CZ282281B6 - Způsob výroby substituovaných 5-formylimidazolových sloučenin - Google Patents
Způsob výroby substituovaných 5-formylimidazolových sloučenin Download PDFInfo
- Publication number
- CZ282281B6 CZ282281B6 CZ95708A CZ70895A CZ282281B6 CZ 282281 B6 CZ282281 B6 CZ 282281B6 CZ 95708 A CZ95708 A CZ 95708A CZ 70895 A CZ70895 A CZ 70895A CZ 282281 B6 CZ282281 B6 CZ 282281B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- alkyl
- compounds
- formula
- substituted
- phenyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Způsob výroby 1-alkylaryl-2-alkyl-5-formylimidazolů.ŕ
Description
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká způsobu výroby užitečných meziproduktů, účastnících se synthesy substituovaných imidazolových sloučenin. Takové sloučeniny jsou popsány v evropské patentové přihlášce číslo 90 306 204.0 jako antagonisté receptoru angiotensinu II, kterých lze použít při léčbě vysokého krevního tlaku, městnavého srdečního selhání, selhání činnosti ledvin a glaukomu (zeleného očního zákalu).
Dosavadní stav techniky
Evropská patentová přihláška č. 90 306 204.0 popisuje způsob výroby imidazolových meziproduktů, který zahrnuje kondenzaci alkylu alkylimidátu s dihydroxyacetonem v kapalném čpavku za vysokého tlaku, přičemž vznikají 2-alkyl-5-hydroxymethylimidazoly. Ačkoli tento postup poskytuje klíčové imidazolové meziprodukty, nezbytné k přípravě v přihlášce popsaných imidazolů, antagonisujících receptor angiotensinu II, krok prováděný za vysokého tlaku limituje množství sloučeniny, která může být tímto způsobem vyráběna. Existuje tedy potřeba alternativního postupu k výrobě imidazolových meziproduktů v komerčním měřítku.
Dalším problémem je při vývoji alternativního postupu skutečnost, že regiospecifická synthesa N-substituovaných imidazolů není jednoznačně probíhající operací. Existuje jen málo způsobů synthesy, jejichž výsledkem je substituce výhradně v polohách 1, 2 a 5 imidazolového kruhu.
Nyní bylo zjištěno, že substituované 5-formylimidazolové meziprodukty lze připravit reakcí 2halo-2-propenal-3-alkyletheru, -3-alkylthioetheru nebo -3-aminu s N-(l-iminoalkyl)aminoalkylarylovou sloučeninou, což umožňuje výrobu uvedených meziproduktů s vysokou efektivitou, s vysokým výtěžkem a o vysoké čistotě. Efektivita postupu a kvalita a výtěžek imidazolových meziproduktů jsou zvláště důležité při výrobě sloučenin ve velkém měřítku k terapeutickému použití.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález poskytuje způsob výroby sloučeniny o vzorci (I):
kde:
R1 je vodík, fenyl, bifenyl nebo naftyl, s každou skupinou buď nesubstituovanou, nebo substituovanou jedním až třemi substituenty, zvolenými z chloru, bromu, fluoru, jodu, Ci-Có alkylové skupiny, nitroskupiny, skupiny A-CO2R6, tetrazol-5-ylové skupiny, skupin SO2NHR6, NHSO2R6, SO3H, CONR6R6, CN, SO2Ct-C6 alkoxyskupiny, hydroxyskupiny, SCrC6 alkylové skupiny, skupin PO(OR6)2, NR6R6, NR6COH, NR6COC!-C6 alkylové skupiny, skupin NR6CON(R6)2, NR6COW, W nebo SO2W;
R2 je vodík, C2-C|o alkyl, C3-C10 alkenyl, C3-C10 alkynyl, C3-C6 cykloalkyl nebo (CH2)0.8 fenyl, nesubstituovaný či substituovaný jedním až třemi substituenty, zvolenými zC\~Ce alkylové skupiny, nitroskupiny, chloru, bromu, fluoru, jodu, hydroxy skupiny, Ci-Cď alkoxyskupiny, skupin NR6R6, CO2R6, CN, CONR6R6, W, tetrazol-5-ylové skupiny, NR6COC,-C6 alkylové skupiny, skupiny NR6COW, SC|-C6 alkylové skupiny, skupiny SO2W nebo SO2CrC6 alkylové skupiny,
Wje CqF2q+1, kde q je 1-3;
Aje -(CH2)n-, -CH=CH-, -O(CR4R5)m- nebo -S(CR4R5)m-;
každý substituent R4, R3 je nezávisle vodík, Ci-Ce alkyl (nesubstituovaný nebo substituovaný fenylem, bifenylem, naftylem nebo C3-C6cykloalkylem), fenyl, bifenyl nebo naftyl (každý z nich buď nesubstituovaný, nebo substituovaný jedním až třemi substituenty, zvolenými z chloru, bromu, jodu, fluoru, Ci-Cé alkylu, skupin (C1-C5 alkenyl)CH2, (C1-C5 alkynyl)CH2, Ci-Ce alkoxyskupiny, Ci-Cí alkylthioskupiny, skupin NO2, CF3, CO2R6 nebo hydroxyskupiny), C3-C6 cykloalkyl, nebo fenyl(Ci-C2 alkyl), nesubstituovaný nebo substituovaný fenylem;
každý substituent R6 je nezávisle vodík, C]-C6 alkyl nebo (CH2)n fenyl;
každé n je nezávisle 0 až 4; a každé m je nezávisle 1-4;
nebo její farmaceuticky přijatelné soli, který’ zahrnuje reakci sloučeniny o vzorci (II):
(CH2)n-R‘
NH (Π) kde:
R1, R2 a n odpovídají výše uvedenému pro vzorec (I), se sloučeninou o vzorci (III):
CHO (III) kde:
X je chlor, brom, fluor nebo jód; a
Y je -OR3, -SR3 nebo -N(R3)2, kde R3 je CrC6 alkyl, v bazickém prostředí a za přítomnosti rozpouštědla a poté volitelně tvorbu farmaceuticky přijatelné soli.
Způsob může být s výhodou použit k výrobě sloučenin o vzorci (I), u kterých:
R1 je fenyl, bifenyl nebo naftyl, s každou skupinou buď nesubstituovanou, nebo substituovanou jedním až třemi substituenty, zvolenými z chloru, bromu, fluoru, skupiny CF3, Ci-C6 alkylu,
-2CZ 282281 B6 nitroskupiny, skupin CO2R6, OCR4R’CO2R6, tetrazol-5-ylu, Ci-C6 alkoxyskupiny, hydroxyskupiny, skupiny CN nebo SO2NHR6;
nje 1 nebo 2; a
R2 je C2-C8 alkyl.
Mělo by být uvedeno, že jak jsou zde užívány, označují výrazy alkyl, alkenyl, alkoxy aalkynyl uhlíkové řetězce, které jsou buď větvené, nebo rovné a délku řetězce udává označení před výrazem. Výraz alkylaryl označuje skupinu -(CH2)nR‘, kde R1 a n odpovídají definici, 10 uvedené pro sloučeniny vzorce (I).
Konkrétně může být způsob použit k výrobě sloučenin o vzorci (I), kde R1 je fenyl nebo naftyl, substituovaný skupinou CO2R6, s výhodou CO2H, n je 1 a R2 je C2-C8 alkyl, s výhodou n-butyl. Ještě konkrétněji může být způsob použit k výrobě kyseliny 4-[(2-n-butyl-5-formyl-lH-imidazol15 l-yl)-methyl]benzoové a kyseliny 4-[(2-n-butyl-5-formyl-lH-imidazol-l-yl)-methyl]naftoové.
Reakce se výhodně provádí se sloučeninami vzorce (II), kde R1, R2 a n odpovídají tomu, co je vyžadováno u požadovaného produktu vzorce (I). Způsob je s výhodou prováděn se sloučeninami vzorce (II), kde R1 představuje fenyl nebo naftyl, substituovaný skupinou CO2R6 a lépe 20 skupinou CO2H, n je 1 a R2 je C2-C8 alkyl, s výhodou n-butyl.
Reakce se výhodně provádí se sloučeninami vzorce (III), kde X je Cl, Br, F nebo J, s výhodou Br, a Y je -O-Ci-C6 alkyl, s výhodou isopropyloxyskupina.
Reakce se přednostně provádí reakcí 2-halo-2propenal-3-alkyletheru, jako 2-bromo-3-(l-methylethoxy)-2-propenalu, s N-(l-iminoalkyl)aminoalkylarylovou sloučeninou, jako sN-(l-iminopentyl)-4-(aminomethyl)benzoovou kyselinou nebo s kyselinou N-(l-iminopentyl)-4-(aminomethyl)naftoovou, v přítomnosti báze, jako anorganické báze, například uhličitanu sodného nebo draselného, nebo hydroxidu sodného či draselného, s výhodou uhličitanu draselného, v roz30 pouštědle, jako ve směsi vody a organického rozpouštědla, například vody a tetrahydrofuranu, vody a acetonitrilu nebo vody a chloroformu, obsahujícím 1,4,7,10,13,16-hexaoxacyklooktadekan (18-Crown-6), s výhodou vody a tetrahydrofuranu. Reakce se výhodně provádí při teplotě přibližně mezi 10 °C a 80 °C, lépe mezi přibližně 25 °C a 65 °C.
Jinou možností je provádění reakce v přítomnosti organické báze a v organickém rozpouštědle. 2-halo-2propenal-3-alkylether, jako 2-bromo-3-(l-methylethoxy)-2-propenal, reaguje například s N-(l-iminoalkyl)aminoalkylarylovou sloučeninou, jako s ethyl-N-(l-iminopentyl)-4-(aminomethyl)benzoátem nebo s ethyI-N-(l-iminopentyl)-4-(aminomethyl)naftoátem, v přítomnosti organické báze, například triethylaminu, diisopropylethylaminu nebo dimethylaminopyridinu, 40 s výhodou triethylaminu, v organickém rozpouštědle, jako jsou chlorované uhlovodíky, například chloroform, dichlormethan nebo 1,2-dichlorethan, s výhodou pak v chloroformu. Reakce se výhodně provádí při teplotě přibližně mezi 10 °C a 80 °C, lépe mezi přibližně 25 °C a 65 °C.
Jinou možností je provádění reakce za použití N-(l-iminoalkyl)-aminoalkylarylových sloučenin 45 vzorce (II) jak báze. 2-halo-2propenal-3-alkylether, jako 2-bromo-3-(l-methylethoxy)-2propenal, reaguje například s N-(l-iminoalkyl)aminoalkylarylovou sloučeninou, jako sethyl-N(l-iminopentyl)-4-(aminomethyl)-benzoátem nebo s ethyl-N-(l-iminopentyl)-4-(aminomethyl)naftoátem, v přítomnosti katalytického množství kyseliny octové, v prostředí organického rozpouštědla, jako jsou chlorované uhlovodíky, například chloroform, dichlormethan nebo 1,250 dichlorethan, s výhodou pak chloroform. Reakce se výhodně provádí při teplotě přibližně mezi 10 °C a 80 °C, lépe mezi přibližně 25 °C a 65 °C.
Výchozí N-(l-iminoalkyl)aminoalkylarylové sloučeniny vzorce (II) jsou připravovány reakcí alkylu alkylimidátu, R2C(=NH)-O-Ci-C6 alkylu, například methylu valerimidátu, saminoalkyl
- j CZ 282281 B6 arylovou sloučeninou, jako s kyselinou 4-(aminomethyl)benzoovou.
Výchozí 2-halo-2-propenalalkyletherové sloučeniny vzorce (III) jsou připravovány halogenací a odstraněním ochranných skupin bisdialkylacetálu malonového aldehydu s následnou O-alkylací meziproduktu malonového aldehydu, halogenovaného v poloze 2.
Vynález je dokreslen následujícím příkladem. Tento příklad není uváděn k omezení rozsahu předkládaného vy nálezu, jak byl definován výše a jak bude dále vymezen v nárocích.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava kyseliny 4-[(2-n-butyl-5-formyl-1 H-imidazol-1 -yl)methyljbenzoové
i. Příprava hydrochloridu methylvalerimidátu
Desetigalonový (37,8 1) pevný reaktor, vyložený sklem, byl naplněn 7,0 kg (84,6 molu) valeronitrilu a 2,96 kg (92,2 molu, 1,1 ekvivalentu) methanolu. Roztok byl za ochlazování na teplotu asi 5 °C míchán v dusíkové atmosféře. Tok plynného chlorovodíku z tlakové lahve probublával pod hladinu směsi do roztoku takovou rychlostí, že teplota reakce nepřekročila 15 °C. Po přibližně 1 hodině bylo z tlakové lahve uvolněno asi 3,67 kg (101 mol, 1,19 ekvivalentu) chlorovodíku a přidávání bylo zastaveno. Míchání pokračovalo po dalších 18 hodin při teplotě 0 °C. K suspensi byl přidán terciární butylmethylether (9,7 kg) a míchání pokračovalo další 3 hodiny při 0 °C. Poté byla kašovitá směs odstředěna pod dusíkovou atmosférou. Po celonočním vysoušení pod dusíkem a několikahodinovém sušení při laboratorní teplotě a sníženém tlaku činila hmotnost produktu 9,66 kg (76% výtěžek bez opravy vzhledem k čistotě) a teplota tání byla 91-92 °C. Surový produkt byl hygroskopický a byl skladován v uzavřených lahvích pod dusíkovou atmosférou při teplotě -5 °C.
ii. Příprava kyseliny N-(l-iminopentyl)-4-(aminomethyl)benzoové
Tříhrdlá baňka s kulatým dnem o objemu 22 1, vybavená kompresorovým mechanickým míchadlem, byla umístěna pod dusíkovou atmosféru. Nádoba byla naplněna hydrochloridem methylvalerimidátu (2,5 kg, 16 molů) a dimethylformamidem (9,2 1). Poté byl připojen teploměr a suspense byla ochlazována na 0-15 °C v chladicí lázni. K. reakci byl přidán triethylamin (2,3 1) tak rychle, aby vnitřní teplota nepřekročila 25 °C. Ochlazování bylo zastaveno a reakce byla míchána 1 hodinu. Pak byla reakční směs vakuově zfiltrována pomocí Bůchnerovy nálevky a demižonu (20 1). Filtrační koláč byl promyt dalším dimethylformamidem (1,0 1) a sušen odsáváním vzduchu po dobu 15 minut. Spojené filtráty byly uchovány. Pod dusíkovou atmosféru byla umístěna další čistá tříhrdlá baňka s kulatým dnem o objemu 22 1, vybavená jak bylo uvedeno výše. Nádoba byla naplněna spojenými filtráty, získanými jak bylo výše uvedeno, a následně triethylaminem (1,6 1) a kyselinou 4-(aminomethyl)benzoovou (1,7 kg, 11,5 molu). Pak byl připojen teploměr a suspense byla zahřívána na vnitřní teplotu 65 °C pomocí topného pláště a teplotního ovladače. Zahřívání pokračovalo 20 hodin. Poté byla reakční směs ochlazena na teplotu okolí a zfiltrována se ziskem 2,5 kg produktu, s 92% nekorigovaným výtěžkem.
iii. Příprava 2-bromo-aldehydu kyseliny malonové
Tříhrdlá baňka s kulatým dnem o objemu 12 l byla doplněna teploměrem a kompresorovým mechanickým míchadlem s hřídelí, lopatkou a adaptérem a naplněna 2,72 1 vody a 110 ml 12 N kyseliny chlorovodíkové (1,32 molu). Přidávací nálevka byla naplněna 2,5 kg bis(dimethyl
-4CZ 282281 B6 acetálu) malonového aldehydu (15,24 molu), který pak byl najednou přidán k míchanému vodnému roztoku. Míchání pokračovalo dalších 30 minut a vznikl čirý roztok. Poté byla reakční směs pomocí ledové lázně ochlazena na 5 °C. Přidávací nálevka o objemu 1 1 byla naplněna 790 ml bromu (15,34 molu), který byl k reakční směsi přidáván tak rychle, aby teplota nepřekročila 25 °C (přibližně v 30 minutách). Chladicí lázeň byla odstraněna a reakční směs byla míchána při teplotě okolí 1 hodinu. V této fázi je reakční směs bezbarvá až slabě žlutá. Roztok byl převeden do desetilitrové baňky s kulatým dnem a zahuštěn na rotační odparce za nasávacího tlaku (40 °C vodní lázeň) na přibližně polovinu původního objemu. Reakční suspense byla odebrána z rotační odparky a po dobu 18 hodin chlazena na 10 °C. Výsledná kašovitá směs byla vakuově zfiltrována za použití stolní Bůchnerovy nálevky a demižonu (20 1). Pevná látka byla promyta 50% vodným methanolem (0,50 1) a sušena odsáváním vzduchu po dobu 2 hodin. Matečný louh byl vrácen do 10 1 baňky s kulatým dnem a zahuštěn na přibližně poloviční objem. Baňka byla uvolněna z rotační odparky a chlazena při 10 °C 18 hodin, kdy se objevila další pevná látka (331 g). Spojený pevný produkt byl pro skladování přemístěn do skleněných nádob, aby se zamezilo styku s kovem, a byl uchováván v ledničce. Tato látka byla používána ve formě, v níž byla získána (2,0 kg, 86% nekorigovaný výtěžek).
iv. Příprava 2-bromo-3-(l-methylethoxy)-2-propenalu
Za mírného třepání byl reaktorový systém o objemu 20 galonů (75,6 1) naplněn cyklohexanem (29,12 1), 2-bromovaným malonovým aldehydem (2,33 kg), monohydrátem kyseliny p-toluensulfonové (43,94 g) a 2-propanolem (4,65 1). Obsah reaktoru byl zahříván tak, aby docházelo k uvolňování destilátu za atmosferického tlaku (teplota pláště 95 °C a teplota procesu 66,4 °C). Z reakce bylo pomocí chladicí věže celkem odstraněno 16 litrů destilátu. To představuje odstranění přibližně 47 % celkového objemu cyklohexanu a 2-propanolu (33,77 1) z reaktoru. Reakční roztok byl ochlazen na teplotu, blízkou teplotě okolí a při 40 °C převeden do desetigalonového reakčního systému. Dalších 6 1 destilátu bylo odstraněno ve vakuu (asi 64 torrů, teplota pláště 62 °C, teplota reakce 25 °C). Pohyblivý tmavě oranžový olej byl vylit z nádoby, přemístěn do jímací baňky rotační odparky a pomocí této odparky byl dále zahušťován ve vakuu při asi 30 °C. Odstraněny byly další asi 0,2 I rozpouštědla. Získáno bylo 3,072 kg (16 molů, 103 % výtěžku) celkového produktu. Produkt byl beze změny použit při dalším reakčním kroku. Jde o nestálou látku, která musí být uchovávána v mrazícím boxu (<-5 °C, pod dusíkem). Skladovatelnost činí asi 2 týdny.
v. Příprava kyseliny 4-[(2-butyl-5-formyl-l-imidazol-l-yl)methyl]benzoové
Desetigalonový (37,8 1) pevný reaktor, vyložený sklem, byl pod dusíkovou atmosférou postupně naplněn tetrahydrofuranem (17,96 1), kyselinou N-(l-iminopentyl)-4-(aminomethyl)benzoovou (2,2 kg, 9,4 molu), uhličitanem draselným (1,94 kg) a vodou (2,19 1). Poté byla suspense míchána. V jediné dávce byl přidán 2-bromo-3-(l-methylethoxy)-2-propenal (1,99 kg, 10,3 molu) za použití asi 0,3 1 tetrahydrofuranu k vypláchnutí. Míchaná směs byla zahřívána krefluxu (63 °C). Reflux byl udržován 3 hodiny a do nádoby bylo přidáno ještě 0,36 kg, tj. 0,2 molu 2-bromo-3-(l-methylethoxy)-2-propenalu za použití 0,1 1 tetrahydrofuranu k vypláchnutí. Po 4 hodinách trvání refluxu bylo přidáno dalších 0,18 kg, tj. 0,1 molu 2-bromo-3-(lmethylethoxy)-2-propenalu za použití 0,1 1 tetrahydrofuranu k vypláchnutí. Po 7 hodinách celkového trvání refluxu byla reakční směs ochlazena na 25 °C a ponechána stát za stálého míchání přes noc. Poté byla do nádoby přidána voda (3,6 1) k rozpuštění jakékoli přítomné pevné látky a roztok byl 15 minut míchán. Roztok byl převeden do dvacetigalonového pevného reaktoru, vyloženého sklem. Původní reaktor byl vypláchnut 0,36 1 vody, která pak byla rovněž přidána do dvacetigalonové nádoby. Tato nádoba byla naplněna ethylacetátem (21,5 1), suspense byla míchána 5 minut a pak byla ponechána se usadit. Vrstva tmavého vodného alkalického produktu byla převedena do dvacetilitrového demižonu a poté přidána do galonové nádoby. Dvacetigalonová nádoba byla naplněna vodou (2,9 l), suspense byla míchána 5 minut a poté byla
- 5 CZ 282281 B6 ponechána se usadit. Spodní vodná vrstva byla shromážděna a přidána do desetigalonové nádoby, zatímco svrchní vrstva ethylacetátu byla odebrána pro volné použití. Bazický vodný roztok (pH 10,05) byl okyselen 6 N kyselinou chlorovodíkovou (2,51 1) na pH 5,2 a poté byl převeden do dvacetigalonové nádoby. Desetigalonová nádoba byla vypláchnuta methylenchloridem (26 1) a tento roztok byl rovněž přidán do větší nádoby. Obsah dvacetigalonové nádoby byl 10 minut míchán a vrstvy byly ponechány se oddělit. Nižší organická vrstva byla převedena do demižonu (20 1). Dvacetigalonová nádoba byla naplněna 4,3 1 methylenchloridu, roztok byl 5 minut míchán a poté byl ponechán se usadit. Po oddělení fází byla spodní fáze odebrána do demižonu. Celý krok byl ještě jednou zopakován se 4,3 1 methylenchloridu. Spojené methylenchloridové extrakty byly přidány do desetigalonové nádoby a byly doplněny 2,9 1 vody. Suspense byla míchána 5 minut a ponechána se usadit. Spodní organická vrstva byla odebrána a převedena do přenosného (50 1) skleněného tanku. Za rychlého protřepávání bylo přidáno 0,67 kg síranu hořečnatého a 0,13 kg aktivního uhlí a suspense byla vakuově zfiltrována na Biichnerově nálevce, obsahující CeliteR. Desetigalonová nádoba byla naplněna methylenchloridovým roztokem a rozpouštědlo bylo vakuově odstraňováno, dokud nezbývalo asi 5 1. Pak byl reaktor doplněn 5,17 1 n-butanonu a rozpouštědlo bylo vakuově odstraňováno, dokud objem nepoklesl na 4-5 1. Poté byl přidán ethylacetát (13 1) a suspense byla míchána 16 hodin. Pevná látka byla poté oddělena filtrací ve vakuu na Biichnerově nálevce. Sebraná pevná látka byla promyta soustavou 2-butanon : ethylacetát (10 : 90) a přes noc vakuově vysušena. Získaný výtěžek činil 1457 g (5,08 molu, 94,0 % čistoty).
Rozumí se, že vynález není omezen na ztělesnění, které je zde výše uvedeno a práva k dokreslujícímu ztělesnění a veškerým modifikacím, spadajícím do rozsahu následujících nároků, jsou reservována.
Claims (3)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob výroby substituovaných 5-formylimidazolových sloučenin vzorce (I):kde:R1 je fenyl, bifenyl nebo naftyl, s každou skupinou buď nesubstituovanou, nebo substituovanou jedním až třemi substituenty, zvolenými z chloru, bromu, fluoru, CF3, CrC6 alkylové skupiny, nitroskupiny, skupiny CO2R6, tetrazol-5-ylové skupiny, Ct-C6 alkoxyskupiny, hydroxyskupiny, skupiny CN, nebo SO2NHR6;R2 je C2-C8 alkyl,R6 je vodík, C]-C6 alkyl nebo (CH2)n fenyl; a každé n je nezávisle 1 nebo 2;-6CZ 282281 B6 nebo farmaceuticky přijatelné soli takových sloučenin, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci sloučeniny o vzorci (II):(CH,)n-R‘I R2—C—NHIINH (Π) kde:Rl, R2 a n odpovídají výše uvedenému pro vzorec (I), se sloučeninou o vzorci (III):Y CHO(III)X/Η kde:X je chlor, brom, fluor nebo jód; aY je -OR3, -SR3 nebo -N(R3)2, kde R3 je CrC6 alkyl, v bazickém prostředí a za přítomnosti rozpouštědla a poté volitelně tvorbu farmaceuticky přijatelné soli.
- 2. Způsob výroby substituovaných 5-formylimidazolových sloučenin podle nároku 1, vyznačujících se tím, že:R1 je fenyl nebo naftyl, substituovaný skupinou CO2R6, n je l; aR2 je C2-Cg alkyl.
- 3. Způsob výroby podle nároku 2, vyznačující se tím, že bází je uhličitan sodný a rozpouštědlem je voda a tetrahydrofuran.Konec dokumentu
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB929220068A GB9220068D0 (en) | 1992-09-23 | 1992-09-23 | Process |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ70895A3 CZ70895A3 (en) | 1995-11-15 |
| CZ282281B6 true CZ282281B6 (cs) | 1997-06-11 |
Family
ID=10722348
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ95708A CZ282281B6 (cs) | 1992-09-23 | 1993-09-07 | Způsob výroby substituovaných 5-formylimidazolových sloučenin |
Country Status (37)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0662961B1 (cs) |
| JP (1) | JPH08501307A (cs) |
| KR (1) | KR100297505B1 (cs) |
| CN (1) | CN1035613C (cs) |
| AP (1) | AP418A (cs) |
| AT (1) | ATE186531T1 (cs) |
| AU (1) | AU676848B2 (cs) |
| BG (1) | BG62328B1 (cs) |
| BR (1) | BR9307201A (cs) |
| CA (1) | CA2145181C (cs) |
| CZ (1) | CZ282281B6 (cs) |
| DE (1) | DE69327007T2 (cs) |
| DK (1) | DK0662961T3 (cs) |
| ES (1) | ES2137999T3 (cs) |
| FI (1) | FI113170B (cs) |
| GB (1) | GB9220068D0 (cs) |
| GR (1) | GR3032015T3 (cs) |
| HK (1) | HK1012357A1 (cs) |
| HU (1) | HU224071B1 (cs) |
| IL (1) | IL107047A (cs) |
| MA (1) | MA22980A1 (cs) |
| MX (1) | MX9305844A (cs) |
| MY (1) | MY110202A (cs) |
| NO (1) | NO304688B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ256223A (cs) |
| OA (1) | OA10138A (cs) |
| PH (1) | PH31154A (cs) |
| PL (1) | PL173450B1 (cs) |
| RO (1) | RO113146B1 (cs) |
| RU (1) | RU2128174C1 (cs) |
| SA (1) | SA93140423B1 (cs) |
| SI (1) | SI9300494A (cs) |
| SK (1) | SK281227B6 (cs) |
| TW (1) | TW409124B (cs) |
| UA (1) | UA41903C2 (cs) |
| WO (1) | WO1994006776A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA936962B (cs) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9220068D0 (en) * | 1992-09-23 | 1992-11-04 | Smithkline Beecham Corp | Process |
| US5565577A (en) * | 1992-09-23 | 1996-10-15 | Smithkline Beecham Corporation | Process for preparing 1-alkyaryl-2-alkyl-5-formylimidazole |
| CA2619731A1 (en) | 2005-08-23 | 2007-03-01 | Ube Industries, Ltd. | Process for preparing 1-substituted 5-acylimidazole compounds |
| KR101472686B1 (ko) * | 2013-07-09 | 2014-12-16 | 씨제이헬스케어 주식회사 | 벤즈이미다졸 유도체의 제조방법 |
| CN103435617B (zh) * | 2013-08-22 | 2016-04-27 | 南京华安药业有限公司 | 一种6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-2-甲醛的合成方法 |
| CN115894192A (zh) * | 2022-12-05 | 2023-04-04 | 苏州诚和医药化学有限公司 | 一种2-溴丙二醛的合成方法、应用及2-溴丙二醛 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5671073A (en) * | 1979-11-12 | 1981-06-13 | Takeda Chem Ind Ltd | Imidazole derivative |
| US4482723A (en) * | 1983-04-11 | 1984-11-13 | Pfizer Inc. | Process for preparation of 4-acetyl-2-substituted-imidazoles |
| US4602093A (en) * | 1984-02-08 | 1986-07-22 | Merck & Co., Inc. | Novel substituted imidazoles, their preparation and use |
| DE3811621A1 (de) * | 1988-04-07 | 1989-10-26 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur herstellung von 1h-imidazol-5-carbon-saeureestern oder -nitrilen und von pyrrol-3,4-carbonsaeureestern oder -nitrilen sowie verwendung der hergestellten verbindungen zur synthese von pilocarpin |
| US5234917A (en) * | 1989-12-29 | 1993-08-10 | Finkelstein Joseph A | Substituted 5-(alkyl)carboxamide imidazoles |
| GB9220068D0 (en) * | 1992-09-23 | 1992-11-04 | Smithkline Beecham Corp | Process |
-
1992
- 1992-09-23 GB GB929220068A patent/GB9220068D0/en active Pending
-
1993
- 1993-09-07 CZ CZ95708A patent/CZ282281B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-09-07 HU HU9500837A patent/HU224071B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-09-07 RU RU95108600A patent/RU2128174C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1993-09-07 WO PCT/US1993/008390 patent/WO1994006776A1/en active IP Right Grant
- 1993-09-07 KR KR1019950701094A patent/KR100297505B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-09-07 DK DK93921386T patent/DK0662961T3/da active
- 1993-09-07 AU AU48496/93A patent/AU676848B2/en not_active Ceased
- 1993-09-07 NZ NZ256223A patent/NZ256223A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-09-07 EP EP93921386A patent/EP0662961B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-07 ES ES93921386T patent/ES2137999T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-07 CA CA002145181A patent/CA2145181C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-09-07 SK SK373-95A patent/SK281227B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-09-07 UA UA95048355A patent/UA41903C2/uk unknown
- 1993-09-07 DE DE69327007T patent/DE69327007T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-07 RO RO95-00556A patent/RO113146B1/ro unknown
- 1993-09-07 JP JP6508126A patent/JPH08501307A/ja not_active Ceased
- 1993-09-07 BR BR9307201A patent/BR9307201A/pt active Search and Examination
- 1993-09-07 AT AT93921386T patent/ATE186531T1/de active
- 1993-09-17 AP APAP/P/1993/000565A patent/AP418A/en active
- 1993-09-17 PH PH46894A patent/PH31154A/en unknown
- 1993-09-20 IL IL107047A patent/IL107047A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-09-20 MY MYPI93001904A patent/MY110202A/en unknown
- 1993-09-21 MA MA23293A patent/MA22980A1/fr unknown
- 1993-09-21 ZA ZA936962A patent/ZA936962B/xx unknown
- 1993-09-22 MX MX9305844A patent/MX9305844A/es unknown
- 1993-09-23 SI SI9300494A patent/SI9300494A/sl not_active IP Right Cessation
- 1993-09-23 CN CN93119602A patent/CN1035613C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-10-13 TW TW082108450A patent/TW409124B/zh not_active IP Right Cessation
- 1993-12-18 SA SA93140423A patent/SA93140423B1/ar unknown
-
1995
- 1995-03-20 OA OA60627A patent/OA10138A/en unknown
- 1995-03-21 PL PL93308173A patent/PL173450B1/pl unknown
- 1995-03-22 NO NO951082A patent/NO304688B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-03-22 FI FI951350A patent/FI113170B/fi not_active IP Right Cessation
- 1995-03-23 BG BG99520A patent/BG62328B1/bg unknown
-
1998
- 1998-12-15 HK HK98113490A patent/HK1012357A1/xx not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-11-30 GR GR990403109T patent/GR3032015T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH01117876A (ja) | 抗高血圧化合物のためのテトラゾール中間体 | |
| JP2007112800A (ja) | アンジオテンシンｉｉ拮抗化合物の製造方法 | |
| CZ282281B6 (cs) | Způsob výroby substituovaných 5-formylimidazolových sloučenin | |
| US7741492B2 (en) | Method for obtaining a pharmaceutically active compound (Irbesartan) and its synthesis intermediate | |
| JPH1045759A (ja) | エナンチオマー的に純粋なシクロアルカノ−インドール−およびアザインドール−およびピリミド［１，２ａ］インドール−カルボン酸類およびそれらの活性化誘導体の製造方法 | |
| NO165104B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 1, 1-disubstituerte cyklopropanderivater. | |
| US5565577A (en) | Process for preparing 1-alkyaryl-2-alkyl-5-formylimidazole | |
| US20220162168A1 (en) | Process for preparing diphenylureido-dihalokynurenic acids and tosylate addition salts thereof | |
| WO2012174685A1 (zh) | 一种2-取代-2h-1，2，3-三氮唑衍生物的制备方法 | |
| US20220340532A1 (en) | Processes for the preparation of roxadustat and intermediates thereof | |
| EP1899328B1 (en) | A process for the preparation of losartan derivatives by chlorination and reduction of the respective 1h-imidazole-5-carbaldehydes | |
| PL190872B1 (pl) | Sposób wytwarzania amidów i estrów kwasu heteroarylokarboksylowego oraz nowe związki | |
| CN114380783B (zh) | 一种奥洛他定氘标记代谢物的制备方法 | |
| JPH11116576A (ja) | ２−クロロ−ベンズイミダゾール誘導体の製造方法 | |
| Corral et al. | Reactions of methyl 3‐hydroxythiophene‐2‐carboxylate. Part 4. Synthesis of methyl 5‐azolyl‐3‐hydroxythiophene‐2‐carboxylates | |
| KR101170024B1 (ko) | 아조세미드 제조방법 | |
| RU2270195C1 (ru) | Способ получения 5-амино-3-[n-ацил-n-алкиламино]-1-фенил-1,2,4-триазолов и 5-амино-3-[n-сульфонил-n-алкиламино]-1-фенил-1,2,4-триазолов | |
| WO2022149081A1 (en) | Improved process for the preparation of a compound useful in the preparation of anti-androgenic compound | |
| JPH0379353B2 (cs) | ||
| JP2005047807A (ja) | カルボン酸化合物の製造方法 | |
| JPH0759571B2 (ja) | １，３−オキサゾリジン−２−オン誘導体の製法 | |
| JPH0413665A (ja) | イミダゾール系化合物の製造方法 | |
| SK169397A3 (en) | Aminophenyl ketone derivatives and preparation method thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20110907 |