FR2541678A1

FR2541678A1 - Nouveaux isoxazoles et procede pour leur fabrication

Info

Publication number: FR2541678A1
Application number: FR8402947A
Authority: FR
Inventors: Karoly Lempert; Gabor Doleschall; Jozsef Fetter; Gyula Hornyak; Jozsef Nyitrai; Gyula Simig; Karoly Zauer
Original assignee: Richter Gedeon Nyrt; Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar RT
Current assignee: Richter Gedeon Nyrt; Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Nyrt
Priority date: 1983-02-28
Filing date: 1984-02-27
Publication date: 1984-08-31
Also published as: PT78157B; SE8401064D0; PT78157A; JPS59164784A; NL8400575A; ES544191A0; SE8401064L; ES530121A0; ES544192A0; BE899007A; GB2135996A; GB2135996B; CH658655A5; IT1174498B; ES8604175A1; DE3405422A1; GB8405001D0; ES8601935A1; ES8604174A1; IT8419806A0

Abstract

PROCEDE DE PREPARATION DE NOUVEAUX DERIVES ISOXAZOLES DE FORMULE GENERALE I CI-APRES: (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE ON FAIT REAGIR DES COMPOSES DE FORMULES II ETOU IIA CI-APRES: (CF DESSIN DANS BOPI) AVEC UNE BASE FORTE POUR OBTENIR UN COMPOSE CONTENANT, COMME SUBSTITUANTS, UN GROUPE NITRILE OU UN GROUPE CARBOXYLE. APPLICATION POUR LA PREPARATION DE LA THIENAMYCINE.

Description

L'invention concerne de nouveaux isoxazoles de formule générale: y-CH 2 N

CX)H 3 () et un procédé pour leur préparation Dans la formule générale (I) ci-après: X et Y représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe nitrile, un groupe carboxyle éventuellement activé ou

des groupes de formules -COOZ ou -CONRR' dans les-

quelles Z représente un groupe alkyle comportant de 1 à 6 atomes de carbone, R et R' représentent des atomes d'hydrogène ou des groupes phényle ou benzyle ou forment avec l'atome d'azote un hétérocycle, ou X et Y forment ensemble un groupe anhydride de formule

O=C-O-C=O

I l

Les composés de formule générale (I) sont utilisa-

bles en premier lieu comme intermédiaires de la thiénamycine qui est un antibiotique à large spectre d'action A cet effet, on les convertit, par hydrogénation catalytique, en les composés correspondants de formule générale IX ci-après, dans lesquels la signification de X et Y est la même que ci-dessus: X Y'-CH 2 c'H y-CH 2 ' C-CH 3 (IX) N 1

/N\" -@

On réduit les composés de formule générale (IX) puis on les condense avec le benzaldéhyde et on les réduit à nouveau, de sorte qu'il se forme les lactones de formule générale (X) ci-après:

H

H 3 CHCl

1 Q HOOC" NH 2

que l'on peut convertir en thiénamycine conformément à la

demande de brevet européen n 32400.

La demanderesse a trouvé que les composés de for-

mules générales (I)et (IX) peuvent être prépares à partir de matières premières aisément accessibles, par des étapes simples,

en mettant en oeuvre un procédé optimal à double transforma-

tion de noyau; en partant de ces produits, on peut alors

obtenir les composés de formule générale (X).

Selon le procédé, on commence par faire réagir l'ester acétylacétique de formule (VIII) ci-après:

C 2 H 5,00 C C -CH-OC 2 H 5

C O (VIII)

C O ( viii I CH 3 avec le chlorhydrate d'hydroxylamine en présence d'un accepteur d'acide pour obtenir le dérivé d'isoxazole de formule (VII) ciaprès: C 2 H 53 C v OC

H 3 C (VII)

et par hydrolyse de celui-ci, on forme l'acide isoxazole-

carboxylique de formule (VI) ci-après: HOO

(VI)

H 3 C O O

On active le groupe carboxyle de ce composé Comme activeur, on peut envisager par exemple des halogénures de phosphore,

le chlorure de thionyle ou des esters d'acide chloroformique.

On fait réagir avec un malonate de dialkyle, le composé ainsi obtenu, qui répond à la formule générale (V) ci-après: Ii G C i >

H 3 C O

dans laquelle Q représente un atome d'halogène ou un groupe alcoxycarbonyloxy comprenant de 1 à 5 atomes de carbone, en présence de magnésium, de butylate tertiaire de potassium ou d'un alcoolate de métal alcalin, pour obtenir le composé de formule générale (IV) et/ou (I Va) (Z étant un groupe alkyle comprenant de 1 à 6 atomes de carbone):

Z OOC O

zooc,

H C (IV)

H 3 C

Z 00 c>c H (I Va) z O oc Oi

On fait alors réagir ces tautomères avec le chlor-

hydrate d'hydroxylamine pour obtenir des composés de formule générale (III) et/ou (II Ia): (III) 41 ' Z O O (II Ia) et on forme à partir de ceux-ci, avec l'acide acétique, en présence d'acide sulfurique ou d'un autre acide fort, les composés de formule générale (II) et/ou (I Ia) ciaprès: AH

1 1 _

I If N HO." O 11 MH 3 C o, -' (II) (I Ia) Dans les formules générales (III), (II Ia), (II) et (I Ia), Z représente un groupe alkyle comprenant de 1 à 6 atomes

de carbone.

Les composés de formules générales (II) et (I Ia) sont les matières premières du procédé selon la présente invention; à partir de ceux-ci, on prépare, en utilisant une r J base forte, le composé de formule générale (I) contenant comme substituant Y un groupe carboxyle, comme substituant X

un groupe nitrile et en poursuivant la réaction de ces compo-

sés, on peut obtenir les autres composés de formule générale

(I).

Les composés de formules générales (V), (IV), (I Va), (III), (II Ia), (II) , (I Ia) et (I) obtenus sont des composés nouveaux Dans les conditions de réaction mises en oeuvre, les couples tautomères possibles correspondant aux formules

(IV), (III) et (II) sont présents sous forme tautomère.

L'invention a en conséquence pour objet un procé-

dé de préparation des dérivés d'isoxazole de formule générale

(I) telle que définie plus haut.

Ce procédé est caractérisé en ce que l'on fait réagir des composés de formules (II) et/ou (I Ia) avec une

base forte, obtenant ainsi le produit qui contient comme subs-

tituant Y un groupe carboxyle et comme substituant X un groupe nitrile et qu'alors: a) on isole ce composé, ou b) si on le désire, on hydrolyse et on isole le composé de formule générale (I)contenant comme substituants X et Y des groupes carboxyleobtenu, ou c) si on le désire, on active le groupe carboxyle du produit préparé selon le procédé a), éventuellement on isole le composé de formule générale (I) contenant comme substituant Y un groupe carboxyle active, obtenu, ou on le fait réagir avec une amine propre a cider un groupe -NRR' dans lequel la signification de R et R" est la même que ci-dessus et on

isole le composé de formule générale (I) contenant comme subs-

tituant X un groupe nitrile et comme substituant Y un groupe -CONRR', obtenu, ou d) si on le désire, on fait réagir le produit obtenu selon le procédé a) ou b), en présence d'un catalyseur, avec un alcanol comprenant de 1 a 6 atomes de carbone et on isole le composé de formule générale (I) contenant comme substituants X et Y des groupes de formule -COOZ, obtenu, ou e) si on le désire, on fait réagir le produit préparé selon le procédé b) avec un agent déshydratant et on isole le composé de formule générale (I) dans lequel X et Y représentent ensemble un groupe anhydride d'acide, obtenu, ou f) si on le désire, on fait réagir le produit obtenu selon le procédé d) avec une amine propre à céder un groupe -NRR'

dans lequel la signification de R et R' est la même que ci-

dessus et on isole le composé de formule générale ( 1) conte-

nant comme substituant Y un groupe -CONRR' et comme substituant

X un groupe -COOZ, obtenu.

Selon le procédé a), on fait réagir les composés de formules (Il) et/ou (I Ia) avec une base forte et on obtient un composé de formule générale (I) dans laquelle Y est un groupe carboxyle et X un groupe nitrile Comme base forte, on utilise des hydroxydes alcalins, des alcoolates de métaux alcalins, le diazabicyclo 5 40 lundéc-5-ène (DBU) etc. Selon le procédé b) , on hydrolyse le produit du procédé a) On conduit de préférence l'hydrolyse en présence

d'un acide, mais une hydrolyse basique est également possible.

Dans le produit obtenu, Y et X représentent COOH.

Au sens du procédé c) 7 on commence par traiter le produit du procédé a) par un activeur de groupes carboxyle En tant que tel, on peut envisager en premier lieu les halogénures de phosphore, le chlorure de thionyle, dés anhydrides d'acide ou des anhydrides mixtes On fait alors réagir le composé à groupe carboxyle activé, avec des composés qui cèdent des groupes estérifiants Z ou des groupes -NRR' Comme réactif, on utilise de préférence des alcanols comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, l'aniline, la benzylamine ou la morpholine Si l'on utilise comme réactif un alcanol comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, on opère en présence d'un accepteur d'acide, de préférence d'une amine tertiaire Si le réactif est une amine, l'excès de celle-ci sert d'accepteur d'acide Si l'on a utilisé -35 comme activant un chloroformiate d'alkyle comprenant de 1 à 5 atomes de carbone, on obtient directement, en présence d'un accepteur d'acide, le composé contenant comme substituant Y

un groupe -COOZ Par le procédé c), on peut obtenir des compo-

sés de formule générale (I) qui contiennent comme substituant X un groupe nitrile et comme substituant Y un groupe -COOZ

ou -CONRR'.

Selon le procédé d), on estérifie le produit des

procédés a) ou b) Comme agent estérifiant, on utilise de pré-

feérence des alcanols comprenant de 1 à 6 atomes de carbone en présence d'un catalyseur acide Dans le produit obtenu, Y et

X représentent -COOZ.

Selon le procédé e), on traite le produit du procédé

b) par un agent déshydratant Comme tel, on utilise de préfé-

rence des anhydrides d'acides alcanecarboxyliques et on conduit la réaction à température élevée, de préférence au point d'ébullition du mélange réactionnel Lors de la réaction, il se forme un composé dans lequel Y et X forment ensemble un

groupe O= -O-C=O.

Au sens du procédé f), on fait réagir le produit du procédé d) avec une amine qui cède des groupes -NRR' On conduit la réaction à température élevée Dans le produit obtenu, Y

représente -CONRR' et X représente -COOZ.

Les produits obtenus selon l'un quelconque des procé-

dés selon l'invention, peuvent être convertis par réduction

en composés de formule (IX).

Outre les dispositions qui précèdent, l'invention comprend encore d'autres dispositions, qui ressortiront de la

description qui va suivre.

L'invention sera mieux comprise à l'aide du complé-

ment de description qui va suivre, qui se réfère à des exemples

de mise en oeuvre du procédé, objet de la présente invention.

Il doit être bien entendu, toutefois, que ces exem-

ples de mise en oeuvre sont donnés uniquement à titre d'i I-

lustration de l'objet de l'invention, dont ils ne constituent

en aucune manière une limitation.

On expliquera plus précisément le procédé en réfé-

rence aux exemples 1 à 16 Les exemples 17 à 22 illustrent la préparation des composés de formule (IX) L'exemple 23 montre

la préparation du composé de formule (X).

Exemple 1 -Méthyl-4-isoxazolecarboxylate d'éthyle.

On dissout 350 g ( 1,88 mole) d'acétylacétate d'a-

éthoxyméthylène dans 400 ml d'éthanol On ajoute à la solution

une solution de 154 g ( 2,2 moles) de chlorhydrate d'hydroxyl-

amine dans 500 ml d'eau et 180 g ( 2,2 moles) d'acétate de sodium et on fait bouillir alors pendant 30 minutes On verse le mélange dans 2 litres, on sépare les phases l'une de l'autre, on extrait la phase aqueuse en secouant à trois reprises avec

250 ml de dichlorométhane et on ajoute la solution de dichloro-

méthane à la phase organique On lave la phase organique avec

2 x 300 ml d'eau, on sépare les phase et on chasse le dichloro-

méthane par distillation sous vide Le résidu est utilisable

sans purification pour d'autres étapes de réaction.

Rendement: 281 g ( 96 %) du composé du titre.

Point d'ébullition: 58 à 60 C/0,4 mbar.

RMN de 1 H (CDC 13),6 1,4 t ( 3 H), 2,7 S ( 3 H), 4,25 q ( 2 H),

8,5 S ( 1 H).

Exemple 2

Acide 5-méthyl-4-isoxazolecarboxylique On fait bouillir pendant 8 heures 281 g ( 1,81 mole) du composé préparé selon l'exemple 1 dans un mélange de 200 ml d'acide acétique glacial, 200 ml d'eau et 200 ml d'acide chlorhydrique aqueux concentré On concentre alors le mélange par évaporation jusqu'à siccitoé On ajoute au résidu 400 ml d'acétone et on concentre à nouveau par évaporation On sèche

le résidu à l'air.

Rendement: 201 g ( 87 %) du composé du titre.

Point de fusion: 146 à 147 C (toluène).

D'après le point de fusion et le spectre infrarouge, le composé

est identique à celui qui a été décrit par Kochetkov et coll.

(CA 1959 9187 i).

Exemple 3

Chlorure de S-méthyl-4-isoxazolecarbonyle

A 201 g ( 1,58 mole) du composé préparé selon l'exem-

ple 2, on ajoute en agitant, en l'espace de 10 minutes, 350 ml de chlorure de thionyle, puis on fait bouillir le mélange une heure au reflux au bain d'huile ( 120 C) Après avoir chassé l'excès de chlorure de thionyle par distillation sous vide, on

purifie le résidu par distillation sous vide.

Rendement: 191 g ( 83 %) du composé du titre.

Point d'ébullition: 100 à 102 C/24 mbar -

Analyse élémentaire pour C 5 H 4 Cl NO 2 (M = 145,55): calculée, %: C 41, 26 H 2,77 N 9,68 Cl 24,36 trouvée, %: C 41,19 H 2,92 N 9,57 C 1 24,22 Exemple 4

1-éthoxycarbonyl-2-hydroxy-2-( 5-mêthylisoxazol-4-yl-

acrylate déthyle On fait bouillir 66,5 g ( 2,73 atomes-grammes) de copeaux de magnésium dans un mélange de 175 ml de benzène, 20 ml d'éthanol et 1 ml de tétrachlorure de carbone Au mélange bouillant, on ajoute en l'espace d'une heure un mélange de 436 ml ( 2,73 moles) de malonate de diéthyle, 600 ml de benzène et 140 ml d'éthanol et on fait bouillir le/mélange réactionnel 3 heures de plus On chasse alors du mélange, par distillation, environ 500 ml de solvant Au résidu, on ajoute avec agitation intense, entre 35 et 40 o Cg une solution de 191 g ( 1,31 mole) du composé préparé selon l'exemple 3 dans 200 ml de benzène On

agite encore le mélange pendant 10 minutes, puis on le refroi-

dit Au mélange contenant du précipité, on ajoute 230 ml d'acide acétique glacial et 1800 ml d'eau On sépare la phase

organique On ajoute à la phase aqueuse de l'acide chlorhydri-

que aqueux concentré et on extrait en secouant à deux reprises avec 300 ml de benzène On lave les phases benzène réunies avec un mélange de 40 ml d'acide chlorhydrique concentré et 350 ml d'eau, puis à deux reprises avec chaque fois 400 ml d'eau, on

filtre et on chasse le benzène de la phase organique par dis-

tillation sous vide On ajoute au résidu 600 ml de dichloro-

méthane, on chasse celui-ci par distillation, puis on ajoute 600 ml de nheptane et on le chasse également par distillation et finalement, on chasse également par distillation au bain d'huile ( 135 à 140 C) l'excès de malonate de diéthyle (point d'ébullition: 70 à 80 C/0,53 mbar, environ 230 ml) On

refroidit le résidu et on le cristallise en le laissant reposer.

Rendement: 292 g ( 83 %) du composé du titre.

Point d'ébullition: 140 à 144 C/0,53 mbar.

Point de fusion: 56 C (éther/n-hexane = 1:1).

RMN de 1 H (CDC 13): 6 1,3 t ( 3 H), 2,7 S ( 3 H), 4,25 q ( 2 H),

4,9 S ( 1 H), 8,5 S ( 1 H).

Exemple 5

3-( 5-méthylisoxazol-4-yl)-5-hydroxy-4-isoxazolecarboxylate d'éthyle On fait bouillir pendant 5 heures 292 g ( 1,08 mole) du composé préparé selon l'exemple 4 dans 1 litre d'éthanol avec 100 g ( 1,45 mole) de chlorhydrate d'hydroxylamine On concentre le mélange par évaporation sous vide, on dissout le résidu à chaud dans 1,2 litre de dichlorométhane et on filtre la solution On lave le précipité séparé par filtration avec 2 x 200 ml de dichloréthane chaud et on réunit le liquide de lavage au filtrat On lave la solution avec 2 x 300 ml d'eau et on concentre la phase organique sous vide Au résidu d'évaporation, on ajoute 750 ml de dichlorométhane, on chasse celui-ci par distillation, on triture le résidu avec 120 ml d'acétate d'éthyle et on laisse reposer à O C On sépare les cristaux par filtration, on les lave avec 2 x 25 ml d'acétate d'éthyle froid puis avec 2 x 200 ml de n-hexane et on les

sèche à l'air.

Rendement: 154 g ( 62 %) du composé du titre.

Point de fusion: 153 à 154 C (acétate d'éthyle) RMN de 1 H (diméthylsulfoxyde-d 6): 1,1 t ( 3 H), 2,4 S ( 3 H) 4,0 q ( 2 H),8,6 S ( 1 H)

11,0 S ( 1 H).

Exemple 6

3-( 5-méthylisoxazol-4-yl)-4,5-dihydroisoxazol-5 -one On fait bouillir pendant 15 minutes, 154 g ( 0,646 mole) du composé préparé selon l'exemple 5, dans 650 mi d'acide acétique glacial en présence de 14 ml d'acide sulfu- rique concentré Une fois que le dégagement intense de CO 2 a cessé, on ajoute à la solution 40 g d'acétate de sodium et on concentre le mélange par évaporation sous vide Au résidu d'évaporation, on ajoute 300 ml d'eau et on extrait en secouant une fois avec 500 ml puis deux fois avec chaque fois 300 ml de dichlrométhane On réunit les phases organiques, on les lave à deux reprises avec chaque fois 250 ml d'eau et on

concentre la phase organique par évaporation 500 ml de dichlo-

rométhane, puis 300 ml de n-heptane sont éliminés par distil-

lation, au-dessus du résidu On recristallise le résidu dans ml de 2propanol On sépare les cristaux par filtration,

on les lave à deux reprises avec chaque fois 15 ml de 2-propa-

nol glacé, puis à deux reprises avec 75 ml de n-hexanol et on

les sèche à l'air.

Rendement: 93,4 g ( 87 %) du composé du titre.

Point de fusion: 94 à 95 C.

RMN 1 H (CDC 13): 2,7 S ( 3 H), 3,8 S ( 2 H), 8,4 S ( 1 H).

Exemple 7

Acide ( 5-méthyl-4-cyano-3-isoxazole)-acétique A la solution de 57 g ( 1, 42-mole) d'hydroxyde de sodium dans 350 ml d'eau, on ajoute à 25 C en une fois 93,4 g ( 0,563 mole) du composé préparé selon l'exemple 6 On agite le mélange pendant 2 minutes et la température s'élève à environ C On refroidit le mélange avec de l'eau glacée et on y ajoute 145 ml d'acide chlorhydrique concentré Apres avoir refroidi à nouveau le mélange, on l'extrait tout d'abord par

350 ml puis à deux reprises chaque fois par 150 ml de dichlo-

rom thane On lave la phase organique avec 2 x 80 ml de solu-

tion aqueuse saturée de chlorure de sodium et on concentre la

phase organique par évaporation sous vide 250 ml de dichlo-

rométhane, puis 150 ml de n-hexane sont éliminés par distil-

lation au-dessus du résidu Le résidu cristallise au repos.

Rendement: 91,5 g ( 98 %) du composé du titre.

Point de fusion: 90 à 91 C (benzène).

RMN del H (CDC 13): 2,6 S ( 3 H), 4,0 S ( 2 H).

Exemple 8

Acide ( 5-méthyl-4-carboxy-3-isoxazole)-acétique On fait bouillir pendant 3 heures 91,5 g ( 0,55 mole) du composé préparé selon l'exemple 7 dans un mélange de 100 ml d'eau et 100 ml d'acide chlorhydrique concentré On refroidit le mélange, on sépare par filtration le produit précipité, on

le lave avec 2 x 40 ml d'eau glacé et on le sèche à l'air.

Rendement: 95,7 g ( 92 %) du composé du titre.

Point de fusion: 230 à 231 C (eau) -

RMN de 1 H (diméthylsulfoxyde-d 6): 2,4 S ( 3 H), 3,55 S ( 2 H).

Exemple 9

( 5-méthyle-4-éthoxycarbonyl-3-isoxazole)-acétate d'éthyle a) On fait bouillir pendant 8 heures 95,7 g ( 0,517 mole) du composé préparé selon l'exemple 8 dans un mélange de 550 ml d'éthanol et 160 ml d'acide sulfurique concentré Puis on verse le mélange dans un mélange de 500 g de glace et 1500 ml d'eau et on extrait tout d'abord une fois par 500, puis deux fois par chaque fois 250 ml de dichlorométhane On lave à deux reprises la phase organique avec chaque fois 400 ml d'eau puis on concentre par évaporation sous vide 500 ml de dichlorométhane, puis 250 ml de n-hexane sont éliminés par distillation, au-dessus du résidu et on purifie le résidu obtenu,

par distillation sous vide.

Rendement: 91,3 g ( 73 %) du composé du titre.

Point d'ébullition: 113 à 115 C ( 0,27 mbar).

Point de fusion: 21 C.

RMN de H (CHC 13): 1,22 t ( 3 H), 1,30 t ( 3 H), 2,6 S ( 3 H),

3,85 S ( 2 H), 4,15 q ( 2 H), 4,25 q ( 2 H).

b) On fait bouillir au reflux pendant 16 heures 32 g ( 193 mnmoles) de l'acide ( 5-méthyl-4-cyano-3-isoxazole)-acétique préparé selon l'exemple 7 dans un mélange de 150 ml d'éthanol et 75 mil d'acide sulfurique concentré On verse le mélange dans un mélange de 250 ml d'eau et 250 g de glace, puis on extrait d'abord par 150 ml, ensuite à deux reprises chaque fois par 100 ml de dichlorométhane On lave la phase organique d'abord avec 200 ml puis avec 100 ml d'eau et ensuite, on chasse le dichlorométhane par distillation On ajoute à nouveau au résidu 200 ml de dichlorométhane et on chasse celui-ci

également par distillation.

Rendement: 22 g ( 47 %) du composé du titre; les données

physiques concordent avec celles du produit obtenu selon l'exem-

ple 9 a).

Exemple 10

f 5-méthyl-4 (n-butoxycarbony I) -3-isoxazole J-

acétate de n-butyle.

On opère de la façon indiquée à l'exemple 8 mais on utilise comme réactif non pas l'éthanol, mais un mélange de n-butanol et de benzène et on élimine de façon continue l'eau

qui se forme.

Rendement: 74 %

Point débullition: 130 à 132 C/0,13 mbar.

M 4 N de 1 H (CDC 13) 6 0,90 à 1 005 m ( 6 H), 1,15 à 1,90 m ( 8 H) 2,65 S ( 3 H), 3,85 S ( 2 H) et 4,15 q ( 4 H) o

Exemple 11 il

( 5-méthyl-4-cyano-3-isoxazole)-acétate d'étyle.

On agite avec refroidissement à I'eau 20 g ( 120 mmoles) de l'acide ( 5mêthyl-4-cyano-3-isoxazole) -acétique préparé selon l'exemple 7 dans 100 ml de dioxanne en présence de 18 ml ( 130 nmoles) de triéthylamine En l'espace de 5 minutes, on ajoute goutte à goutte une solution de 12,7 ml ( 130 mmoles) de chloroformiate d'éthyle dans 20 ml de dioxanne anhydreo Au bout de 10 minutes d'agitation, on sépare par filtration le chlorhydrate de triéthylamine précipité On fait bouillir

le filtrat pendant 30 minutes puis on le concentre par évapo-

ration sous vide On triture le résidu avec 50 ml d'eau et on l'extrait par 3 x 80 ml de dichlorométhane On lave la phase organique avec 2 x 30 ml d'eau, puis on la concentre par évaporation 150 ml de dichlrométhane, puis 75 ml de n-hexane

sont éliminés par distillation, au-dessus du résidu.

Rendement: 21,5 g ( 92 %) du composé du titre.

Point d'ébullition: 112 à 114 C/0,53 mbar.

-1 IR: 2300, 1740 cm RMN de H (CD C 13): 6 1,25 t ( 3 H), 2,60 S ( 3 H), 3,75 S ( 2 H),

4,25 q ( 2 H).

Exemple 12 N-benzyl-( 5-méthyl-4-cyano-3-isoxazole)-acétamide

On fait bouillir 2 g ( 12 mmoles) de l'acide ( 5-méthyl-

4-cyano-3-isoxazole)-acétique préparé selon l'exemple 7 dans ml de benzène anhydre en présence de 2,7 g ( 13 mmoles) de pentachlorure de phosphore On concentre alors la solution par évaporation sous vide On ajoute au résidu 20 ml de

n-heptane à 60 'C et on retire l'huile qui se sépare ( 2,1 g).

On dissout l'huile dans 10 ml de dioxanne anhydre et on ajoute à la solution 2,3 ml ( 20 mmoles) de benzylamine On laisse reposer le mélange 10 minutes, puis on dilue le mélange, qui contient un précipité, avec 60 ml d'eau On sépare le précipité par filtration, on le lave à l'eau, on le sèche puis on le recristallise dans 20 ml de 2-propanol o

Rendement: 2,3 g ( 90 %) du composé du titre.

Point de fusion: 143 Co IR: 3300, 2310, 1645 cm 1 RMN de 1 H (CDC 13): 6 2,50 S ( 3 H), 3,60 S ( 2 H), 4,35 d ( 2 H),

6,40 m ( 1 H), 7,15 S ( 5 H).

Exemple 13

( 5-méthyl-4-cyano-3-isoxazole)-acétanilide On fait réagir, de la façon décrite à l'exemple 12,

g ( 60 mmoles) de l'acide ( 5-méthyl-4-cyano-3-isoxazole)-

acétique préparé selon l'exemple 7 sur 13,5 g ( 65 mmoles) de pentachlorure de phosphore On dissout le chlorure d'acide brut huileux dans 20 ml de dioxanne anhydre et en refroidissant à l'eau glacée, on y ajoute goutte à goutte, en l'espace de minutes, la solution de 11 ml ( 120 mmoles) d'aniline frai- chement distillée dans 30 ml de dioxanne anhydre On agite le mélange pendant 15 minutes à la température ambiante puis on le dilue avec 100 ml d'eau On sépare par filtration le produit précipité, on le lave à deux reprises chaque fois avec ml d'eau, on le sèche puis on le recristallise dans 80 ml d'éthanol.

Rendement: 8,5 g ( 60 %) du composé du titre.

Point de fusion 175 C -

IR: 3250, 2300, 1660 cm lo RMN de 1 H (diméthylsulfoxyde-d 6): 6 2,60 S ( 3 H), 3,95 S ( 2 H),

7,00 à 7,65 m ( 5 H).

Exemple 14

N-1 ( 5-méthyl-4-cyano-3-isoxazole)-acéty 17-morpholine On fait réagir, de la façon décrite à l'exemple 12, g de l'acide ( 5-méthyl-4-cyano-3isoxazole)-acétique

préparé conformément à l'exemple 7, avec ( 65 mmoles) de penta-

chlorure de phosphore On dissout le chlorure d'acide brut

huileux dans 25 ml de dioxanne anhydre et on introduit la solu-

tion goutte à goutte, en l'espace de 2 minutes, dans une solu-

tion de 10 ml ( 115 mmoles) de morpholine dans 25 ml de dioxanne On chasse le dioxanne par distillation sous vide et on délaie le résidu avec 30 ml d'eau On extrait le mélange

aqueux par 3 x 30 mi de chloroforme, on sépare la phase orga-

nique, on la lave à deux reprises avec chaque fois 50 ml d'eau puis on la concentre par évaporation sous vide On ajoute au résidu 100 ml de dichlorométhane et on chasse alors celui-ci par distillation On recristallise le produit dans 60 ml de

2-propanol.

Rendement: 7,1 g ( 50 %) du composé du titre.

Point de fusion: 130 à 131 C.

IR: 2280, 1640 cm 1

RMN de 1 H (CD C 13): 6 2,55 S ( 3 H), 3,60 S ( 8 H), 3,75 S ( 2 H).

Exemple 15

N-benzyl-( 5-méthyl-4-éthoxycarbonyl-3-isoxazole)-acétamide On agite pendant 90 minutes au bain d'huile ( 185 à

C) un mélange de 50 g ( 207 mmoles)du ( 5-méthyl-4-éthoxy-

carbonyl-3-isoxazole)-acétate d'éthyle préparé selon l'exemple

9 et 23 ml ( 209 mmoles)de benzylamine, puis on le refroidit.

On triture le produit qui se sépare avec 100 ml de n-hexane

puis on le filtre.

Rendement: 5,4 g ( 91 %) du composé du titre.

Point de fusion: 124 à 125 C ( 2-propanol).

RMN de H (CDC 13): 1,30 t ( 3 H), 2,60 S ( 3 H), 3,75 S ( 2 H),

* 4,20 q ( 2 H), 4,35 d ( 2 H), 7,15 S ( 5 H).

Exemple 16

6,7-dihydro-4 H-pyrano l 3,4-clJ isoxazole-4,6-dione On fait bouillir pendant 2 minutes 37 g ( 200 mmoles) de l'acide ( 5-méthyl-4-carboxy-3isoxazole)-acétique dans ml d'anhydride acétique, puis on chasse l'excès d'anhydride acétique par distillation au bain-marie ( 80 C Io On dissout le résidu dans 100 ml de toluène anhydre et on laisse reposer

la -solution une nuit en réfrigérateur On sépare par filtra-

tion la substance précipitée et on la lave avec 2 x 15 ml de toluène glacé, puis avec 2 x 30 ml de n-hexane et alors on la sèche.

Rendement: 22,5 g ( 67 %) du composé du titre.

Point de fusion: 170 à 172 C (décomposition).

IR: 1780, 1750 cm

RMN de 1 H (diméthylsulfoxyde-d 6): 6 2,40 S ( 3 H), 3,55 S ( 2 H).

Exemple 17

(E)-2-acétyl-3-amino-2-pentènedioate de diéthyle On hydrogène à la pression atmosphérique et à la température ambiante ( 150 à 180 minutes) 91,3 g ( 0,379 mole) du composé obtenu selon l'exemple 9 a) ou b) dans 800 g

d&éthanol en présence de 4 g de palladium sur charbon activé.

On élimine le catalyseur par filtration, on concentre le

filtrat par évaporation sous vide et on élimine par distil-

lation 100 ml de n-hexane, au-dessus du résidu Le résidu

obtenu se solidifie à O C.

Rendement: 91,2 g ( 98 %) du composé du titre.

Point d'ébullition: 147 à 149 C/0,53 mbar.

Point de fusion: 41 à 42 C (éther/n-hexane).

Analyse élémentaire pour Cll H 17 NO 5 (M = 243,26).

Calculée, %: C 54,31 H 7,05 N 5,76 trouvée, %: C 54,45 H 7,10 N 5,59 RMN de H (CDC 13): 6 1,25 t ( 3 H), 1,30 t ( 3 H), 2,28 S ( 3 H),

3,55 S ( 2 H), 4,12 q ( 2 H), 4,18 q ( 2 H).

Exemple 18

(Z)-3-amino-4-cyano-5-oxo-N-benzyl-hexénamide On hydrogène à la température ambiante et à la pression atmosphérique une solution de 9 g ( 35,2 mmoles) de la N-benzyl-( 5-méthyl-4-cyano-3-isoxazole)-acétamide préparée selon l'exemple 12 dans 200 ml de méthanol, en présence de 1 g de palladium sur charbon activé, jusqu'à l'achèvement de l'absorptiond'hydrogène On élimine alors le catalyseur par filtration, on concentre le filtrat par évaporation et on

recristallise le résidu dans 100 ml de 2-propanol.

Rendement: 7,5 g ( 83 %) du composé du titre.

Point du fusion: 163 C.

RMN de H (CDC 13) 6 2,15 S ( 3 H), 3,40 S ( 2 H), 4,30 d ( 2 H), 7,15 S ( 5 H), 8,55 m ( 1 H) Exemple 19 (Z)-3-amnino-4-cyano-5-oxo-3-hexénanilide De la façon décrite à l'exemple 18, on hydrogène

7,2 g ( 29,8 mamoles) de la ( 5-méthyl-4-cyano-3-isoxazole)-

acetanilide préparée selon l'exemple 13 dans 120 ml de dioxan-

ne à '60 C.

Rendement: 5,6 g ( 77 %) du composé du titre.

Point de fusion: 226 C (éthanol).

RMIN de 1 H (diméthylsulfoxyde-d 6): 6 2,15 S ( 3 H), 3,60 S ( 2 H), 7,00 à 7,65 m ( 5 H)

9,10 m ( 1 H).

Exemple 20

N-/ (Z)-3-amino-4-cyano-5-oxo-3-hexénoy 17-morpholine De la façon décrite à l'exemple 18, on hydrogène

7 g ( 30 mmoles) de la N-( 5-méthyl-4-cyano-3-isoxazole)-acétyl-

morpholine préparée selon l'exemple 14 dans 75 ml de métha- nol.

Rendement: 4,5 g ( 64 %) du composé du titre.

Point de fusion: 171 C ( 2-propanol).

RMN de 1 H (diméthylsulfoxyde-d 6): 6 1,95 S ( 3 H), 3,30 S ( 10 H),

8,80 S ( 1 H).

Exemple 21

2-acétyl-3-amino-4-(N-benzylcarbamoyl)-2 (E)-

buténoate d'éthyle De la façon décrite à l'exemple 18, on hydrogène

50 g ( 165 mmoles) de la N-benzyl-( 5-méthyl-4-éthoxycarbonyl-

3-isoxazole)-acétamide préparée selon l'exemple 15 et on

isole le produit de la même façon -

Rendement: 50 g ( 99 %) du composé du titre.

Point de fusion: 126 à 127 C ( 2-propanol/n-hexane = 1:2).

-1 IR: 3250 à 3050, 1690, 1650 cm RMN H (CDC 13): 6 1,20 t ( 3 H), 2220 S ( 3 H), 3,30 S ( 2 H), 4,15 q ( 2 H), 4,30 d ( 2 H), 7,10 S ( 5 H),

7,65 m ( 9 H).

Exemple 22

3-amino-4-cyano-5-oxo-3 (Z)-hexénoate d'éthyle De la façon décrite à l'exemple 18, on hydrogène 11 g ( 56,6 mmoles) du ( 5-méthyl-4-cyano-3isoxazole)-acétate

d'éthyle préparé selon l'exemple 11 et on isole le produit.

Rendement: 11 g ( 99 %) du composé du titre.

Point de fusion: 70 à 71 C (éther diéthylique) IR: 3280, 3100, 2260, 1730 cm-1 RMN de 1 H (CD C 13): 6 1,25 t ( 3 H), 2,30 S ( 3 H), 3,55 S ( 3 H),

4,15 q ( 2 H), 7,95 m ( 1 H), 11,0 m ( 1 H).

Exemple 23

Chlorhydrate d'acide ( 2 RS, 3 RS, 4 RS)-4-(benzylamino)-2-méthyl-

6-oxo-tétrahydropyranne-3-carboxylique A la solution de 16 g ( 53 mmoles} du composé préparé selon l'exemple 21 dans 150 ml d'acide acétique glacial, on ajoute à la température ambiante, par petites portions, en agitant en l'espace de 30 minutes, 9 g (environ 120 mmoles) de cyanotrihydroborate de sodium à environ 90 % On agite encore le mélange 3 heures à la température ambiante et finalement 10 minutes au bain-marie ( 80 C) Au mélangé refroidi à la

température ambiante, on ajoute 6,5 ml ( 60 mmoles) de benzal-

déhyde et on laisse reposer 12 heures à la température ambiante.

Puis, en agitant, en l'espace de 30 minutes, on ajoute à nouveau 5,5 g (environ 75 mmoles) de cyanotrihydroborate de sodium à environ 90 %, par petites portions On agite le

mélange 3 heures à la température ambiante, puis on le concen-

tre par évaporation sous vide et on ajoute au résidu 300 ml de n-heptane On chasse celui-ci par distillation Puis on ajoute au résidu 300 ml d'acétate d'éthyle et ensuite, goutte

à goutte et avec précaution, 300 ml de solution aqueuse d'hydro-

gênocarbonate de potassium à 10 % Apres avoir ajouté 30 g d'hydrogénocarbonate de potassium solide, on séparé la phase organique On extrait à deux reprises la phase aqueuse en secouant chaque fois avec 200 ml d'acétate d'éthyle On lave les phases organiques réunies, d'abord avec 200 ml puis avec ml de solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium à %, puis on concentre par évaporation sous vide On fait

bouillir le résidu pendant 3 heures avec 150 ml d'acide chlo-

rhydrique aqueux concentré On concentre le mélange par évaporation sous vide, on triture le résidu solide avec ml d'acétone et on laisse reposer 5 minutes On sépare le produit par filtration, on le lave à deux reprises chaque fois avec 25 ml d'acétone, puis on le triture à deux reprises chaque fois avec 30 ml d'eau, on le sépare par filtration

et on le sèche a l'air à 80 'C.

Rendement: 6,7 g ( 42 %) du composé du titre.

Point de fusion: 163 à 164 C (décomposition).

RMN de 1 H (diméthylsulfoxyde-d 6) + CD C 13): 6 1,31 d ( 3 H); J = 5,6 Hz; 3,08 dd + 3,28 de ( 2 H, J = 15,5 Hz et 8,0 Hz d'une part, 15,5 Hz et 9 Hz de l'autre); 3,38 dd ( 1 H, J = 3 Hz et 3,5 Hz); 4,04 dt ( 1 H, J = 3 Hz et 8 Hz); 4,21 S ( 2 H); 5,24 dq ( 1 H,

J = 3,5 Hz et 6 Hz); 7,32 à 7,73 m ( 5 H).

Ainsi que cela ressort de ce qui précède, l'inven-

tion ne se limite nullement à ceux de ses modes de mise en oeuvre, de réalisation et d'application qui viennent d'être décrits de façon plus explicite; elle en embrasse au contraire toutes les variantes qui peuvent venir à l'esprit du technicien en la matière, sans s'écarter du cadre, ni de

la portée de la présente invention -

Claims

REVENDICATIONS

1 Procédé de préparation de nouveaux dérivés d'isoxazole de formule générale (I) ci-après: X y-CH 2 ( 1) CH 3 dans laquelle: X et Y représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe nitrile, un groupe carboxyle éventuellement activé ou des groupes de formules -COOZ ou CONRR' dans lesquelles Z représente un groupe alkyle comportant de 1 à 6 atomes de carbone, R et R' représentent des atomes d'hydrogène ou des groupes phényle ou benzyle ou forment avec l'atome d'azote un hétérocycle, ou X et Y forment ensemble un groupe anhydride de formule

O-C-O- =O.

lequel procédé est caractérisé en ce que l'on fait réagir le composé de formule (II) et/ou (I Ia) ci-après: O H Ho H 3 C (II) (I Ia) avec une base forte, obtenant ainsi le produit qui contient comme substituant Y un groupe carboxyle et comme substituant X un groupe nitrile et qu'alors: a) on isole ce composé, ou b) si on le désire, on hydrolyse et on isole le composé

22 -

de formule générale (I) contenant comme substituants X et Y des groupes carboxyle, obtenu, ou c) si on le désire, on active le groupe carboxyle du produit préparé selon le procédé a), éventuellement on isole le composé de formule générale (I) contenant comme substitu- ant Y un groupe carboxyle activé, obtenuou on le fait réagir avec une amine propre à céder un groupe -NRR' dans lequel la signification de R et R' est la même que ci-dessus et on isole le composé de formule générale (I) contenant comme substituant X un groupe nitrile et comme substituant Y un groupe - CONRR', obtenu, ou d) si on le désire, on fait réagir le produit obtenu selon le procédé a) ou b), en présence d'un catalyseur, avec un alcanol comprenant de 1 à 6 atomes de carbone et on isole le composé de formule générale (I) contenant comme substituants X et Y des groupes de formule - COOZ, obtenu, ou e) si on le désire, on fait réagir le produit préparé selon le procédé b) avec un agent déshydratant et on isole

le composé de formule générale (I) dans lequel X et Y repré-

sentent ensemble un-groupe anhydride d'acide, obtenu, ou f) si on le désire, on fait réagir le produit obtenu selon le procédé d) avec une amine propre à céder un groupe -NRR' dans lequel la signification de R et R' est la même que ci-dessus et on isole le composé de formule générale (I) contenant comme substituant Y un groupe -CONRR' et comme

substituant X un groupe -COOZ, obtenu.

2 Procédé selon la revendication 1 a), carac-

térisé en ce qu'on utilise, comme base forte, un hydroxyde

alcalin ou un alcoolate alcalin.

3 Procédé selon la revendication 1 b), carac-

térisé en ce que l'on conduit l'hydrolyse sous forme d'hydro-

lyse acide.

4 Procédé selon la revendication 1 c), carac-

térisé en ce qu'on utilise un halogénure de phosphore pour

activer le groupe carboxyle.

Procédé selon l'une des revendications 1 c),

ou 1 f), caractérisé en ce qu'on utilise comme amine, l'aniline,

la benzylamine ou la morpholine.

6 Procédé selon l'une des revendications 1 c)

ou 4, caractérisé en ce qu'on utilise pour activer le groupe carboxyle, le chloroformiate d'éthyle et l'on isole le composé de formule générale (I), contenant comme substituant

X un groupe nitrile et comme substituant Y un groupe éthoxy-

carbonyle, obtenu.

7 Procédé selon la revendication 1 d), carac-

térisé en ce que l'on utilise comme catalyseur un acide minéral.

8 Procédé selon la revendication 1 e), carac-

térisé en ce que l'on utilise comme agent déshydratant un

anhydride d'acide.

9 Composés de formule générale (I) À * X y-CH 2 (I) dans laquelle: X et Y représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe nitrile, un groupe carboxyle éventuellement activé ou des groupes de formules -COOZ ou CONRR' dans lesquelles Z représente un groupe alkyle comportant de 1 a 6 atomes de carbone, R et R' représentent des atomes d'hydrogène ou des groupes phényle ou benzyle ou forment avec l'atome d'azote un hétérocycle, ou X et Y forment ensemble un groupe anhydride de formule

O=C-O-C=O.

l l

Acide ( 5-méthyl-4-cyano-3-isoxazole)-

acétique.

11 l Acide ( 5-méthyl-4-carboxy-3-isoxazole)-

acétique.

12 ( 5-Mé thyl-4-éthoxycarbonyl-3 isoxazole) -

acétate d'éthyle.

13 f-5-méthyl-4 (n-butoxycarbonyl) -3-isoxazole 7-

acétate de n-butyle.

14 N-benzyl ( 5-méthyl-4-cyano-3 isoxazole)-

acétamnide.

( 5-méthyl 4-cyano-3 isoxazole) -acétanilide.

16 ( 5-mnéthyl-4-cy'ano-3-isoxazole) -acétate

d'éthyle.

17 N-/-( 5-znéthyl-4-cyano-3-isoxazole) -acétyg 7-

morpholine.

18 N-benzyl-(< 5-méthyl-4-éthoxycarbonyl-3-isoxa-

zole) -acétamnide.

19 6,7-dihydro-4 H-pyranno 3 4-c isoxazole-

4, 6-dione.