methods for treating mitochondria-associated diseases |
-
2000
- 2000-10-26 HU HU0004154A patent/HUP0004154A3/hu unknown
-
2001
- 2001-10-25 BR BR0114828-1A patent/BR0114828A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-10-25 CA CA002427045A patent/CA2427045A1/en not_active Abandoned
- 2001-10-25 CN CNA018181708A patent/CN1471516A/zh active Pending
- 2001-10-25 EP EP01982628A patent/EP1337519A1/en not_active Withdrawn
- 2001-10-25 US US10/415,042 patent/US20040039203A1/en not_active Abandoned
- 2001-10-25 SK SK511-2003A patent/SK5112003A3/sk unknown
- 2001-10-25 MX MXPA03003506A patent/MXPA03003506A/es unknown
- 2001-10-25 PL PL01360786A patent/PL360786A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-10-25 WO PCT/HU2001/000103 patent/WO2002034729A1/en not_active Application Discontinuation
- 2001-10-25 CZ CZ20031437A patent/CZ20031437A3/cs unknown
- 2001-10-25 AU AU2002214170A patent/AU2002214170A1/en not_active Abandoned
- 2001-10-25 JP JP2002537720A patent/JP2004512329A/ja not_active Withdrawn
-
2003
- 2003-05-23 HR HR20030424A patent/HRP20030424A2/xx not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SK5112003A3 (en) | 2004-01-08 |
| JP2004512329A (ja) | 2004-04-22 |
| WO2002034729A8 (en) | 2004-04-08 |
| MXPA03003506A (es) | 2004-05-04 |
| HRP20030424A2 (en) | 2005-10-31 |
| EP1337519A1 (en) | 2003-08-27 |
| HUP0004154A3 (en) | 2003-11-28 |
| US20040039203A1 (en) | 2004-02-26 |
| CN1471516A (zh) | 2004-01-28 |
| CA2427045A1 (en) | 2002-05-02 |
| WO2002034729A1 (en) | 2002-05-02 |
| HU0004154D0 (cs) | 2001-01-29 |
| AU2002214170A1 (en) | 2002-05-06 |
| BR0114828A (pt) | 2003-10-28 |
| PL360786A1 (en) | 2004-09-20 |
| HUP0004154A2 (hu) | 2002-11-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4315007A (en) | 4-Amino-6,7-dimethoxyquinazol-2-yl alkylenediamines | |
| US4556711A (en) | 5-(4-Amino or acylaminophenyl)-2(1H)-pyrazinones having inotropic activity | |
| JPS6339875A (ja) | ピリミジン誘導体 | |
| HUE030696T2 (en) | Process for the preparation of dabigatran etexilate and its intermediates | |
| JPH10506922A (ja) | ２−ウレイド−ベンズアミド誘導体 | |
| CA2927736A1 (en) | Crystalline forms of 1-((2r,4r)-2-(1h-benzo[d]imidazol-2-yl)-1-methylpiperidin-4-yl)-3-(4-cyanophenyl)urea maleate | |
| RU2193554C2 (ru) | Производные ароматических аминов, обладающих подавляющим оас действием, способ их получения и ингибитор ноас | |
| WO2009065910A2 (en) | Novel acid addition salts of imatinib and formulations comprising the same | |
| US6153752A (en) | Process for preparing heterocycles | |
| KR101713303B1 (ko) | 2ｈ-인다졸 유도체의 제조방법 | |
| WO2001047884A1 (de) | Verfahren zur herstellung von oxindolen | |
| CZ20031437A3 (cs) | Způsob přípravy �ŹQ@disubstituovaných @@amino@�Ź@Ź@Ź@@triazolů a substituovaných aminoguanidinů jako meziproduktů | |
| JP4097291B2 (ja) | 置換バリンアミド誘導体の製造方法 | |
| IL43280A (en) | Preparation of(substituted phenylamidino)urea derivatives pharmaceutical compositions containing them and some new such derivatives | |
| HU188074B (en) | Process for the preparation of cimetidin | |
| US4657906A (en) | Heterocyclic compounds having inotropic activity | |
| JPH02115167A (ja) | オキシグアニジンの製造方法 | |
| US4505912A (en) | 5-Anilino-1,2,3-triazole-4-carboxylic acid compounds | |
| DE69108878T2 (de) | Selektive Acylierung von Hydrazinen. | |
| NZ232724A (en) | Heterocyclic substituted pyrazole amide derivatives and pharmaceutical compositions | |
| Merezhkina et al. | SYNTHESIS OF NOVEL N-ALKYLATED NUCLEIC ACID BASE DERIVATIVES | |
| JP4126944B2 (ja) | ５−アミノ−４−ニトロソピラゾール化合物の製法 | |
| US3036065A (en) | Dioxo-azetidines | |
| PL176708B1 (pl) | Sposób wytwarzania 8-[4-[4-(pirymidyn-2-ylo)-piperazyn-1-ylo]-butylo]-8-aza-spiro[4.5]dekano-7,9-dionu i jego chlorowodorku o wysokiej czystości | |
| Morzherin et al. | Synthesis and Properties of 1-Arylsulfonyl-1, 2, 3-triazol-5-olates |