SK5112003A3 - Process for the preparation of 1,5-disubstituted-3-amino-1,2,4- triazoles and substituted aminoguanidines as intermediate compounds - Google Patents
Process for the preparation of 1,5-disubstituted-3-amino-1,2,4- triazoles and substituted aminoguanidines as intermediate compounds Download PDFInfo
- Publication number
- SK5112003A3 SK5112003A3 SK511-2003A SK5112003A SK5112003A3 SK 5112003 A3 SK5112003 A3 SK 5112003A3 SK 5112003 A SK5112003 A SK 5112003A SK 5112003 A3 SK5112003 A3 SK 5112003A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- alkyl
- group
- formula
- och3
- optionally substituted
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 14
- -1 1,5-disubstituted-3-amino-1,2,4- triazoles Chemical class 0.000 title claims abstract description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 6
- HAMNKKUPIHEESI-UHFFFAOYSA-N aminoguanidine Chemical class NNC(N)=N HAMNKKUPIHEESI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- RIFKADJTWUGDOV-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexylethanone Chemical compound CC(=O)C1CCCCC1 RIFKADJTWUGDOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- MTOCZIHFXOUKRT-UHFFFAOYSA-N methyl 2,5-dimethoxy-4-methylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(OC)=C(C)C=C1OC MTOCZIHFXOUKRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 abstract 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 38
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- FEUDPURBTFIWTH-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyclohexylethylamino)guanidine;hydrochloride Chemical compound [Cl-].N\C([NH3+])=N/NCCC1CCCCC1 FEUDPURBTFIWTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KLSJWNVTNUYHDU-UHFFFAOYSA-N Amitrole Chemical class NC1=NC=NN1 KLSJWNVTNUYHDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- VTYWQNVMKMXFTE-UHFFFAOYSA-N 1-(2-cyclohexylethyl)-5-(2,5-dimethoxy-4-methylphenyl)-1,2,4-triazol-3-amine Chemical compound C1=C(C)C(OC)=CC(C=2N(N=C(N)N=2)CCC2CCCCC2)=C1OC VTYWQNVMKMXFTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNZIMKOKTLDCBE-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethoxy-4-methylbenzoic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)=O)=C(OC)C=C1C PNZIMKOKTLDCBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBDZFAGVPPMTIT-UHFFFAOYSA-N 2-aminoguanidine;hydron;chloride Chemical compound [Cl-].NC(N)=N[NH3+] UBDZFAGVPPMTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSIAIROWMJGMQZ-UHFFFAOYSA-N 2h-triazol-4-amine Chemical class NC1=CNN=N1 JSIAIROWMJGMQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003436 Schotten-Baumann reaction Methods 0.000 description 1
- DLNGJFBCJNOGOO-UHFFFAOYSA-N [N].NNC(N)=N Chemical group [N].NNC(N)=N DLNGJFBCJNOGOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012039 electrophile Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- VKQPZPIXDQVKON-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,5-dimethoxy-4-methylbenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(OC)=C(C)C=C1OC VKQPZPIXDQVKON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001149 thermolysis Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
- C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C281/00—Derivatives of carbonic acid containing functional groups covered by groups C07C269/00 - C07C279/00 in which at least one nitrogen atom of these functional groups is further bound to another nitrogen atom not being part of a nitro or nitroso group
- C07C281/16—Compounds containing any of the groups, e.g. aminoguanidine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
- C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D249/14—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
- C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
- C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
- C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
- C07C2603/74—Adamantanes
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
SPÔSOB PRÍPRAVY 1,5-DISUBSTíTUOVANÝCH 3-AMINO-1,2,4TRIAZOLOV A SUBSTITUOVANÝCH AMINOGUANIDÍNOV AKO MEDZIPRODUKTOV
Oblasť techniky
Vynález sa týka spôsobu prípravy 1,5-disubstituovaných 3-amino-1,2,4triazolov všeobecného vzorca I,
R3 (D kde R je
Ci.5alkylová skupina, C3.i3cykloalkyl-C0-4alkylová skupina prípadne substituovaná jednou alebo viacerými Ci.3alkylovými skupinami, fenyl-Co-2alkylová skupina, (CH2)n-morfolínová skupina, piperidínová skupina, pyrolidínová skupina alebo piperazinová skupina, prípadne substituovaná jedným alebo viacerými atómami halogénov, Ci-3alkylová skupina, Ci.3alkoxylová skupina, n je 1 - 5,
R1, R2, R3 a R4 každý nezávisle predstavuje atóm vodíka, atóm halogénu, C^alkylovú skupinu, Ci.3alkoxylovú skupinu alebo trifluórmetylovú skupinu, s podmienkou, že aspoň jeden zo substituentov R1, R2, R3 a R4 predstavuje atóm vodíka.
Doterajší stav techniky
1,5-disubstituované 3-amino-1,2,4-triazoly všeobecného vzorca I sú medziprodukty terapeuticky využiteľných zlúčenín všeobecného vzorca VI,
(VI) opísaných v patentovej prihláške WO 98/51686.
Postup syntézy 3-amino-1,2,4-triazolov vychádzajúci z aminoguanidínu je známy už dlho [K.T. Potts. Chem. Rev. 61, (1961)]: aminoguanidínová soľ sa pri vysokej teplote spracuje s vhodnou kyselinou alebo sa izolovaný acylaminoguanidín spracuje s bázou a/alebo sa podrobí tepelnému uzavretiu kruhu. Okrem uzavretia kruhu v kyseline octovej sú výťažky nízke až stredné.
Tento prípad je podobný tomu, keď sa aminoguanidín pripraví SchottenBaumannovou acyláciou, kde prebieha ako konkurenčná reakcia hydrolýza. Izolovaný derivát acylaminoguanidínu sa potom podrobí tepelnej cyklizácii, pri teplote 180 °C v dimetylsulfoxide alebo etanolátom sodným [J. Med. Chem. 41, 2985-93 (1998)].
Sú tiež známe reakcie aminoguanidínov s estermi za vzniku 3-amino1,2,4-triazolov [J. Med. 41, 2985 (1998) a Chem. Rev. 61, 87 (1961)].
Syntézu 1-substituovaných 3-aminotriazolov nemožno ekonomicky uskutočňovať výrobou a následnou substitúciou týchto aminotriazolov, pretože reaktivity dusíkov v pozíciách 1 a 2 voči elektrofilom sú temer rovnaké, a preto potom vznikajú deriváty substituované ako v pozícii 1, tak aj v pozícii 2, približne v rovnakom pomere. Oddelenie týchto izomérov, ktoré majú veľmi podobné fyzikálno-chemické vlastnosti nie je ľahké a zvyčajne to možno riešiť iba chromatografiou, ktorej priemyselné použitie je drahé a komplikované.
V literatúre možno nájsť iba jeden príklad, kde substituovaný aminoguanidín cyklizuje na 1,2,4-triazol. Substituovaný aminoguanidín sa syntetizuje postupne z hydrazidu a kyanamidu, uzavretie kruhu sa uskutoční termolýzou v hydrochloride pyridínu. Táto syntéza však nevyužíva niektoré rozumné možnosti dané štruktúrou aminoguanidínu [Ger. Offen. 1 808 677 (C.A. 72, 90561 m 1970)1.
Podstata vynálezu
Prekvapivo sa zistilo, že 1,5-disubstituované 3-amino-1,2,4-triazoly všeobecného vzorca I
možno pripraviť s dobrým výťažkom regioselektívnou syntézou, reakciou derivátu aminoguanidínu všeobecného vzorca IV
R—CHj — NH—NH—C—NHj
NH, (IV) s derivátom kyseliny všeobecného vzorca V,
v prítomnosti alkoholátu sodného alebo draselného.
To znamená, že zo štyroch atómov dusíka aminoguanidínu prebehne acylácia iba na jednej požadovanej pozícii. Vedľajšie produkty neboli získané ani spracovaním matičného kúpeľa. Ďalším prekvapením bolo, že tento aminoguanidín, ktorý je citlivý na bázy (Houben-Weil VIII, 193.), dával produkt v dobrom výťažku, čo znamená, že sme sa vyhli rozkladu aminoguanidínu.
Predmetom tohto vynálezu, v súlade s predchádzajúcim, je spôsob prípravy 1,5-disubstituovaných 3-amino-1,2,4-triazolov všeobecného vzorca I,
(D kde R je
Ci.5alkylová skupina, C^ncykloalkyl-CcMalkylová skupina prípadne substituovaná jednou alebo viacerými Ci.3alkylovými skupinami, fenyl-Co-2alkylová skupina, (Chhjn-morfolínová skupina, piperidínová skupina, pyrolidínová skupina alebo piperazínová skupina prípadne substituovaná jedným alebo viacerými atómami halogénov, Ci.3alkylová skupina, Ci_3alkoxylová skupina, n je 1 - 5,
R1, R2, R3 a R4 každý nezávisle predstavuje atóm vodíka, atóm halogénu, Ci^alkylovú skupinu, Ci_3alkoxylovú skupinu alebo trifluórmetylovú skupinu, s podmienkou, že aspoň jeden zo substituentov R1, R2, R3 a R4 predstavuje vodík, ktorý zahŕňa reakciu aldehydu všeobecného vzorca II
RCHO (II)
- kde význam R je rovnaký, ako je definované vyššie, s aminoguanidínom všeobecného vzorca (III)
NH2-NH—C —NH.
NH (Hl) alebo jeho solí, a podrobenie vzniknutého derivátu aminoguanidínu všeobecného vzorca IV
R— 0¾ — NH—NH—C—NH.
NH2 (IV)
- kde význam R je rovnaký, ako je definované vyššie, s derivátom kyseliny všeobecného vzorca V
(V)
- kde významy R1, R2, R3 a R4 sú rovnaké, ako sú definované vyššie a R5 predstavuje atóm vodíka alebo Ci.5alkylovú skupinu v prítomnosti zásaditého alkoholátu. Aldehydy všeobecného vzorca II sú komerčne dostupné alebo ich možno vyrobiť spôsobmi známymi z literatúry.
V spôsobe podľa tohto vynálezu sa pre alkalické alkoholáty prednostne použije sodík alebo draslík.
Ako zlúčenina všeobecného vzorca II sa prednostne použije 1cyklohexylacetaldehyd a ako derivát kyseliny všeobecného vzorca V sa prednostne použije 2,5-dimetoxy-4-metylbenzoát.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Spôsob bude demonštrovaný nasledujúcimi príkladmi:
Príklad 1
51,74 g hydrochloridu cyklohexyletylaminoguanidínu a 49,4 g etyl-(2,5dimetoxy-4-metylbenzoátu) sa rozpustí v 150 ml metanolu, k roztoku sa pridá 28 g metanolátu sodného v metanole a reakčná zmes sa 5 hodín zahrieva pod spätným chladičom. Po pridaní zriedenej bázy sa zmes zahrieva pod spätným chladičom ďalšiu hodinu a potom sa ochladí. Výsledné kryštály sa odfiltrujú, premyjú a vysušia, aby sa získalo 55,1 g (výťažok 67 %) 1-(2-cyklohexyletyl)-5(2,5-dimetoxy-4-metylfenyl)-3-amino-1,2,4-triazolu.
Teplota topenia: 136-137 °C. Čistota HPLC 99,5 %.
Príprava východiskového hydrochloridu cyklohexyletyiaminoguanidínu:
11,05 g (0,1 mol) hydrochloridu aminoguanidínu sa rozpustí v 150 ml 96 % etanolu a pridá sa 12,62 g (0,1 mol) 1-cyklohexylacetaldehydu. Výsledná Shiffova báza sa hydrogenuje za atmosférického tlaku pri teplote miestnosti, použitím katalyzátora paládia na uhlí. Na konci sa katalyzátor odfiltruje, filtrát sa odparí a odparok sa nechá vykryštalizovať z vody, aby sa získalo 17,2 g (výťažok 78 %) produktu.
Teplota topenia: 132-134 °C.
Príklady 2 až 34
Postupom opísaným v príklade 1 a z príslušných východiskových látok možno vyrobiť nasledujúce produkty (R4 = H), pozri tabuľka 1.
Tabuľka 1
| Príklad č. | R1 | R2 | R3 | rch2- | Teplota topenia °C HCl |
| 2 | 2-OCH3 | 4-CH3 | 6-OCH3 | 135 | |
| 3 | 2-OCH3 | 4-CH3 | 6-OCH3 | -CHrCeHg | 215 |
| 4 | 2-OCH3 | 4-CH3 | 6-OCH3 | -(CH2)4-CH3 | 143 |
| 5 | 2-OCH3 | 4-CH3 | 6-OCH3 | -ch=-< | 236 |
| 6 | 2-OCH3 | 4-CH3 | 6-OCH3 | -ch2ch2-c6h5 | 200 |
| 7 | 2-OCH3 | 4-CH3 | 6-OCH3 | -(CH2)2-CH(CH3)2 | 172 |
| 8 | 2-OCH3 | 4-CH3 | 6-OCH3 | 187 | |
| 9 | 2-OCH3 | 4-CH3 | 6-OCH3 | 160 | |
| 10 | 2-OCH3 | 4-CH3 | 6-OCH3 | 190 | |
| 11 | 2-OCH3 | 4-CH3 | 6-OCH3 | -(CH2)3-CH3 | 212 |
| 12 | 2-OCH3 | 4-CH3 | 6-OCH3 | 198 | |
| 13 | 2-OCH3 | 4-CH3 | 6-OCH3 | -CH2-CH(C2H5)2 | 132 |
| 14 | 2-OCH3 | 4-CH3 | 6-OCH3 | och3 | 197 |
| 15 | 2-OCH3 | 4-CH3 | 6-OCH3 | 217 | |
| 16 | 2-OCH3 | 4-CH3 | 6-OCH3 | .-^<3 | 208 |
| 17 | 2-OCH3 | 4-CH3 | 6-OCH3 | 136 | |
| 18 | 2-OCH3 | 4-CH3 | 6-OCH3 | a | 204 |
| 19 | 2-OCH3 | 4-CH3 | 6-OCH3 | -ch2-<H-Cl | 202 |
| 20 | 2-OCH3 | 4-CI | 5-OCH3 | 196 | |
| 21 | 2-OCH3 | 4-CI | 5-OCH3 | -CH,-ζ~\ | 148 |
| 22 | 2-OCH3 | 4-CH3 | 5-OCH3 | -(cha—(~y | 192 |
| 23 | 2-OCH3 | 4-CH3 | 5-OCH3 | 188 | |
| 24 | 2-OCH3 | 4-CH3 | 5-OCH3 | -CH,CH,—ζ~\ | 166 |
| 25 | 2-OCH3 | 4-OCH3 | 6-OCH3 | -CHjCH,—ΛΛ | 189 |
| 26 | 2-OCH3 | 4-OCH3 | 6-OCH3 | 180 | |
| 27 | 2-OCH3 | 4-CH3 | 6-CH3 | -CH,— | 168 |
| 28 | 2-OCH3 | 4-CH3 | 6-CH3 | 188 |
| 29 | 2-OCH3 | 4-CH3 | 5-CH3 | 200 | |
| 30 | 2-OCH3 | 4-CH3 | 5-CH3 | (~y | 206 |
| 31 | 2-OCH3 | 4-CH3 | 5-OCH3 | 218 | |
| 32 | 2-OCH3 | 4-CI | 5-OCH3 | 127 | |
| 33 | 2-OCH3 | 3-CI | 6-OCH3 | 159 | |
| 34 | 2-OCH3 | 3-CH3 | 6-OCH3 | -GHjCHj- | 168 |
Claims (5)
- PATENTOVÉNÁROKY1. Spôsob prípravy 1,5-disubstituovaných 3-amino-1,2,4-triazolov všeobecného vzorca I,R3 kde význam R jeCi-salkylová skupina, C3_i3cykloalkyl-C(Malkylová skupina prípadne substituovaná jednou alebo viacerými Ci.3alkylovými skupinami, fenyl-Co2alkylová skupina, (CH2)n-morfolínová skupina, piperidínová skupina, pyrolidínová skupina alebo piperazínová skupina prípadne substituovaná jedným alebo viacerými atómami halogénov, Ci.3alkylová skupina, Ci.3alkoxylová skupina, n je 1 - 5,R1, R2, R3 a R4 nezávisle predstavujú atóm vodíka, atóm halogénu, Ci-ealkylovú skupinu, Ci.3alkoxylovú skupinu alebo trifluórmetylovú skupinu, s podmienkou, že aspoň jeden zo substituentov R1, R2, R3 a R4 predstavuje atóm vodíka, ktorý zahŕňa reakciu aldehydu všeobecného vzorca IIRCHO (H)- kde význam R je rovnaký, ako je definované vyššie, s aminoguanidínom všeobecného vzorca (III)NH.(Hl)NH alebo jeho solí, a podrobenie vzniknutého derivátu aminoguanidínu všeobecného vzorca IVR— CHj—NH—-NH—c —NH*NHj (IV)- kde význam R je rovnaký, ako je definované vyššie, s derivátom kyseliny všeobecného vzorca V (V)- kde významy R1, R2, R3 a R4 sú rovnaké, ako sú definované vyššie a R5 predstavuje atóm vodíka alebo Cvsalkylovú skupinu v prítomnosti zásaditého alkoholátu.
- 2. Spôsob podľa nároku 1, ktorý zahŕňa použitie alkoholátu sodného alebo draselného ako alkalického alkoholátu.
- 3. Spôsob podľa nároku 1, ktorý zahŕňa použitie 1-cyklohexylacetaldehydu ako zlúčeniny všeobecného vzorca II.
- 4. Spôsob podľa nároku 1, ktorý zahŕňa použitie metyl-(2,5-dimetoxy-4metylbenzoátu) ako zlúčeniny všeobecného vzorca V.
- 5. Zlúčeniny všeobecného vzorca IVR— CH,—NH—NH—C — NH, rNH2 (IV) kde význam R jeCi-ealkylová skupina, C3-i3cykloalkyl-C0-4alkylová skupina prípadne substituovaná jednou alebo viacerými Ci.3alkylovými skupinami, fenyl-Co-2alkylová skupina, (CH2)n-morfolínová skupina, piperidínová skupina, pyrolidínová skupina alebo piperazínová skupina prípadne substituovaná jedným alebo viacerými atómami halogénov, Ci_3alkylová skupina, Cv 3alkoxylová skupina.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0004154A HUP0004154A3 (en) | 2000-10-26 | 2000-10-26 | Process for the preparation of 1,5-disubstituted-3-amino-1,2,4-triazole derivatives |
| PCT/HU2001/000103 WO2002034729A1 (en) | 2000-10-26 | 2001-10-25 | Process for the preparation of 1,5-disubstituted-3-amino-1,2,4-triazoles and substituted aminoguanidines as intermediate compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK5112003A3 true SK5112003A3 (en) | 2004-01-08 |
Family
ID=89978699
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK511-2003A SK5112003A3 (en) | 2000-10-26 | 2001-10-25 | Process for the preparation of 1,5-disubstituted-3-amino-1,2,4- triazoles and substituted aminoguanidines as intermediate compounds |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20040039203A1 (sk) |
| EP (1) | EP1337519A1 (sk) |
| JP (1) | JP2004512329A (sk) |
| CN (1) | CN1471516A (sk) |
| AU (1) | AU2002214170A1 (sk) |
| BR (1) | BR0114828A (sk) |
| CA (1) | CA2427045A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ20031437A3 (sk) |
| HR (1) | HRP20030424A2 (sk) |
| HU (1) | HUP0004154A3 (sk) |
| MX (1) | MXPA03003506A (sk) |
| PL (1) | PL360786A1 (sk) |
| SK (1) | SK5112003A3 (sk) |
| WO (1) | WO2002034729A1 (sk) |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH530964A (de) * | 1964-05-05 | 1972-11-30 | Wander Ag Dr A | Verfahren zur Herstellung von Phenylalkylaminoguanidinen |
| CH530965A (de) * | 1964-05-05 | 1972-11-30 | Wander Ag Dr A | Verfahren zur Herstellung von 2,6-Dihalogen-phenylalkylaminoguanidinen |
| CH533603A (de) * | 1966-06-02 | 1973-02-15 | Wander Ag Dr A | Verfahren zur Herstellung von Phenylalkylaminoguanidinen |
| FR1537892A (fr) * | 1966-07-21 | 1968-08-30 | British Petroleum Co | Composition de lubrifiant synthétique |
| US3515723A (en) * | 1967-11-14 | 1970-06-02 | Merck & Co Inc | 2 - (5 - amino - 1h - 1,2,4 - triazol - 3 - yl)- 3-aminopyrazines and processes for their preparation |
| US3541218A (en) * | 1969-06-18 | 1970-11-17 | Lilly Co Eli | Omicron-fluorobenzylaminoguanidine for diabetes |
| US3541217A (en) * | 1969-06-30 | 1970-11-17 | Lilly Co Eli | Omicron-chlorobenzylaminoguanidine for treating bovine ketosis |
| US3714363A (en) * | 1970-08-11 | 1973-01-30 | Sandoz Ag | Substituted amino guanidine as anti-diabetic agents |
| DE4321109C2 (de) * | 1993-06-25 | 1998-01-29 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Pharmakologisch aktive Verbindungen mit Nitrosohydrazinpartialstruktur |
| US5994577A (en) * | 1994-11-23 | 1999-11-30 | Larsen; Scott D. | Aminoguanidine carboxylates for the treatment of non-insulin-dependent diabetes mellitus |
| JP2002512954A (ja) * | 1998-04-24 | 2002-05-08 | マイトコー | ミトコンドリア関連疾患を処置するための化合物および方法 |
-
2000
- 2000-10-26 HU HU0004154A patent/HUP0004154A3/hu unknown
-
2001
- 2001-10-25 BR BR0114828-1A patent/BR0114828A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-10-25 PL PL01360786A patent/PL360786A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-10-25 CA CA002427045A patent/CA2427045A1/en not_active Abandoned
- 2001-10-25 CZ CZ20031437A patent/CZ20031437A3/cs unknown
- 2001-10-25 CN CNA018181708A patent/CN1471516A/zh active Pending
- 2001-10-25 AU AU2002214170A patent/AU2002214170A1/en not_active Abandoned
- 2001-10-25 SK SK511-2003A patent/SK5112003A3/sk unknown
- 2001-10-25 MX MXPA03003506A patent/MXPA03003506A/es unknown
- 2001-10-25 EP EP01982628A patent/EP1337519A1/en not_active Withdrawn
- 2001-10-25 WO PCT/HU2001/000103 patent/WO2002034729A1/en not_active Application Discontinuation
- 2001-10-25 US US10/415,042 patent/US20040039203A1/en not_active Abandoned
- 2001-10-25 JP JP2002537720A patent/JP2004512329A/ja not_active Withdrawn
-
2003
- 2003-05-23 HR HR20030424A patent/HRP20030424A2/xx not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2002034729A8 (en) | 2004-04-08 |
| HU0004154D0 (sk) | 2001-01-29 |
| WO2002034729A1 (en) | 2002-05-02 |
| BR0114828A (pt) | 2003-10-28 |
| AU2002214170A1 (en) | 2002-05-06 |
| JP2004512329A (ja) | 2004-04-22 |
| HUP0004154A3 (en) | 2003-11-28 |
| HRP20030424A2 (en) | 2005-10-31 |
| MXPA03003506A (es) | 2004-05-04 |
| HUP0004154A2 (hu) | 2002-11-28 |
| CZ20031437A3 (cs) | 2004-10-13 |
| CA2427045A1 (en) | 2002-05-02 |
| PL360786A1 (en) | 2004-09-20 |
| EP1337519A1 (en) | 2003-08-27 |
| CN1471516A (zh) | 2004-01-28 |
| US20040039203A1 (en) | 2004-02-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2007257881B2 (en) | Polymorphs of N-hydroxy-3-[4-[[[2-(2-methyl-1H-indol-3-yl)ethyl]amino]methyl]phenyl]-2E-2-propenamide | |
| NO20130663L (no) | Metode for fremstilling av aminokrotonylforbindelser | |
| EP2799425A1 (en) | Preparation process of an agonist of the thrombopoietin receptor | |
| JP2718829B2 (ja) | プレウロムチリン誘導体 | |
| JP6985179B2 (ja) | プロリンアミド化合物の製造方法 | |
| HU196396B (en) | Process for n-alkylating dihydro-lisergic acid | |
| SK5112003A3 (en) | Process for the preparation of 1,5-disubstituted-3-amino-1,2,4- triazoles and substituted aminoguanidines as intermediate compounds | |
| BR0013750B1 (pt) | Intermediários para a produção de derivados de ácido naftiridina-3-carboxílico | |
| JP4097291B2 (ja) | 置換バリンアミド誘導体の製造方法 | |
| US5126457A (en) | Process for the preparation of 1,4-dihydro-pyridine derivatives | |
| US3030378A (en) | Five-membered nu-heterocyclic guanidines | |
| US4614824A (en) | Novel apovincaminic acid derivatives | |
| US3715364A (en) | Nitroimidazole carboxamides | |
| EP0159112A1 (en) | Process for the preparation of diaminopyridines | |
| JP7279134B2 (ja) | プロリンアミド化合物の製造方法 | |
| JP2001518106A (ja) | １，３−ジ置換２−ニトログアニジンの製造法 | |
| HU199414B (en) | Process for producing substituted indolinone derivatives | |
| US3438976A (en) | 1-sulfonyl-3-nortropanyl-urea derivatives | |
| US3036065A (en) | Dioxo-azetidines | |
| US5216157A (en) | 1,4,Dihydro-pyridine intermediates | |
| HU191938B (en) | Process for production of new derivatives of 9 and 11 nitro-apovincamin acid | |
| NZ240624A (en) | Preparation of a 3-alkylated indole; (2-nitrophenyl)acetaldehyde | |
| FR2508445A1 (fr) | Nouveaux derives de benzoyl-phenyl-piperidine, leur procede de preparation et leur application, notamment en therapeutique | |
| CA2184155A1 (en) | Diesters of carbonic acid endowed with antiviral and anti-inflammatory activity | |
| JPS61249970A (ja) | 新規な置換２−（ｎ−アルキニル−ｎ−フエニルアミノ）イミダゾリン誘導体 |