KR100297505B1 - 치환된이미다졸화합물의유용한중간체를제조하는방법 - Google Patents
치환된이미다졸화합물의유용한중간체를제조하는방법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR100297505B1 KR100297505B1 KR1019950701094A KR19950701094A KR100297505B1 KR 100297505 B1 KR100297505 B1 KR 100297505B1 KR 1019950701094 A KR1019950701094 A KR 1019950701094A KR 19950701094 A KR19950701094 A KR 19950701094A KR 100297505 B1 KR100297505 B1 KR 100297505B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- alkyl
- reaction
- formula
- compound
- vessel
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
본 발명은 1-알킬아릴-2-알킬-5-포르밀이미다졸을 제조하는 방법에 관한 것이다.
Description
유럽 특허원 제 90306204.0호에 알킬 알킬이미데이트를 디하이드록시아센톤으로 고압 액체 암모니아 축합반응시켜 2-알킬-5-하이드록시메틸이미다졸을 얻음을 포함하여 이미다졸 중간체를 제조하는 방법이 기재되어 있다. 이어서 N-알킬아릴화 및 산화시켜 1-알킬아릴-2-알킬-5-포르밀이미다졸을 수득한다. 이러한 방법이 본원에 기재된 안지오텐신Ⅱ수용체 길항화 이미다졸을 제조하는데 중요한 이미다졸 중간체를 생성시키지만, 고압단계로 인해 본 방법을 사용하여 생성시킬 수 있는 화합물의 양이 한정된다. 따라서, 시판 규모의 이미다졸 중간체를 제조하는 또다른 방법이 요구된다.
또 다른 방법을 개발하는데 있어서 추가로 해결해야 할 점은 N-치환된 이미다졸의 특정부분 합성이 간단한 조작이 아니라는 사실이다. 이미다졸환에 1,2,5-치환만을 형성시키는 합성법은 거의 존재하지 않는다.
본 발명에 이르러 치환된 5-포르밀이미다졸 중간체는 2-할로-2-프로펜알-3-알킬에테르, -3-알킬 티오에테르, 또는 -3-아민을 N-(1-이미노알킬)아미노알킬아릴 화합물과 반응시켜 고수율 및 고순도로 유효하게 5-포르밀이미다졸 중간체를 생성시킴으로써 제조할 수 있다는 것이 밝혀졌다. 방법의 효능 및 이미다졸 중간체의 양 및 수율은 화합물을 치료용으로 대량제조하는 경우 특히 중요하다.
본 발명은 치환된 이미다졸 화합물의 합성에 유용한 중간체를 제조하는 방법에 관한 것이다. 이러한 화합물이 고혈압, 울혈성심장마비, 신장부전증 및 녹내장을 치료하는데 유용한 안지오텐신Ⅱ수용체 길항제인 것으로 유럽 특허원 제 90306204.0호에 기재되어 있다.
본 발명은 염기성 조건하에 및 용매중에서 일반식(Ⅱ)의 화합물을 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시킨 후, 임의로 약제학적으로 허용되는 염을 형성시킴을 포함하여, 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 약제학적 허용되는 염을 제조하는 방법을 제공한다.
상기식에서,
R1은 수소, 페닐, 바이페닐, 또는 나프틸이고, 여기서 각각의 그룹은 비치환되거나 C1, Br, F, I, C1-C6알킬, 니트로, A-CO2R6, 테트라졸-5-일, C1-C6알킬, SO2NHR6, NHSO2R6, SO3H, CONR6R6, CN, SO2C1-C6알콕시, 하이드록시, SC1-C6알킬, NHSO2R6, PO(OR6)2, NR6R6, NR6COH, NR6COC1-C6알킬, NR6CON(R6)2, NR6COW, W 또는 SO2W중에서 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환되며;
R2은 수소, C2-C10알킬, C3-C10알케닐, C3-C10알키닐, C3-C6사이클로알킬 또는 비치환되거나 C1-C6알킬, 니트로, C1, Br, F, I, 하이드록시, C1-C6알콕시, NR6R6, CO2R6, CN, CONR6R6, W, 테트라졸-5-일, NR6COC1-C6알킬, NR6COW, SC1-C6알킬, SO2W 또는 SO2C1-C6알킬중에서 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환된 (CH2)0-8페닐이고;
W는 CqF2q+1이며, 여기서 q는 1 내지 3이고;
A는 -(CH2)n-, -CH=CH-, -O(CR4R5)m-, 또는 -S(CR4R5)m-이며;
R4및 R5는 독립적으로 수소; 비치환되거나 페닐, 바이페닐, 나프틸 또는 C3-C6사이클로알킬에 의해 치환된 C1-C6알킬; 비치환되거나 C1, Br, I, F, C1-C6알킬, (C1-C5알케닐)CH2, (C1-C5알키닐)CH2, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, NO2, CF3, CO2R6, 또는 OH중에서 선택된 1내지 3개의 치환체에 의해 치환된 나프틸, 바이페닐 또는 페닐; C3-C6사이클로알킬; 또는 비치환되거나 페닐에 의해 치환된 페닐(C1-C2알킬)이며;
R6은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, 또는 (CH2)n페닐이고;
n은 독립적으로 0 내지 4이며;
m은 독립적으로 1 내지 4이고;
X는 C1, Br, F 또는 I이며;
Y는 -OR3, -SR3, 또는 -N(R3)2이고, 여기서 R3은 C1-C6알킬이다.
바람직하게는 방법은 R1이 비치환되거나, C1, Br, F, CF3, C1-C6알킬, 니트로, CO2R6, OCR4R5CO2R6, 테트라졸-5-일, C1-C6알콕시, 하이드록시, CN 또는 SO2NHR6중에서 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 페닐, 바이페닐 또는 나프틸이고; n은 1 또는 2이며; R2는 C2-C8알킬인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는데 사용될 수 있다.
본원에 사용된 용어 알킬, 알케닐, 알콕시 및 알키닐은 쇄의 길이가 상기 기술된 바와 같이 결정된 측쇄 또는 직쇄인 탄소쇄를 의미한다. 또한, 용어 알킬아릴은 -(CH2)nR1이고, 여기서 R1및 n은 일반식(Ⅰ) 화합물에 정의된 바와 같다.
특히 방법은 R1이 CO2R6, 바람직하게는 CO2H에 의해 치환된 페닐 또는 나프틸이고, n은 1이며, R2가 C2-C8알킬, 바람직하게는 n-부틸인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는데 사용될 수 있다. 가장 바람직하게는 방법은 4-[(2-n-부틸-5-포르밀-1H-이미다졸-1-일)메틸]벤조산 및 4-[(2-n-부틸-5-포르밀-1H-이미다졸-1-일)메틸]나프토산을 제조하는데 사용될 수 있다.
적합하게는, 반응은 R1, R2및 n이 바람직한 일반식(Ⅰ) 생성물에 요구되는 것인 일반식(Ⅱ)의 화합물로 수행한다. 바람직하게는, 방법은 R1이 CO2R6, 바람직하게는 CO2H에 의해 치환된 페닐 또는 나프틸이고, n은 1이며, R2는 C2-C8알킬, 바람직하게는 n-부틸인 일반식(Ⅱ) 화합물로 수행한다.
적합하게는, 반응은 X가 C1, Br, F 또는 I 바람직하게는 Br이고, Y가 -O-C1-C6알킬, 바람직하게는 이소-프로필-옥시인 일반식(Ⅲ)의 화합물로 수행한다.
바람직하게는, 반응은 무기염기, 예를들어, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 바람직하게는 탄산칼륨과 같은 염기의 존재하에 물/유기용매 혼합물, 예를들어, 물과 테트라하이드로푸란, 물과 아세토니트릴, 또는 1, 4, 7, 10, 13, 16-헥사옥사사이클로옥타데칸(18-크라운-6-)을 함유하는 물과 클로로포름, 바람직하게는 물과 테트라하이드로푸란과 같은 용매중에서 2-브로모-3-(1-메틸에톡시)-2-프로펜알과 같은 2-할로-2-프로펜알-3-알킬 에테르를 N-(1-이미노펜틸)-4-(아미노메틸)벤조산 또는 N-(1-이미노펜틸)-4-(아미노메틸)나프토산과 같은 N-(1-이미노알킬)아미노알킬아릴 혼합물과 반응시켜 수행한다. 적합하게는 반응은 약 10℃ 내지 약 80℃에서, 바람직하게는 약 25℃ 내지 약 65℃의 온도에서 수행한다.
또한, 반응은 유기염기의 존재하에 및 유기용매에서 수행한다. 예를들어, 2-브로모-3-(1-메틸에톡시)-2-프로펜알과 같은 2-할로-2-프로펜알-3-알킬 에테르를 유기염기, 예를들어, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 또는 디메틸아미노피리딘, 바람직하게는 트리에틸아민의 존재하에, 클로르화된 탄화수소, 예를들어, 클로로포름, 디클로로메탄, 또는 1,2-디클로로에탄, 바람직하게는 클로로포름과 같은 유기용매에서, 에틸 N-(1-이미노펜틸)-4-(아미노메틸)벤조에이트 또는 에틸 N-(1-이미노펜틸-4-(아미노메틸)나프토에이트와 같은 N-(1-이미노알킬)아미노알킬아릴 화합물과 반응시킨다. 적합하게는, 반응은 약 10℃ 내지 약 80℃에서, 바람직하게는 약 25℃ 내지 약 65℃의 온도에서 수행한다.
또한, 반응은 염기로서 일반식(Ⅱ)의 N-(1-이미노알킬)-아미노알킬아릴 혼합물을 사용하여 수행한다. 예를들어, 2-브로모-3-(1-메틸에톡시)-2-프로펜알과 같은 2-할로-2-프로펜알-3-알킬에테르를 촉매량의 아세트산의 존재하에, 클로르화된 탄화수소, 예를들어, 클로로포름, 디클로로메탄, 또는 1,2-디클로로에탄, 바람직하게는 클로로포름과 같은 유기용매에서, 에틸 N-(1-이미노펜틸)-4-(아미노메틸)벤조에이트 또는 에틸 N-(1-이미노펜틸)-4-(아미노메틸)나프토에이트와 같은 N-(1-이미노알킬)아미노알킬아릴 화합물과 반응시킨다. 적합하게는, 반응은 약 10℃ 내지 약 80℃에서, 바람직하게는 약 25℃ 내지 약 65℃의 온도에서 수행한다.
출발물질 일반식(Ⅱ)의 N-(1-이미노알킬)아미노알킬아릴 화합물은 알킬 알킬이미데이트, R2C(=NH)-O-C1-C6알킬, 예를들어, 메틸발레르이미데이트를 4-(아미노메틸)벤조산과 같은 아미노알킬아릴 화합물과 반응시켜 제조한다.
출발물질 일반식(Ⅱ)의 2-할로-2-프로펜알 알킬 에테르 화합물은 말론알데하이드 비스디알킬 아세탈을 할로겐화 및 탈보호시킨 다음, 2-할로-알론알데하이드중간체를 O-알킬화시켜 제조한다.
본 발명을 하기된 실시예로 예시한다. 하기된 실시예는 본 발명은 단지 예시하고자 하는 것이며 이로서 본 발명을 한정하고자 하는 것은 아니다.
4-[(2-n-부틸-5-포르밀-1H-이미다졸-1-일)메틸]벤조산의 제조
i. 메틸 발레르이미데이트 하이드로클로라이드의 제조
10갈론의 유리-눈금 그어진 반응기에 7.0kg(84.6mol)의 발레로니트릴 및 2.96kg(92.2mol, 1.1당량)의 메탄올을 충전시켰다. 용액을 질소대기하에 약 5℃로 냉각시키면서 교반시켰다. 개스실린더로부터 염화수소 개스를 반응온도가 15℃를 초과하지 않는 비율로 혼합물의 표면의 아래에 용액내로 불어넣었다. 약 1시간 후에, 3.67kg(101mol, 1.19당량)의 염화수소를 개스실린더로부터 불어넣고 첨가를 정지시켰다. 0℃에서 추가로 18시간 동안 계속 교반시켰다. t-부틸 메틸 에테르(9.7kg)를 현탁액에 가하고 0℃에서 3시간 동안 계속 교반시켰다. 이어서 슬러리를 질소대기하에 원심분리하였다. 질소하에 밤새 건조시키고 감압하에 주위온도에서 수시간동안 건조시킨 후에 생성물의 중량은 9.66kg(보정되지 않은 순도 76%수율)이고 융점은 91 내지 92℃였다. 조생성물은 흡습성이었고 질소하에 -5℃에서 밀봉된 병에 저장하였다.
ⅱ. N-(1-이미노펜틸)-4-(아미노메틸)벤조산의 제조
공기-작동 기계적 교반기가 장착된 22ℓ의 삼목환저플라스크를 질소대기하에 장치시켰다. 용기를 메틸 발레르이미데이트 하이드로클로라이드(2.5kg, 16mol) 및 디메틸포름아미드(9.2ℓ)로 충정시켰다. 온도계를 장착시키고 현탁액을 냉각욕으로 0 내지 15℃로 냉각시켰다. 트리에틸아민(2.3ℓ)을 내부온도가 25℃를 초과하지 않는 비율로 반응물에 가하였다. 냉각을 멈추고 반응물을 1시간동안 교반시켰다. 반응혼합물을 뷰크너 깔대기(Bchner Funnel) 및 카르보이(carboy : 20ℓ)를 사용하여 진공여과하였다. 필터케이크를 추가의 디메틸포름아미드(1.0ℓ)로 세척하고 15분동안 공기건조시켰다. 합한 여액을 저장하였다. 상기와 같이 장착된 또 다른 22ℓ의 삼목환저플라스크를 질소하에 장치시켰다. 용기를 상기로부터 얻은 합한 여액으로 충전시킨 다음 트리에틸아민(1.6ℓ) 및 4-(아미노메틸)벤조산(1.7kg, 11.5mol)로 충전시켰다. 온도계를 장착하고 현탁액을 가열 맨틀과 온도조절기로 65℃의 내부온도로 가열하였다. 20시간 동안 계속 가열하였다. 반응물을 주위온도로 냉각시키고 여과하여 2.5kg의 생성물을 92%의 보정되지 않는 수율로 수득하였다.
ⅲ. 2-브로모-말론알데하이드의 제조
축을 갖는 공기-작동 기계적 교반기, 패달, 어댑터, 및 온도계가 장착된 12ℓ의 삼목환저플라스크를 2.75ℓ의 물 및 110㎖의 12N 염산(1.32mol)으로 충전시켰다. 첨가 깔대기를 2.5kg의 말론알데하이드 비스(디메틸 아세틸)(15.24mol)로 충전시키고 이어서 교반된 수성혼합물에 한 분획으로 가하였다. 30분동안 계속 교반시켜 등명한 용액을 얻었다. 이어서 반응 혼합물을 빙수욕을 사용하여 5℃로 냉각시켰다. 1ℓ의 첨가 깔대기를 790㎖의 브롬(15.34mol)으로 충전시키고 온도가 25℃를 초과하지 않는 비율로 반응 혼합물에 가하였다(약 30분). 냉각욕을 제거하고 반응 혼합물을 주위온도에서 1시간동안 교반시켰다. 반응 혼합물이 이때 무색에서 약간 황색으로 되었다. 용액을 10ℓ 환저 플라스크에 옮기고 감압(수욕 40℃)하에 회전 증발기로 약 최초용적의 약 1/2로 농축시켰다. 반응 현탁액을 회전 증발기로부터 제거하고 10℃에서 18시간동안 냉각시켰다. 벤치토프 뷰크너 깔대기와 카르보이(20ℓ)를 사용하여 생성 슬러리를 진공여과하였다. 고형물을 50% 수성 메탄올(0.50ℓ)로 세척하고 2시간동안 공기 건조시켰다. 모액을 10ℓ 환저 플라스크에 수거하여 이의 최초용적의 약 1/2로 농축시켰다. 플라스크를 회전 증발기로부터 제거하고 18시간동안 냉각(10℃)시켰고 추가의 고형물이 생성되었다. 건조된 합한 고형물을 저장하기 위하여 유리용기(jar)에 옮겨 금속과 접촉되지 않게 하고 냉장하에 저장하였다. 이 물질(2.0kg, 86% 보정되지 않는 수율)을 다음 단계에 사용하였다.
ⅳ. 2-브로모-3-(1-메틸에톡시)-2-프로펜알의 제조
20갈론의 반응기 시스템을, 온화하게 진탕시키면서, 사이클로헥산(29.12ℓ), 2-브로모-말론알데하이드(2.33kg), p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트 43.94g, 및 2-프로판올(4.65ℓ)로 충전시켰다. 반응기의 내용물을 대기압(재킷온도 95℃ 및 반응온도 66.4℃)하에 증류물이 제거되는 동안 가열하였다. 총 16ℓ의 증류물을 반응기로부터 냉각타워를 통해 제거하였다. 반응기로부터 사이클로헥산/2-프로판올(33.77ℓ)의 총용적의 약 47%가 제거되었다. 반응용액을 주위온도로 냉각시키고 40℃의 10갈론 반응기 시스템에 옮겼다. 추가의 6ℓ의 증류물을 진공(약 64토르, 재킷온도 62℃ 및 반응온도 25℃)하에 제거하였다. 유동성의 짙은 오렌지색 오일을 용기로부터 배출시키고 회전증발기 수용 플라스크에 옮겨 회전증발기를 사용하여 약 30℃에서 진공하에 추가로 농축시켰다. 0.2ℓ이상의 용매를 제거하였다. 얻은 총생성물은 3.072kg(16mol, 103% 수율)이었다. 생성물을 다음 단계에 사용하였다. 이 물질은 불안정하여 냉동기(<-5℃, 질소하에)에 유지시켜야 한다. 저장 수명은 약 2주이다.
ⅴ. 4-[(2-부틸-5-포르밀-1H-이미다졸-1-일)메틸]벤조산의 제조
10-갈론의 유리-눈금 그어진 반응기를 질소 개스하에 테트라하이드로푸란(17.96ℓ), N-(1-이미노펜틸)-4-(아미노메틸)벤조산(2.2kg, 9.4mol), 탄산칼륨(1.94kg) 및 물(2.19ℓ)로 연속적으로 충전시켰다. 이어서 현탁액을 교반시켰다. 2-브로모-3-(1-메틸에톡시)-2-프로펜알(1.99kg, 10.3mol)을 린스로서 약 0.3ℓ의 테트라하이드로푸란을 사용하여 한 분획으로 가하였다. 교반된 혼합물을 환류가열(63℃)하였다. 3시간 동안 계속 환류시키고 추가량의 2-브로모-3-(1-메틸에톡시)-2-프로펜알(0.36kg, 0.2mol)을 린스로서 0.1ℓ의 테트라하이드로푸란을 사용하여 용기에 가하였다. 4시간 환류시킨 후에, 추가의 2-브로모-3-(1-메틸에톡시)-2-프로펜알(0.18kg, 0.1mol)을 린스로서 0.1ℓ의 테트라하이드로푸란을 사용하여 용기에 가하였다. 총 7시간 환류시킨 후에, 반응물을 25℃로 냉각시키고 교반시키면서 밤새 정치시켰다. 용기에 물을 가하여 존재하는 고형물을 용해시키고 용액을 15분 교반시켰다. 용액을 20갈론의 유리-눈금 그어진 반응기에 옮겼다. 최초 반응기를 0.36ℓ의 물로 린스하고 20갈론의 용기에 가하였다. 이 용기를 에틸 아세테이트(21.5ℓ)로 충전시키고 현탁액을 5분 동안 교반시킨 다음 정치시켰다. 짙은 수성 알카리성 생성물층을 카르보이(20ℓ)에 옮기고 이어서 갈론 용기에 가하였다. 20갈론의 용기를 물(2.9ℓ)로 충전시키고 현탁액을 5분 교반시킨 다음 정치시켰다. 하부 수성층을 수거하여 10갈론 용기에 가하고 상부 에틸 아세테이트 층을 수거하여 처리하였다. 염기성(pH 10.05) 수용액을 6N 염산(2.51ℓ)로 pH 5.2로 산성화시키고 이어서 20갈론의 용기에 옮겼다. 10갈론의 용기를 메틸렌 클로라이드(26ℓ)로 린스하고 20갈론의 용기에 가하였다. 용기의 내용물을 10분 동안 교반시키고 층을 분리하였다. 하부 유기층을 카르보이(20ℓ)에 옮겼다. 20갈론의 용기를 4.3ℓ의 메틸렌 클로라이드로 충전시키고 5분 동안 교반시키고 이어서 정치시켰다. 층을 분리한 후에, 하부층을 카르보이에 수거하였다. 상기 공정을 4.3ℓ의 메틸렌 클로라이드로 1회 더 반복하였다. 합한 메틸렌 클로라이드 추출물을 10갈론의 용기에 가하고 물을 가하였다(2.9ℓ), 현탁액을 5분 동안 교반시킨 다음 정치시켰다. 하부 유기층을 수거하여 이동식 50ℓ 유리탱크에 넣었다. 신속하게 진탕시키면서, 0.67kg의 황산마그네슘 및 0.13kg의 활성탄을 가하고 현탁액을 진공하에 셀라이트(Celite)를 함유하는 뷰크너 깔대기를 통해 여과하였다. 10갈론의 용기를 메틸렌 클로라이드 용액으로 충전시키고 용매를 진공하에 약 5ℓ가 남을 때까지 제거하였다. 이어서 반응기를 2-부탄온(5.17ℓ)로 충전시키고 용매를 진공하에 용적이 4-5ℓ가 될 때까지 제거하였다. 에틸 아세테이트(13ℓ)를 가하고 현탁액을 16시간 동안 교반시켰다. 이때, 진공하에 뷰크너 깔대기를 사용하여 고형물을 여과하여 제거하였다. 수거된 고형물을 2-부탄온:에틸 아세테이트(10:90)의 혼합물로 린스하여 진공하에 밤새 건조시켰다. 얻은 수득량은 1457g(5.08mol, 순도 94.0%)이었다.
본 발명이 상기 예시된 양태로 한정되는 것이 아니며, 상기 예시된 양태 및 이의 모든 변형도 본 발명의 범위내에 있는 것으로 이해되어야 한다.
Claims (1)
- 탄산칼륨의 염기성 조건하에 및 물과 테트라하이드로퓨란의 용매 중에서 일반식(Ⅱ)의 화합물을 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시켜 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 약제학적 허용되는 염을 제조하는 방법:상기식에서, R1은 4-카르복시페닐이고, R2은 n-부틸이며, n은 1이고, X는 Br이며, Y는 iso-프로필옥시이다.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB929220068A GB9220068D0 (en) | 1992-09-23 | 1992-09-23 | Process |
| GB9220068.2 | 1992-09-23 | ||
| PCT/US1993/008390 WO1994006776A1 (en) | 1992-09-23 | 1993-09-07 | Process of synthesizing useful intermediates of substituted imidazole compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR950703536A KR950703536A (ko) | 1995-09-20 |
| KR100297505B1 true KR100297505B1 (ko) | 2001-10-24 |
Family
ID=10722348
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1019950701094A KR100297505B1 (ko) | 1992-09-23 | 1993-09-07 | 치환된이미다졸화합물의유용한중간체를제조하는방법 |
Country Status (37)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0662961B1 (ko) |
| JP (1) | JPH08501307A (ko) |
| KR (1) | KR100297505B1 (ko) |
| CN (1) | CN1035613C (ko) |
| AP (1) | AP418A (ko) |
| AT (1) | ATE186531T1 (ko) |
| AU (1) | AU676848B2 (ko) |
| BG (1) | BG62328B1 (ko) |
| BR (1) | BR9307201A (ko) |
| CA (1) | CA2145181C (ko) |
| CZ (1) | CZ282281B6 (ko) |
| DE (1) | DE69327007T2 (ko) |
| DK (1) | DK0662961T3 (ko) |
| ES (1) | ES2137999T3 (ko) |
| FI (1) | FI113170B (ko) |
| GB (1) | GB9220068D0 (ko) |
| GR (1) | GR3032015T3 (ko) |
| HK (1) | HK1012357A1 (ko) |
| HU (1) | HU224071B1 (ko) |
| IL (1) | IL107047A (ko) |
| MA (1) | MA22980A1 (ko) |
| MX (1) | MX9305844A (ko) |
| MY (1) | MY110202A (ko) |
| NO (1) | NO304688B1 (ko) |
| NZ (1) | NZ256223A (ko) |
| OA (1) | OA10138A (ko) |
| PH (1) | PH31154A (ko) |
| PL (1) | PL173450B1 (ko) |
| RO (1) | RO113146B1 (ko) |
| RU (1) | RU2128174C1 (ko) |
| SA (1) | SA93140423B1 (ko) |
| SI (1) | SI9300494A (ko) |
| SK (1) | SK281227B6 (ko) |
| TW (1) | TW409124B (ko) |
| UA (1) | UA41903C2 (ko) |
| WO (1) | WO1994006776A1 (ko) |
| ZA (1) | ZA936962B (ko) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9220068D0 (en) * | 1992-09-23 | 1992-11-04 | Smithkline Beecham Corp | Process |
| US5565577A (en) * | 1992-09-23 | 1996-10-15 | Smithkline Beecham Corporation | Process for preparing 1-alkyaryl-2-alkyl-5-formylimidazole |
| CA2619731A1 (en) | 2005-08-23 | 2007-03-01 | Ube Industries, Ltd. | Process for preparing 1-substituted 5-acylimidazole compounds |
| KR101472686B1 (ko) * | 2013-07-09 | 2014-12-16 | 씨제이헬스케어 주식회사 | 벤즈이미다졸 유도체의 제조방법 |
| CN103435617B (zh) * | 2013-08-22 | 2016-04-27 | 南京华安药业有限公司 | 一种6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-2-甲醛的合成方法 |
| CN115894192A (zh) * | 2022-12-05 | 2023-04-04 | 苏州诚和医药化学有限公司 | 一种2-溴丙二醛的合成方法、应用及2-溴丙二醛 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5671073A (en) * | 1979-11-12 | 1981-06-13 | Takeda Chem Ind Ltd | Imidazole derivative |
| US4482723A (en) * | 1983-04-11 | 1984-11-13 | Pfizer Inc. | Process for preparation of 4-acetyl-2-substituted-imidazoles |
| US4602093A (en) * | 1984-02-08 | 1986-07-22 | Merck & Co., Inc. | Novel substituted imidazoles, their preparation and use |
| DE3811621A1 (de) * | 1988-04-07 | 1989-10-26 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur herstellung von 1h-imidazol-5-carbon-saeureestern oder -nitrilen und von pyrrol-3,4-carbonsaeureestern oder -nitrilen sowie verwendung der hergestellten verbindungen zur synthese von pilocarpin |
| US5234917A (en) * | 1989-12-29 | 1993-08-10 | Finkelstein Joseph A | Substituted 5-(alkyl)carboxamide imidazoles |
| GB9220068D0 (en) * | 1992-09-23 | 1992-11-04 | Smithkline Beecham Corp | Process |
-
1992
- 1992-09-23 GB GB929220068A patent/GB9220068D0/en active Pending
-
1993
- 1993-09-07 CZ CZ95708A patent/CZ282281B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-09-07 HU HU9500837A patent/HU224071B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-09-07 RU RU95108600A patent/RU2128174C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1993-09-07 WO PCT/US1993/008390 patent/WO1994006776A1/en active IP Right Grant
- 1993-09-07 KR KR1019950701094A patent/KR100297505B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-09-07 DK DK93921386T patent/DK0662961T3/da active
- 1993-09-07 AU AU48496/93A patent/AU676848B2/en not_active Ceased
- 1993-09-07 NZ NZ256223A patent/NZ256223A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-09-07 EP EP93921386A patent/EP0662961B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-07 ES ES93921386T patent/ES2137999T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-07 CA CA002145181A patent/CA2145181C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-09-07 SK SK373-95A patent/SK281227B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-09-07 UA UA95048355A patent/UA41903C2/uk unknown
- 1993-09-07 DE DE69327007T patent/DE69327007T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-07 RO RO95-00556A patent/RO113146B1/ro unknown
- 1993-09-07 JP JP6508126A patent/JPH08501307A/ja not_active Ceased
- 1993-09-07 BR BR9307201A patent/BR9307201A/pt active Search and Examination
- 1993-09-07 AT AT93921386T patent/ATE186531T1/de active
- 1993-09-17 AP APAP/P/1993/000565A patent/AP418A/en active
- 1993-09-17 PH PH46894A patent/PH31154A/en unknown
- 1993-09-20 IL IL107047A patent/IL107047A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-09-20 MY MYPI93001904A patent/MY110202A/en unknown
- 1993-09-21 MA MA23293A patent/MA22980A1/fr unknown
- 1993-09-21 ZA ZA936962A patent/ZA936962B/xx unknown
- 1993-09-22 MX MX9305844A patent/MX9305844A/es unknown
- 1993-09-23 SI SI9300494A patent/SI9300494A/sl not_active IP Right Cessation
- 1993-09-23 CN CN93119602A patent/CN1035613C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-10-13 TW TW082108450A patent/TW409124B/zh not_active IP Right Cessation
- 1993-12-18 SA SA93140423A patent/SA93140423B1/ar unknown
-
1995
- 1995-03-20 OA OA60627A patent/OA10138A/en unknown
- 1995-03-21 PL PL93308173A patent/PL173450B1/pl unknown
- 1995-03-22 NO NO951082A patent/NO304688B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-03-22 FI FI951350A patent/FI113170B/fi not_active IP Right Cessation
- 1995-03-23 BG BG99520A patent/BG62328B1/bg unknown
-
1998
- 1998-12-15 HK HK98113490A patent/HK1012357A1/xx not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-11-30 GR GR990403109T patent/GR3032015T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR20170029506A (ko) | 4-알콕시-3-히드록시피콜린산의 제조 방법 | |
| KR100297505B1 (ko) | 치환된이미다졸화합물의유용한중간체를제조하는방법 | |
| RU2176241C2 (ru) | Способ получения производных 3-амино-2-меркаптобензойной кислоты (варианты), производные бензотиазола и способ их получения | |
| US20200190056A1 (en) | Processes for the preparation of niraparib and intermediates thereof | |
| WO2007141805A2 (en) | Novel process for the preparation of sildenafil citrate | |
| US5101040A (en) | Process for the industrial preparation of 4-chloro-3-sulfamoyl-n-(2,3-dihydro-2-methyl-1h-indol-1-yl)benzamide | |
| CA2127945C (en) | Process of producing 2-cyano-4-oxo-4h-benzopyran compounds | |
| US5565577A (en) | Process for preparing 1-alkyaryl-2-alkyl-5-formylimidazole | |
| AU737994B2 (en) | Process for preparing o-(3-amino-2-hydroxy-propyl)-hydroxymic acid halides | |
| USRE40795E1 (en) | Process for producing 5-substituted oxazole compounds and 5-substituted imidazole compounds | |
| PL207186B1 (pl) | Sposób wytwarzania pochodnej benzyloaminowej i pochodnej karbaminianowej oraz pochodna acylobenzyloaminowa | |
| US7176323B2 (en) | Process for the production of γ-keto acetals | |
| RU2315747C2 (ru) | Способ получения ацетиленового соединения | |
| US20070149606A1 (en) | Process for producing phenylacetic acid derivative | |
| WO1997014688A1 (en) | A PROCESS FOR THE PREPARATION OF α-CHLOROMETHYLPHENYLACETIC ACID DERIVATIVES | |
| US6960567B2 (en) | Method of producing n-[(2S)-sulfanyl-4-(1,5,5-trimethylhydantoinyl)butanoyl]-L-leucyl-L-tert-leucine N-methylamide and intermediate thereof | |
| WO2001090058A1 (fr) | Composes de nitrile et procede de preparation correspondant | |
| NZ520713A (en) | Method for producing aryl-iminomethyl-carbamic acid esters | |
| EP1321464A1 (en) | Process for the preparation of 5-cyanophthalide and intermediates useful therein | |
| EP0375060A1 (en) | Preparation of 5-acylamino-1,2,4-triazole-3-sulfonamides and intermediates | |
| JPH0625122A (ja) | アニリン誘導体およびその製造法 | |
| MXPA97009667A (es) | Procedimiento para la obtencion de 3-(1-hidroxifenil-1-alcoxiiminometil)dioxazinas |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| GRNT | Written decision to grant | ||
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20100429 Year of fee payment: 10 |
|
| LAPS | Lapse due to unpaid annual fee |