PL176708B1 - Sposób wytwarzania 8-[4-[4-(pirymidyn-2-ylo)-piperazyn-1-ylo]-butylo]-8-aza-spiro[4.5]dekano-7,9-dionu i jego chlorowodorku o wysokiej czystości - Google Patents

Sposób wytwarzania 8-[4-[4-(pirymidyn-2-ylo)-piperazyn-1-ylo]-butylo]-8-aza-spiro[4.5]dekano-7,9-dionu i jego chlorowodorku o wysokiej czystości

Info

Publication number
PL176708B1
PL176708B1 PL94304313A PL30431394A PL176708B1 PL 176708 B1 PL176708 B1 PL 176708B1 PL 94304313 A PL94304313 A PL 94304313A PL 30431394 A PL30431394 A PL 30431394A PL 176708 B1 PL176708 B1 PL 176708B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
decane
dione
pyrimidin
aza
spiro
Prior art date
Application number
PL94304313A
Other languages
English (en)
Other versions
PL304313A1 (en
Inventor
Tibor Mezei
Gabor Blaskó
Zoltan Budai
Margit Csörgö
Éva Furdyga
Imre Klebovich
Laszló Koncz
Ilona Sztruhar
Attila Mandi
Kalman Nagy
née Esses Klara Reiter
Gyula Simig
Judit Szegö
née Donath Gyöngyi Vereczkey
Original Assignee
Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar filed Critical Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Publication of PL304313A1 publication Critical patent/PL304313A1/xx
Publication of PL176708B1 publication Critical patent/PL176708B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

1. Sposób wytwarzania 8-[4-[4-(pirymidyn-2-ylo)-piperazyn-1-ylo]-butylo]-8-aza-spiro[4.5]dekano-7,9-dionu o wzorze 1 i jego chlorowo- d orku o wysokiej czystosci przez poddanie 8-[4-[4-(pirymidyn-2-yIo)piperazyn-1-ylo]-but-2-ynylo]-8-aza-spiro[4.5]dekano-7,9- PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest nowy i ulepszony sposób wytwarzania 8-[4-[4(pirymidyn2-yko)-piperazyn-1-ylo]-butylo]-8-aza-spiro[4.5]dekario-7,9-dionu(buspiionu)ijego chlorowodorku o wysokiej czystości, wolnego od produktów ubocznych.
Związek 8-[4-[4(pirymidyn-2-ylo)-piperazyn-1-ylo]-butylo]-8-aza-spiro[4.5]dekano-7,9-dion o wzorze 1 jest znanąi cenioną substancją o selektywnym działaniu przeciwłękowym (GB 1 332 194).
Znanych jest kilka sposobów wytwarzania tego związku.
Według opisu patentowego GB 1 332 194 związek o wzorze 1 sporządza się przez reakcję 8-oksa-spiro[4.5]dekano-7,9-dionu z 1-(4-aminobutyIo)-4-(pirymidyn-2-ylo)-piperazyną. Reakcję prowadzi się w pirydynie w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyj nej. Żądany związek o wzorze 1 otrzymuje się w postaci surowego produktu z umiarkowanymi wydajnościami. Surowy produkt w postaci wolnej zasady oczyszcza się bądź przez krystalizację bądź przez frakcjonowaną destylację próżniową. Niedogodnościąpierwszego sposobu oczyszczania są wysokie straty. Frakcjonowaną destylację prowadzi się w wysokiej temperaturze (240-265°C) przy niskich ciśnieniach (13,3 Pa). Z tego powodu produkt poddany jest poważnemu stresowi termicznemu, co prowadzi do rozkładu.
Zgodnie z innym sposobem ujawnionym w opisie GB 1 332 194 8-(4-chlorobutylo)-8-aza-spiro[4.5]dekano-7,9-dion poddaje się reakcji z N-(pirymidyn-2-ylo)piperazyną w obecności węglanu sodu w n-butanolu w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej. Czas reakcji wynosi 3 dni. Z uwagi na bardzo długi czas reakcji, proces nie nadaje się do stosowania na skalę przemysłową. Dalsząniedogodnościątego procesujest bardzo skomplikowane i drogie oczyszczanie produktu, wymagające czynności, które należy prowadzić z dużą ostrożnością. Jeszcze dalszą niedogodnościątego procesu jest fakt, że 1-bromo-4-chlorobutan stosowany przy wytwarzaniu wyjściowego 8-(4-chlorobutylo)-8-aza-spiro[4.5]dekano-7,9-dionu jest bardzo trudno dostępnym związkiem i wytwarzanie jego wiąże się z poważnymi trudnościami.
Według jeszcze dalszego sposobu ujawnionego w opisie GB 1332 194 w pierwszym etapie 1 -(4-chlorobutylo)-4-(2-pirymidynylo)-piperazynę sporządzoną z 1 -bromo-4-chlorobutanu poddaje się reakcji z 8-aza-spiro[4.5]dekanem. Ta droga reakcji majednak wiele wrażliwych etapów, które prowadzone są z istotnymi trudnościami. Pożądany produkt końcowy o wzorze 1 może być sporządzony o czystości odpowiedniej do zastosowania farmaceutycznego jedynie przez poddanie surowego produktu wielu etapom oczyszczania. Dalszą niedogodnością jest trudna dostępność 1-bromo-4-chloro-butanu stosowanego jako materiał wyjściowy.
176 708
1-(4-aminobutylo)-4-(pirymidyn-2-ylo)-piperazynę można sporządzić przez ogrzewanie
1-(pirymidyn-2-ylo)piperazyny z 3-chloropropiononitrylem w n-butanolu jako środowisku reakcji, przez dłuższy okres czasu (około 16 godzin). Talk otrzymany produkt pośredni musi być oczyszczony przez krystalizację (wydajność 70%). Pośredni związek nitrylowy poddaje się katalitycznemu uwodornianiu, które można prowadzić z wydajnością około 70% (GB 1 332 194).
Dalszy sposób wytwarzania związku o wzorze 1 przedstawiono w opisie HU nr 187 999.
-(4-Chlorobutylo)-4-(pirymidyn-2-ylo)-piperazynę przekształca się do spiro-czwartorzędowej pochodnej amoniowo-piperazynowej o wzorze 3, w którym X' oznacza anion halogenkowy), po czym tak otrzymany produkt poddaje się reakcji z 8-aza-spiro[4.5]dekano-7,9-dionem w obecności mocnej zasady. Procesowi temu towarzyszą, jednakże, poważne niedogodności. Wydajność jest niska, synteza składa się z wielu etapów i oczyszczanie produktu wiąże się z trudnościami. Z tego powodu, sposób nie nadaje się do stosowania na skalę przemysłową.
Według opisu CH nr 647518 8-aza-spiro[4.5]dekano-7,9-dionu najpierw poddaje się reakcji ·z 1,4-dibromo-butanem, po czym otrzymaną pochodną 4-bromobutylową poddaje się reakcji z piperazyną i tak otrzymany produkt zadaje się 2-chloro-pirymidyną. Celem tego sposobu jest sporządzenie związku znakowanego izotopem 14C i sposób nadaje się tylko do stosowania w skali laboratoryjnej a nie na skalę przemysłową.
Według opisu ES nr 536 286 sól potasową 8-aza-spiro[4.5]-dekano-7,9-dion poddaje się reakcji z aldehydem 4-chloro-masłowym, po czym tak otrzymany produkt poddaje się reakcji z N-(pirymidyn-2-ylo)-piperazyną w warunkach redukujących. Sposób ten, jednakże, ma znaczenie tylko teoretyczne i nie odgrywa żadnej roli w skali przemysłowej.
Próbę wyeliminowania niedogodności znanych sposobów podano w opisie patentowym DE-OS 3 806 009. Istotąprocesu opisanego w wymienionym DOS jest przekształcenie nienasyconego związku 8-[4-[4-(pirymidyn-2-ylo)-piperazyn-1-ylo]-but-2-ynylo]-8-aza-spiro[4.5]dekano-7,9-dionu drogą katalitycznego uwodorniania do pożądanego związku 8-[4-[4-(pirymidyn-2-ylo)-piperazyn-1-ylo]-8-aza-spiro[4.5]dekano-7,9-dionu. Uwodornianie katalityczne prowadzi się w obecności katalizatora metalowego, zwłaszcza palladu, korzystnie na nośniku (np. węglu) w rozpuszczalniku organicznym. Jako środowisko reakcji stosuje się alkohole alifatyczne. Temperatura topnienia tak otrzymanego produktu wynosi 91-99°C.
Bardzo szybki rozwój wyposażenia i metod analitycznych stosowanych do oznaczania czystości i coraz wyższe wymagania zgłaszane przez przemysł farmaceutyczny przy wytwarzaniu produktów farmaceutycznych (leków) wymuszajją jako niezwykle ważne, stosowanie substancji aktywnych o bardzo wysokiej czystości.
Zgodnie z normami Farmakopei górna granica całkowitej ilości wszystkich obecnych zanieczyszczeń wynosi zwykle 0,5% wagowo, przy czym ilość zanieczyszczeń niezdefiniowanych nie powinna przekraczać wartości 0,1% wagowo.
Według prób przeprowadzonych przez Zgłaszającego, (przedstawionych poniżej w przykładzie VI) sposobem ujawnionym w DE-OS 3 806 009 nie uzyskuje się deklarowanej czystości związku 8-[4-[4-(pirymidyn-2-ylo)-piperazyn-1 -ylo]-8-aza-spiro [4.5]dekano-7,9-dionu, ponieważ produkt uwodorniania zawiera nieprzereagowany substrat oraz produkty rozkładu. Oznaczenie struktury takich zanieczyszczeń pokazuje, że substancje te pochodzą bądź z niekompletnego uwodornienia katalitycznego związku o wzorze 2 zanieczyszczając produkt końcowy o wzorze 1, bądź powstają po uwodornieniu. Strukturę tych ostatnich zanieczyszczeń oznaczano metodami GC/MS i stwierdzono, że są to 1-(pirymidyn-2-ylo)-piperazyna i 8-azaspiro[4.5]dekano-8-butylo-7,8-dion. Tworzenie tych zanieczyszczeń można łatwo wytłumaczyć w oparciu o artykuł G.F. Henniona i G.A. Ferrino [J. Org. Chem, 26,1073 (1961)], w którym ujawniono, że w trakcie katalitycznego uwodorniania związków mających strukturę alilo-aminową zachodzi rozszczepienie wiązania C-N. Zgodnie z tym artykułem rozszczepienie wiązania C-N następuje po częściowym nasyceniu wiązania potrójnego.
176 708
Chlorowodorek 8-[4-[4-(pirymidyn-2-ylo)-piperazyn-1-ylo]-butylo]-8-aza-spiro[4.5]dekano-7,9-dionu krystalizuje w różnych postaciach krystalicznych i te różne postacie mogąprzekształcać się w polimorfy, jeden w drugi. Jeden polimorf (oznaczany P 188) ma temperaturę topnienia 188-191°C, podczas gdy drugi polimorf (oznaczany P 203) ma temperaturę topnienia 201 -203°C. Produkt ten ujawniony został w opisie patentowym US 4 810 789. Obie postacie polimorficzne charakteryzowane są temperaturątopnieniaoznaczaną za pomocąmetod DSC (różniczkowa kolorymetria skaningowa).
Wiadomo również, że widmo IR różnych polimorfów wykazuje niewielkie różnice [M. Kuhnert - Brandstaetter, U. Porsche: ScientiaPharmacceutica 58,37-53 (1990)]. Polimorf P 188 wykazuje absorpcję przy 1290 cm'1, podczas gdy polimorf P 203 wykazuje absorpcję przy 1150 cm-. Obecność lub nieobecność charakterystycznej absorpcji wskazuje na obecność jednego polimorfu lub drugiego, podczas gdy ze stosunku intensywności można wyciągnąć wniosek co od stosunku polimorfów
Zgodnie z opisem patentowym EP-OS 304940 A1 polimorfP 203 chlorowodorku buspironu sporządza się przez rozerwanie struktury krystalicznej polimorfu P 188 lub mieszaniny polimorfów P 188 i P 203 przez częściowe lub całkowite rozpuszczenie, krystalizację związku w temperaturze powyżej 95°C i rozdzielenie wytrąconych kryształów. Jako rozpuszczalnik korzystnie można stosować butanol, cykloheksanon, nonan, ksylen lub ich mieszaniny. Według opisu patentowego EP-OS 304 941 Al polimorf chlorowodorku buspironu P 188 sporządza się przez rozerwanie struktury krystalicznej polimorfu P 203 chlorowodorku buspironu przez częściowe lub całkowite rozpuszczenie, krystalizację związku w temperaturze poniżej 95°C i rozdzielenie wytrąconych kryształów.
Zgodnie z ujawnieniem w opisie patentowym EP-OS 304 940 Al i 304 941 Al granica temperatury 95°C gra rolę decydującą. W temperaturze poniżej 95°C zachodzi krystalizacja polimorfu P 188, podczas gdy w temperaturze powyżej 95°C krystalizuje polimorf P 203 chlorowodorku buspironu. Wyżej przytoczone dwa EP-OS nie ujawniają szczegółów syntezy chemicznej za pomocą której sporządza się buspiron o wzorze 1 w postaci zasady.
Celem obecnego wynalazku było ominięcie niedogodności znanych sposobów, a w szczególności dotyczących procesu ujawnionego w DE-OS 3 806 009 poprzez opracowanie sposobu, który umożliwiałby wytwarzanie wysoce czystych chlorowodorków związku 8-[4-[4-(pirymidyn-2-ylo)-piperazyn-l-ylo]butylo]-8-aza-spiro[4.5]dekano-7,9-dionu spełniających normy Farmakopei, z dobrymi wydajnościami bez konieczności jakiegokolwiek dalszego oczyszczania.
Powyższy cel osiągnięto dzięki wynalazkowi.
Wynalazek bazuje na nieoczekiwanym stwierdzeniu, że gdy uwodornienie związku o wzorze 2 prowadzi się przez dodawanie roztworu związku o wzorze 2 utworzonego w obojętnym rozpuszczalniku organicznym do zawiesiny katalizatora w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, otrzymuje się wysoce czysty związek o wzorze 1, który zawiera poniżej 0,1 % wagowo zanieczyszczeń (według analizy za pomocąHPLC). Z drugiej strony stwierdzono, że zmiana temperatury (pomiędzy 20°C a 60°C) i ciśnienia (pomiędzy 0,1 a 0,8 MPa) nie wywiera żadnego zasadniczego wpływu na czystość produktu i wydajność.
Otrzymanie tak wysokiej czystości buspironu uzyskuje się dzięki temu, że unika się reakcji ubocznej takiej jaka zachodzi w sposobie według opisu DO-OS 3 806 009. Nieoczekiwaną cechą wynalazku jest to, że roztwór związku wyjściowego o wzorze 2, zawierającego potrójne wiązanie, dodaje się w sposób ciągły do zawiesiny katalizatora nasyconej wodorem. W rezultacie redukcja nie kończy się na etapie powstania struktury -C=C-, ale zachodzi bardzo szybko prowadząc bezpośrednio do tworzenia się pojedynczego wiązania -C-C- co zapewnia tę nieoczekiwanie wysoką czystość.
Według wynalazku sposób wytwarzania 8-[4-[4-(pirymidyn-2-ylo)-piperazyn-1-ylo]butylo]-8-aza-spiro[4.5]dekano-7,9-dionu (buspironu) o wzorze 1 i jego chlorowodorków o wyso6
176 708 kiej czystości przez poddanie 8-[4-[4-(pirymidyn-2-ylo)-piperazyn-1-ylo]but-2-ynylo]-8-aza-spiro[4.5]dekano-7,9-dionu o wzorze 2 katalitycznemu uwodornianiu w obecności palladu lub niklu Raneya jako katalizatora w obojętnym rozpuszczalniku organicznym i ewentualnie przekształcenie tak otrzymanego 8-[4-[4-(pirymidyn-2-ylo)-piperazyn-1-ylo]butylo]-8-aza-spiro[4.5]dekano-7,9-dionu do jego chlorowodorku, charakteryzuje się tym, że w sposób ciągły roztwór 8-[4-[4-(pirymidyn-2-ylo)-piperazyn-1-ylo]but-2-ynylo]-8-aza-spiro[4.5]dekano-7,9-dionu utworzony w obojętnym rozpuszczalniku organicznym o stężeniu co najmniej 40% wagowo dodaje się do zawiesiny katalizatora w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, usuwa się katalizator i kolejno
a) wyodrębnia 'się 8-[4-[4-(pirymidyn-2-ylo)-piperazyn-1-ylo]-butylo]-8-aza-spiro[4.5]dekano-7,9-dion w postaci zasady i/lub
b) zadaje się 8-[4-[4-(pirymidyn-2-ylo)-piperazyn-1-ylo]-butylo]-8-aza-spiro[4.5]dekano-7,9-dion w postaci zasady chlorowodorem w etanolu lub izopropanolu podczas mieszania w temperaturze pomiędzy 15°C a 40°C i wyodrębnia się chlorowodorek 8-[4-[4-(pirymidyn-2-ylo)-piperazyn-1-ylo]-butylo]-8-aza-spiro[4.5]dekano-7,9-dionu o temperaturze topnienia 188191°C, lub
c) zadaje się 8-[4-[4-(pirymidyn-2-ylo)-piperazyn-1-ylo]-butylo]-8-aza-spiro[4.5]dekano-7,9-dion w postaci zasady chlorowodorem w octanie etylu lub izopropanolu podczas mieszania w temperaturze nie przekraczającej 70°C i wyodrębnia się chlorowodorek 8-[4-[4-(pirymidyn-2-ylo)-piperazyn-1-ylo]-butylo]-8-aza-spiro[4.5]dekano-7,9-dionu o temperaturze topnienia 201-203°C.
Korzystnie stosuje się roztwór związku o wzorze 2 o stężeniu 40-70% wagowo.
Zgodnie z korzystnym wykonaniem sposobu według wynalazku roztwór związku o wzorze 2 tworzy się w polarnym rozpuszczalniku protonowym i/lub niepolamym rozpuszczalniku nieprotonowym i/lub polarnym rozpuszczalniku nieprotonowym.
Zgodnie ze szczególnie korzystnym wykonaniem sposobu według wynalazku jako rozpuszczalnik dla wyjściowego materiału o wzorze 2 stosuje się metanol i/lub etanol (polarny rozpuszczalnik protonowy), benzen (niepolamy rozpuszczalnik nieprotonowy) i/lub tetrahydrofiiran (polarny rozpuszczalnik nieprotonowy). Jako obojętny rozpuszczalnik organiczny do zawieszania katalizatora palladowego lub niklu Raneya korzystnie stosuje się metanol, etanol, benzen i/lub tetrahydrofuran.
Korzystnie stosuje się katalizator palladowy na nośniku, zwłaszcza na węglu.
Według szczególnie korzystnego wykonania w sposobie według wynalazku stosuje się ten sam rozpuszczalnik do rozpuszczania materiału wyjściowego o wzorze 2 jaki stosuje się do zawieszania katalizatora.
Według dalszego szczególnie korzystnego wykonania sposobu według wynalazku, roztwór materiału wyjściowego o wzorze 2 dodaje się w sposób ciągły do zawiesiny katalizatora z taką szybkością, żeby stosunek wagowy związku o wzorze 2 do katalizatora wynosił 0,01-1:1.
Uwodornianie korzystnie prowadzi się w temperaturze pomiędzy 10°C a 50°C, korzystnie 20-30°C.
Uwodornianie zwykle prowadzi się pod ciśnieniem 0,1-1 MPa, korzystnie 0,1-0,5 MPa.
Mieszaninę reakcyjną przerabia się kilkoma sposobami.
Według jednej postaci realizacji sposobu według wynalazku zasadę o wzorze 1 wyodrębnia się (proces a). Można to przeprowadzić przez filtrację lub odwirowanie i następne odparowanie przesączu. Wysoce czysty związek o wzorze 1 zawierający nie więcej niż 0,1 zanieczyszczeń może być bezpośrednio otrzymany bez dalszej krystalizacji lub rekrystalizacji.
Według innej postaci realizacji sposobu według wynalazku (proces b) zasadę o wzorze 1 zadaje się chlorowodorem w temperaturze pomiędzy 15°C a 40°C w etanolu lub izopropanolu i wyodrębnia się chlorowodorek 8-[4-[4-(pirymidyn-2-ylo)-pipera/.yn-1-ylo]butyk)J-8-aza-spiro[4.5]dekano-7,9-dionu o temperaturze topnienia 188-191°C. Reakcję korzystnie prowadzi się w temperaturze około 20°C.
176 708
Według jeszcze dalszej postaci realizacji sposobu według wynalazku (proces c) zasadę o wzorze 1 zadaje się chlorowodorem w temperaturze nie przekraczającej 70°C w octanie etylu lub izopropanolu i wyodrębnia się chlorowodorek 8-[4-[4-(pirymidyn-2-ylo)-piperazyn-1-ylo)-butylo]-8-aza-spiro[4.5]dekano-7,9-dionu o temperaturze topnienia 201-203°C. Reakcję korzystnie prowadzi się w temperaturze pomiędzy 40°C a 65°C, zwłaszcza w temperaturze około 60°C.
Korzystnie, do tworzenia soli można stosować zasadę o wzorze 1 w postaci roztworu zawierającego związek otrzymany po usunięciu katalizatora.
Dodawanie chlorowodoru w etanolu lub izopropanolu lub octanie etylu, odpowiednio, do zasady o wzorze 1 korzystnie prowadzi się przez okres 5-30 minut.
Mieszanie zapoczątkowuje krystalizację chlorowodorku 8-[4-[4-(pirymidyn-2-ylo)-piperazyn-l-ylo)-butylo]-8-aza-spiro[4.5]dekano-7,9-dionu i w trakcie mieszania tworzy się sól.
Zasadę o wzorze 1 zadaje się chlorowodorem w etanolu lub izopropanolu lub octanie etylu, odpowiednio, w trakcie mieszania przez okres 1-5 godzin otrzymuje się chlorowodorek 8-[4-[4-(pirymidyn-2-ylo)-piperiazyn-1-ylo)-butylo]-8-aza-spnO[4.5]dekano-7,9-dionu.
Sposób według wynalazku daj e kilka korzyści w stosunku do sposobów opisanych w stanie techniki. Można je podsumować następująco:
a) wydajności są wyższe niż w znanych sposobach;
b) otrzymuje się zasadę o wzorze 1 o wysokim stopniu czystości, zgodnym z wymogami Farmakopei, zawierającą tylko minimalną ilość zanieczyszczeń;
c) otrzymana zasada o wzorze 1 może być stosowana do wytwarzania polimorfów chlorowodorku 8-[4-[4-(pirymidyn-2-ylo)-piperazyn-1-ylo)-butylo]-8-aza-spiro[4.5]dekano-7,9-dionu o różnych strukturach krystalicznych bezpośrednio bez dalszego oczyszczania.
Dalsze szczegóły obecnego wynalazku podano w następujących przykładach, które służą do zilustrowania wynalazku nie ograniczając jego zakresu. Temperatury topnienia mierzono w kapilarach sposobem tradycyjnym a zasadę 8-[4-[4-(pirymidyn-2-ylo)-piperazyn-1-ylo)-butylo]-8-aza-spiro[4.5]dekano-7,9-dion oznaczano przez miareczkowanie kwasem nadchlorowym w środowisku bezwodnym.
Przykład 1.8-[4-[4-(pirymidyn-2-ylo)-piperazyn-1-ylo)-butylo]-8-aza-spiro[4.5]dekano-7,9-dion
Roztwór 100 g (0,26 mola) 8-[4-[4-(pirymidyn-2-ylo)-piperazyn-1-ylo)-but-2-ynylo]-8-aza-spiro[4.5]dekano-7,9-dionu w 140 ml metanolu dodano do zawiesiny 4 g katalizatora pallad/węgiel (zawartość palladu około 5% wagowo) w 250 ml metanolu w trakcie energicznego mieszania i wprowadzania wodoru pod ciśnieniem 0,1 MPa z taką szybkością, że pobór wodoru przez nienasycony 8-[4-[4-(pirymidyn-2-ylo)-piperazyn-1-ylo)-but-2-ynylo]-8-aza-spiro[4.5]dekano-7,9-dion był w zasadzie identyczny z obliczonym zużyciem wodoru (mierzonym w sposób ciągły za pomocą biurety gazowej). Oznacza to w praktyce, że gdy przerwano dodawanie materiału wyjściowego, pobieranie wodoru ustawało w ciągu 5-10 sekund. Dodawanie roztworu 8-[4-[4-(pirymidyn-2-ylo)-piperazyn-1-ylo)-but-2-ynylo]-8-aza-spiro[4.5]dekano-7,9-dionu trwało 2-4 godzin w zależności od szybkości mieszania i temperatury (20-30°C).
Po zakończeniu uwodorniania katalizator odsączono. Katalizator mógł być stosowany do następnego uwodorniania bez żadnej dalszej obróbki. Przesącz odparowano, pozostałość zawieszono w izopropanolu i przesączono. Tak otrzymano 100,3 g 8-[4-[4-(pirymidyn-2-ylo)-pipcrazyn-1-ylo)-butylo]-8-aza-spiro[4.5]dekano-7,9-dionu w postaci białych kryształów. Wydajność około 100%.
Temperatura topnienia: 105-106°C (według stanu techniki 90-98°C).
Zawartość (w przeliczeniu na zasadę): 99,8-100,1%.
Według analizy HPLC produkt zawierał jedynie około 0,1% zanieczyszczeń.
176 708
Przykład II. Wytwarzanie chlorowodorku 8-[4-fe4-(^irymi<^d>y^^-^-^-^llo)-^}^i{^<ei^ra<z^i^^l-ylo)-butylo] -8-aza-spiro [4.5] dekano-7,9-dionu
Roztwór 100 g (0,26 mola) 8-[4-[4-(jpiiymidyn-2-ylo)-piperazyn-1-ylo)-but-2-ynylo]-8-aza-spiro[4.5]dekano-7,9-dionu w 140 ml etanolu dodawano do zawiesiny 0,5 g katalizatora pallad/węgiel (zawartość palladu około 5% wagowo) w 300 ml etanolu w temperaturze pokojowej i wprowadzano wodór pod ciśnieniem 0,5 MPa. Gdy wstrzymano dodawanie materiału wyjściowego, natychmiast ustało pobieranie wodoru. Katalizator odsączono w temperaturze 60°C. Katalizator mógł być bezpośrednio stosowany w następnej czynności uwodorniania bez żadnej dalszej obróbki.
a) Do tak otrzymanego roztworu dodano 50 ml etanolu zawierającego 9,5 g (0,26 mola) chlorowodoru w przeciągu 5-10 minut w temperaturze 20°C. W razie potrzeby temperaturę tę utrzymywano przez chłodzenie. Mieszaninę mieszano przez półtorej godziny, po· czym wytrącony produkt odsączono i wysuszono. Tym sposobem otrzymano 107,8 g białych kryształów chlorowodorku 8-[4-[4-(pirymidyn-2-ylo)-piperazyn-1-ylo)-butylo]-8-aza-spiro[4.5]dekano-7,9-dionu z wydajnością 97,5%. Temperatura topnienia: 188-189°C.
DSC/10°C/minutę 190°C.
Zawartość (otrzymana przez oznaczenie zawartości zasady): 99,9%.
Według analizy HPLC produkt zawiera poniżej 0,1% zanieczyszczeń.
Przy 1150 cm'1 widmo IR produktu nie wykazało żadnego charakterystycznego piku polimorfu topniejącego w temperaturze 201-203°C.
b) Z roztworu zasady 8-[4-[4-(pirymidyn-2-ylo)-piperazyri-1-ylo)-butylo]-8-aza-spiiO[4.5] dekano-7,9-dionu otrzymanej według pierwszego paragrafu tego, przykładu, katalizator odsączono, po czym rozpuszczalnik zastąpiono 1000 ml izopropanolu. Do utworzonej zawiesiny dodano 50 ml izopropanolu zawierającego 9,5 g (0,26 mola) chlorowodorku w temperaturze 20°C w przeciągu 15 minut. W razie potrzeby temperaturę utrzymywano na podanym poziomie przez chłodzenie.
Mieszanie kontynuowano przez dalsze półtorej godziny, po czym wytrącony produkt odsączono i wysuszono. Tym sposobem otrzymano w postaci białych kryształów 106,2 g chlorowodorku 8-[4-[4-(pirymidyn-2-ylo)-piperazyn-1-ylo)-butylo]-8-aza-spiro[4.5]dekano-7,9-dionu, wydajność 96,8%. Produkt był identyczny (temperatura topnienia, czystość) z substancją otrzymaną przy użyciu etanolu (patrz punkt a).
c) Z roztworu zasady 8-[4-[4-(pirymidyn-2-ylo)-piperazyn-1-ylo)-butylo]-8-aza-spiro[4.5] dekano-7,9-dionu otrzymanej według ustępu pierwszego, odsączono katalizator, po czym rozpuszczalnik zastąpiono 500 ml octanu etylu. Do utworzonej zawiesiny dodano octan etylu zawierający 9,5 g (0,26 mola) chlorowodorku w ciągu 10 minut w temperaturze 60°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez półtorej godziny, wytrącony produkt odsączono i wyszuszono. Tym sposobem otrzymano 94 g chlorowodorku 8-[4-[4-(pirymidyn-2-ylo)-piperayn-1-ylo)-butylo]-8-aza-spiro[4.5]dekano-7,9-dionu w postaci białych kryształów. Wydajność 85%.
Temperatura topnienia: 203-204°C.
DSC/20°C/minutę = 206,59°C.
Według analizy HPLC produkt zawierał poniżej 0,1 % zanieczyszczeń.
Zawartość (otrzymana przez oznaczenie zawartości zasady): 99,5-100,5%.
Przy 1290 cm4 widmo IR produktu nie wykazało żadnego charakterystycznego piku polimorfu topniejącego w temperaturze 188-191 °C.
d) postępowano jak podano w punkcie c) z tym wyjątkiem, że octan etylu zastąpiono izopropanolem. Tym sposobem otrzymano chlorowodorek 8-[4-[4-(pirymidyn-2-ylo)-piperazyn-1 -ylo)-butylo]-8-aza-spiro[4.5]dekano-7,9-dionu. Temperatura topnienia: 203-204°C.
Czystość produktu była identyczna jak chlorowodorku 8-[4-[4-(pirymidyn-2-ylo)piperazyn-l-ylo)-butylo]-8-aza-spiro[4.5]dekano-7,9-dionu otrzymanego w punkcie c).
176 708
Przykład III. Wytwarzanie 8-[4-[4-(pirymidyn-2-ylo)-piperazyn-1 -ylo)-butylo]-8-aza-spiro[4.5]dekano-7,9-dionu
Roztwór 100 g (0,26 mola) 8-[4-[4-pirymidyn-2-ylo)-piperazyn-1-ylo]but-2-ynylo]-8-aza-spiro[4.5]dekano-7,9-dionu w 140 ml metanolu dodawano do zawiesiny 8 g niklu Raneya w 250 ml metanolu w temperaturze 20-40°C pod ciśnieniem 0,5 MPa z taką szybkością, że pobór wodoru przez nienasycony 8-[4-[4-(pirymidyn-2-ylo)-piperazyn-1 -ylo)-butylo]-8-aza-spiro[4.5]dekano-7,9-dion był w zasadzie identyczny z odmierzanym w sposób ciągły zużyciem wodoru. Dodawanie materiału wyjściowego zajęło 1-2 godzin. Oznacza to praktycznie, że gdy dodawanie materiału wyjściowego wstrzymano redukcja ciśnienia w aparacie ustała w ciągu kilku sekund. Dodawanie zajęło 1 -2 godzin w zależności od szybkości mieszania. Temperatura reakcji wynosiła 20-40°C. Po zakończeniu redukcji katalizator odsączono. Katalizator może być stosowany bezpośrednio w następnej czynności uwodorniania bez jakiegokolwiek oczyszczania. Przesącz odparowano, pozostałość ponownie zawieszono w izopropanolu i przesączono. Tym sposobem otrzymano w postaci białych kryształów 93,7 g zasady 8-[4-[4-(pirymidyn-2-ylo)-pipenazyn-l-ylo)-butylo]-8-aza-spiro[4.5]dekano-7,9-dionu z wydajnością 98,9%.
Temperatura topnienia 105-106°C.
Zawartość (w przeliczeniu na zasadę) 99,9%.
Według analizy HPLC produkt zawiera tylko 0,1% zanieczyszczeń.
Przykład IV. Wytwarzame 8-[4-[4-(pirymidyn-2-ylo)-piperazyn-1-ylo]-butylo]-8-aza-spiro[4.5]dekano-7,9-dionu
Roztwór 100 g (0,26 mola) 8-[4-[4-(pirymidyn-2-ylo)-piperazyn-1-ylo]-but-2-ynylo]-8-aza-spiro[4.5]dekano-7,9-dionu w 50 ml benzenu wolnego od tiofenu dodawano do zawiesiny 2g katalizatora pallad/węgiel (zawartość palladu około 5% wagowo) w 50 ml benzenu wolnego od tiofenu podczas energicznego mieszania w temperaturze 20-40°C przy wprowadzaniu wodoru pod ciśnieniem 0,1 MPa z taką szybkością, aby pobór wodoru przez nienasycony 8-[4-[4-(pirymidyn-2-ylo)-piperazyn-1-yno]but-2-ynylo]-8-aza-spiro[4.5]dekano-7,9-dion był zasadniczo identyczny z obliczonym zużyciem wodoru mierzonym w sposób ciągły za pomocą biurety gazowej. W praktyce oznacza to, że gdy wstrzyma się dodawanie składnika aktywnego, zużywanie wodoru ustaje w ciągu 5-10 sekund. Temperatura reakcji wynosiła 20-40°C a czas reakcji 1 -4 godzin. Gdy zakończono redukcję, katalizator odsączono. Katalizator może być bezpośrednio stosowany w następnych czynnościach uwodorniania bez dalszej obróbki. Przesącz odparowano i pozostałość zawieszono w izopropanolu i wysuszono. Tym sposobem otrzymano 100,3 g zasady 8-[4-[4-Qnrymidyn-2-ylo)-pirazyn-1-ylo]butylo]-8-aza-spiro[4.5]dekano-7,9-dionu w postaci białych kryształów z wydajnością około 100%. Temperatura topnienia: 105-106°C (według stanu techniki 90-98°C).
Zawartość: (w przeliczeniu na zasadę) 99,8-100,1%.
Według analizy za pomocą HPLC produkt zawiera tylko 0,1% zanieczyszczeń.
Przykład V. Wytwarzanie 8-[4-[4-pirymidyn-2-ylo)-pi-piperazyn-1-ylo]-butylo]-8-aza-spiro[4.5]dekano-7,9-dionu
Roztwór 100 g (0,26 mola) 8-[4-[4-(pirymidyn-2-ylo)-piperazyn-1-ylo]-but-2-ynylo]-8-aza-spiro[4.5]dekano-7,9-dionu w 50 ml tetrahydrofuranu dodano do zawiesiny 1 g katalizatora pallad/węgiel (zawartość palladu około 5% wagowo) w 50 ml tetrahydrofuranu przy energicznym mieszaniu podczas wprowadzania wodoru pod ciśnieniem 0,2 MPa z taką szybkością, aby pobór wodoru przez nienasycony 8-[4-[4-(pirymidyn-2-ylo)-piperazyn-1-yno]but-2-ynylo]-8-aza-spiro[4.5]dekano-7,9-dion był zasadniczo identyczny z obliczonym zużyciem wodoru. W praktyce oznacza to, że gdy zaprzestanie się dodawania materiału wyjściowego, obniżanie ciśnienia wodoru w aparacie ustaje w ciągu 5-10 sekund. Dodawanie materiału wyjściowego trwało 1-4 godzin, w zależności od intensywności mieszania. Temperaturę reakcji nastawiono na 15-30°C w czasie całego okresu dodawania. Pod koniec uwodorniania katalizator odsączono.
176 708
Katalizator mógł być bezpośrednio stosowany w następnych czynnościach uwodorniania bez jakiejkolwiek dalszej obróbki. Przesącz odparowano, pozostałość zawieszono w izopropanolu i odsączono. Tym sposobem otrzymano w postaci białych kryształów 99,7 g zasady 8-[4-[4-(pirymidyn-2-ylc)-pirazyn-1-ylc]butylo]-8-a/a-spiro[4.5]dekanc-7,9-dionu z wydajnością około 98,7%.
Temperatura topnienia: 105-106°C (według stanu techniki 90-98°C).
Zawartość: (w przeliczeniu na zasadę) 99,8-100,1%.
Według analizy za pomocą HPLC produkt zawiera tylko 0,1% zanieczyszczeń.
Przykład VI. (Przykład porównawczy).
Wytwarzanie 8-[4-[4-pirymidyn-2-ylo)-piperazyn-1-ylc]butylc]-8-aza-sphΌ[4.5]dekano-7,9-dionu (według DOS nr 3 806 009).
Do roztworu 38,15 g (0,1 mola) 8-[4-[4-(pirymidyn-2-ylo)-piperrozyn-1-ylo]-but-2-ynylo]-8-aza-sphO[4.5]dekano-7,9-dionuw 150 ml metanolu dodano 1 g katalizatora pallad/węgiel. Tak utworzoną zawiesinę uwodorniano w temperaturze pokojowej pod ciśnieniem atmosferycznym i przy energicznym mieszaniu do czasu zatrzymania się poboru wodoru (2 równoważniki wodoru, około 5,0 litra). Katalizator odsączono. Katalizator może być bezpośrednio stosowany w następnym uwodornianiu bez dalszej- obróbki. Rozpuszczalnik usunięto in vacuo.
Tak otrzymano 8-[4-|4-(pirymidyn-2-ylo)-piperazyn-1-ylo]-butyloj-8-aza-spiro[4.5]dekano-7,9-dion z wydajnością 95,6%.
Temperatura topnienia 91-99°C (według literatury 90-98°C).
Zawartość (w przeliczeniu na zasadę) 102,86%.
Według analizy za pomocą HPLC produkt zawierał następujące /wią/ki:
98,33% wagowo pożądanego /wią/ku tj.8-[4-[4-(pirymidyn-2-ylo)-piperazyn-lylo]butylo]-8-a/a-spiro[4.5]dekanc-7,9-dionu,
0,85% wagowo 8-[4-[4-(pirymidyn-2-ylo)-piperazyn-1-ylc]but-2-ynylo]-8-a/a-spiro[4.5]dekano-7,9-dionu,
0,42% wagowo 8-[4-[4-(3,4,5,6-tetrahydropirymidyn-2-ylo)-pipera:z/n-1-ylc]butylc]-8-aza-spiro [4.5]dekano-7,9-dionu,
0,40% wagowo zaniec/ys/czeń o nieznanej strukturze (prawdopodobnie 1-(2-pirymidynylo)-piperazynę).
Taki produkt nie spełnia norm Farmakopei, według której górna granica całkowitej ilości wszystkich zanieczyszczeń może wynosić do 0,5% wagowo przy ilości zanieczys/czeń niezidentyfikowanych poniżej 0,1% wagowo. Produkt o odpowiedniej czystości farmaceutyc/nej mógł bvć jedynie otrzymany przez dwukrotną rekrystalizację produktu z izopropanolu.
Wydajność 25,9 g (67,2%)
Temperatura topnienia: 105-106°C.
Zawartość (w przelic/eniu na zasadę): 99,8-100,0
Według analizy za pomocą HPLC produkt zawierał jedynie 0,1% /aniec/γs/c/.eń.
176 708
176 708
WZÓR 3
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz.
Cena 4,00 zł.

Claims (13)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania 8-[4-[4-(pirymidyn-2-ylo)-piperazyn-1-ylo]-butylo]-8-aza-spiro|4.5]dekano-7,9-dionu o wzorze 1 i jego chlorowodorku o wysokiej czystości przez poddanie 8-[4-[4-(piiymidyn-2-ylo)piperazyn-1-ylo]-but-2-ynylo]-8-aza-spiro[4.5]dekano-7,9-dionu o wzorze 2 katalitycznemu uwodornianiu w obecności palladu lub niklu Raneyajako katalizatora, w obojętnym rozpuszczalniku organicznym i ewentualnie przekształcenie tak otrzymanego 8-[4-[4-(pirymidyn-2-ylo)-piperazyn-1-ylo]-butylo]-8-aza-spiro[4.5]dekano-7,9-dionu do jego chlorowodorku, znamienny tym, że w sposób ciągły roztwór 8-[4-[4-pirymidyn-2-ylo)-piperazyn-1-ylo]but-2-ynylo]-8-aza-spiro[4.5]dekano-7,9-dionu utworzony w obojętnym rozpuszczalniku organicznym o stężeniu co najmniej 40% wagowo dodaje się do zawiesiny katalizatora w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, usuwa się katalizator i kolejno
    a) wyodrębnia się 8-[4-[4-(pirymidyn-2-ylo)-piperazyn-1-ylo]-butylo]-8-aza-spiro[4.5]dekano-7,9-dion w postaci zasady i/lub
    b) 8-[4-[4-(pirymidyn-2-ylo)-piperazyn-1-ylo]-butylo]-8-aza-sphO[4.5]dekano-7,9-dion w postaci zasady zadaj e się chlorowodorem w etanolu lub izopropanolu podczas mieszania w temperaturze pomiędzy 15°C a 40°C i wyodrębnia się chlorowodorek 8-[4-[4-(pirymidyn-2-ylo)-piperazyn-l-ylo]-butylo']-8-az.a-spirc)[4.5]dekano-7,9-dionu o temperaturze topnienia 188-191 °C, lub
    c) 8-[4-[4-(pirymidyn-2-ylc)-piperazyn-1-ylc]-butylc]-8-aza-spirc[4.5]dekanc-7,9-dion w postaci zasady zadaje się chlorowodorem w octanie etylu lub izopropanolu podczas mieszania w temperaturze nie przekraczającej 70°C i wyodrębnia się chlorowodorek 8-[4-[4-(pirymidyn2-ylo)-^i^i^]^iiz^]^^1-ylo]-butylo]-8-aza-spiro[4.5]dekano-7,9-dionu o temperaturze topnienia 201-203°C.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się roztwór 8-[4-[4-(pirymidyn2-y.lo)-piperaz.yn-1-y4o|-but.-2-yny-lo]-8-aza-spiroI4.5]dekano-7,9-dionu o wzorze 2 o stężeniu 40-70% wagowo.
  3. 3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że stosuje się roztwór 8-[4-[4-(pirymidyn-2-ylo)-piperaz.yn-1-ylol-but-2-ynylo]-8-aza-spiro[4.5']dekano-7,9-dionu o wzorze 2 utworzony w polarnym rozpuszczalniku protonowym i/lub niepolamym rozpuszczalniku nieprotonowym i/lub polarnym rozpuszczalniku nieprotonowym.
  4. 4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że stosuje się roztwór związku o wzorze 2 utworzony w metanolu, etanolu, benzenie i/lub tetrahydrofuranie.
  5. 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się zawiesinę palladu lub niklu Raneya jako katalizatora utworzoną w metanolu, etanolu, benzenie i/lub tetrahydrofuranie.
  6. 6. Sposób według zastrz. 1 albo 5, znamienny tym, że katalizator palladowy stosuje się na nośniku, korzystnie na węglu.
  7. 7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że do rozpuszczania związku o wzorze 2 stosuje się taki sam rozpuszczalnik jaki stosuje się do sporządzania zawiesiny katalizatora.
  8. 8. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że roztwór związku o wzorze 2 dodaje się do zawiesiny katalizatora z szybkościąprzy której utrzymany jest stosunek wagowy związku o wzorze 2 do katalizatora w zakresie 0,01-1:1.
  9. 9. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że etap b procesu prowadzi się przez zadanie zasady o wzorze 1 chlorowodorem w etanolu lub izopropanolu w temperaturze 20°C otrzymując chlorowodorek 8-[4-[4-(pirymidyn-2-ylc)-piperazyn-1-ylo]-butylc]-8-aza-spiro[4.5]dekanc-7,9-dionu o temperaturze topnienia 188-191°C.
    176 708
  10. 10. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że etap c procesu prowadzi się przez zadanie zasady o wzorze 1 chlorowodorem w octanie etylu lub izopropanolu W' temperaturze pomiędzy 40°C a 65°C, korzystnie w temperaturze około 60°C otrzymując chlorowodorek 8-[4-[4-pirymidyn-2-ylo)-piperazyn-1-ylo]-butylo]-8-aza-spiro[4.5]dekano-7,9-dionu o temperaturze topnienia 201-203°C.
  11. 11. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w etapie b i c procesu do tworzenia soli stosuje się zasadę związku o wzorze 1 w postaci roztworu otrzymanego po usunięciu katalizatora.
  12. 12. Sposób według zastrz. 1 znamienny tym, że do zasady 8-[4-[4-(pirymidyn-2-ylo)piperazyn-1-yloj-butylo]-8-aza-spiro[4.5jdekano-7,9 dionu o wzorze 1 dodaje się chlorowodór w etanolu, izopropanolu lub octanie etylu, odpowiednio, przekształcając zasadę do chlorowodorku 8-[4-[4-(pirymidyn-2-ylo)piperazyn-1-ylo]-butylo]-8-aza-spiro[4.5]-dekano-7,9-dionu w przeciągu 5-30 minut.
  13. 13. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że miesza się mieszaninę reakcyjną otrzymanąprzez zadanie zasady 8-[4-[4-(pirymidyn-2-ylo)piperazy-1-ylo]-butylo]-8-aza-spiro[4.5]dekano-7,9-dionu o wzorze 1 z etanolem, izopropanolem lub octanem etylu, odpowiednio, zawierającymi chlorowodór otrzymując chlorowodorek 8-[4-[4-(pirymidyn-2-ylo)piper<azyn-l-ylo]-butylo]-8-aza-spiro[4.5]dekano-7,9-dionu w przeciągu 1-5 godzin.
PL94304313A 1993-07-16 1994-07-15 Sposób wytwarzania 8-[4-[4-(pirymidyn-2-ylo)-piperazyn-1-ylo]-butylo]-8-aza-spiro[4.5]dekano-7,9-dionu i jego chlorowodorku o wysokiej czystości PL176708B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU9302040A HU217129B (hu) 1993-07-16 1993-07-16 Eljárás nagy tisztaságú buspiron gyógyászati hatóanyag előállítására

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL304313A1 PL304313A1 (en) 1995-01-23
PL176708B1 true PL176708B1 (pl) 1999-07-30

Family

ID=10983790

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL94304313A PL176708B1 (pl) 1993-07-16 1994-07-15 Sposób wytwarzania 8-[4-[4-(pirymidyn-2-ylo)-piperazyn-1-ylo]-butylo]-8-aza-spiro[4.5]dekano-7,9-dionu i jego chlorowodorku o wysokiej czystości

Country Status (20)

Country Link
US (1) US5473072A (pl)
EP (1) EP0634411B1 (pl)
JP (1) JPH07165755A (pl)
KR (1) KR950003287A (pl)
AT (1) ATE180480T1 (pl)
BG (1) BG98904A (pl)
CA (1) CA2128164A1 (pl)
CZ (1) CZ287531B6 (pl)
DE (1) DE59408299D1 (pl)
ES (1) ES2082722B1 (pl)
FR (1) FR2709128B1 (pl)
GB (1) GB2280185B (pl)
HR (1) HRP940408B1 (pl)
HU (1) HU217129B (pl)
IT (1) IT1271677B (pl)
PL (1) PL176708B1 (pl)
RU (1) RU2131875C1 (pl)
SK (1) SK281622B6 (pl)
UA (1) UA44687C2 (pl)
ZA (1) ZA945210B (pl)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2146593A1 (en) * 1994-05-05 1995-11-06 Jack Melton Large-scale process for azapirone synthesis
US20040127501A1 (en) * 2002-09-24 2004-07-01 Zhengming Chen Therapeutic agents useful for treating pain

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1943024B2 (de) * 1969-08-23 1972-12-21 Metallgesellschaft Ag, 6000 Frankfurt Vorrichtung zur abdichtung von end-windkaesten von wanderrosten
BE759371A (fr) * 1969-11-24 1971-05-24 Bristol Myers Co Azaspirodecanediones heterocycliques et procedes pour leur preparation
JPS6310760A (ja) * 1986-07-01 1988-01-18 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd イミド誘導体の新規製造法
JPS6310786A (ja) * 1986-07-01 1988-01-18 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 新規イミド誘導体およびその製造法
CH677924A5 (pl) * 1987-02-25 1991-07-15 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
US4810789A (en) * 1987-08-28 1989-03-07 Bristol-Myers Company Process for buspirone hydrochloride polymorphic crystalline form conversion
US5015646A (en) * 1987-08-28 1991-05-14 Bristol-Myers Squibb Co. Pharmaceutically useful polymorphic modification of buspirone
US5130315A (en) * 1991-01-10 1992-07-14 Raymond R. Wittekind 1-piperazinyl-2-butenes and -2-butynes

Also Published As

Publication number Publication date
HRP940408A2 (en) 1996-10-31
US5473072A (en) 1995-12-05
EP0634411B1 (de) 1999-05-26
SK281622B6 (sk) 2001-05-10
BG98904A (bg) 1995-05-31
FR2709128B1 (fr) 1996-02-23
CZ170994A3 (en) 1995-04-12
DE59408299D1 (de) 1999-07-01
GB2280185B (en) 1997-04-16
FR2709128A1 (fr) 1995-02-24
GB9414325D0 (en) 1994-09-07
ZA945210B (en) 1996-01-15
RU2131875C1 (ru) 1999-06-20
HU217129B (hu) 1999-11-29
ATE180480T1 (de) 1999-06-15
EP0634411A1 (de) 1995-01-18
GB2280185A (en) 1995-01-25
ITMI941492A1 (it) 1996-01-18
PL304313A1 (en) 1995-01-23
CZ287531B6 (en) 2000-12-13
IT1271677B (it) 1997-06-04
KR950003287A (ko) 1995-02-16
ES2082722B1 (es) 1996-10-01
UA44687C2 (uk) 2002-03-15
CA2128164A1 (en) 1995-01-17
SK86194A3 (en) 1995-03-08
HRP940408B1 (en) 2000-02-29
HUT69720A (en) 1995-09-28
ITMI941492A0 (it) 1994-07-18
HU9302040D0 (en) 1993-10-28
RU94026281A (ru) 1996-05-27
JPH07165755A (ja) 1995-06-27
ES2082722A1 (es) 1996-03-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7795438B2 (en) Processes for producing 1-benzyl-4-[(5,6-dimethoxy-1indanon)-2-yl]methylpiperidine and hydrochloride
KR100691735B1 (ko) 4-아미노메틸-3-알콕시이미노피롤리딘 메탄설폰산염의신규한 제조 방법
HU220590B1 (hu) Eljárás N-aril- és N-heteroaril-hidroxil-aminok előállítására
EP0154490B1 (en) Process for the preparation of pyrrolidone derivatives
RU2320655C2 (ru) УЛУЧШЕННЫЙ СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ α-ПОЛИМОРФНОГО БРОМГИДРАТА ЭЛЕТРИПТАНА
JP2503056B2 (ja) １，６―ジ（ｎ▲上３▼―シアノ―ｎ▲上１▼―グアニジノ）ヘキサンの製造方法
PL176708B1 (pl) Sposób wytwarzania 8-[4-[4-(pirymidyn-2-ylo)-piperazyn-1-ylo]-butylo]-8-aza-spiro[4.5]dekano-7,9-dionu i jego chlorowodorku o wysokiej czystości
US4801590A (en) Pyrido(1,8)naphthyridinones, and their use as pharmaceuticals
EP0220653B1 (en) 3-aminocarbonyl-1,4-dihydropyridine-5-carboxylic acid compounds, process for preparation and use thereof, and pharmaceutical composition containing the same
US3201406A (en) Pyridylcoumarins
EP0481118B1 (en) A method for producing butyl 3&#39;-(1H-tetrazol-5-yl) oxanilate
KR0131338B1 (ko) 1,4-디하이드로-피리딘 유도체의 제조방법
JPH0536433B2 (pl)
JP2726653B2 (ja) ジアミノピリミジン誘導体
US4010160A (en) Process for the manufacture of 1,3-bis-(β-ethylhexyl)-5-amino-5-methyl-hexahydropyrimidine
EP0330186B1 (en) 2-(1-alkylaminoalkyl)-3-hydroxy-1,4-naphthoquinone, process for its production and processes for producing 2-(1-alkenyl)-3-hydroxy-1,4-naphthoquinone and 2-alkyl-3-acyloxy-1,4-naphthoquinone by using it
EP0621260B1 (en) Process for producing N,N-disubstituted p-phenylenediamine derivative sulphate
DE60308170T2 (de) Verfahren zur herstellung von chinolinderivaten
US5225578A (en) 2-(1-alkylaminoalkyl)-3-hydroxy-1,4-naphthoquinone, process for its production and processes for producing 2-(1-alkenyl)-3-hydroxy-1,4-naphthoquinone and 2-alkyl-3-acyloxy-1,4-naphthoquinone by using it
US4048169A (en) 1,3-Bis-(β-ethylhexyl)-5-nitro-5-methyl-hexahydropyrimidine-naphthalene-1,5-disulphonate
US20040039203A1 (en) Process for the preparation of 1,5-disubstituted-3-amino-1,2,4,-triazoles and substituted aminoguanidines as intermediate compounds
Sloan et al. Further reactions of 3‐hydroxy‐1 (3H)‐isobenzofuranone with amines
KR20190131983A (ko) 다이아미노피리미딘 유도체 또는 이의 산부가염의 신규의 제조방법
IE861058L (en) 4-(5)-hydroxy-5-(4)-methylimidazole.

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20100715