SI9300494A - Process for preparing useful intermediates in the synthesis of imidazole compounds - Google Patents
Process for preparing useful intermediates in the synthesis of imidazole compounds Download PDFInfo
- Publication number
- SI9300494A SI9300494A SI9300494A SI9300494A SI9300494A SI 9300494 A SI9300494 A SI 9300494A SI 9300494 A SI9300494 A SI 9300494A SI 9300494 A SI9300494 A SI 9300494A SI 9300494 A SI9300494 A SI 9300494A
- Authority
- SI
- Slovenia
- Prior art keywords
- alkyl
- phenyl
- compound
- substituted
- unsubstituted
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
SMITHKLINE BEECHAM CORPORATION
Postopek za pripravo koristnih intermediatov pri sintezi substituiranih imidazolnih spojin
Predloženi izum se nanaša na postopek za pripravo koristnih intermediatov pri sintezi substituiranih imidazolnih spojin. Take spojine so opisane v EP prijavi št. 90 306 204.0 kot angiotenzin II receptorski antagonisti, koristni pri zdravljenju hipertenzije, kongestivne odpovedi srca, odpovedi ledvic in glavkoma.
V EP prijavi št. 90 306 204.0 je opisan postopek za pripravo imidazolnih intermediatov, ki zajema visokotlačno tekočinsko amoniačno kondenzacijo alkil alkilimidata z dihidroksiacetonom, da dobijo 2-alkil-5-hidroksimetilimidazole. S sledečim N-alkilariliranjem in oksidacijo dobijo l-alkilaril-2-alkil-5-formilimidazole. Čeprav pri tem postopku proizvedejo ključne imidazolne intermediate, potrebne za pripravo angiotenzin II receptorskih antagonizimih imidazolov, ki so tam opisani, visokotlačna stopnja omejuje količino spojine, ki jo lahko proizvedejo ob uporabi tega postopka. Zato obstaja potreba po drugačnem postopku za pripravo imidazolnih intermediatov v industrijskem merilu.
Nadaljnji izziv pri razvoju drugačnega postopka je dejstvo, da regiospecifična sinteza
N-substituiranih imidazolov ni enostavna operacija. Obstaja le malo sintez, pri katerih pride do izključnega nastanka 1,2,5-substitucije na imidazolnem obroču.
Sedaj smo ugotovili, da lahko substituirane 5-formilimidazolne intermediate pripravimo z reakcijo 2-halo-2-propenal-3-alkiletra, -3-alkiltioetra ali -3-amina z N-(l-iminoalkil)aminoaklilarilno spojino, da dobimo te intermediate učinkovito z visokim dobitkom in visoko Čistoto. Učinkovitost postopka ter kvaliteta in dobitki imidazolnih intermediatov so zlasti pomembni pri pripravi spojin v velikem merilu za terpevtsko uporabo.
Pri predloženem izumu gre za postopek za pripravo spojine s formulo (I)
kjer je
R1 vodik, fenil, bifenil ali naftil, pri čemer je vsaka skupina nesubstituirana ali substituirana z 1 do 3 substituenti, izbranimi izmed Cl, Br, F, I, C^C,. alkila, nitro, A-CO2R6, tetrazol-5-ila, CfC6alkila, SO2NHR6, NHSO2R6, SO3H, CONR6R6, CN, SO2C1-C6alkoksi, hidroksi, SC^alkila, NHSO2R6, PO(OR6)2, NR6COH, NR6COC1-C6alkila, NR6CON(R6)2, NR6COW, W, SO2W;
R2 je vodik, C2-C10alkil, C3-C1Qalkenil, C3-C10alkinil, C3-C6cikloalkil ali (CH^^fenil, nesubstituiran ali substituiran z 1 do 3 substituenti, izbranimi izmed Cj-C^lkila, nitro, Cl, Br, F, I, hidroksi, CfC6alkoksi, NR6R6, CO2R6, CN, CONR6R6, W, tetrazol-5-fla, NR6COCfC6alkila, NR6COW, SC^alkila, SO2W ali SO^-C^lkila;
wjeCqF2,+i,Merjeq1-3;
A je -(¾ -CH=CH-, -O(CR4R5)m- ali -S(CR4R5)m-;
vsak R4, R5 je neodvisno vodik, C1-C6alkil (nesubstituiran ali substituiran s fenilom, bifenilom, naftilom ali C3-C6cikloalkilom), fenil, bifenil ali naftil (od katerih je vsak nesubstituiran ali substituiran z 1 do 3 substituenti, izbranimi izmed Cl, Br, I, F, C^
C6alkila, (C^C^lkeniljCH^ (C^C^lkiniljCH^ Cj-C^alkoksi, C^C^- alkiltio, NO2, CF3, CO2R6 ali OH), C3-C6cikloalkil ali fenilfO^C^alkil), nesubstituiran ali substituiran s fenilom;
vsak R6 je neodvisno vodik, Cj-C^alkil ali (CH^fenil;
vsak n neodvisno 0-4; in je vsak m neodvisno 1-4;
ali njegove farmacevtske spremenljive soli, označen s tem, da obsega presnovo spojine s formulo (II) <QH2VR R2—C—NH
II
NH (II) kjer so
R1, R2 in n, kot je definirano zgoraj s formulo (I), s spojino s formulo (III)
V /
,CHO (ΙΠ) kjer je
X Cl, Br, F ali I; in je
Y -OR3, -SR3 ali -N(R3)2, kjer je R3 Cj-C^lkil, ob bazičnih pogojih in v topilu ter nato v danem primeru tvorbo farmacevtsko spremenljive soli.
Prednostno lahko postopek uporabimo za pripravo spojin s formulo (I), kjer je
R1 fenil, bifenil ali naftil, pri čemer je vsaka skupina nesubstituirana ali substituirana z 1 do 3 substituenti, izbranimi izmed Cl, Br, F, CF3, Cj-C^alkila, nitro, CO2R6, OCR4R5CO2R6, tetrazol-5-ila, C^alkoksi, hidroksi, CN ali SO2NHR6;
nje 1 ali 2; in je
R2 C2-C8alkil.
Treba je upoštevati, da pomenijo, kot se tukaj uporablja, izrazi alkil, alkenil, alkoksi in alkinil ogljikove verige, ki so razvejene ali nerazvejene, pri čemer je dolžina verige določena z deskriptoijem pred izrazom. Izraz alkilaril tudi pomeni -(CH^R1, kjer sta R1 in n, kot je definirano za spojine s formulo (I).
Zlasti lahko postopek uporabimo za pripravo spojin s formulo (I), kjer je R1 fenil ali naftil, substituiran s CO2R6, prednostno CO2H, nje 1 in je R2 C2-Cgalkil, prednostno n-butil. Natančneje lahko postopek uporabimo za pripravo 4-[(2-n-butil-5-formillH-imidazol-l-il)metil]benzojske kisline in 4-[(2-n-butil-5-formil-lH-imidazol-lil)metil]naftojske kisline.
Ugodno izvedemo reakcijo na spojinah s formulo (II), kjer so R1, R2 in n, kot se zahteva pri želenem produktu s formulo (I). Prednostno izvajamo postopek s spojinami s formulo (II), kjer je R1 fenil ali naftil, substituiran s CO2R6, prednostno CO2H, n je 1 in je R2 C2-Cgalkil, prednostno n-butil.
Ugodno izvedemo reakcijo na spojinah s formulo (III), kjer je X Cl, Br, F ali I, prednostno Br, in je Y -O-Cj-C^lkil, prednostno izopropiloksi.
Prednostno reakcijo izvedemo s presnovo 2-halo-2-propenal-3-alkiletra, kot 2-bromo-3-(l-metiletoksi)-2-propenala, z N-(l-iminoalkil)aminoalkilarilno spojino, kot N-(l-iminopentil)-4-(aminometil)benzojsko kislino ali N-(l-iminopentil)-4(aminometil)naftojsko kislino, v prisotnosti baze, kot anorganske baze, npr. natrijevega ali kalijevega karbonata ali natrijevega ali kalijevega hidroksida, prednostno kalijevega karbonata, v topilu, kot zmesi vode/organskega topila, npr. vodi in tetrahidrofuranu, vodi in acetonitrilu ali vodi in kloroformu, ki vsebuje 1, 4, 7,10, 13, 16-heksaoksaciklooktadekan (18-Crown-6), prednostno vodi in tetrahidrofuranu. Ugodno reakcijo izvedemo pri temperaturi med okoli 10°C in okoli 80°C, prednostno med okoli 25°C in okoli 65°C.
Po drugi strani izvedemo reakcijo v prisotnosti organske baze in organskega topila. Npr. 2-halo-2-propenal-3-alkileter, kot 2-bromo-3-(l-metiletoksi)-2-propenal, presnovimo z N-(l-iminoalkil)aminoalkilarilno spojino, kot etil-N-(l-iminopentil)-4(aminometil)benzoatom ali etil-N-(l-iminopentil-4-(aminometil)naftoatom, v prisotnosti organske baze, npr. trietilamina, diizopropiletilamina ali dimetilaminopiridina, prednostno trietilamina, v organskem topilu, kot kloriranih ogljikovodikih, npr. kloroformu, diklorometanu ali 1,2-dikloroetanu, prednostno kloroformu. Ugodno izvedemo reakcijo pri temperaturi okoli 10°C in okoli 80°C, prednostno med okoli 25°C in okoli 65°C.
Po drugi strani lahko izvedemo reakcijo ob uporabi N-(l-iminoalkil)-aminoalkilarilnih spojin s formulo (II) kot baze. Npr. 2-halo-2-propenal-3-alkileter, kot 2-bromo-3-(l-metiletoksi)-2-propenal, presnovimo z N-(l-iminoalkil)aminoalkilarilno spojino, kot etil-N-(l-iminopentil)-4-(aminometil)benzoatom ali etil-N-(limino-pentil)-4-(aminometil)naftoatom, v prisotnosti katalitske količine ocetne kisline v organskem topilu, kot kloriranih ogljikovodikih, kloroformu, diklorometanu ali 1,2-dikloroetanu, prednostno kloroformu. Ugodno izvedemo reakcijo pri temperaturi med okoli 10°C in okoli 80°C, prednostno med okoli 25°C in okoli 65°C.
Izhodne N-(l-iminoalkil)aminoalkilarilne spojine s formulo (II) pripravimo z reakcijo alkil alkilimidata, R2C(=NH)-O-C1-C6alkila, npr. metilvalerimidata, z aminoalkil-arilno spojino, kot 4-(aminometil)benzojsko kislino.
Izhodne 2-halo-2-propenalalkiletrske spojine s formulo (III) pripravimo s halogeniranjem in deprotekcijo malonaldehidbisdialkilacetala, čemur sledi O-alkiliranje 2-halo-malonaIdehidnega intermediata.
Izum prikazuje naslednji primer. Primer ni mišljen za omejevanje obsega predloženega izuma, kot je definiran zgoraj in kot je naveden v zahtevkih spodaj.
Primer 1
Priprava 4-[(2-n-butil-5-formil-lH-imidazol-l-il)metiljbenzojske kisline
i. Priprava metilvalerimidathidroklorida
V 37,8-litrski pritrjen reaktor, opažen s steklom, damo 7,0 kg (84,6 molov) valeronitrila in 2,96 kg (92,2 mola, 1,1 ekv.) metanola. Raztopino mešamo ob hlajenju na okoli 5°C v atmosferi dušika. Tok plinskega klorovodika iz steklenega valja uvajamo v mehurčkih v raztopino pod površino zmesi s tako hitrostjo, da reakcijska temperatura ne preseže 15°C. Po okoli 1 uri se porabi 3,67 kg (101 mol, 1,19 ekv.) klorovodika iz steklenega valja in prenehamo z dodajanjem. Mešamo še 18 ur pri 0°C. Suspenziji dodamo terc.butilmetileter (9,7 kg) in mešamo še 3 ure pri 0°C. Suspenzijo nato centrifugiramo v atmosferi dušika. Po sušenju preko noči pod dušikom in več ur pod zmanjšanim tlakom pri sobni temperaturi tehta produkt 9,66 kg (dobitek 76 %, nekorigiran glede na čistoto) in ima tal. 91-92°C. Surov produkt je higroskopičen in ga shranimo v zatesnjenih steklenicah pod dušikom pri -5°C.
ii. Priprava N-(l-iminopentil)-4-(aminometi0benzoiske kisline
22-litrsko trogrlo bučo z okroglim dnom, opremljeno z mehanskim mešalom na zračni pogon, damo v atmosfero dušika. V posodo damo metilvalerimidathidroklorid (2,5 kg, 16 molov) in dimetilformamid (9,21). Priključimo termometer in suspenzijo hladimo na 0-15°C s hladilno kopeljo. V reakcijsko zmes dodajamo trietilamin (2,31), s tako hitrostjo, da notranja temperatura ne preseže 25°C. Hlajenje ustavimo in reakcijsko zmes pustimo mešati 1 uro. Reakcijsko zmes vakuumsko filtriramo ob uporabi Buchneijevega lija in steklenega balona (201). Filtrsko pogačo izperemo z dodatnim difmetilformamidom (1,0 1) in sušimo s prisilnim gibanjem zraka 15 minut. Združene filtrate shranimo. Še drugo čisto 22-litrsko trogrlo bučo z okroglim dnom, opremljeno kot zgoraj, damo pod dušik. V posodo damo združene filtrate iz gornjega, nato pa trietil-amin (1,61) in 4-(aminometil)benzojsko kislino (1,7 kg, 11,5 molov). Priključimo termometer in suspenzijo segrejemo na notranjo temperaturo 65°C z ogrevalnim plaščem in kontrolorjem temperature. Segrevamo še 20 ur. Reakcijsko zmes ohladimo do sobne temperature in filtriramo, da dobimo 2,5 kg produkta; nekorigiran dobitek 92 %.
iii. Priprava 2-bromo-malonaldehida
V 12-litrsko trogrlo bučo z okroglim dnom, opremljeno z mehanskim mešalom na zračni pogon z osjo, lopatico, adapterjem in termometrom, damo 2,75 1 vode in 110 ml 12 N-klorovodikove kisline (1,32 molov). V dodajalni lij damo 2,5 kg malonaldehid bis(dimetilacetala) (15,24 molov), ki ga nato damo k mešani vodni zmesi v enem deležu. Mešamo še 30 minut in dobimo bistro raztopino. Reakcijsko zmes nato ohladimo na 5°C ob uporabi kopeli ledu-vode. V 1-litrski dodajalni lij damo 790 ml broma (15,34 molov) in dodajamo k reakcijski zmesi s tako hitrostjo, da temperatura ne preseže 25°C (približno 30 minut). Hladilno kopel odstranimo in reakcijsko zmes pustimo mešati 1 uro pri sobni temperaturi. V tem trenutku je reakcijska zmes brezbarvna do rahlo rumena. Raztopino prenesemo v 10-litrsko bučo z okroglim dnom in koncentriramo na rotacijskem uparjalniku pri tlaku aspiratoija (vodna kopel 40°C) do približno polovice originalnega volumna. Reakcijsko suspenzijo odstranimo iz rotacijskega upaijalnika in hladimo 18 ur pri 10°C. Ob uporabi namiznega Buchneijevega lija in steklenega balona (20 1) dobljeno suspenzijo vakuumsko filtriramo. Trdno snov izperemo s 50 %-nim vodnim metanolom (0,50 1) in 2 ur sušimo s prisilnim gibanjem zraka. Matično lužnico vrnemo v 10-litrsko bučo z okroglim dnom in koncentriramo do približno polovice njenega originalnega volumna. Bučo odstranimo iz rotacijskega upaijalnika in hladimo (10°C) 18 ur, ko se pojavi dodatna trdna snov (331 g). Združen posušen produkt prenesemo v steklene vrče za hranjenje, da se izognemo stiku s kovino, in skladiščimo ob hlajenju. Ta material uporabimo, kot ga dobimo; (2,0 kg, nekorigiran dobitek 86 %).
iv. Priprava 2-bromo-3-(l-metiletoksi)-2-propenala
Ob zmernem mešanju damo v 75,6-litrski reaktorski sistem cikloheksan (29,12 1), 2-bromo-malonaldehid (2,33 kg), monohidrat p-toluensulfonske kisline (43,94 g) in 2-propanol (4,65 1). Vsebino reaktorja segrevamo, da omogočimo odstranitev destilata ob atmosferskem tlaku (temperatura plašča 95°C in procesna temperatura pri 66,4°C). Iz reakcijske zmesi odstranimo preko hladilnega stolpa skupaj 161 destilata. To predstavlja približno 47 % celotnega volumna cikloheksana/2-propanola (33,771), ki ga odstranimo iz reaktorja. Reakcijsko raztopino ohladimo do blizu sobne temperature in prenesemo v 37,8-litrski reaktorski sistem pri 40°C. Še 6 1 destilata odstranimo pod vakuumom (približno 85 mbar, temperatura plašča 62°C in reakcijska temperatura 25°C). Gibljivo temno oranžno olje izčrpamo iz posode in prenesemo v sprejemno bučo rotacijskega uparjalnika ter nadalje koncentriramo pri hišnem vakuumu pri približno 30°C ob uporabi rotacijskega upaijalnika. Odstranimo še okoli 0,2 1 topila. Celoten dobljen produkt je znašal 3,072 kg (16 molov, dobitek 103 %). Produkt uporabimo, kot smo ga dobili, v naslednji stopnji. Ta material je nestabilen in ga je treba držati v zamrzovalniku (< -5°C, pod dušikom). Skladiščna obstojnost je okoli 2 tedna.
v. Priprava 4-[(2-butil-5-formil-lH-imidazol-l-il)metil1benzoiske kisline V 37,8-litrski pritrjen reaktor, opazen s steklom, damo zaporedoma pod plinskim dušikom tetrahidrofuran (17,96 1), N-(l-iminopentil)-4-(aminometil)benzojsko kislino (2,2 kg, 9,4, mole), kalijev karbonat (1,94 kg) in vodo (2,19 1). Suspenzijo nato mešamo. Dodamo 2-bromo-3-(l-metiletoksi)-2-propenal (1,99 kg, 10,3 mole) v enem deležu ob uporabi okoli 0,3 1 tetrahidrofurana kot splakovala. Mešano zmes segrevamo do refluksa (63°C). Refluktiramo še 3 ure in v posodo damo dodatne količine 2-bromo-3-(l-metiletoksi)-2-propenala (0,36 kg, 0,2 mola) ob uporabi 0,11 tetrahidrofurana kot splakovala. Po 4,0 urah refluksa damo v posodo še 2-bromo-3(l-metiletoksi)-2-propenal (0,18 kg, 0,1 mol) ob uporabi 0,1 1 tetrahidrofurana kot splakovala. Po 7,0 urah celotnega časa refluksa reakcijsko zmes ohladimo na 25°C in pustimo stati preko noči ob mešanju. V posodo damo vodo (3,6 1), da raztopimo katerekoli prisotne trdne snovi, in raztopino mešamo 15 minut. Raztopino prenesemo v 75,6-litrski, s steklom opažen pritijen reaktor. Originalni reaktor splaknemo z 0,36 1 vode, ki jo tudi damo v 75,6-litrsko posodo. V to posodo damo etil- acetat (21,5 1), suspenzijo mešamo 5 minut, nato pustimo, da se usede. Temen vodni alkalni sloj produkta prenesemo v steklen balon (20 1), nato dodamo v 3,78litrsko posodo. V 75,6-litrsko posodo damo vodo (2,91), suspenzijo mešamo 5 minut, nato pustimo, da se usede. Vodni sloj na dnu zberemo in damo v 37,8-litrsko posodo, vrhnji etilacetatni sloj pa zberemo za odstranitev. Bazično (pH 10,05) vodno raztopino nakisamo s 6 N klorovodikovo kislino (2,511) na pH 5,2, nato jo prenesemo v 75,6-litrsko posodo. 37,8-litrsko posodo splaknemo z metlenkloridom (261) in damo v 75,6-litrsko posodo. Vsebino posode mešamo 10 minut in pustimo, da se sloji ločijo. Spodnji organski sloj prenesemo v steklen balon (201). V 75,6-litrsko posodo damo 4,3 1 metilenklorida, mešamo 5 minut in nato pustimo, da se usede. Ko se faze ločijo, fazo na dnu zberemo v steklen balon. Postopek ponovimo še enkrat s 4,3 1 metilenklorida. Združene metilenkloridne ekstrakte damo v 37,8-litrsko posodo in dodamo vodo (2,9 1). Suspenzijo mešamo 5 minut, nato pustimo, da se usede. Organski sloj na dnu zberemo in damo v prenosen 50-litrski steklen tank. Ob hitrem mešanju dodamo 0,67 kg magnezijevega sulfata in.0,13 kg aktivnega oglja ter suspenzijo filtriramo skozi Biichneijev lij, ki vsebuje Celite®, pod vakuumom. V 37,8litrsko posodo damo metilenkloridno raztopino in topilo odstranjujemo v vakuumu, dokler ne ostane okoli 5 1. V reaktor nato damo 2-butanon (5,171) in topilo odstranjujemo v vakuumu, dokler volumen ni 4-5 1. Dodamo etilacetat (13 1) in suspenzijo mešamo 16 ur. Pri tem času odstranimo trdno snov s filtriranjem ob uporabi Buchnerjevega lija v vakuumu. Zbrano trdno snov splaknemo z zmesjo 2-butanona:
etilacetata (10:90) in sušimo preko noči v vakuumu. Doseženi dobitek je 1457 g (5,08 molov, čistota 94,0 %).
Razumeti je treba, da izum ni omejen na zgoraj prikazano izvedbo, in pridržujemo si pravico do prikazane izvedbe in do vseh modifikacij, ki so v obsegu sledečih zahtevkov.
Claims (9)
- PATENTNI ZAHTEVKI1. Postopek za pripravo spojine s formulo (I) kjerjeR1 vodik, fenil, bifenil ali naftil, pri čemer je vsaka skupina nesubstituirana ali substituirana z 1 do 3 substituenti, izbranimi izmed Cl, Br, F, I, Cj-C^lkila, nitro, A-CO2R6, tetrazol-5-ila, C^alkila, SO2NHR6, NHSO2R6, SO3H, CONR6R6, CN, SO2C1-C6alkoksi, hidroksi, SC^alkila, NHSO2R6, PO(OR6)2, NR6COH, NR6COC1-C6alkila, NR6CON(R6)2, NR6COW, W, SO2W;R2 je vodik, C2-C10aIkil, C3-C10aIkeml, C3-C10aIkiniI, C3-C6cikloalkil ali (CH2)Q^fenil, nesubstituiran ali substituiran z 1 do 3 substituenti, izbranimi izmed Cj-C^lkila, nitro, Cl, Br, F, I, hidroksi, C1-C6alkoksi, NR6R6, CO2R6, CN, CONR6R6, W, tetrazol-5-ila, NR6COC1-C6alkila, NR6C0W, SC1-C6alkila, SO2W ali SO2C1-C6alkila;WJe CqF2q+l, kJer > 1’3;A je -(CH^-, -CH=CH-, -O(CR4R5)m- ali -S(CR4R5)m-;vsak R4, R5 je neodvisno vodik, C^C^lkil (nesubstituiran ali substituiran s fenilom, bifenilom, naftilom ali C3-C6cikloalkilom), fenil, bifenil ali naftil (od katerih je vsak nesubstituiran ali substituiran z 1 do 3 substituenti, izbranimi izmed Cl, Br, I, F, C,C6alkila, (C1-C5alkenil)CH2, (Cj^alkiniljCH^ C^C^lkoksi, Cj-C^ alkiltio, NO2, CF3, CO2R6 ali OH), C3-C6cikloalkil ali feni^C^C^lkil), nesubstituiran ali substituiran s fenilom;vsak R6 je neodvisno vodik, C1-C6alkil ali (CH^fenil;vsak n neodvisno 0-4; in je vsak m neodvisno 1-4;ali njegove farmacevtske spremenljive soli, označen s tem, da obsega presnovo spojine s formulo (Π) (<jH2)n-R r2—C—NH IINH (Π) kjer soR1, R2 in n, kot je definirano zgoraj s formulo (I), s spojino s formulo (ΙΠ) \_ /~CHO (III) kjer jeX Cl, Br, F ali I; in jeY -OR3, -SR3 ali -N(R3)2, kjer je R3 Cj-C^lkil, ob bazičnih pogojih in v topilu ter nato v danem primeru tvorbo farmacevtsko spremenljive soli.
- 2. Postopek po zahtevku 1, označen s tem, da pripravimo spojino, kjer jeR1 fenil, bifenil ali naftil, pri čemer je vsaka skupina nesubstituirana ali substituirana z 1 do 3 substituenti, izbranimi izmed Cl, Br, F, CF3, C^C^lkila, nitro, CO^6,OCR4R5CO2R6, tetrazol-5-ila, Cj-C^lkoksi, hidroksi, CN ali SO2NHR6;nje 1 ali 2; in jeR2 C2-C8alkil.
- 3. Postopek po zahtevku 2, označen s tem, da pripravimo spojino, kjer je R1 fenil ali naftil, substituiran s CO2R6; n je 1; in jeR2 C2-C8alkil.
- 4. Postopek po zahtevku 3, označen s tem, da pripravimo spojino, ki je 4-[(2n-butil-5-formil-lH-imidazol-l-il)metil]benzojska kislina.
- 5. Postopek po zahtevku 3, označen s tem, da pripravimo spojino, ki je 4-[(2-nbutil-5-formil-lH-imidazol-l-il)metil]naftojska kislina.
- 6. Postopek po zahtevkih 4 in 5, označen s tem, da je baza kalijev karbonat in topilo voda in tetrahidrofuran.
- 7. Postopek po zahtevku 3, označen s tem, da pripravimo spojino, ki je etil-4[(2-n-butil-5-formil-lH-imidazol-l-il)metil]benzoat.
- 8. Postopek po zahtevku 3, označen s tem, da pripravimo spojino, ki je etil-4[(2-n-butil-5-formil-lH-imidazol-l-il)metil]naftoat.
- 9. Postopek po zahtevkih 7 in 8, označen s tem, da je baza trietilamin in topilo kloroform.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB929220068A GB9220068D0 (en) | 1992-09-23 | 1992-09-23 | Process |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SI9300494A true SI9300494A (en) | 1994-03-31 |
Family
ID=10722348
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SI9300494A SI9300494A (en) | 1992-09-23 | 1993-09-23 | Process for preparing useful intermediates in the synthesis of imidazole compounds |
Country Status (37)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0662961B1 (sl) |
| JP (1) | JPH08501307A (sl) |
| KR (1) | KR100297505B1 (sl) |
| CN (1) | CN1035613C (sl) |
| AP (1) | AP418A (sl) |
| AT (1) | ATE186531T1 (sl) |
| AU (1) | AU676848B2 (sl) |
| BG (1) | BG62328B1 (sl) |
| BR (1) | BR9307201A (sl) |
| CA (1) | CA2145181C (sl) |
| CZ (1) | CZ282281B6 (sl) |
| DE (1) | DE69327007T2 (sl) |
| DK (1) | DK0662961T3 (sl) |
| ES (1) | ES2137999T3 (sl) |
| FI (1) | FI113170B (sl) |
| GB (1) | GB9220068D0 (sl) |
| GR (1) | GR3032015T3 (sl) |
| HK (1) | HK1012357A1 (sl) |
| HU (1) | HU224071B1 (sl) |
| IL (1) | IL107047A (sl) |
| MA (1) | MA22980A1 (sl) |
| MX (1) | MX9305844A (sl) |
| MY (1) | MY110202A (sl) |
| NO (1) | NO304688B1 (sl) |
| NZ (1) | NZ256223A (sl) |
| OA (1) | OA10138A (sl) |
| PH (1) | PH31154A (sl) |
| PL (1) | PL173450B1 (sl) |
| RO (1) | RO113146B1 (sl) |
| RU (1) | RU2128174C1 (sl) |
| SA (1) | SA93140423B1 (sl) |
| SI (1) | SI9300494A (sl) |
| SK (1) | SK281227B6 (sl) |
| TW (1) | TW409124B (sl) |
| UA (1) | UA41903C2 (sl) |
| WO (1) | WO1994006776A1 (sl) |
| ZA (1) | ZA936962B (sl) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9220068D0 (en) * | 1992-09-23 | 1992-11-04 | Smithkline Beecham Corp | Process |
| US5565577A (en) * | 1992-09-23 | 1996-10-15 | Smithkline Beecham Corporation | Process for preparing 1-alkyaryl-2-alkyl-5-formylimidazole |
| JP5245408B2 (ja) | 2005-08-23 | 2013-07-24 | 宇部興産株式会社 | １−置換−５−アシルイミダゾール化合物の製法 |
| KR101472686B1 (ko) * | 2013-07-09 | 2014-12-16 | 씨제이헬스케어 주식회사 | 벤즈이미다졸 유도체의 제조방법 |
| CN103435617B (zh) * | 2013-08-22 | 2016-04-27 | 南京华安药业有限公司 | 一种6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-2-甲醛的合成方法 |
| CN115894192A (zh) * | 2022-12-05 | 2023-04-04 | 苏州诚和医药化学有限公司 | 一种2-溴丙二醛的合成方法、应用及2-溴丙二醛 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5671073A (en) * | 1979-11-12 | 1981-06-13 | Takeda Chem Ind Ltd | Imidazole derivative |
| US4482723A (en) * | 1983-04-11 | 1984-11-13 | Pfizer Inc. | Process for preparation of 4-acetyl-2-substituted-imidazoles |
| US4602093A (en) * | 1984-02-08 | 1986-07-22 | Merck & Co., Inc. | Novel substituted imidazoles, their preparation and use |
| DE3811621A1 (de) * | 1988-04-07 | 1989-10-26 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur herstellung von 1h-imidazol-5-carbon-saeureestern oder -nitrilen und von pyrrol-3,4-carbonsaeureestern oder -nitrilen sowie verwendung der hergestellten verbindungen zur synthese von pilocarpin |
| US5234917A (en) * | 1989-12-29 | 1993-08-10 | Finkelstein Joseph A | Substituted 5-(alkyl)carboxamide imidazoles |
| GB9220068D0 (en) * | 1992-09-23 | 1992-11-04 | Smithkline Beecham Corp | Process |
-
1992
- 1992-09-23 GB GB929220068A patent/GB9220068D0/en active Pending
-
1993
- 1993-09-07 RU RU95108600A patent/RU2128174C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1993-09-07 EP EP93921386A patent/EP0662961B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-07 KR KR1019950701094A patent/KR100297505B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-09-07 HU HU9500837A patent/HU224071B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-09-07 NZ NZ256223A patent/NZ256223A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-09-07 UA UA95048355A patent/UA41903C2/uk unknown
- 1993-09-07 CA CA002145181A patent/CA2145181C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-09-07 DE DE69327007T patent/DE69327007T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-07 RO RO95-00556A patent/RO113146B1/ro unknown
- 1993-09-07 SK SK373-95A patent/SK281227B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-09-07 AU AU48496/93A patent/AU676848B2/en not_active Ceased
- 1993-09-07 ES ES93921386T patent/ES2137999T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-07 DK DK93921386T patent/DK0662961T3/da active
- 1993-09-07 JP JP6508126A patent/JPH08501307A/ja not_active Ceased
- 1993-09-07 CZ CZ95708A patent/CZ282281B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-09-07 BR BR9307201A patent/BR9307201A/pt active Search and Examination
- 1993-09-07 AT AT93921386T patent/ATE186531T1/de active
- 1993-09-07 WO PCT/US1993/008390 patent/WO1994006776A1/en active IP Right Grant
- 1993-09-17 PH PH46894A patent/PH31154A/en unknown
- 1993-09-17 AP APAP/P/1993/000565A patent/AP418A/en active
- 1993-09-20 IL IL107047A patent/IL107047A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-09-20 MY MYPI93001904A patent/MY110202A/en unknown
- 1993-09-21 ZA ZA936962A patent/ZA936962B/xx unknown
- 1993-09-21 MA MA23293A patent/MA22980A1/fr unknown
- 1993-09-22 MX MX9305844A patent/MX9305844A/es unknown
- 1993-09-23 SI SI9300494A patent/SI9300494A/sl not_active IP Right Cessation
- 1993-09-23 CN CN93119602A patent/CN1035613C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-10-13 TW TW082108450A patent/TW409124B/zh not_active IP Right Cessation
- 1993-12-18 SA SA93140423A patent/SA93140423B1/ar unknown
-
1995
- 1995-03-20 OA OA60627A patent/OA10138A/en unknown
- 1995-03-21 PL PL93308173A patent/PL173450B1/pl unknown
- 1995-03-22 FI FI951350A patent/FI113170B/fi not_active IP Right Cessation
- 1995-03-22 NO NO951082A patent/NO304688B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-03-23 BG BG99520A patent/BG62328B1/bg unknown
-
1998
- 1998-12-15 HK HK98113490A patent/HK1012357A1/xx not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-11-30 GR GR990403109T patent/GR3032015T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2470914C9 (ru) | Способ синтеза мандипропамида и его производных | |
| US6426418B1 (en) | Processes for the manufacturing of 3-hydroxy-N,1,6-trialkyl-4-oxo-1,4-dihydropyridine-2-carboxamide | |
| JPH0479350B2 (sl) | ||
| SI9300494A (en) | Process for preparing useful intermediates in the synthesis of imidazole compounds | |
| AU737994B2 (en) | Process for preparing o-(3-amino-2-hydroxy-propyl)-hydroxymic acid halides | |
| RU2292338C2 (ru) | Способ получения замещенного анилинового соединения (варианты) и промежуточные продукты | |
| US5565577A (en) | Process for preparing 1-alkyaryl-2-alkyl-5-formylimidazole | |
| US6531605B1 (en) | Process for the manufacture of arylsulfonyl chloride | |
| CZ294957B6 (cs) | Způsob přípravy substituované imidazopyridinové sloučeniny | |
| KR20040039430A (ko) | (2-니트로페닐)아세토니트릴 유도체의 제조방법 및 그합성중간체 | |
| USRE40795E1 (en) | Process for producing 5-substituted oxazole compounds and 5-substituted imidazole compounds | |
| CN114591226B (zh) | 一种烟醛衍生物的制备方法 | |
| CN112898340B (zh) | 一种fso2n3在制备重氮试剂中的应用 | |
| WO1992011240A1 (en) | Pyridyl derivatives of substituted bicyclic compounds and process for their preparation | |
| US5723628A (en) | Process for preparing carboxylic acid derivative | |
| JP3152306B2 (ja) | Ｎ−アルキルピラゾール類の製造方法 | |
| JP3410816B2 (ja) | 置換アセチル化合物 | |
| US20060217554A1 (en) | Processes for producing pyrazoloacridone derivative and synthetic intermediate thereof | |
| MXPA99009046A (en) | Process for preparing o-(3-amino-2-hydroxy-propyl)-hydroxymic acid halides | |
| IL120964A (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF ALKYL 4, 5-DIHYDRO -gamma, 5-DIOXO-2-ARYL -4- OXAZOLEBUTANOATES AND THEIR USE AS PRECURSORS FOR delta-AMINOLEVULINIC ACID HYDROCHLORIDE (ALA) PRODUCTION |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF | Valid on the event date | ||
| KO00 | Lapse of patent |
Effective date: 20120426 |