BG99520A - Метод за синтезиране на междинни съединения на заместени имидазолови съединения - Google Patents
Метод за синтезиране на междинни съединения на заместени имидазолови съединения Download PDFInfo
- Publication number
- BG99520A BG99520A BG99520A BG9952095A BG99520A BG 99520 A BG99520 A BG 99520A BG 99520 A BG99520 A BG 99520A BG 9952095 A BG9952095 A BG 9952095A BG 99520 A BG99520 A BG 99520A
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- alkyl
- phenyl
- substituted
- unsubstituted
- naphthyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Методът намира приложение във фармацевтичното производство за получаване на 1-алкиларил-2-алкил-5-формилимидазоли, които са антагонисти на ангиотензин II рецепторите. Съединенията се използват за лечение на хипертония, конгестивна сърдечна недостатъчност, бъбречна недостатъчност и глаукома.
Description
Настоящото изобретение се отнася до метод за получаване на междинни съединения на заместени имидазолови съединения.
Такива съединения са описани в ЕР заявка № 903062040, които са антагонисти на ангиотензин II рецепторите, използвани при лечението на хипертония, конгестивна сърдечна недостатъчност, бъбречна недостатъчност и глаукома.
ПРЕДШЕСТВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА
ЕР заявка № 90306204.0 се отнася до метод за получаване на междинни съединения на имидазола, който включва амонячна
кондензация под високо налягане, на алкил алкилимидат с дихидроксиацетон до получаване на 2-алкил-5-хидроксиметилимидазоли.Въпреки, че този процес продуцира ключовите междинни съединения на имидазола, необходими за получаване на ангиотензин 11-рециптор, антагонистични имидазоли, описани тук, етапът на високо налягане ограничава количествено добива на съединението, което би могъл да бъде получен чрез този метод. Освен това, необходим е друг метод за получаване на имидазолови междинни съединения за обогатяване на областта.
Установено е, че заместени 5-формилимидазолин междинни съединения могат да се получат чрез реагиране на 2-хало-2пропенал-3-алкилетер, -3-алкилтиоетер или -3-амин с N—(1 — иминоалкил)аминоалкиларил съединение до получаване на споменатите междинни съединения ефективно при висок добив и високо чистота.Ефикосността на метода, както и качеството и добива на имидазоловите миждинни съединения са от специално значение, когато получените съединения се използват за лечение на широк кръг заболявания.
ОПИСАНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Настоящото изобретение се отнася до метод за получаване на съединение с формула (I):
(I) където:
R1 е водород, фенил, бифенил или нафтил, като всяка група може да бъде незаместена или заместена с 1 до 3 заместителя, избрани от С1 , Вг, F, I, С^-С^алкил, нитро, A-C0^R6, NHSO R6 тетразол-5-ил , С4-Сдалкил, SOgNHRG, NHSO2R6 , РО( OR6 )., , NR6R6 , SO Н, CONR6R6, CN, SO C -C алкокси, хидрокси, SC -C алкил, NR6COH, NHbCOC^-С^алкил , NR.6CON(R6)^, NR6COW, W, SO?W;
R2 е водород , C_j-С^алк и л , C3-С^алк ени л , -С/(?алкинил циклоалкил или (СНд)^_^фенил незаместени или заместени с
до заместителя, избрани от С^- С^алкил, нитро, Cl, Вг, F, I, хидрокси, С^-С^алкокси, NR6R6, CO R6,CN,
NR6COW, SC.)-С*алк ил тетразол-5-ил , ЦИбСОС^-С^алк ил ? SO^,W или
CONR6R6, W,
SO С.-Схалкил
където
А е (СНХ >, -СН = СН-, от 1 до 3;
-О(CR4R5) -,или
S(CR4R5)~;
всеки R4, R5 независимо е водород, С^-С^алкил (незаместен или заместен с фенил бифенил, нафтил или
С~С.циклоалкил
6 фенил, бифенил или нафтил (всеки от които е незаместен или
заместен с един до 3 заместителя, избрани от Cl, Вг, I, F, С-С^алкил, (С( -Сг-алкенил )СН^ , (С^ -С^-алк и ни л )СН^ , С^ -С^ алкокси, С( -С^алкилтио, N0^ , CF^ , CO R6 или OH), С^-С^ циклоалкил или фенил(С^ Орлкил) незаместени или заместени с фенил;
всеки R6 е водород, С1-С^алкил, или (СН^) фенил;
всеки η е от 1 до 4; и всеки те 1 до 4;
или фармацевтично приемлива негова сол, който включва реагиране на съединение с формула (II):
— C—NH
II
NH (II)
където:
R1 , R2 и η са дефинирани по-горе, за формула (I) със съединение с формула (III):
υ сно \___/
(III) където:
X е Cl , Br, F или I;и
Υ е -OR3
SR3, -N(R3)i( където R3 е С1
-С^алкил в алкална среда и в разтворител, като селективно образува фармацевтично
приемлива сол.
Препоръчително методът може да бъде използван за получаване на съединения с формула (I) при която:
R1 е фенил, бифенил или нафтил, при всяка една група, която може да бъде незаместена или заместена с 1 до 3 заместителя, избрани от Cl , Br, F, С!·^ , С^-С^алкил, нитро^ СОД?6, OCR4R5CGg R6, тетразол-5-ил, С* -С^алкокси, хидрокси, CN или SO^NHRG;
η е 1 или 2;и
R2e C^-Cg алк и л.
Както бе отбелязано и използвано тук, термините алкил, свързани или не са свързани с друга верига, определена в а л к е н и л алкокси и алкинил означават въглеродни вериги, които са описанието на предишните термини.Съшо така, терминът алкиларил
означава -(CH7)R1, където R1 и η са дефинирани във формула (I) ·< ъ на съединенията.
В частност, методът може да бъде използван за получаване на съединения с формула (I) в която R1 е фенил или нафтил, заместени с COZR6, препоръчително СО^Н, η е 1 и R2 е -Св алкил, препоръчително п-6утил.По- специално методът може да бъде използван за получаване на 4-[(2-п-6утил-5-формил-1Н-имидазол-1ил ) метил]бензоена киселина.
Подходящо е реакцията да се провежда със съединения с формула (II) , в които R1 , R2 и η да са както е указано при продукта с формула (I).Препоръчително е, методът да се проведе в присъствие на съединения с формула (II), в който R1 е фенил или нафтил, заместени с CO^R6, препоръчително СО^Н, η е 1 и R2 е -С^алкил, препоръчително п-бутил.
Подходящо е реакцията да се провежда със съединения с формула (III) , в които X е Cl , Br, F или I, препоръчително Вг, и Υ е 0-С^-Cgалкил, препоръчително изо-пропил-окси.
За предпочитане е, реакцията да се провежда при реагиране на 2-хало-2-пропенал-3-алкил етер, такъв като 2-6ромо-з-(1метилетокси )-2пропенал , с Ν-(1-иминоалкил )аминоалкиларил , такъв като Ν-(1-иминопентил)-4-(аминометил )6ензоена киселина или N-(1иминопентил )-4-(аминометил) нафтоена киселина, в присъствие на на основа, например неорганична основа,като натриев или калиев карбонат или натриев или калиев хидроксид, за предпочитане калиев карбонат в разтвор, такъв като водно-органична смес, например вода и тетрахидрофуран, вода и ацетонитрил или вода и хлороформ, съдржащ 1, 4, 10, 13, 16-хексаоксациклооктадекан (18Crown-6'j, препоръчително вода и тетрахидрофуран . Подходящо е
Λ f да се провежда при температура между около 10 С и около 80 С, за предпочитане между около 25сС и около 65ГС.
Алтернативно, реакцията може да се провежда в присъствие на органична база и органичен разтворител .Например ,2-хало-2пропенал-3-алкил етер, такъв като 2-вромо-3(1-метилетокси)-2пропенал, в реакция с Ν-(1-иминоалкил)аминоалкиларил съединение, такова като θτηπΝ-(1-иминопентил)-4-(аминометил)бензоат или етил -Ν (1-иминопентил) -4-(аминометил)нафтоат в присъствие на органична основа, например триетиламин, диизопропилетиламин или диметиламинопиридин, за препоръчване триетиламин в органичен разтворител,като хлорзаместени въглеводороди, например хлороформ дихлорметан или 1 , 2-дихлоретан, за предпочитане хлороформ. Подходящо е реакцията да се извършва при температура между около 1 Оф С и около 8(f С, за препоръчване между около 25₽ С и 65сС.
Реакцията може да се извършва и като се използат N(1иминоалкил )-аминоалкиларил съединения с формула (II) като база . Например 2-хало-2-пропенал-3-алкил етер,като например 2бром-3-(1-метилетокси)-2-пропенал ,реагира с N-(1иминоалкил )аминоалкиларил съединение,такова като етил N-(1иминопентил )-4-(аминометил)6ензоат или етил N-(1-иминопентил )-4(аминометил )нафтоат в присъствие каталитично количество оцетна киселина в .органичен разтворител,такъв като хлор заместени въглеводороди, например хлороформ, дихлорметан или 1,2 хлоретан, за препоръчване хлороформ. Подходящо е, реакцията да се провежда при температура между около 10сС и около SO^C,поспециално между около 25ь С и 65°С.
-7·
Изходните Ν-(1-иминоалкил)аминоалкиларил съединения с формула (II) реагират с алкил алкилимидат, R2C(=NH)-О-СуС^алкил, например метил валеримидат с аминоалкиларил съединение, като4(аминометил)6ензоена киселина.
Изходните 2-хало-2-пропенал алкил етер съединения с формула (III) се подготвят за халогениране и освобождаване на малоналдехид бисдиалкил ацетал, последвано от О-алкилация на 2хало-малоналдехид междиннен продукт.
Изобретението се илюстрира чрез следващият пример.Примерът не ограничава обхвата на изобретението, което е описано и отразено в претенциите по-долу.
ПРИМЕР 1
ПОЛУЧАВАНЕ НА 4-[(2-П-БУТИЛ-5-Ф0РМИЛ-1Н-ИМИДАЗОЛ-1ИЛ )МЕТИЛJEEH30EHA КИСЕЛИНА
i . Получаване на метил валеримидат хидрохлорид галонен стъклен линеен реактор е зареден с 7.0кг (84.6 мол) валеронитрил и 2.96кг (92.2мол, 1.1 eq) метанол.Разтворът се разбърква при охлаждане при около 5^0 в атмосфера на азот.Поток на хлороводород газ от газов цилиндър се подава в разтвора под повърхността на сместта , така че реакционната температура да не надвишава 15гС.След около 1 час, 3,67 кг (101 мол, 1 .19eq).хлороводород е подаден от газовия цилиндър и се спира подаването.Разбъркването се продължава за допълнителни 18 часа при 0 С.Суспензията се центрофугира в атмосфера на азот.След сушене една цяла нощ в азотна атмосфера и редукция под налягане за няколко часа при стайна температура се получава продукт с тегло 9.66кг(76% добив неустановена чистота) и има
т.т. 91-92°С.Суровият продукт е хигроскопичен се съхранява в плътно затворени бутилки в азотна атмосфера при -5f‘C.
ii. Получаване на N-(1-иминопентил)-4-(аминометил ) бензоена киселина литрова тригърлова колба съоръжена с въздуш^на механична бъркалка се поставя в азотна атмосфера.Съдът се зарежда с метил валеримидат хидрохлорид (2.5кг, 16 мол) и диметилформамид (9.2л ).Поетавен е термометър и суспензията се охлажда до 0-15 С в охлаждаща баня.Триетиламина (2.3 л) се добавя към реакционната смес така, че вътрешната температура да не надвиши 25°С.Охлаждането се прекъсва и реакционната смес се бърка един час.Реакционната смес се филтрува под вакуум чрез използване на Бюхнерова фуния и въглен(20л).Филтърът се промива с останалото количество диметилформамид (1.Ол ) и се суши на въздушна струя за 15 минути .Комбинираните филтрати се събират.Друга чиста 22 литрова, тригърлена колба, снабдена с въздушна механична бъркалка се поставя в азотна атмосфера.Съдът се зарежда с комбинираните филтрати, описани по-горе, последвани от триетиламин (1.6 л) и 4-(аминометил)6ензоена киселина (1.7 kg, 11.5mol).Поетавен е термометър и суспензията се загрява до температура на реакционната смес 65 С при наличие на температурна мантия и контролер .Загряването продължава 20 часа.Реакционната смес се охлажда до стайна температура и се филтрува до добив 2.5 кг продукт;92% добив.
ill Получаване на 2-бром-малоналдехид литрова,тригърлена кръглодънна колба снабдена с въздушна механична бъркалка с дръжка,бъркалка ,адаптер и термометър, се зарежда с 2.5 литра вода и 110 мл 12N солна киселина (1.32мол).Допълнителна фуния се зарежда 2.5кг малоналдехид бис(диметил ацетат ) (15.24 мол), която се добавя към разбъркваната водна смес на веднъж.Бъркането продължава 30
минути и се получава бистър разтвор.Реакционната смес се охлажда до 5 С чрез ледена баня.Еднолитрова добавъчна фуния се зарежда с 790мл бром (15.34мол) и се добавя към реакционната смес, така че температурата да не надвишава 25υ
С (приблизително 30 минути). Охлаждащата баня се отстранява и реакционната смес се разбърква при стайна температура около 1 час.Реакционната смес е оцветена светло жълто в този
момент.Този разтвор се прехвърля в 10 литрова кръглодънна колба и се концентрира върху въртящ се изпарител при аспириращо налягане (водна баня 40°С ) до приблизително една половина от неговия обем.Реакционната суспензия се отстранява от въртящия изпарител и се охлажда при 10сС за 18 часа.Чрез Бюхнерова фуния и кислородна бутилка (20л), се филтрува остатъчната утайка.Твърдото вещество се промива с 50 % воден метанол (0.50л ) и изсушава чрез въздушна струя за 2 часа.Остатъчната течност се връща в 10 литровата кръглодънна колба и се концентрира до приблизително половината от началния обем.Колбата се отстранява от въртящия изпарител и се охлажда при 10с'С за 18 часа, където допълнително се получава твърдо вещество
10(331г).Комбинираният сух продукт се премества в стъклена банка за съхранение за избягване на контакт с метал исе поставя в хладилник.Този материал се използва обтимално. (2.0 кг, 86 % непречистен добив).
iv.Получаване на 2-6ром-3-(1-метилетокси^-2-пропенал
При умерено разбъркване, 20 галонна реакторна система се зарежда с циклохексан (29.12 л), 2-бром-малоналдехид (2.ЗЗкг),р-толуенсулфонова киселина монохидрат 43.94 г и 2пропанол(4.65л).Съдържанието на реактора се загрява до отстраняване на дистилата под атмосферно налягане (външната температура 95 С и температурата на реакционната смес-66.40 С).Цялото количество 16л от дестилата се отстранява чрез охладителна кула от реакцията.Това представлява приблизително 47% от цялото количество циклохексан-2пропанол (33.77 л)преместено от реактора.Реакционният разтвор се охлажда до близка до стайната температура и се прехвърля в 10-галонна ре^торна система при 40рС.Останалият дестилат (6л) се отстранява под вакуум ( 64 тора, температура на кожуха 62’0 и температура на реакционната смес 25°С).Подвижно тъмно оранжева^маслообразна течност се отвежда от съда и се прехвърля във въртяща изпарителна приемателна колба и след това се концентрира под вакуум при 30$ С чрез въртящ се изпарител.Около 0.2 л от разтворителя се отстраняваХКрайният продукт е 3.072 кг (16мол, 103% добив ) .Продуктът се използва в следващия етап.Този материал •11е нестабилен и трябва да се съхранява в хладилник ( 5 С, в азот) .Устойчивостта му е около 2 седмици.
v.Получаване на 4-[(2-бутил-5-формил-1Н-имидазол-1ил )метил]6ензоена киселина
1О-галонен,стъклен неподвижен реактор се зарежда
последователно в азотна атмосфера с тетрахидрофуран (17.9бл), N-(1-иминопентил)-4-(аминометил )бензоена киселина (2.2 кг, 9.4 мол), калиев карбонат (1.94кг) и вода (2.19л)
Суспензията след това се разбърква . 2-бром-3-(1метилетокси)-2-пропенал (1.99кг, 10.3 мол) се добавя на веднъж чрез 0.3 л тетрахидрофуран за промиване.Разбърканата смес се загрява до отделяне при 63сС.Ректификацията продължава 3 часа като допълнителни количества 2-бром-З- (1метилетокси)-2-пропенал (0.36 кг 0.2 мол) се добавят
използвайки 0.1 тетрахидрофуран за промиване.След 4.0 часа отделяне,се добавя допълнителен 2-бром-3-(1-метилетокси )-2пропенал (0.18 кг, 0.1 мол) .След 7 часа общо време на ректификация, реакцията се охлажда до 25VC и да продължи да се разбърква цяла нощ.3.6 л вода .се добавятдо разтваряне на всички твърди частици и разтворът се разбърква 15 минути.Разтворът се прехвърля в 20-галонен стъклен неподвижен реактор.Реакторът се промива с О.Збл вода, която също се добавя към 20-галонния съд.Зарежда се с етил ацетат(21.5л ) и суспензията се разбърква 5 минути и тогава се прекъсва.Тъмен воден алкален пласт се прехвърля в
-13в 10 - галонен съд, докато повърхността на етилацетатния пласт се събира. Алкалния воден разтвор (pH 10,05) се подкиселява с 6N солна киселина / 2,51 л / до pH 5,2 след което се прехвърля в 20 галонен съд. 10 галонния съд се промива с метиленхлорид / 26 л/ и се добавя към 20 галонния съд. Съдържанието на съда се разбърква 10 минути, за да се
позволи да се отделят пластовете. Тънкия органичен пласт се прехвърля в кислородна бутилка /20 л/. 20 галонния съд се зарежда с 4,3 л метиленхлорид и се разбърква 5 минути. След фазите на сепариране дънната фаза се събира в бутилката за кислород. Процедурата се повтаря още веднъж с 4,3 л метиленхлорид. Комбинираните метиленхлоридови екстракти се добавят в 10 галонен съд с вода /2,9 л/. Суспензията се разбърква 5 минути. Дънният органичен пласт се събира и се поставя в 50 литров стъклен съд. При бързо разбъркване се добавят 0,67 кг магнезиев сулфат и 0,13 кг активиран въглен
и суспензията се филтрува през Бюхнерова фуния, съдържаща
Celite под вакуум. 10 галонния съд се зарежда с разтвор на метилен хлорид и разтворителя се отстранява под вакуум до около 5 л остатъчна течност. Реакторът се зарежда след това с 2 - бутанон /5,17 л/ и разтворителя се отстранява под вакуум, докато обема стане 4-5 л. Етилацетата се добавя /13 л/ и суспензията се разбърква 16 часа. По това време твърдото вещество се отстранява чрез филтрация с Бюхнерова фуния под вакуум. Събраното твърдо вещество се промива със смес от 2-бутанон: етилацетат /10:90/ и се суши цяла нощ под вакуум. Добивът представлява 1457 г / 5,08 мол, 94 % чистота/..
Разбираемо е, че изобретението не се ограничава от описанието и представените примери и всичките му варианти произтичат от обхвата на следващите претенции
Claims (8)
- ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ1.Метод за получаване на съединение с формула (I):(I) където:R1 е водород, фенил, бифенил или нафтил , като всяка една групите могат да бъдат незаместени или заместени с 1 до 3 заместителя, избйни от Cl, Br, F, I, С^-С^алкил, нитро, A-CO^R тетразол-5-ил, С^-С^алкил, SOZNHR6, NHSOXR6, SOj-H, CONR6R6, CN SO^-С^алкокси, хидрокси, SCj_ -С^алкил , NHSOZR6 , PO(OR6) , NR6R6, NR6COH ,NR6COC| -С^алкил ,NR6CON(R6 )z ,NR6COW, W, SO^W;R2 е водород, С^-С^алкил, С^-С^алкенил, С^-С^алкинил, С^-С^ циклоалкил или (СН^ ^..^фенил незаместени или заместени с 1 до ί заместителя^ от С^-С^алкил, нитро, CL, Br, F, I,хидрокси, алкокси, NR6R6, COZR6, CN, CONR6R6, W, тетразол-5-ил, NR6COCNR6COW, БЦ-С^алкилSO^W или SO^C^-С^алкил ;W е където q е от доА е -(СН2)- , -СН=СН-, -О( CR4R5 )^-, или-S(CR4R5 L ;7П всяка RARS независимо една от друга е водород, (незаместен или заместен с фенил, бифенил, нафтил или С -Сх- циклоалкил), фенил, бифенил, или нафтил (всеки от които е незаместен или заместен с 1 до 3 заместителя, избрани от С1,Вг,I, F, Са -С^алкил , ( Сх-Cj алкенил )СН2 , (Са _С^алк и ни л )СН , алкокси, Q, -С^алкилтио, N0^, CF^, СО^Иб или ОН)С^-С^ циклоалкил или фенил (С(-С2алкил )незаместен или заместен с фенил.всеки R6 самостоятелно е водород, С -С алкил или (СН ) фенил всеки η е от 1 до 4; и всеки м е от 1 до 4;или негова фармацевтично приемлива сол, който включва взаимодействие на съединение с формула (II):((jH2)n-RR2 — С—NH I!ΝΗ (Π) където R1, R2 и η са описани по-горе за формула (I), със съединение с формула (III):Υ сно \___/ / чх н х (III)X е С1, Зг, F или I; иΥ е -0R3, -SR3 или N(R3), където R3 е С С алкил, в алкална сред.;и в разтворител, след което избирателно образува фармацевтично приемлива сол.
- 2.Метод, съгласно претенция 1 , къдетоR1 е фенил,бифенил или нафтил, като всяка група може да бъде незаместена или заместена с един до тризаместителя, избани от Cl , Br, CF , С^-С^алкил, нитро, CO^R6, -OCR4R5CO<2_ R6, тетразол-5-ил, -Сьалкокси? хидрокси, CN или SOzNHR6;η е 1 или 2; иR2 е Сд-С^алкил.
- 3. Метод съгласно претенция 2, в който :R1 е фенил или нафтил, заместени с ССЬ^Вб;η е 1 ; иR2 е С^-С^алкил.
- 4. Метод, съгласно претенция 3, за получаване на 4-[(2-п- бутил-5-формил-1Н-имидазол-1 ил )метилЗбензоена киселина.
- 5.Метод, съгласно претенция 3, за получаване на 4-[(2-пбутил-5-формил-1Н-имидазол-1-ил)метил]нафтоена киселина.
- 6.Метод, съгласно претенции 4 и 5 при които основата е калиев карбонат и разтворителят е вода и тетрахидрофуран.
- 7.Метод, съгласно претенция 3, за получаване на етил-4-[(2- п-бутил-5-формил-1Н-имидазол-1-ил)метил]бензоат .3.Метод, съгласно претенция 3 за получаване на етил 4-[(2-п6утил-5-формил-1Н-имидазол-1-ил'метил]нафтоат.17·
- 9.Метод за получаване , съгласно претенции 7 и 8, при които основата е триетаноламин и разтворителя е хлороформ.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB929220068A GB9220068D0 (en) | 1992-09-23 | 1992-09-23 | Process |
| PCT/US1993/008390 WO1994006776A1 (en) | 1992-09-23 | 1993-09-07 | Process of synthesizing useful intermediates of substituted imidazole compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG99520A true BG99520A (bg) | 1996-01-31 |
| BG62328B1 BG62328B1 (bg) | 1999-08-31 |
Family
ID=10722348
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG99520A BG62328B1 (bg) | 1992-09-23 | 1995-03-23 | Метод за синтезиране на междинни съединения на заместениимидазолови съединения |
Country Status (37)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0662961B1 (bg) |
| JP (1) | JPH08501307A (bg) |
| KR (1) | KR100297505B1 (bg) |
| CN (1) | CN1035613C (bg) |
| AP (1) | AP418A (bg) |
| AT (1) | ATE186531T1 (bg) |
| AU (1) | AU676848B2 (bg) |
| BG (1) | BG62328B1 (bg) |
| BR (1) | BR9307201A (bg) |
| CA (1) | CA2145181C (bg) |
| CZ (1) | CZ282281B6 (bg) |
| DE (1) | DE69327007T2 (bg) |
| DK (1) | DK0662961T3 (bg) |
| ES (1) | ES2137999T3 (bg) |
| FI (1) | FI113170B (bg) |
| GB (1) | GB9220068D0 (bg) |
| GR (1) | GR3032015T3 (bg) |
| HK (1) | HK1012357A1 (bg) |
| HU (1) | HU224071B1 (bg) |
| IL (1) | IL107047A (bg) |
| MA (1) | MA22980A1 (bg) |
| MX (1) | MX9305844A (bg) |
| MY (1) | MY110202A (bg) |
| NO (1) | NO304688B1 (bg) |
| NZ (1) | NZ256223A (bg) |
| OA (1) | OA10138A (bg) |
| PH (1) | PH31154A (bg) |
| PL (1) | PL173450B1 (bg) |
| RO (1) | RO113146B1 (bg) |
| RU (1) | RU2128174C1 (bg) |
| SA (1) | SA93140423B1 (bg) |
| SI (1) | SI9300494A (bg) |
| SK (1) | SK281227B6 (bg) |
| TW (1) | TW409124B (bg) |
| UA (1) | UA41903C2 (bg) |
| WO (1) | WO1994006776A1 (bg) |
| ZA (1) | ZA936962B (bg) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9220068D0 (en) * | 1992-09-23 | 1992-11-04 | Smithkline Beecham Corp | Process |
| US5565577A (en) * | 1992-09-23 | 1996-10-15 | Smithkline Beecham Corporation | Process for preparing 1-alkyaryl-2-alkyl-5-formylimidazole |
| JP5245408B2 (ja) | 2005-08-23 | 2013-07-24 | 宇部興産株式会社 | １−置換−５−アシルイミダゾール化合物の製法 |
| KR101472686B1 (ko) * | 2013-07-09 | 2014-12-16 | 씨제이헬스케어 주식회사 | 벤즈이미다졸 유도체의 제조방법 |
| CN103435617B (zh) * | 2013-08-22 | 2016-04-27 | 南京华安药业有限公司 | 一种6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-2-甲醛的合成方法 |
| CN115894192A (zh) * | 2022-12-05 | 2023-04-04 | 苏州诚和医药化学有限公司 | 一种2-溴丙二醛的合成方法、应用及2-溴丙二醛 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5671073A (en) * | 1979-11-12 | 1981-06-13 | Takeda Chem Ind Ltd | Imidazole derivative |
| US4482723A (en) * | 1983-04-11 | 1984-11-13 | Pfizer Inc. | Process for preparation of 4-acetyl-2-substituted-imidazoles |
| US4602093A (en) * | 1984-02-08 | 1986-07-22 | Merck & Co., Inc. | Novel substituted imidazoles, their preparation and use |
| DE3811621A1 (de) * | 1988-04-07 | 1989-10-26 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur herstellung von 1h-imidazol-5-carbon-saeureestern oder -nitrilen und von pyrrol-3,4-carbonsaeureestern oder -nitrilen sowie verwendung der hergestellten verbindungen zur synthese von pilocarpin |
| US5234917A (en) * | 1989-12-29 | 1993-08-10 | Finkelstein Joseph A | Substituted 5-(alkyl)carboxamide imidazoles |
| GB9220068D0 (en) * | 1992-09-23 | 1992-11-04 | Smithkline Beecham Corp | Process |
-
1992
- 1992-09-23 GB GB929220068A patent/GB9220068D0/en active Pending
-
1993
- 1993-09-07 RU RU95108600A patent/RU2128174C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1993-09-07 EP EP93921386A patent/EP0662961B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-07 KR KR1019950701094A patent/KR100297505B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-09-07 HU HU9500837A patent/HU224071B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-09-07 NZ NZ256223A patent/NZ256223A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-09-07 UA UA95048355A patent/UA41903C2/uk unknown
- 1993-09-07 CA CA002145181A patent/CA2145181C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-09-07 DE DE69327007T patent/DE69327007T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-07 RO RO95-00556A patent/RO113146B1/ro unknown
- 1993-09-07 SK SK373-95A patent/SK281227B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-09-07 AU AU48496/93A patent/AU676848B2/en not_active Ceased
- 1993-09-07 ES ES93921386T patent/ES2137999T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-07 DK DK93921386T patent/DK0662961T3/da active
- 1993-09-07 JP JP6508126A patent/JPH08501307A/ja not_active Ceased
- 1993-09-07 CZ CZ95708A patent/CZ282281B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-09-07 BR BR9307201A patent/BR9307201A/pt active Search and Examination
- 1993-09-07 AT AT93921386T patent/ATE186531T1/de active
- 1993-09-07 WO PCT/US1993/008390 patent/WO1994006776A1/en active IP Right Grant
- 1993-09-17 PH PH46894A patent/PH31154A/en unknown
- 1993-09-17 AP APAP/P/1993/000565A patent/AP418A/en active
- 1993-09-20 IL IL107047A patent/IL107047A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-09-20 MY MYPI93001904A patent/MY110202A/en unknown
- 1993-09-21 ZA ZA936962A patent/ZA936962B/xx unknown
- 1993-09-21 MA MA23293A patent/MA22980A1/fr unknown
- 1993-09-22 MX MX9305844A patent/MX9305844A/es unknown
- 1993-09-23 SI SI9300494A patent/SI9300494A/sl not_active IP Right Cessation
- 1993-09-23 CN CN93119602A patent/CN1035613C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-10-13 TW TW082108450A patent/TW409124B/zh not_active IP Right Cessation
- 1993-12-18 SA SA93140423A patent/SA93140423B1/ar unknown
-
1995
- 1995-03-20 OA OA60627A patent/OA10138A/en unknown
- 1995-03-21 PL PL93308173A patent/PL173450B1/pl unknown
- 1995-03-22 FI FI951350A patent/FI113170B/fi not_active IP Right Cessation
- 1995-03-22 NO NO951082A patent/NO304688B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-03-23 BG BG99520A patent/BG62328B1/bg unknown
-
1998
- 1998-12-15 HK HK98113490A patent/HK1012357A1/xx not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-11-30 GR GR990403109T patent/GR3032015T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1805178A2 (en) | Process for preparing 4,5-dihydro-pyrazolo [3,4-c]pyrid-2-ones | |
| US20220162227A1 (en) | Methods for the preparation of 1,3-benzodioxole heterocyclic compounds | |
| KR102466169B1 (ko) | 스피로케탈-치환된 사이클릭 케토에놀의 제조 방법 | |
| EP1930315A1 (en) | Process for production of mono-substituted alkylated compound using aldimine or derivative thereof | |
| US10927095B2 (en) | Processes for the preparation of Niraparib and intermediates thereof | |
| BG99520A (bg) | Метод за синтезиране на междинни съединения на заместени имидазолови съединения | |
| US7741492B2 (en) | Method for obtaining a pharmaceutically active compound (Irbesartan) and its synthesis intermediate | |
| RU2711358C1 (ru) | Простой способ получения авибактама | |
| CN111675672A (zh) | 一种制备阿塔鲁伦的方法 | |
| JP2023123603A (ja) | スピロケタール－置換環状ケトエノール類の製造方法 | |
| EP3680227A1 (en) | Method for preparing substituted phenylacetic acid derivative | |
| US5565577A (en) | Process for preparing 1-alkyaryl-2-alkyl-5-formylimidazole | |
| JPH0262854A (ja) | 置換フェノキシアセトアルデヒドオキシム類の製造方法 | |
| CN113387885B (zh) | 一种1-苯并氮杂卓化合物的制备方法 | |
| CN115594613B (zh) | 依度沙班中间体及其制备方法 | |
| EP0812843B1 (en) | Process for the preparation of 2,3-pyridinedicarboximides | |
| CN116375703A (zh) | 一种阿哌沙班的合成工艺 | |
| CN116143689A (zh) | 2,3,5,6-四取代吡啶类化合物的合成方法 | |
| JPS63165354A (ja) | 不斉シアンヒドリンの製造法 | |
| KR20010093538A (ko) | 시사프라이드의 제조 방법 |