JPH1045759A - エナンチオマー的に純粋なシクロアルカノ−インドール−およびアザインドール−およびピリミド[1,2a]インドール−カルボン酸類およびそれらの活性化誘導体の製造方法 - Google Patents
エナンチオマー的に純粋なシクロアルカノ−インドール−およびアザインドール−およびピリミド[1,2a]インドール−カルボン酸類およびそれらの活性化誘導体の製造方法Info
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- JPH1045759A JPH1045759A JP9096351A JP9635197A JPH1045759A JP H1045759 A JPH1045759 A JP H1045759A JP 9096351 A JP9096351 A JP 9096351A JP 9635197 A JP9635197 A JP 9635197A JP H1045759 A JPH1045759 A JP H1045759A
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Abstract
アルカノインドールカルボン酸およびアザインドールカ
ルボン酸およびピリミド[1,2a]インドールカルボ
ン酸およびそれらの活性化誘導体を製造する方法および
中間体に関する。 【解決手段】 この方法は、最初にトリル酢酸をキラリ
ティーを持つアルコールでエステル化した後、α−炭素
原子の所でジアステレオ選択的置換を実施し、そしてそ
の生成物のトリル基をハロゲン化した後、それを適当な
シクロアルカノインドール類、シクロアルカノアザイン
ドール類またはピリミド[1,2a]インドール類と反
応させることを特徴とする。本方法を用いると、具体的
には、価値有る薬剤の中間体であるエナンチオマー的に
純粋なカルボン酸を高い純度で調製することができる。
Description
示すシクロアルカノインドール誘導体およびアザインド
ール誘導体およびピリミド[1,2a]インドール誘導
体の合成で重要な中間体を代表するエナンチオマー的に
純粋な(enantiomerically pur
e)シクロアルカノ−インドールカルボン酸およびアザ
インドールカルボン酸およびピリミド[1,2a]イン
ドールカルボン酸およびそれらの活性化(activa
ted)誘導体を製造する方法に関する。
カノ−インドールカルボン酸およびアザインドール−カ
ルボン酸およびそれらの活性化誘導体は通常方法、例え
ばクロマトグラフィーまたは分別晶析などによるジアス
テレオマー(diastereomeric)分離で相
当するエナンチオマーに分離可能であることは公知であ
る。
有する:クロマトグラフィーによるジアステレオマー分
離およびジアステレオマーの分別晶析は両方とも高い装
置要求を伴う。加うるに、このようなケースでは、「悪
質」なジアステレオマーが一般に50%生じ、これはも
はや元の調製過程に再循環不能である。
生成物」を50%処分する必要があること以外に、
(大)産業規模工程の経済効率がかなり悪化する。更
に、キラリティーを持つ(chiral)通常の補助試
薬は一般に少量でも非常に高価であり、その上、これを
調製することができるとしても通常複雑な合成路によっ
てのみである。
E、G、LおよびMは、同一もしくは異なり、水素、ハ
ロゲン、トリフルオロメチル、カルボキシル、ヒドロキ
シル、各々の炭素原子数が6以下の線状もしくは分枝ア
ルコキシもしくはアルコキシカルボニル、または炭素原
子数が6以下の線状もしくは分枝アルキルを表し、ここ
で、これら自身ヒドロキシルでか或は炭素原子数が4以
下の線状もしくは分枝アルコキシで置換されていてもよ
く、R1およびR2は、これらを連結させている二重結合
を含めて一緒になって、フェニル環、ピリジル環、また
は式
5は、水素、または炭素原子数が4以下の線状もしくは
分枝アルキルを表し、R3およびR4は、これらを連結さ
せている二重結合を含めて一緒になって、フェニル環、
または4員から8員のシクロアルケンもしくはオキソシ
クロアルケン基を形成しており、ここで、R1/R2およ
びR3/R4で挙げた環系は全部、任意に、同一もしくは
異なる様式で、ハロゲン、トリフルオロメチル、カルボ
キシル、ヒドロキシルでか、各々の炭素原子数が6以下
の線状もしくは分枝アルコキシもしくはアルコキシカル
ボニルでか、または自身がヒドロキシルまたは炭素原子
数が4以下の線状もしくは分枝アルコキシで置換されて
いてもよい炭素原子数が6以下の線状もしくは分枝アル
キルで、3置換まで置換されていてもよく、Tは、炭素
原子数が4から12のシクロアルキルを表すか、或は炭
素原子数が12以下の線状もしくは分枝アルキルを表
し、そしてQは、ヒドロキシルまたは活性化用(act
ivating)基を表す]で表されるエナンチオマー
的に純粋なシクロアルカノ−インドールカルボン酸およ
びアザインドールカルボン酸およびピリミド[1,2
a]インドール−カルボン酸およびそれらの活性化誘導
体およびそれらの塩類は、最初に、一般式(II)
て、キラリティーを持つアルコールの残基を表す]で表
される化合物を塩基存在下の不活性溶媒中で一般式(I
II) T−Z (III) [式中、Tは、上に示した意味を有し、そしてZは、典
型的な脱離基、例えば臭素、塩素、ヨウ素、メシル、ト
シルまたはトリフルオロメチルスルホニル、好適にはヨ
ウ素または臭素を表す]で表される化合物によるジアス
テレオ選択的(diastereoselectiv
e)アルキル化で一般式(IV)
を有する]で表されるエナンチオマー的に純粋な化合物
に変化させた後、これをハロゲン化で一般式(V)
を有し、そしてR7は、ハロゲン、例えば塩素、臭素、
ヨウ素、好適には臭素を表す]で表されるエナンチオマ
ー的に純粋な化合物に変化させ、これをさらなる段階で
一般式(VI) A−H (VI) [式中、Aは、上に示した意味を有する]で表される化
合物と反応させることで一般式(VII)
意味を有する]で表されるエナンチオマー的に純粋な化
合物を生じさせ、そしてQ=OHの一般式(I)で表さ
れる化合物の場合、加水分解を実施し、そしてQ=活性
化用基の場合、エナンチオマー的に純粋な酸から出発し
て活性化用試薬と反応させると、得られることを見い出
した。
ェニルグリシノールと反応させると、一般式(VII
I)
とも薬剤で活性を示す化合物である。
で描写可能である:
大きな装置要求なしに非常に良好な収率および高い純度
で所望のエナンチオマー的に純粋なシクロアルカノ−イ
ンドールカルボン酸およびアザインドール−カルボン酸
およびピリミド−インドールカルボン酸およびそれらの
活性化誘導体が得られる。
ル(II)の立体効果により、化合物(II)のアルキ
ル化が、初めて、ジアステレオ選択的に高い収率および
簡潔な様式で進行する。化合物(IV)が高いジアステ
レオマー過剰量(diastereomeric ex
cess)で生じて反応混合物から直接析出して来る結
果として、粗生成物の簡単な晶析を行うことでも、式
(IV)で表される化合物がジアステレオマー的に純粋
な形態で得られる。
と塩基を適切に選択することによって望まれないジアス
テレオマーをエピメル化で所望のジアステレオマー(こ
れは今度は直接結晶化する)にすることができる点であ
る。このようにして、エピメル化と晶析を繰り返すこと
により、母液からさらなる(望まれる)ジアステレオマ
ー的に純粋な生成物を得ることができる。この母液をア
ルキル化段階に直接加えることにより、本方法全体を循
環過程の形態で最適にすることができる。
式(V)で表されるハロゲン置換化合物が、驚くべきこ
とに、カルボン酸官能に対して2位に位置する炭素原子
の所でラセミ化が起こることなく、一般式(VI)で表
される化合物と反応して一般式(VII)で表される化
合物を与えることである。
ボン酸官能に対して2位に位置する炭素原子の所でラセ
ミ化が起こることなく、Q=活性化用基、好適には塩素
である一般式(I)で表される化合物が反応して一般式
(VIII)で表される化合物が生じることである。
出発化合物が非常に容易に入手可能な点である。これら
は、比較的簡単な構成ブロックから良好な収率で製造可
能であり、装置要求も低い。更に、本発明に従う方法で
は、一般式(I)で表される化合物の、多量に存在して
いる公知ラセミ化合物を、相当するエナンチオマーに変
化させることができる。本発明に従う方法では、少ない
合成段階を用いて、本発明に従う一般式(I)で表され
る化合物を従来技術で公知の方法を用いた場合よりもか
なり高い全体収率で生じさせることができる。
キラリティーを持つアルコールの残基、例えば(+)−
もしくは(−)−メンチル、(+)−もしくは(−)−
ボルニル、(+)−もしくは(−)−イソボルニルまた
は(−)−8−フェニルメンチルなどを表す。R6は、
好適には(+)−もしくは(−)−メンチルを表す。
は一般に塩化物、臭化物、メシレート、トシレートまた
は三フッ化物を表す。塩化物が好適である。
が、式
E、G、LおよびMが、同一もしくは異なり、水素、フ
ッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、カルボキシ
ル、ヒドロキシル、各々の炭素原子数が4以下の線状も
しくは分枝アルコキシもしくはアルコキシカルボニル、
または炭素原子数が4以下の線状もしくは分枝アルキル
を表し、ここで、これら自身ヒドロキシルでか或は炭素
原子数が3以下の線状もしくは分枝アルコキシで置換さ
れていてもよく、R1およびR2が、これらを連結させて
いる二重結合を含めて一緒になって、フェニル環、ピリ
ジル環、または式
5が、水素、または炭素原子数が3以下の線状もしくは
分枝アルキルを表し、R3およびR4が、これらを連結さ
せている二重結合を含めて一緒になって、フェニル環、
或はシクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテ
ン、シクロオクテン、オキソシクロペンテン、オキソシ
クロヘキセン、オキソシクロヘプテンまたはオキソシク
ロオクテン基を形成しており、ここで、R1/R2および
R3/R4で挙げた環系は全部、任意に、同一もしくは異
なる様式で、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチ
ル、カルボキシル、ヒドロキシルでか、各々の炭素原子
数が4以下の線状もしくは分枝アルコキシもしくはアル
コキシカルボニルでか、または自身がヒドロキシルまた
は炭素原子数が3以下の線状もしくは分枝アルコキシで
置換されていてもよい炭素原子数が4以下の線状もしく
は分枝アルキルで、2置換まで置換されていてもよく、
Tが、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、シクロヘプチル、シクロオクチルを表すか、或は炭
素原子数が10以下の線状もしくは分枝アルキルを表
し、そしてQが、ヒドロキシルを表すか或は活性化用基
を表す、一般式(I)で表される化合物およびそれらの
塩類を製造する。
は、Aが、式
E、G、LおよびMが、同一もしくは異なり、水素、フ
ッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、カルボキシ
ル、ヒドロキシル、各々の炭素原子数が3以下の線状も
しくは分枝アルコキシもしくはアルコキシカルボニル、
または炭素原子数が3以下の線状もしくは分枝アルキル
を表し、R1およびR2が、これらを連結させている二重
結合を含めて一緒になって、フェニル環、ピリジル環、
または式
5が、水素またはメチルを表し、R3およびR4が、これ
らを連結させている二重結合を含めて一緒になって、フ
ェニル環、或はシクロペンテン、シクロヘキセン、シク
ロヘプテン、シクロオクテン、オキソシクロペンテン、
オキソシクロヘキセン、オキソシクロヘプテンまたはオ
キソシクロオクテン基を形成しており、ここで、R1/
R2およびR3/R4で挙げた環系は全部、任意に、同一
もしくは異なる様式で、フッ素、塩素、臭素、トリフル
オロメチル、カルボキシル、ヒドロキシルでか、各々の
炭素原子数が3以下の線状もしくは分枝アルコキシもし
くはアルコキシカルボニルでか、または自身がヒドロキ
シル、メトキシまたはエトキシで置換されていてもよい
炭素原子数が4以下の線状もしくは分枝アルキルで、2
置換まで置換されていてもよく、Tが、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル
を表すか、或は炭素原子数が6以下の線状もしくは分枝
アルキルを表し、そしてQが、ヒドロキシルまたは活性
化用基を表す、一般式(I)で表される化合物およびそ
れらの塩類を製造する。
は、Aが、式
=フェニル環であり、パラ位に*CH−T−COQ基を
有し、そしてQ=塩素である、一般式(I)で表される
化合物およびそれらの塩類を製造する。
ル化で用いるに適切な溶媒は、反応条件下で変化しない
通常の有機溶媒である。これらには、好適には、エーテ
ル類、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテ
ル、t−ブチルメチルエーテル、ジオキサン、テトラヒ
ドロフラン、グリコールジメチルエーテルなど、或は炭
化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサ
ン、シクロヘキサンまたは鉱油溜分など、或はハロゲン
化炭化水素、例えばジクロロメタン、トリクロロ−メタ
ン、テトラクロロメタン、ジクロロエチレン、トリクロ
ロエチレンまたはクロロベンゼンなど、或は酢酸エチ
ル、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルスルホキサ
イド、ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドン、
ヘキサメチル燐酸トリアミド、アセトニトリル、アセト
ンまたはニトロメタン、メタノールまたはエタノールな
どが含まれる。上記溶媒の混合物を用いることも同様に
可能である。ジメチルホルムアミドが好適である。
+100℃の温度、好適には−10℃から+30℃で、
適宜保護ガス雰囲気下、この上に挙げた溶媒中で実施す
る。
るに適切な塩基は通常の塩基性化合物である。これらに
は、アルカリ金属の水素化物、例えば水素化ナトリウム
など、アルカリ金属のアミド類、例えばナトリウムアミ
ドなど、アルカリ金属のアルコキサイド類、例えばナト
リウムメトキサイド、ナトリウムエトキサイド、カリウ
ムメトキサイド、カリウムエトキサイドまたはカリウム
第三ブトキサイドなど、或は有機アミン類、例えばトリ
アルキルアミン類、例えばトリエチルアミンなど、或は
有機リチウム化合物、例えばブチルリチウムまたはフェ
ニルリチウムなどが含まれる。カリウム第三ブトキサイ
ドが好適である。
上記塩基を、一般式(II)で表される化合物1モルを
基準にして1モルから10モル、好適には1.2モルか
ら3モルの量で用いる。
ン化で用いるに適切な溶媒は、反応条件下で変化しない
通常の溶媒である。これらには、好適には、テトラクロ
ロメタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、アセト
ニトリル、酢酸、硫酸、ニトロベンゼン、1,2−ジク
ロロエタン、ジクロロメタン、トリクロロメタンなどが
含まれる。
例えば臭素、塩素、NBS、NCS、ジクロロジメチル
ヒダントイン、ジブロモジメチルヒダントイン、トリク
ロロイソシアヌール酸、クロラミン−Tなどを用いるの
が適切である。
IBN、パーオキサイド類、例えばジベンゾイルパーオ
キサイド、t−ブチルヒドロパーオキサイド、ジラウリ
ルパーオキサイド、t−ブチルパーオキサイド、過安息
香酸ブチル、過しゅう酸ジ−t−ブチル、および光化学
方法などである。
180℃の温度で、適宜保護ガス雰囲気下、この上に挙
げた溶媒中で実施する。このハロゲン化を好適には70
℃から130℃で実施する。
を、一般式(I)で表される化合物1モルを基準にして
活性ハロゲンが0.8モルから1.7モルになるように
用いる。
ル化で用いるに適切な溶媒は、反応条件下で変化しない
通常の有機溶媒である。これらには、好適には、エーテ
ル類、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテ
ル、t−ブチルメチルエーテル、ジオキサン、テトラヒ
ドロフラン、グリコールジメチルエーテルなど、或は炭
化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサ
ン、シクロヘキサンまたは鉱油溜分など、或はハロゲン
化炭化水素、例えばジクロロメタン、トリクロロメタ
ン、テトラクロロメタン、ジクロロエチレン、トリクロ
ロエチレンまたはクロロベンゼンなど、或は酢酸エチ
ル、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルスルホキサ
イド、ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドン、
ヘキサメチル燐酸トリアミド、アセトニトリル、アセト
ンまたはニトロメタンなどが含まれる。上記溶媒の混合
物を用いることも同様に可能である。ジメチルホルムア
ミド、トルエンおよびテトラヒドロフランが好適であ
る。
+100℃の温度、好適には−10℃から+30℃で、
適宜保護ガス雰囲気下、この上に挙げた溶媒中で実施す
る。
である。これらには、好適にはアルカリ金属の水酸化
物、例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムな
ど、アルカリ土類金属の水酸化物、例えば水酸化バリウ
ムなど、アルカリ金属の炭酸塩およびアルカリ金属の水
素炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム
または炭酸カリウムなど、アルカリ土類金属の炭酸塩、
例えば炭酸カルシウムなど、或はアルカリ金属のアルコ
キサイドまたはアルカリ土類金属のアルコキサイド類、
例えばナトリウムメトキサイドもしくはカリウムメトキ
サイド、ナトリウムエトキサイドもしくはカリウムエト
キサイド、またはカリウム第三ブトキサイドなど、或は
有機アミン類(トリアルキル(C1−C6)アミン類)、
例えばトリエチルアミンなど、或は複素環、例えば1,
4−ジアザビシクロ[2,2,2]オクタン(DABC
O)、1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデセ
−7−エン(DBU)、ピリジン、ジアミノピリジン、
メチルピペリジンまたはモルホリンなどが含まれる。ま
た、アルカリ金属、例えばナトリウムなど、或はそれら
の水素化物、例えば水素化ナトリウムなどを塩基として
用いることも可能である。炭酸水素ナトリウム、炭酸カ
リウムおよびカリウム第三ブトキサイド、DBUまたは
DABCOが好適である。
(II)で表される化合物1モルを基準にして1モルか
ら10モル、好適には1.2モルから3モルの量で用い
る。
る、キラリティーを持つ基R6の除去では、通常の有機
カルボン酸、例えば酢酸、蟻酸、トリフルオロ酢酸、メ
タンスルホン酸など、或は無機酸、例えば臭化水素酸、
塩酸または硫酸など、或は上記酸の混合物が使用に適切
である。酢酸、蟻酸、臭化水素酸および/または硫酸が
好適である。酢酸/硫酸の混合物、そしてまた蟻酸/臭
化水素酸の混合物、そして蟻酸/硫酸の混合物が非常に
特に好適である。
媒として用い、従ってこれらを大過剰量で用いる。
40℃から100℃の温度範囲で進行する。
が、任意にまた大気圧以上の圧力または減圧(例えば
0.5から3バール)下で行うことも可能である。
中、特に水/トルエン、水/イソプロパノール、水/メ
タノールまたは水/エタノール混合物中の塩基で中和し
た後、通常方法で処理を行う。
リ金属の水酸化物、例えば水酸化ナトリウムまたは水酸
化カリウムなどである。水酸化ナトリウムが好適であ
る。
用いるに適切な溶媒は、反応条件下で変化しない通常の
有機溶媒である。これらには、好適には、エーテル類、
例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、t
−ブチルメチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフ
ラン、グリコールジメチルエーテルなど、或は炭化水
素、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、
シクロヘキサンまたは鉱油溜分など、或はハロゲン化炭
化水素、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、テ
トラクロロメタン、ジクロロエチレン、トリクロロエチ
レンまたはクロロベンゼンなど、或は酢酸エチル、トリ
エチルアミン、ピリジン、ジメチルスルホキサイド、ジ
メチルホルムアミド、アセトニトリル、アセトンまたは
ニトロメタンなどが含まれる。上記溶媒の混合物を用い
ることも同様に可能である。ジメチルホルムアミド、ト
ルエンおよびジクロロメタンが好適である。
塩化オクザリル、三塩化燐、五塩化燐、トリクロロイソ
シアヌール酸、塩化チオニル、三臭化燐、五臭化燐、塩
化メシル、塩化トシル、ホスゲン、塩化トリフルオロメ
タンスルホニル、塩化スルフリルなどを用いるのが適切
である。塩化チオニル、塩化オクザリルおよびホスゲン
が好適である。
120℃の温度で、適宜保護ガス雰囲気下、この上に挙
げた溶媒中で実施する。この活性化を好適には−20℃
から80℃で実施する。
(I)で表される化合物1モルを基準にして1モルから
10モルの量で用いるか、或は任意に溶媒として用いて
もよい。
ミン類(トリアルキル(C1−C6)アミン類)、例えば
トリエチルアミンなど、或は複素環、例えば1,4−ジ
アザビシクロ[2,2,2]オクタン(DABCO)、
1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデセ−7−
エン(DBU)、ピリジン、ジアミノピリジン、メチル
ピペリジンまたはモルホリンなどを添加して実施する。
この活性化誘導体は、適宜、アルカリ金属およびアルカ
リ土類金属のカルボン酸塩から出発して、それらを例え
ば塩化オクザリルなどと反応させることでも調製可能で
ある。
コールの残基を表す]で表される化合物は、文献に開示
されている方法に従い、一般式(IX)
ルコール類でエステル化すると得られる。
に公知であるか或は通常方法で調製可能である。
されるエナンチオマー的に純粋な化合物は新規であり、
これの調製は、最初に、一般式(X)
で表されるラセミ型カルボン酸を不活性溶媒中で(R)
−もしくは(S)−フェニルエチルアミンと反応させた
後、そのフェネチルアンモニウム塩の晶析に続くこの塩
の加水分解で、一般式(XI)
で表されるエナンチオマー的に純粋な化合物に変化させ
た後、これを、酸存在下の不活性溶媒中でイソブテンを
用いたさらなる段階で、エナンチオマー的に純粋なエス
テル(XII)
に変化させた後、このエステル(XII)をハロゲン化
で一般式(XIII)
してR7は、典型的な脱離基、例えば塩素、臭素、ヨウ
素、トシレートまたはメシレート、好適には臭素を表
す]で表されるエナンチオマー的に純粋な化合物に変化
させ、さらなる段階で一般式(VI) A−H (VI) [式中、Aは、上に示した意味を有する]で表される化
合物と反応させることで一般式(I)
有し、そしてQは、t−ブチルを表す]で表されるエナ
ンチオマー的に純粋な化合物を生じさせ、そしてQ=O
Hの一般式(I)で表される化合物の場合、加水分解を
実施する、ことで行うことができる。
示した溶媒の1つおよび/または水またはそれらの混合
物の存在下、好適にはジオキサンまたはテトラヒドロフ
ランの存在下、酸、例えば塩酸またはトリフルオロ酢酸
で鹸化を受ける。
開示されている相当するエステルに文献に開示されてい
る方法に従う加水分解を受けさせると生じる。
フェニル)−酢酸
取り付けた40 lの撹拌容器に入れた4 lのジオキ
サンに2(R,S)−2−シクロペンチル−2−(4−
メチルフェニル)−酢酸t−ブチルを2.0kg(7.
2モル)溶解させる。濃塩酸を4.5 l添加した後、
その混合物を変換が完了するまで(3時間)50℃で撹
拌する。この反応混合物を氷と一緒に混合した後、濃水
酸化ナトリウム溶液でpH=12に調整する。水を添加
して固体を完全に溶解させた後、その混合物を酢酸で洗
浄し、その有機相を希水酸化ナトリウム溶液で洗浄した
後、水相を一緒にして冷却しながら濃塩酸でpH=1に
調整する。この混合物を酢酸エチルで2回洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥させた後、濃縮する。
=0.98(m,1H);1.20−1.71(m,6
H);1.82−2.05(m,1H);2.31(s,
3H);2.52(m,1H);3.21(d,1H);
7.10(m,2H);7.21(m,2H);11.9
0(br,s,1H)ppm。
ル)−酢酸
560g(2.57モル)入れた懸濁液に撹拌しながら
THFを2.4 lおよびトリエチルアミンを129.
7g(1.28モル)加える。その結果として生じた溶
液を60℃に加熱し、(S)−(−)−フェネチルアミ
ンを155.4g(1.28ミリモル)加え、その結果
として生じた懸濁液を60℃で2時間撹拌する。この反
応混合物を20℃に冷却し、沈澱物を吸引濾別し、2.
4 lの水/THF(2:1)で洗浄した後、減圧下で
乾燥させる。
塩;理論値の41.3%。
745g(2.2モル)懸濁させ、希塩酸(1:1)で
酸性(pH=1)にした後、30分間撹拌する。その油
状懸濁液を各場合とも1 lのジクロロメタンを用いて
3回洗浄し、そこでその有機相を一緒にして水で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濃縮すると、その
残渣が結晶化して来る。
合物を基準にして理論値の37.3% ee:96.3%(HPLC) 融点:66℃ この上に記述した如きフェネチルアンモニウム塩をTH
Fから結晶化させることで純粋なエナンチオマーを得
る: ee:>99.5%(HPLC) 比旋光:[α]20 D=+59.55(エタノール/c=
0.85) ee値を測定するためのHPLC方法は下記の通りであ
る: カラム:Chiracel OJ(Daicel) 粒子サイズ:10μ 充填:250x2mm(Grom) 可動相:n−ヘプタン:2−プロパノール=97.3 流量:0.2ml/分 入り口圧力:22バール実施例III (S)−2−シクロペンチル−2−(4−メチルフェニ
ル)酢酸t−ブチル
で得た化合物を465g(2.13モル)入れた溶液に
濃硫酸を6ml加えた後、約10℃の温度を確立する。
Dewarフラスコ内にイソブテンを550ml(5モ
ル)凝縮させた後、上記出発材料の溶液に一度に加え
る。この反応混合物を一晩撹拌する。濃硫酸を更に6m
lそしてイソブテンを500ml加えて一晩撹拌するこ
とで反応を完了させる。炭酸カリウムを40g加えた
後、その混合物を3時間撹拌し、そして次に水を2l加
えると、最初に激しいガス発生が起こる。この混合物を
各場合とも2 lのジクロロメタンを用いて3回洗浄
し、その有機相を一緒にして5 lの塩化ナトリウム溶
液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濃縮する
ことで油状物を得、これはゆっくりと結晶化する。
ロペンチル−酢酸t−ブチル
lのテトラクロロメタンに実施例IIIで得た化合物
を480g(1.75モル)溶解させた後、全体量が3
11g(1.75モル)のNBSの中の70gを加えそ
してAIBNを14g(0.085モル)加える。約1
時間還流させた後に反応が始まり、減衰後更にNBSを
50gづつに分割して加える。この混合物を5時間還流
させそして次に室温に一晩放置した後、処理の目的で0
℃に冷却し、スクシニミドを吸引濾別した後、600m
lのテトラクロロメタンで洗浄する。その濾液を一緒に
して濃縮し、残存溶媒を減圧下で一定重量になるまで除
去する。
モ化合物が10.1%) カラムクロマトグラフィーで高純度物質を得る Rf=0.42(石油エーテル、酢酸エチル=20/
1)1 H−NMR(CDCl3,200MHz,TMS):δ
=0.98(m,1H);1.22−1.71(m,6
H);1.40(s,9H);1.90(m,1H);
2.47(m,1H);3.16(d,1H);4.49
(s,2H);7.32(m,4H)ppm。
エンを9.45 l導入する。撹拌および冷却しながら
L−メントールを3.115kgおよびメタンスルホン
酸を21.4ml加える。次に、この混合物を還流温度
にまで加熱して、分水器により、相当量の水を16から
20時間かけて分離する。この混合物を室温に冷却した
後、4.41 lの飽和炭酸水素ナトリウム溶液と一緒
に1回そして各場合とも4.41 lの水と一緒に2回
撹拌する。その有機相から溶媒を除去することにより、
所望化合物を5.725kg得る(GC 99.9%、
保持時間19.49分)。
05−7.15(4H,m);4.55(1H,tx
d);3.5(2H,s);2.8(3H,s);0.6
5(3H,s)。
−酢酸(L)−メンチル
三ブトキサイドを1.575kg溶解させる。この混合
物を10℃に冷却し、この温度で45分かけて、実施例
Vで得た化合物を2.678kg流し込んだ後、0.3
75 lのDMFで濯ぐ。次に、充分に冷却しながら1
から2時間かけて1.658kgの臭化シクロペンチル
をポンプ輸送する。この懸濁液を冷却なしで更に1時間
撹拌した後、−7℃に冷却する。−10℃に到達した時
点で、この混合物に正確なジアステレオマーを種晶とし
て加えた後、更に−7℃に冷却する。−7℃に到達した
時点で、この温度で上記混合物を更に3から4時間撹拌
する。この反応懸濁液を1.5kgの氷と6kgの水か
ら成る混合物に入れることで処理を行う。次に、このバ
ッチを0から2℃で一晩撹拌する。その懸濁液を吸引濾
別しそしてその結晶を全体で2.5 lの水で洗浄する
ことにより、これの処理を行う。その結晶を真空乾燥キ
ャビネット内に入れて45℃で乾燥させることにより、
85対15のジアステレオマー混合物を3.289kg
得る。
ールに、この上に記述した如く調製した混合物を4.3
45kg溶解させる。正確なジアステレオマーを種晶と
して加えて室温に冷却した後、その混合物を一晩撹拌し
そして次の朝0から5℃に冷却する。この温度に1から
2時間置いた後、その結晶を吸引濾別し、乾燥または再
結晶を行う。メタノールを用いた晶析を1回または2回
繰り返すことにより、ジアステレオマー純度が≧99.
5%の材料を調製することができる(GC保持時間2
2.61分)。
物の収率は、シクロペンチル化に続く純粋な晶析段階全
体に渡って65−70%であるが、再結晶を行いそして
その母液にDMF中のカリウム第三ブトキサイドを用い
たエピメル化を受けさせてその粗ジアステレオマー混合
物の再結晶を行うと、収率を75−80%にまで高める
ことができる。
ル,ppm):128.90;128.92;73.9
6;57.85;46.92;42.13;31.28;2
5.96。
−シクロペンチル−酢酸(L)−メンチル
VIで得た化合物を1.40kg入れて80℃に加熱す
る。次に、1,3−ジブロモ−5,5−ジメチルヒダン
トインを0.618kg加えた後、その混合物を更に加
熱して85℃にする。次に、この温度でAIBNを2
0.4g加えることで反応を開始させる。反応開始後に
温度が上昇して90から105℃になったが、その後降
下して再び約85℃になる。この混合物を更に全体で2
時間反応させる。次に、その容器の内容物を室温に冷却
した後、更に1時間撹拌する。沈澱して来た結晶を吸引
濾別した後、その濾液から溶媒を除去する。残存する油
状物はHPLC分析に従い61.2%の純度(保持時
間:14.68分)である。1.69kg得る。この混
合物は粗状態で次のアルキル化で使用可能である。クロ
マトグラフィーに続く晶析で融点が57−58℃の白色
粉末を得、これは正確なCH分析値を示す。
3(4H,s);4.65(1H,txd);4.45
(2H,s);3.35(1H,d);0.65(3H,
d)。
メチル−α−カルボリン−9−イル)メチル]フェニル
−酢酸L−メンチル
lのジメチルホルムアミドにカルボリンを480g
(2.44モル)懸濁させた後、撹拌しながら、28
7.7gのカリウム第三ブトキサイドを1 lのジメチ
ルホルムアミドに溶解させて加える。この反応溶液を加
熱して30℃にする。30分後、このバッチを20℃に
冷却する。次に、内部温度が35℃を越えないような様
式で、1.56 lのジメチルホルムアミドに溶解させ
て69%濃度の臭化メンチルエステルを1.707kg
(2.69モル)滴下する。更に15分の反応時間後、
この反応溶液を、10%濃度の塩化ナトリウム溶液が
1.8 lで酢酸エチルが13 lの混合物に注ぎ込
む。20分間撹拌した後、酢酸エチル相を分離して、1
0%濃度の塩化ナトリウムを各場合とも3 l用いて2
回抽出する。その有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた
後、減圧下約40℃で酢酸エチルを留出させる。そのシ
ロップ状残渣を4.4 lのメタノールで取り上げた
後、還流下で30分間そして室温で12時間撹拌する。
沈澱して来た結晶を吸引濾別し、メタノールで洗浄した
後、減圧下40℃で乾燥させる。
−ジメチル−α−カルボリン−9−イル)メチル]フェ
ニル酢酸
(1.72モル)を2.4 lの蟻酸と混合する。撹拌
しながら臭化水素酸水溶液(48%濃度)を1.21
l滴下する。その結果として生じた懸濁液を95−98
℃で6時間撹拌した後、室温に冷却する。その反応溶液
を撹拌しながら1.6 lのイソプロパノールおよび
3.2 lの水と混合する。穏やかに冷却しながら45
%濃度の水酸化ナトリウム溶液でpH5を確立する(水
酸化ナトリウム溶液の消費量:5.2kg)。その沈澱
物を吸引濾別し、5.7 lの水で2回洗浄した後、吸
引乾燥させる。次に、その水で湿っている生成物を2.
6 lのイソプロパノールに入れて室温で2時間撹拌す
る。その結晶を吸引濾別し、2.8 lのイソプロパノ
ールで洗浄した後、減圧下60℃で乾燥させる。
−ジメチル−α−カルボリン−9−イル)−メチル]フ
ェニルアセチルクロライド
化合物を350g(0.85モル)入れた懸濁液を撹拌
しながら還流にまで加熱する。1時間かけて塩化チオニ
ルを95ml(155g、1.3モル)滴下した後、そ
の混合物を還流温度で更に2時間撹拌する。次に、この
反応溶液を室温に冷却し、結晶化が始まるまで減圧下2
5−30℃で濃縮した後、2.5 lのトルエンと混合
する。減圧下30−40℃の温度で溶媒を更に2.3
l留出させる。このバッチを約20℃に冷却した後、ト
ルエンを1.2 l加える。この懸濁液を0−5℃に冷
却し、この温度で1時間撹拌し、吸引濾過し、1.4
lのトルエンで洗浄した後、吸引乾燥させる。このトル
エンで湿っている生成物をさらなる特徴付けなしに反応
させる。
(2,4−ジメチル−α−カルボリン−9−イル)−メ
チル]フェニルアセチル 1−(R)−フェニルグリシ
ノール
スコに、トルエンで湿っている酸クロライドを458
g、R−フェニルグリシノールを125gおよびトルエ
ンを8.5リットル入れて撹拌する。20℃で開始して
15分かけてトリエチルアミンを235ml(171
g、1.7モル)滴下する。次に、この混合物を60−
65℃で1時間撹拌し、室温に冷却した後、この温度で
8時間撹拌する。沈澱して来た結晶を吸引濾別し、トル
エンで洗浄した後、吸引乾燥させる。このトルエンで湿
っている結晶を11リットルのエタノールに入れ、加熱
して15分間沸騰させることでエタノールを7.5リッ
トル留出させた後、加熱沸騰下で水を8リットル加え
る。この混合物を還流温度で更に15分間撹拌する。こ
のフラスコの内容物を20℃に冷却する。その結晶を吸
引濾別し、各場合とも3.5リットルの水を用いて3回
洗浄した後、減圧下80℃で乾燥させる。この乾燥させ
た粗生成物の再結晶を約4リットルのメチルエチルケト
ンを用いて行う。
−ジメチル−ピリミド[1,2−a]−インドール−9
−イル)−メチル)フェニル]酢酸L−メンチル
4−ジメチル−ピリミド[1,2−a]インドールを4
1.9g(0.2モル)および炭酸水素ナトリウムを3
3.6g入れる。この混合物を120℃に加熱した後、
30−70℃で10分間かけて、135mlのジメチル
ホルムアミドに実施例XIIで得た化合物(臭化物)が
128.1g(0.2モル、68%濃度)入っている溶
液を滴下する。この混合物を120℃で40分間撹拌し
た後、この反応混合物を室温で半濃度(semi−co
ncentrated)の塩化ナトリウム溶液2.2
lの中に注ぎ込む。2.2 lの酢酸エチルで抽出した
後、その有機相を半濃度の塩化ナトリウム溶液で3回洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濃縮を50℃で
行う。
(2,4−ジメチル−ピリミド[1,2−a]−インド
ール−9−イル)−メチル)フェニル]酢酸メンチル
IIで得た粗生成物を165.4g(0.14モル)溶
解させる。15から20℃で10分かけて半濃度の塩酸
を80ml(0.48モル)滴下した後、その混合物を
約10℃で2時間撹拌する。沈澱して来た固体を吸引濾
別し、少量のアセトンで洗浄した後、減圧下50℃で乾
燥させる。
基準にして理論値の39.3%) HPLC:76.1%実施例XIV 2−(S)−2−シクロペンチル−2−[4−(2,4
−ジメチル−ピリミド[1,2−a]−インドール−9
−イル)−メチル)フェニル]酢酸
臭化水素酸に実施例XIIで得た化合物を60.7g
(0.10モル、76.1%純度)溶解させて還流(1
09℃)で6時間撹拌すると、この反応混合物は最初激
しく発泡する。冷却しながら室温で1時間かけてイソプ
ロパノールを94mlおよび水を187ml加えた後、
濃水酸化ナトリウム溶液を190ml加えることで、こ
の混合物のpHを5に調整する。この混合物を2時間撹
拌し、その固体を吸引濾別し、各場合とも100mlの
イソプロパノールを用いて3回そして各場合とも100
mlの水を用いて3回洗浄する。その残渣を310ml
のイソプロパノールと一緒に1時間撹拌し、吸引濾別
し、少量のイソプロパノールで洗浄した後、減圧下50
℃で乾燥させる。
−ジメチル−ピリミド[1,2−a]−インドール−9
−イル)−メチル)フェニル]アセチルクロライド
Vで得た化合物を37.1g(0.09モル)入れた溶
液に、39℃で10分間かけて、塩化チオニルを10m
l(0.14モル)滴下し、その結果として生じる気体
を洗浄塔に送り込む。その混合物を還流下で2時間撹拌
し、そして減圧下40℃の浴温度で揮発性部分を留出さ
せる。その残存する濃密な懸濁液を270mlのトルエ
ンと混合し、減圧下50℃で濃縮した後、その残渣を2
70mlのトルエンと一緒にして室温で2時間撹拌す
る。生成物を吸引濾別し、少量のトルエンで洗浄した
後、減圧下で乾燥させる。
(2,4−ジメチル−ピリミド[1,2−a]−インド
ール−9−イル)−メチル)フェニルアセチル]−
(R)−フェニルグリシノール
トルエンで湿っている粗生成物(47g、約0.08モ
ル)を懸濁させる。D−フェニルグリシノールを11.
8g(0.086モル)およびトリエチルアミンを23
ml(0.166モル)加えた後、その混合物を61か
ら63℃で1時間撹拌する。その固体を室温で吸引濾別
した後、500mlの水および50mlの飽和炭酸水素
ナトリウム溶液と一緒にして2時間撹拌する。その固体
を吸引濾別し、150mlの水で洗浄した後、減圧下5
0℃で乾燥させる。
チルエチルケトンに加熱沸騰下で溶解させ、吸引で熱濾
過して不溶部分を除去し、その濾液を濃縮して約200
mlにした後、氷浴で冷却する。析出して来た生成物を
吸引濾別し、減圧下50℃で乾燥させ、2 lのメタノ
ールに加熱沸騰下で溶解させ、吸引で熱濾過した後、1
50mlになるまで濃縮を行う。室温で沈澱して来た生
成物を吸引濾別し、150mlのメタノールで洗浄した
後、減圧下50℃で乾燥させる。
ある。
E、G、LおよびMは、同一もしくは異なり、水素、ハ
ロゲン、トリフルオロメチル、カルボキシル、ヒドロキ
シル、各々の炭素原子数が6以下の線状もしくは分枝ア
ルコキシもしくはアルコキシカルボニル、または炭素原
子数が6以下の線状もしくは分枝アルキルを表し、ここ
で、これら自身ヒドロキシルでか或は炭素原子数が4以
下の線状もしくは分枝アルコキシで置換されていてもよ
く、R1およびR2は、これらを連結させている二重結合
を含めて一緒になって、フェニル環、ピリジル環、また
は式
5は、水素、または炭素原子数が4以下の線状もしくは
分枝アルキルを表し、R3およびR4は、これらを連結さ
せている二重結合を含めて一緒になって、フェニル環、
または4員から8員のシクロアルケンもしくはオキソシ
クロアルケン基を形成しており、ここで、R1/R2およ
びR3/R4で挙げた環系は全部、任意に、同一もしくは
異なる様式で、ハロゲン、トリフルオロメチル、カルボ
キシル、ヒドロキシルでか、各々の炭素原子数が6以下
の線状もしくは分枝アルコキシもしくはアルコキシカル
ボニルでか、または自身がヒドロキシルまたは炭素原子
数が4以下の線状もしくは分枝アルコキシで置換されて
いてもよい炭素原子数が6以下の線状もしくは分枝アル
キルで、3置換まで置換されていてもよく、Tは、炭素
原子数が4から12のシクロアルキルを表すか、或は炭
素原子数が12以下の線状もしくは分枝アルキルを表
し、そしてQは、ヒドロキシルまたは活性化用基を表
す]で表されるエナンチオマー的に純粋なシクロアルカ
ノインドールカルボン酸およびアザインドールカルボン
酸およびピリミド[1,2a]インドールカルボン酸お
よびそれらの活性化誘導体およびそれらの塩類を製造す
る方法であって、最初に、一般式(II)
て、キラリティーを持つアルコールの残基を表す]で表
される化合物を塩基存在下の不活性溶媒中で一般式(I
II) T−Z (III) [式中、Tは、上に示した意味を有し、そしてZは、典
型的な脱離基、例えば臭素、塩素、ヨウ素、メシル、ト
シルまたはトリフルオロメチルスルホニル、好適にはヨ
ウ素または臭素を表す]で表される化合物によるジアス
テレオ選択的アルキル化で一般式(IV)
を有する]で表されるエナンチオマー的に純粋な化合物
に変化させた後、これをハロゲン化で一般式(V)
を有し、そしてR7は、ハロゲン、例えば塩素、臭素、
ヨウ素、好適には臭素を表す]で表されるエナンチオマ
ー的に純粋な化合物に変化させ、これをさらなる段階で
一般式(VI) A−H (VI) [式中、Aは、上に示した意味を有する]で表される化
合物と反応させることで一般式(VII)
意味を有する]で表されるエナンチオマー的に純粋な化
合物を生じさせ、そしてQ=OHの一般式(I)で表さ
れる化合物の場合、加水分解を実施し、そしてQ=活性
化用基の場合、エナンチオマー的に純粋な酸から出発し
て活性化用試薬と反応させる、ことによる方法。
ている二重結合を含めて一緒になって、フェニル環、ピ
リジル環、または式
5が、水素、または炭素原子数が3以下の線状もしくは
分枝アルキルを表し、R3およびR4が、これらを連結さ
せている二重結合を含めて一緒になって、フェニル環、
或はシクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテ
ン、シクロオクテン、オキソシクロペンテン、オキソシ
クロヘキセン、オキソシクロヘプテンまたはオキソシク
ロオクテン基を形成しており、ここで、R1/R2および
R3/R4で挙げた環系は全部、任意に、同一もしくは異
なる様式で、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチ
ル、カルボキシル、ヒドロキシルでか、各々の炭素原子
数が4以下の線状もしくは分枝アルコキシもしくはアル
コキシカルボニルでか、または自身がヒドロキシルまた
は炭素原子数が3以下の線状もしくは分枝アルコキシで
置換されていてもよい炭素原子数が4以下の線状もしく
は分枝アルキルで、2置換まで置換されていてもよく、
Tが、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、シクロヘプチル、シクロオクチルを表すか、或は炭
素原子数が10以下の線状もしくは分枝アルキルを表
し、そしてQが、ヒドロキシルを表すか或は活性化用基
を表す、第1項記載の式(I)で表される化合物および
それらの塩類を製造する第1項記載の方法。
ている二重結合を含めて一緒になって、フェニル環、ピ
リジル環、または式
5が、水素またはメチルを表し、R3およびR4が、これ
らを連結させている二重結合を含めて一緒になって、フ
ェニル環、或はシクロペンテン、シクロヘキセン、シク
ロヘプテン、シクロオクテン、オキソシクロペンテン、
オキソシクロヘキセン、オキソシクロヘプテンまたはオ
キソシクロオクテン基を形成している、第1項記載の式
(I)で表される化合物を製造する第1項記載の方法。
=フェニル環であり、パラ位に*CH−T−COQ基を
有し、そしてQ=塩素である、第1項記載の一般式
(I)で表される化合物を製造する第1項記載の方法。
E、G、LおよびMは、同一もしくは異なり、水素、ハ
ロゲン、トリフルオロメチル、カルボキシル、ヒドロキ
シル、各々の炭素原子数が6以下の線状もしくは分枝ア
ルコキシもしくはアルコキシカルボニル、または炭素原
子数が6以下の線状もしくは分枝アルキルを表し、ここ
で、これら自身ヒドロキシルでか或は炭素原子数が4以
下の線状もしくは分枝アルコキシで置換されていてもよ
く、R1およびR2は、これらを連結させている二重結合
を含めて一緒になって、フェニル環、ピリジル環、また
は式
5は、水素、または炭素原子数が4以下の線状もしくは
分枝アルキルを表し、R3およびR4は、これらを連結さ
せている二重結合を含めて一緒になって、フェニル環、
または4員から8員のシクロアルケンもしくはオキソシ
クロアルケン基を形成しており、ここで、R1/R2およ
びR3/R4で挙げた環系は全部、任意に、同一もしくは
異なる様式で、ハロゲン、トリフルオロメチル、カルボ
キシル、ヒドロキシルでか、各々の炭素原子数が6以下
の線状もしくは分枝アルコキシもしくはアルコキシカル
ボニルでか、または自身がヒドロキシルまたは炭素原子
数が4以下の線状もしくは分枝アルコキシで置換されて
いてもよい炭素原子数が6以下の線状もしくは分枝アル
キルで、3置換まで置換されていてもよく、Tは、炭素
原子数が4から12のシクロアルキルを表すか、或は炭
素原子数が12以下の線状もしくは分枝アルキルを表
し、そしてQは、ヒドロキシルまたは活性化用基を表
す]で表されるエナンチオマー的に純粋なシクロアルカ
ノインドールカルボン酸およびアザインドールカルボン
酸およびピリミド[1,2a]インドールカルボン酸お
よびそれらの誘導体およびそれらの塩類を製造する方法
であって、最初に、一般式(X)
で表されるラセミ型カルボン酸を不活性溶媒中で(R)
−もしくは(S)−フェニルエチルアミンと反応させた
後、そのフェネチルアンモニウム塩の晶析に続くこの塩
の加水分解で、一般式(XI)
で表されるエナンチオマー的に純粋な化合物に変化させ
た後、これを、酸存在下の不活性溶媒中でイソブテンを
用いたさらなる段階で、エナンチオマー的に純粋なエス
テル(XII)
る]に変化させた後、このエステル(XII)をハロゲ
ン化で一般式(XIII)
してR7は、典型的な脱離基、例えば塩素、臭素、ヨウ
素、トシレートまたはメシレート、好適には臭素を表
す]で表されるエナンチオマー的に純粋な化合物に変化
させ、さらなる段階で一般式(VI) A−H (VI) [式中、Aは、上に示した意味を有する]で表される化
合物と反応させることで一般式(I)
有し、そしてQは、t−ブチルを表す]で表されるエナ
ンチオマー的に純粋な化合物を生じさせ、そしてQ=O
Hの一般式(I)で表される化合物の場合、加水分解を
実施する、ことを特徴とする方法。
般式(IV)
シクロアルキルを表すか、或は炭素原子数が12以下の
線状もしくは分枝アルキルを表し、そしてR6は、D−
もしくはL−メンチル基またはt−ブチルを表す]で表
される中間体。
ル基を表すか或はt−ブチル基を表し、Tは、炭素原子
数が4から12のシクロアルキルを表すか、或は炭素原
子数が12以下の線状もしくは分枝アルキルを表し、そ
してR7は、臭素を表す]で表される中間体。
表す、第1項記載の式(I)で表されるエナンチオマー
的に純粋な活性化合物を製造するための第6および7項
記載中間体の使用。
2のシクロアルキルを表すか、或は炭素原子数が12以
下の線状もしくは分枝アルキルを表し、そしてQは、ヒ
ドロキシルまたは臭素を表す]で表される中間体および
それらの塩類。
味を有し、そしてR6は、D−もしくはL−メンチルを
表す]で表される中間体。
ルフェニル)−2−シクロペンチル−酢酸t−ブチル、 b)式
ル−2−(4−トリル)−酢酸(L)−メンチル、 c)式
メチル−フェニル)−2−シクロペンチル−酢酸(L)
−メンチル、 d)式
−2[4−(2,4−ジメチル−α−カルボリン−9−
イル)メチル]−フェニル酢酸L−メンチル、 e)式
ル−2−[4−(2,4−ジメチル−α−カルボリン−
9−イル)メチル]フェニルアセチルクロライド、 f)式
ル−2−[4−(2,4−ジメチル−ピリミド[1,2
−a]−インドール−9−イル)−メチル)フェニル]
酢酸L−メンチル、 g)式
ル−2−[4−(2,4−ジメチル−ピリミド[1,2
−a]−インドール−9−イル)−メチル)フェニル]
酢酸メンチル、 h)式
ル−2−[4−(2,4−ジメチル−ピリミド[1,2
−a]−インドール−9−イル)−メチル)フェニル]
アセチルクロライド、から成る群の中間体。
Claims (6)
- 【請求項1】 一般式(I) 【化1】 [式中、Aは、式 【化2】 で表される基を表し、ここで、A、D、E、G、Lおよ
びMは、同一もしくは異なり、水素、ハロゲン、トリフ
ルオロメチル、カルボキシル、ヒドロキシル、各々の炭
素原子数が6以下の線状もしくは分枝アルコキシもしく
はアルコキシカルボニル、または炭素原子数が6以下の
線状もしくは分枝アルキルを表し、ここで、これら自身
ヒドロキシルでか或は炭素原子数が4以下の線状もしく
は分枝アルコキシで置換されていてもよく、R1および
R2は、これらを連結させている二重結合を含めて一緒
になって、フェニル環、ピリジル環、または式 【化3】 で表される環を形成しており、ここで、R5は、水素、
または炭素原子数が4以下の線状もしくは分枝アルキル
を表し、R3およびR4は、これらを連結させている二重
結合を含めて一緒になって、フェニル環、または4員か
ら8員のシクロアルケンもしくはオキソシクロアルケン
基を形成しており、ここで、R1/R2およびR3/R4で
挙げた環系は全部、任意に、同一もしくは異なる様式
で、ハロゲン、トリフルオロメチル、カルボキシル、ヒ
ドロキシルでか、各々の炭素原子数が6以下の線状もし
くは分枝アルコキシもしくはアルコキシカルボニルで
か、または自身がヒドロキシルまたは炭素原子数が4以
下の線状もしくは分枝アルコキシで置換されていてもよ
い炭素原子数が6以下の線状もしくは分枝アルキルで、
3置換まで置換されていてもよく、Tは、炭素原子数が
4から12のシクロアルキルを表すか、或は炭素原子数
が12以下の線状もしくは分枝アルキルを表し、そして
Qは、ヒドロキシルまたは活性化用基を表す]で表され
るエナンチオマー的に純粋なシクロアルカノインドール
カルボン酸およびアザインドールカルボン酸およびピリ
ミド[1,2a]インドールカルボン酸およびそれらの
活性化誘導体およびそれらの塩類を製造する方法であっ
て、最初に、一般式(II) 【化4】 [式中、R6は、酸素原子と一緒になって、キラリティ
ーを持つアルコールの残基を表す]で表される化合物を
塩基存在下の不活性溶媒中で一般式(III) T−Z (III) [式中、Tは、上に示した意味を有し、そしてZは、典
型的な脱離基、例えば臭素、塩素、ヨウ素、メシル、ト
シルまたはトリフルオロメチルスルホニル、好適にはヨ
ウ素または臭素を表す]で表される化合物によるジアス
テレオ選択的アルキル化で一般式(IV) 【化5】 [式中、TおよびR6は、上に示した意味を有する]で
表されるエナンチオマー的に純粋な化合物に変化させた
後、これをハロゲン化で一般式(V) 【化6】 [式中、TおよびR6は、上に示した意味を有し、そし
てR7は、ハロゲン、例えば塩素、臭素、ヨウ素、好適
には臭素を表す]で表されるエナンチオマー的に純粋な
化合物に変化させ、これをさらなる段階で一般式(V
I) A−H (VI) [式中、Aは、上に示した意味を有する]で表される化
合物と反応させることで一般式(VII) 【化7】 [式中、A、TおよびR6は、上に示した意味を有す
る]で表されるエナンチオマー的に純粋な化合物を生じ
させ、そしてQ=OHの一般式(I)で表される化合物
の場合、加水分解を実施し、そしてQ=活性化用基の場
合、エナンチオマー的に純粋な酸から出発して活性化用
試薬と反応させる、ことによる方法。 - 【請求項2】 T=イソプロピルの化合物を除く一般式
(IV) 【化8】 [式中、Tは、炭素原子数が4から12のシクロアルキ
ルを表すか、或は炭素原子数が12以下の線状もしくは
分枝アルキルを表し、そしてR6は、D−もしくはL−
メンチル基またはt−ブチルを表す]で表される中間
体。 - 【請求項3】 Qがフェニルグリシノールの残基を表
す、請求項1記載の式(I)で表されるエナンチオマー
的に純粋な活性化合物を製造するための請求項2記載中
間体の使用。 - 【請求項4】 一般式(I) 【化9】 [式中、Aは、 【化10】 を表し、そしてTは、炭素原子数が4−12のシクロア
ルキルを表すか、或は炭素原子数が12以下の線状もし
くは分枝アルキルを表し、そしてQは、ヒドロキシルま
たは塩素を表す]で表される中間体およびそれらの塩
類。 - 【請求項5】 一般式VII 【化11】 [式中、AおよびTは、第9項で示した意味を有し、そ
してR6は、D−もしくはL−メンチルを表す]で表さ
れる中間体。 - 【請求項6】 a)式 【化12】 で表される(S)−2−(4−ブロモメチルフェニル)
−2−シクロペンチル−酢酸t−ブチル、 b)式 【化13】 で表される2−(S)−2−シクロペンチル−2−(4
−トリル)−酢酸(L)−メンチル、 c)式 【化14】 で表される2−(S)−2−(4−ブロモメチル−フェ
ニル)−2−シクロペンチル−酢酸(L)−メンチル、 d)式 【化15】 で表される2(S)−2−シクロペンチル−2[4−
(2,4−ジメチル−α−カルボリン−9−イル)メチ
ル]−フェニル酢酸L−メンチル、 e)式 【化16】 で表される2−(S)−2−シクロペンチル−2−[4
−(2,4−ジメチル−α−カルボリン−9−イル)メ
チル]フェニルアセチルクロライド、 f)式 【化17】 で表される2−(S)−2−シクロペンチル−2−[4
−(2,4−ジメチル−ピリミド[1,2−a]−イン
ドール−9−イル)−メチル)フェニル]酢酸L−メン
チル、 g)式 【化18】 で表される2−(S)−2−シクロペンチル−2−[4
−(2,4−ジメチル−ピリミド[1,2−a]−イン
ドール−9−イル)−メチル)フェニル]酢酸メンチ
ル、 h)式 【化19】 で表される2−(S)−2−シクロペンチル−2−[4
−(2,4−ジメチル−ピリミド[1,2−a]−イン
ドール−9−イル)−メチル)フェニル]アセチルクロ
ライド、から成る群の中間体。
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