DE3405422A1 - Isoxazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie deren verwendung - Google Patents
Isoxazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie deren verwendungInfo
- Publication number
- DE3405422A1 DE3405422A1 DE19843405422 DE3405422A DE3405422A1 DE 3405422 A1 DE3405422 A1 DE 3405422A1 DE 19843405422 DE19843405422 DE 19843405422 DE 3405422 A DE3405422 A DE 3405422A DE 3405422 A1 DE3405422 A1 DE 3405422A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- group
- general formula
- compound
- isoxazole
- isolated
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 40
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical class C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 70
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 23
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 11
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 7
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 150000002545 isoxazoles Chemical class 0.000 claims description 5
- -1 phosphorus halide Chemical class 0.000 claims description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- FZERHIULMFGESH-UHFFFAOYSA-N N-phenylacetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC=C1 FZERHIULMFGESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 150000008064 anhydrides Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims description 4
- WKDDRNSBRWANNC-ATRFCDNQSA-N Thienamycin Chemical compound C1C(SCCN)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21 WKDDRNSBRWANNC-ATRFCDNQSA-N 0.000 claims description 3
- WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N Thienamycin Natural products C1C(SCCN)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(C(O)C)C21 WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 claims description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229960001413 acetanilide Drugs 0.000 claims description 2
- 125000004018 acid anhydride group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000047 product Substances 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 20
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 11
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 9
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N acetic anhydride Substances CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 3
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 2
- RMPKWCFHPRKUDX-QXMHVHEDSA-N (Z)-3-amino-4-cyano-5-oxo-N-phenylhex-3-enamide Chemical compound CC(=O)C(\C#N)=C(/N)CC(=O)Nc1ccccc1 RMPKWCFHPRKUDX-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- USTLPQHSZQBQTM-QPEQYQDCSA-N (Z)-3-amino-N-benzyl-4-cyano-5-oxohex-2-enamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)NC(\C=C(\C(C(C)=O)C#N)/N)=O USTLPQHSZQBQTM-QPEQYQDCSA-N 0.000 description 1
- LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 2,2-diethylpropanedioate Chemical compound CCC(CC)(C([O-])=O)C([O-])=O LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NUJNTWROJOXVNY-UHFFFAOYSA-N 3-(5-methyl-1,2-oxazol-4-yl)-4h-1,2-oxazol-5-one Chemical compound O1N=CC(C=2CC(=O)ON=2)=C1C NUJNTWROJOXVNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHHOPBFYKJDFJD-UHFFFAOYSA-N 4-(benzylamino)-2-methyl-6-oxooxane-3-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)C1C(C)OC(=O)CC1NCC1=CC=CC=C1 QHHOPBFYKJDFJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBNWPQXLFRMMEI-GQCTYLIASA-N 5-[3-[(e)-3-(3-hydroxy-2-methoxycarbonylphenoxy)prop-1-enyl]phenyl]-1,2-oxazole-3-carboxylic acid Chemical compound COC(=O)C1=C(O)C=CC=C1OC\C=C\C1=CC=CC(C=2ON=C(C=2)C(O)=O)=C1 UBNWPQXLFRMMEI-GQCTYLIASA-N 0.000 description 1
- VQBXUKGMJCPBMF-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1,2-oxazole-4-carboxylic acid Chemical compound CC=1ON=CC=1C(O)=O VQBXUKGMJCPBMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000066 S-methyl group Chemical group [H]C([H])([H])S* 0.000 description 1
- 150000003869 acetamides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000004213 low-fat Nutrition 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- ZVCDLGYNFYZZOK-UHFFFAOYSA-M sodium cyanate Chemical compound [Na]OC#N ZVCDLGYNFYZZOK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
- C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D261/12—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
Description
Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar RT. Budapest / Ungarn
Isoxazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie deren Verwendung
Die Erfindung betrifft neue Iaoxazolderivate der allgemeinen
Formel (I)
Y-CH2
(D
und ein Verfahren zu ihrer Hera teilung sowie deren Verwendung. In
der allgemeinen Formel (I) bedeuten
X und Y unabhängig Toneinander eine liitrilgruppe, gegebenenfalls aktivierte Carboxylgruppe oder Gruppen der
Formeln -COOZ oder -CONRH*, in denen Z eine AlkyI-
gruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen bedeutet, E und R1
Wasserstoff, eine Phenyl- oder Benzylgruppe 'darstellen
A 3069-67 To
oder mit dem Stickstoffatom zusammen einen Heterooyölua bilden oder,
X und ¥ bilden zusammen eine Anhydridgruppe der Formel
OeC-O-C-O.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind in erster Linie als Intermediäre des über ein breites Wirkungsspektrum verfügenden Antibiotikums Thienamycin verwendbar. Zu
diesem Zweck werden sie durch katalytisches Hydrieren in die entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel IX überführt,
in denen die Bedeutung von X und Y die gleiche wie oben ist.
Il ..0
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IX) werden reduziert, dann mit Benzaldehyd kondensiert und -erneut reduziert,
wodurch die Lactone der allgemeinen Formel (X) entstehen,
HOOC
HCl
die gemäß der Europa-Patentanmeldung Nr. 32 400 zu Thienamycin umgesetzt werden können.
Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) beziehungsweise (IX) aus leicht zugänglichen Ausgangsstoffen,
mit einfachen Verfahrensschritten, duroh eine eigenartige Methode doppelter Ringtransformation hergestellt
werden können; aus ihnen sind dann die Verbindungen der allgemeinen Formel (X) erhältlich.
Gemäß dem Verfahren wird zunächst der Acetessigester
der Formel (VIII)
C2HsOOC-C=CH-OC2H5
CH3
mit Hydroxylaminhydroohlorid in Gegenwart eines Säureekzeptors
zum Isoxazolderivat der Formel (VII)
(VII)
umgesetzt und aus diesem durch Hydrolyse die Isoxazolcarbonsäure
der Formel (VI) gebildet:
HOOC-
(VI)
H3C
Diese Verbindung wird an der Carboxylgruppe aktiviert. Als Aktivator kommen zum Beispiel Phosphorhalogenide, Thionylchlorid
oder Chlorameisens&ureester in Frage. Die auf .diese
Weise erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (V)
Il
Ί Il (V)
H3C1V
in der Q für Halogenatom oder Alkoxycarbonyloxygruppe mit
1-5 Kohlenstoffatomen steht, wird in Gegenwart von Magnesium, Kalium-tert.-butylat oder Alkalimetallalkoholat mit einem
Dialkyltnalonat zur Verbindung der allgemeinen Formel (IV)
und/oder (IVa) umgesetzt (Z » Alkylgruppe ait 1-6 Kohlenstoffatomen)
(IV)
ZOOC ZOOC
H3C
•Ν
(IVa)
Diese Tautolnereii werden dann mit Hydroxylaminhydroohlorid
zu Verbindungen der allgemeinen Forael (III) und/oder (Ilia)
zooc-
(III)
I t
!OCC-
-H
0 Π3~
(IHa)
umgesetzt und aus diesen mit Essigsäure in Gegenwart von Schwefelsäure oder einer anderen starken Säure die Verbindungen
der allgemeinen Formeln (II) und/oder (Ha) gebildet.
o·
.N
(II) (Ha)
In den allgemeinen Formeln (III), (lila), (II) und
(IXa) steht Z für eine Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatoaen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (II) und (Ha) sind die Ausgangsstoffe des Verfahrens gemäß der vorliegenden
Erfindung} aus ihnen wird mit einer starken Base die als Substituenten Y eine Carboxylgruppe, als Substituenten X
eine Nitrilgruppe enthaltende Verbindung der allgemeinen Formel (I) hergestellt, und duroh deren weitere Umsetzung
sind die übrigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) erhältlich.
Die hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formeln (V), (IV), (IVa), (III), (HIa), (II), (Ha) und (I) sind
neue Verbindungen. Unter den angewandten Reaktionsbedingujagen liegen
die taögliohen Tautomerpaare den Formeln (IV), (III) und
(II) entsprechend in tautomerer Form vor.
Gegenstand der Erfindung ist demnach ein Verfahren zur Herstellung der Isoxazolderivate der allgemeinen Formel
(I)
(D
X und Y unabhängig voneinander eine Nitrilgruppe, gegebenenfalls aktivierte Carboxylgruppe oder Gruppen der
Formeln -COOZ oder -COIiRR' darstellen, in denen Z eine
Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen bedeutet und R und R* Wasserstoff, eine Phenyl- oder Benzylgruppe t
deutet oder mit dem Stickstoffatom einen Heterocyclus
bilden oder
X und Y zusammen eine Anhydridgruppe der Formel 0-C-O-C=O bilden.
X und Y zusammen eine Anhydridgruppe der Formel 0-C-O-C=O bilden.
Für das Verfahren ist charakteristisch, daß man Verbindungen der Formeln (II) und/oder (Ha) mit einer starken Base umsetzt
und das erhaltene, als Substituenten Ϊ eine Carboxyl-
grupp« und ale Substituenten Σ ein· Nitrilgruppe enthaltende
Produkt
a) isoliert oder
b) gewünsohtenfalls hydrolysiert und die erhaltene,
als Substituenten I und Y Carboxylgruppen enthaltende Verbindung
der allgemeinen Formel (I) isoliert, oder
o) gewUnsohtenfalls das gemäß Verfahren a) hergestellte
Produkt an der Carboxylgruppe aktiviert, gegebenenfalls die erhaltene, als Substituenten Y eine aktivierte
Carboxylgruppe enthaltende Verbindung der allgemeinen Formel (I) isoliert oder mit einem zur Abgabe einer Gruppe -NRR'
- worin die Bedeutung von R und R' die gleiohe wie oben ist geeigneten
Amin umsetzt und die erhaltene, als Subatituenten
X eine Nitrilgruppe und als Subatituenten Y eine -CONRR' Gruppe enthaltende Verbindung der allgemeinen Formel (I) isoliert,
oder
d) gewünschtenfalls daa naoh dem Verfahren a) oder b)
erhaltene Produkt in Gegenwart eiaea Katalysators mit einem
Alkenol mit 1-6 Kohlenstoffatomen umsetzt und die erhaltene, als Substituenten X und Y Gruppen der Formel -COOZ enthaltende
Verbindung der allgemeinen Formel (I) isoliert, oder
• . e) gewUnachtenfalla das nach dem Verfahren b) hergestellte
Produkt mit einem wasserentziehenden Mittel umsetzt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I),
worin X und Y zusammen für eine Säureanhydridgruppe stehen, isoliert, oder
f) gewün8ohtenfalls das naoh dem Verfahren d) erhaltene
Produkt mit einem zur Abgabe einer Gruppe -URR'
- worin die Bedeutung von R und R' die gleiche wie oben ist geeigneten
Amin umsetzt und die erhaltene, als Substituenten Y eine Gruppe -COHRR' und als Subatituenten X eine Gruppe
-COOZ enthaltende Verbindung der allgemeinen Formel (I) isoliert.
Gemäß dem Verfahren a) setzt man die Verbindungen der Formeln (II) und/oder (Ha) mit einer atarken Baae um
—. 1 1 _
Il
und erhält eine Verbindung der allgemeinen Formel (I)
mit Y ■ Carboxylgruppe und I » Nitrilgruppe. Als starke
Baee verwendet taan Alkalihydroxyde, Alkalimetallalkoholate,
Diazabioyolot5.4-.0]undeo-5-en (DBU) usw.
Gemäß dem Verfahren b) wird das Produkt dea Verfahrens
a) hydrolysiert. Die Hydrolyse wird bevorzugt in Gegenwart einer Säure ausgeführt, jedoch ist auch basisone
Hydrolyse möglich. In dem erhaltenen Produkt stehen Y und X für COOH.
Im Sinne des Verfahrens o) wird das Produkt des
Verfahrens a) zunächst mit einem Carboxylgruppenaktivator behandelt. Als solcher kommen in erster Linie Phosphorhalogenide,
Thionylchlorid, Säureanhydride oder gemischte Anhydride in Präge. Die an der Carboxylgruppe aktivierte
Verbindung wird dann mit Verbindungen umgesetzt, die veresternde
Gruppen Z oder Gruppen -HRR' abgeben. Als Reagens werden bevorzugt Alkenole mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Anilin,
Benzylamin oder Morpholin eingesetzt. Verwendet man als Reagens ein Alkenol mit 1-6 Kohlenstoffatomen, so arbeitet
man in Gegenwart eines Säureakzeptora, vorzugsweise eines
tertiären Amins, Ist das Reagens ein Amin» so dient dessen
Überschuß als Säureakzeptor. Wurde als Aktivierungsmittel ein Alkyl-(chlorformiat) mit 1-5 Kohlenstoffatomen verwendet,
so erhält man in Gegenwart eines Säureakzeptors unmittelbar die als Substituenten Y eine Gruppe -COOZ
enthaltende Verbindung. Mit dem Verfahren o) sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I) erhältlich, die als
Substituenten I eine Nitrilgruppe und als Subatituenten Y eine Gruppe -COOZ oder -CONRR* enthalten.
Gemäß dem Verfahren d) wird das Produkt der Verfahren a) oder b) verestert. Als Esterbildner setzt man
bevorzugt Alkenole mit 1-6 Kohlenstoffatomen in Gegenwart
eines sauren Katalysators ein. In dem erhaltenen Produkt stehen Y und X für -COOZ.
GemäS dem Verfahren e) wird das Produkt dea Verfahrene b) mit einem wasserentziehenden Mittel behandelt.
Ale Solches werden bevorzugt Alkanoarbons&tlreanhydride
verwendet, und die Umsetzung wird bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise am Siedepunkt dea Reaktionsgemischea vorgenommen.
Bei der Umsetzung entsteht, eine Verbindung, in der Y und X zusammen eine Gruppe O«C-O-C«O bilden.
Im Sinne dea Verfahrens f) wird das Produkt des Verfahrens d) mit einem Amin umgesetzt, daa Gruppen -HRR'
abgibt. Die Umsetzung wird bei erhöhter Temperatur vorgenommen. In dem erhaltenen Produkt steht Y. für -CONRR' und
■X für -COOZ.
Die Produkte, erhalten nach einem beliebigen der erfindungsgemäßen Verfahren, können durah Reduktion zu
Verbindungen der Formel (IX) umgesetzt werden.
Das Verfahren wird an Hand der Beispiele 1-16 näher erläutert. Die Beispiele 17-22 veranschaulichen die Herstellung
der Verbindungen der Formel (IX). Das Beispiel zeigt die Herateilung der Verbindung der Formel (X). Die
Erfindung ist nicht auf die Ausführungsbeispiele beschränkt.
Beispiel 1
Athyl-(5-taethvl-4-isoxazol-carbo3;ylat)
Athyl-(5-taethvl-4-isoxazol-carbo3;ylat)
ti
350 g (1,88 Hol) dc-Athoxymethylen-aoetscetester
werden in 400 ml Äthanol gelöst. Die Lösung wird mit der Lösung von 154 g (2,2 Mol) Hydroxvlaminhjdrochlorid in
500' ml Wasser und mit 180 g (2,2 Mol) Natriumacetat versetzt und dann 30 Minuten lang gekooht. Das Reaktionsgemisch
wird in 2 Liter Wasser gegossen, die Phasen werden voneinander getrennt, die wäßrige Phase wird dreiaal mit
250 ml Dichlormethan ausgeschüttelt und die Dichlormethanlösung
zu der organischen Phase gegeben. Die organisohe Phase wird mit 2x300 inl Wasser gewaschen, die Phasen
werden voneinander getrennt, und das Dichlormethan wird im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand ist ohne Reinigung
für weitere Reaktionsachritte verwendbar.
Ausbeute» 281 g (96 %) der Titelverbindung Siedepunkt: 58-60 °C/0,3 mmHg
1H-NMR (CDCl3): Jl,4- t (3H), 2,7 β (3H), 4,25 q (2H), 8,5 a (IH).
5-Methyl-4-isoxazol-car'bonsäure
281 g (1,81 Mol) der gemäß Beispiel 1 hergestellten Verbindung werden in einem Geraisch aus 200 ml Eisessig,
200 ml Wasser und 200 ml konzentrierter wäßriger Salzsäure 8 Stunden lang gekocht. Dann wird das Reaktionsgemische
zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit 400 ml Aceton versetzt und erneut eingedampft. Der Rückstand
wird an der luft getrocknet.
Ausbeutes 201 g (87 %) der Titelverbindung Schmelzpunkt: 146-147 0C (Toluol)
Ausbeutes 201 g (87 %) der Titelverbindung Schmelzpunkt: 146-147 0C (Toluol)
Auf Grund des Schmelzpunktes und des IR-Spektrums ist die
Verbindung identisch mit der von Kochetkov u.a. beschriebenen
Verbindung (CA 1959 9187i).
S-Methyl-^-isoxazol-carbonsäurechlorid
Zu 201 g (1,58 Mol) der gemäß Beispiel 2 hergestellten Verbindung werden unter Rühren innerhalb von 10.Minuten
35Ο ml Thionylchlorid gegeben, dann wird das Reaktionsgemiaoh
auf dem Ölbad (120 0C) eine Stunde lang am Rückfluß
gekocht. Nach Abdestillieren des überschüssigen Thionylohlorids
im Vakuum wird der Rückstand durch Vakuumdestillation gereinigt.
Ausbeute: 191 g (83 %) der Titelverbindung
Siedepunkt: 100-102 °C/18 mmHg
Elementaranalyae für C5H4ClNO2 (M - 145,55) berechnet, %i C 41,26 H 2,77 N 9,68 Cl 24,36 gefunden, %x C 41,19 H 2,92 N 9,57 Cl 24,22
Elementaranalyae für C5H4ClNO2 (M - 145,55) berechnet, %i C 41,26 H 2,77 N 9,68 Cl 24,36 gefunden, %x C 41,19 H 2,92 N 9,57 Cl 24,22
Beiapiel 4
Athyl-[l-äthoxyoarbonyl-2-hydroxy-2-(5-methyliSöxazoi-4-yl)]-aorylat
66,5 g (2,73 Grammatom) Magneaiuaapäne werden in
einem Gemisch aus 175 ml Benzol, 20 ml Äthanol und 1 ml
Tetrachlorkohlenstoff gekocht. Dem koohenden Gemisch wird
innerhalb einer Stunde dea Gemisch von 436 ml (2,73 Mol)
η Diäthylmalonat, 600 ml Benzol und 140 ml Äthanol zugegeben,
und das Reaktionsgemisch wird weitere 3 Stunden lang gekooht. Dann werden aus dem Gemisch etwa 500 ml Lösungsmittel abdestilliert.
Zu dem Rückstand wird unter intensivem Rühren bei 35-40 0C die Lösung von 191 g (1,31 Mol) der gemäß
Beispiel 3 hergestellten Verbindung in 200 ml Benzol gegeben. Das Rsaktionsgemisch wird nooh 10 Minuten lang gerührt und
dann abgekühlt. Das niedersohlaghaltige Gemisoh wird mit
230 ml Eisessig und 1800 ml Wasser versetzt. Die organische
Phase wird abgetrennt. Die wäßrige Phase wird mit konzentrierter wäßriger Salzsäure versetzt und mit 2x300 ml Benzol
ausgeschüttelt. Die vereinigten benzolischen Phasen werden mit dem Gemisch von 40 ml konzentrierter Salzsäure und 350 ml
Wasser, danach zweimal mit' je 400 ml Wasser gewaschen,
filtriert, und aus der organischen Phase wird daa Benzol im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird mit 600 ml Dichlormethan
versetzt, dieses abdestilliert, dann werden 600 ml n-Heptan zugegeben, dies wird ebenfalls abdestilliert,
und schließlich wird der Überschuß des Diäthylmalonats auf
dem Ölbad (135-140 0C) ebenfalls abdestilliert (Siedepunkts
70-80 °C/0,4 mmHg, etwa 23Ο ml). Der Rückstand wird gekühlt
und durch Abstehen kristallisiert. Ausbeute: 292 g (83 %) der Titelverbindung
Siedepunkts 140-144 °C/0,4 mmHg
Schmelzpunkt» 56 °C (Ather/n-Hexan = 1:1) 1H-NMR (CDCl,) ·. (J" 1,3 t (3H), 2,7 S (3H), 4,25 q (2H), 4,9 a
Schmelzpunkt» 56 °C (Ather/n-Hexan = 1:1) 1H-NMR (CDCl,) ·. (J" 1,3 t (3H), 2,7 S (3H), 4,25 q (2H), 4,9 a
(IH), 8,5 s (IH).
Äthyl-C3-( 5-methyl-isoxazol-4~yl)-5-hydroxy-4-isöxaJ5ol-
oarboxylat]
292 g (1,08 Mol) der gemäß Beispiel 4 hergestellten
Verbindung werden in einem Liter Äthanol zusammen mit 100 g
(1,45 Mol) Hydroxylaminhydrochlorid 5 Stunden lang gekocht.
Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand warm in 1,2 Liter Diohlormethan gelöst und die Lösung filtriert,
Der abfiltrierte Niederschlag wird mit 2x200 ml warmem Dichlormethan gewaschen und die Waschflüssigkeit mit dem Piltrat vereinigt.
Die Lösung wird mit 2x300 ml Wasser gewaschen und die organische Phase im Vakuum eingedampft. Zu dem Eindampfrückstand
werden 750 ml Diohlormethan gegeben", dieses wird abdestilliert, der Rückstand mit 120 ml Athylacetat verrieben
und bei 0 C stehen gelassen. Die Kristalle werden abfiltriert,
ti
mit 2x25 ml kaltem Athylacetat und dann mit 2x200 ml n-Hexan
gewaschen und an der Luft getrocknet. Ausbeute: 154 g (62 #) der Titelverbindung
Schmelzpunkt: 153-154 0C (Athylacetat)
1H-NMR (DMSO-d6): cT 1,1 t (3H), 2,4 a (3H), 4,0 q (2H),
8,6 s (IH), 11,0 s (IH).
3-(5-Methyl-isoxazol-4-yl)-4,5-dihydroisoxazol-5-on
154 g (0,646 Hol) der gemäß Beispiel 5 hergestellten Verbindung werden in 650 ml Essigsäure in Gegenwart von 14 ml
konzentrierter Schwefelsäure 15 Minuten lang gekocht. Nachdem
die intensive CO -2ntwicklung aufgehört hat, versetzt man die Lösung mit 40 g Natriumacetat und dampft das Gemisch
im Vakuum ein. Zu dem Eindampfrückstand gibt man 300 ml
Wasser und schüttelt einmal mit 500 ml, dann zweimal mit je
300 ml Dichlormethan aus. Die organischen Phasen werden vereinigt, zweiaal mit je 250 ml Wasser gewaschen, und die organische
Phaae wird eingedampft. Über dem Rückstand werden zuerst 500 ml Dichlornethan, dann 300"ml n-Heptan abdestilliert.
Der Rückstand wird aus 130 ml 2-Propanol uakristallisiert.
Die Kristalle werden abfiltriert, zweimal mit je 15 ml
eiskaltem 2-Propanol, dann zweimal mit 75 ml n-Hexanol ge
waschen und an der Luft getrocknet«
Ausbeute« 93,4 g (87 %) der Titelverbindung
Schmelzpunkt j 94-95 °C
1H-NMR (CDCl3): <f 2,7 a (3H), 3,8 a (2H), 8,4 a (IH).
1H-NMR (CDCl3): <f 2,7 a (3H), 3,8 a (2H), 8,4 a (IH).
(5-Methjrl-4-cyano-3-isoxazol) -essigsäure
Zu. der mit 350 ml Wasser bereiteten Lösung von 57 g
(1,42 Mol) Natriumhydroxyd" werden bei 25 °C auf einmal
93,4 g (0,563 Mol) der gemäß Beispiel 6 hergestellten Verbindung
gegeben. Da3 Gemisch wird 2 Minuten lang gerührt, wobei die Temperatur auf etwa 70 0C ansteigt. Das Reaktionagemisch
v?ird mit Eiswasser gekühlt und mit 145 ml konzentrierter
Salzsäure versetzt. Ha oh erneutem Kühlen wird das Gemisch zuerst mit 350 ml, dann zweimal mit je I50 ml Dichlormethan
extrahiert. Die organische Phase wird mit 2x80 ml gesättigter wäßriger Hatriumchloridlösung gewaschen und die organische
Phase im Vakuum eingedampft. Über den Rückstand werden zuerst 25O ml Dichlorraethan, dann 150 ml η-Hexan abdestilliert. Der
Rückstand kristallisiert beim Stehen. Ausbeute: 91,5 g (98 %) der Titelverbindung
Schmelzpunkt: 9O-9I °C (Benzol)
1H-NMR (CDCl3): d 2,6 s (3H), 4,0 s (2H).
1H-NMR (CDCl3): d 2,6 s (3H), 4,0 s (2H).
(5*-Methvl-4-carboxy-3-isoxazol) -essigsäure
91i5 g (0,55 Mol) der gemäß Beispiel 7 hergestellten Verbindung werden in einem Gemisch aus 100 ml Wasser und
100 ml konzentrierter Salzsäure 3 Stunden lang gekooht. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, das ausgefallene Produkt abfiltriert,
mit 2x40 ml eiskaltem Wasser gewaschen und an der Luft getrocknete
Ausbeute? 95„7 g (92 %) der Titelverbindung
Schmelzpunkt: 230-231 0C (Wasser)
1H-NME (DKSO-dg): ς) 2,4 s (3H), 3,55 β (2H).
1H-NME (DKSO-dg): ς) 2,4 s (3H), 3,55 β (2H).
Beispiel 9
η
η
Athyl-(5-methyl-4-&thoxycarbonyl-3-isoxazol)-aoetat
a) 95,7 g (0,517 Mol) der gemäß Beispiel 8 hergeeteilten
Verbindung werden in einem Gemisoh aus 550 nl Äthanol und
160 ml konzentrierter Schwefelsäure 8 Stunden lang gekocht.
Dann wird das Reaktionsgeinisch in, eine Mischung aus 500 g Eia und 1500 ml Wasser gegossen und zuerst einmal mit 500, dann
zweimal mit je 250 ml Dichlormethan extrahiert. Die organische
Phase wird zweimal mit je 4-00 ml Wasser gewasohen und dann
im Vakuum eingedampft. Über dem RÜokstand werden zuerst 500 ml Diohlormethan, dann 250 ml η-Hexan abdestilliert, und der erhaltene
Rückstand wird durch Vakuumdestillation gereinigt. Ausbeute: 91,3 g (73 %) der Titelverbindung
Siedepunkt: 113-115 °C (0,2 mniHg)
Schmelzpunkt: 21 0C
Schmelzpunkt: 21 0C
1H-HKR (CDCl ): J 1,22 t (3H), 1,30 t (3H), 2,6 s (3H),
3,85 s (2H), 4,15 q (2H), 4,25 q (2H).
b) 32 g (193 mMol) der gemäß Beispiel 7 hergestellten
(5-Methyl-4-oyano-3-isoxazol)-essigsäure werden in einem
Gemisch aus 150 ml Äthanol und 75 ml konzentrierter Schwefelsäure 16 Stunden lang am Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch
wird in eine Mischung aus 250 ml Wasser und 250 g Eis gegossen
und dann zuerst mit 150 ml, anschließend zweimal mit je 100 ml
Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird erst mit
200 ml, dann mit 100 ml Waseer gewaschen und dann das Diohlormethan
abdestilliert. Der Rüokstand wird mit weiteren 200 ml Dichlormethan versetzt und auoh dieses abdestilliert.
Ausbeute: 22 g (47 %) der Titelverbindung; die physikalischen
Daten stimmen mit denen des gemäß Beispiel 9a) erhaltenen Produktes überein.
n-Butyl-[5-methyl-4-(n-butoxycarboixyl)-3-*isoxazolJ-acetat
Man arbeitet auf die im Beispiel 8 angegebene Weiae, setzt aber als Reagens nicht Äthanol, sondern ein Gsaiach
aus n-Butanol und Benzol ein und entfernt da3 entstehende Wasser kontinuierlich.
Ausbeutet 74 %
Siedepunkt» 130-132 °C/0,l mmHg
1H-NMH (CDCl3): J 0,90-1,05 m (6H), 1,15-1,90 m (8H),
2,65 a (3H), 3,85 a (2H) und 4,15 q (4H).
Beispiel 11
η
η
Athyl-(5-methyl-4-cyano-3-isoxazol)-acetat
20 g (120 mMol) der gemäß Beispiel 7 hergestellten
(5-Methyl-4-cyano-3-isoxazol)-essigaäure werden unter Wasserkühlung
in 100 ml Dioxan in Gegenwart' von 18 ml (130 mMol) Tri&thylamin gerührt. Innerhalb von 5 Minuten wird tropfenweise
die mit 20 ml wasserfreiem Dioxan bereitete Lösung von 12,7 ml (130 mMol) Chlorameisensäureäthylester zugegeben.
Nach lOtainütigem Rühren wird das ausgefallene Triäthylaminhydrochlorid
abfiltriert. Das Piltrat wird 30 Minuten lang gekocht und dann im Vakuum eingedampft. Der Eindampfrückstand
wird mit 50 ml Wasser verrieben und mit 3x80 ml Dichlormethan
extrahiert. Die organische Phase wird mit 2x30 ml Wasser gewaschen
und dann eingedampft. Über denTRückstand werden zuerst
150 ml Diohlormethan und dann 75 ml η-Hexan abdeBtilliert.
Ausbeute: 21,5 g (92 #) der Titelverbindung
Siedepunkts 112-114 °C/0,4 mmHg
IRs 2300, 1740 on"1
IRs 2300, 1740 on"1
1H-NMR (CDCl3): J 1,25 t (3H)1 2,60 s (3H), 3,75 a (2H),
4,25 q (2H).
H-Benzyl-(5-methyl-4-cyano-3-isoxazol)-acetamid
2 g (12 mMol) der gemäß Beispiel 7 hergestellten (5-Methyl-4-cyano-3-isoxazol)-essigsäure
werden in 20 ml wasserfreiem Benzol in Gegenwart von 2,7 g (13 mMol) Phosphorpentachlorid
gekocht. Dann wird die Lösung im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird ait 20 ml 60 0C warmem n-Heptan versetzt und
das sich abscheidende Öl (2,1 g) abgetrennt. Das Öl wird in 10 ml wasserfreiem Dioxan gelöst und die Lösung mit 2,3 ml
(20 oiMol) Benzylatnin versetzt. Man laßt das Gemisch 10 Minuten
lang stehen und verdünnt dann das niederaohlaghaltige
Gemisoh mit 60 ml Wasser. Der Niederschlag wird abfiltriert,
mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann aus 20 ml 2-Propanol
utnkristalliaiert.
Ausbeute: 2,3 g (90 %) der Titelverbindung Schmelzpunkt: 143 0C
IR: 3300, 2310, 1645 cm"1
IR: 3300, 2310, 1645 cm"1
1H-NMR (CDCl3): β 2,50 a (3H), 3,60 a (2H), 4,35 d (2H),
6,40 m (IH), 7,15 a (5K).
(5-Methyl-4-cyano-3-isoxazol)-acetanilid
10 g (60 mliol) der gemäß Beispiel 7 hergestellten
(5-Methyl-4-cyano-3-isoxazol)-essigsäure werden auf die im
Beispiel 12 beschriebene Weise mit 13,5 g (65 mliol) Phosphorpentaohlorid
umgesetzt. Das ölartige rohe Säurechlorid wird in 20 ml wasserfreiem Dioxan gelöst und unter Kühlung mit Siswasser
innerhalb von 5 Minuten tropfenweise mit der Lösung von 11 ml (120 mMol) frisoh destilliertem Anilin in 30 ml
wasserfreiem Dioxan versetzt. Das Reaktionagemisoh wird bei
Raumtemperatur 15 Minuten lang gerührt und dann mit 100 ml Wasser verdünnt. Das ausgeschiedene Produkt wird ebfiltriert,
zweimal mit je 20 ml Wasser gewaschen, getrocknet und dann aus
π
80 GaI Äthanol umkristallisiert.
80 GaI Äthanol umkristallisiert.
Ausbeute: 8,5 g (60 %) der Titelverbindung Schmelzpunkt: 175 0C
IR: 3250, 2300, 1660 cm"1
1H-NHR (DMSO-d6): S 2,60 s (3H), 3,95 S (2H), 7,00-7,65 m (5H).
N-[(5-5äethyl-4-cyano-3-iaoxazol)-acetyl]-morpholin
10 g der gemäß Beispiel 7 hergestellten (5-Methyl-4-oyano-3-isoxazol)-essigaäure
werden auf die im Beispiel 12 beschriebene Weise mit 13,5 g (65 mliol) Phosphorpentachlorid
umgesetzt. Das ölartige rohe Säureohlorid wird in 25 ml wasserfreiem Dioxan gelöst und die Lösung innerhalb von 2 Minuten
in die mit 25 ml Dioxan bereitete Lösung von 10 ml (115 raMol)
Morpholin eingetropft. Das Dioxan wird im Vakuum abdestilliert
und der Rüokstand mit 30 ml Wasser verrührt. Das
Genisoh wird mit 3x30 ml Chloroform extrahiert, die organische Phase wird abgetrennt, zweimal mit je 50 el WaäSer gewaschen
und dann im Vakuum eingedampft. Der Rüokstand wird mit 100 ml Dichlorraethan versetzt und dieses dann abdestilliert,
Das Produkt wird aus 60 ml 2-Propanol umkristallisiert. Ausbeutet 7,1 g (50 %) der Titelverbindung
Schmelzpunkt: 130-131 0C
IR: 2280, 1640 cm"1 ·
1H-NIiR (CDCl ): cf 2,55 s (3H), 3,60 s (8H), 3,75 β (2H).
IR: 2280, 1640 cm"1 ·
1H-NIiR (CDCl ): cf 2,55 s (3H), 3,60 s (8H), 3,75 β (2H).
N-Benzyl-(5-methyl-4-äthoxyoarbonyl-3-i80xazol)-acetamid
Ein Gemisch aus 50 g (207 mMol) des gemäß Beispiel 9
hergestellten Äthyl-(5-methyl-A-äthoxycarbonyl-S-isoxazol)-acetats
und 23 ml (209 mMol) BenzylaDin wird auf dem Ölbad (185-195 0C) 90 iilnuten lang gerührt und dann abgekühlt.
Das sich abscheidende Produkt wird mit 100 ml η-Hexan verrieben
und dann filtriert.
Auebeute: 5»4 g (91 %) der Titelverbindung
Schmelzpunkt j 124-125 0C (2-Propanol) 1H-NMR (CDCl3): J 1,30 t (3.H), 2,60 a (3H), 3,75 β (2H), 4,20 q
(2H), 4,35 d (2H), 7,15 β (5H).
6s7-Dihydro-4H-pyrano [3,4-c]isoxazol-4,6-dion
37 g (200 mMol) der gemäß Beispiel 8 hergestellten (5«-Methyl-4~carboxy-3-isoxazol)-essigsäure werden in 100 öl
Acetanhydrid 2 Minuten lang gekocht, dann wird der Übersohuß
des Acetanhydrid auf dem Wasserbad (80 0C) abdestilliert.
Der Rückstand wird in 100 ml wasserfreiem Toluol gelöst und die Lösung über Nacht im Kühlschrank Btehengelasaen. Die ausgefallene
Substanz wird abfiltriert und mit 2x15 ml eiskaltem Toluol, danach mit 2x30 ml η-Hexan gewaschen und dann getrocknet.
Ausbeute: 22,5 g (67 %) der Titelverbindung
Ausbeute: 22,5 g (67 %) der Titelverbindung
— O 1 _
έ.1
Schmelzpunkts 170-172 °C (Zersetzung)
IR: 1780, 1750 om"1
1H-NMR (DIiSO-D6): J 2,40 a (3H), 3,55 a (2H).
Diäthyl-(S)-2-acetyl-3-amino-2-pentendioat
91,3 g (0,379 Mol) der gemäß Beispiel 9a) oder b) erhal-
tenen Verbindung werden in 800 g Äthanol in Gegenwart von 4 g
Palladiumaktivkohle unter atmosphärischem Druck bei Raumtecperatur
hydriert (I5O-I8O Minuten). Der Katalysator wird
abfiltriert, das Filtrat im Vakuum eingedampft und über dem
Rückstand 100 ml η-Hexan abdestilliert. Der erhaltene Rückstand erstarrt bei 0 C.
Ausbeute: 91,2 g (98 %) der Titelverbindung
Ausbeute: 91,2 g (98 %) der Titelverbindung
Siedepunkt: 147-149 °C/0,4 mmHg
ο "
Schmelzpunkt: 41-42 C (Ather/n-Hexan) Elementaranalyse für C1-H17NO (M » 243,26) berechnet, %: C 54,31 H 7,05 N 5,76 gefunden, %: C 54,45 H 7,10 H 5,59 1H-NHR (CDCl ): c/ 1,25 t (3H), 1,30 t (3H), 2,28 a (3H),
Schmelzpunkt: 41-42 C (Ather/n-Hexan) Elementaranalyse für C1-H17NO (M » 243,26) berechnet, %: C 54,31 H 7,05 N 5,76 gefunden, %: C 54,45 H 7,10 H 5,59 1H-NHR (CDCl ): c/ 1,25 t (3H), 1,30 t (3H), 2,28 a (3H),
3,55 a (2H)f 4,12 q (2H), 4,18 q (2H).
(Z)-3-Amino-4-cyano-5-oxo-hexensäure-benzylamid
Die mit 200 ml Methanol bereitete Lösung von 9 g (35,2 mliol) des gemäß Beispiel 12 hergestellten N-Benzyl-(5-methyl-4-cyano-3-isoxazol)-acetaraids
wird in Gegenwart von 1 g Palladiumaktivkohle bei Raumtemperatur unter atmosphärischem
Druck bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnähme hydriert.
Dann wird der Katalysator abfiltriert, das Piltrat eingedampft und der Eindampfrüokstand aus 100 ml 2-Propanol umkristallisiert
. l
Ausbeute: 7,5 g (83 %) der Titelverbindung Schmelzpunkt: I63 C
Ausbeute: 7,5 g (83 %) der Titelverbindung Schmelzpunkt: I63 C
1H-NMR (CDCl3): cf 2,15 a (3H), 3,40 a (2H)1 4,30 d (2H),
7,15 a (5H), 8,55 m (IH).
BelBpiel 19
(Z)-3-Amino-4-cyano-5~oxo-3-hexensäure-anilid
7,2 g (29,8 caMol) des gemäi3 Beispiel 13 hergestellten
(5-Methyl-4-oyano-3-isoxazol)-aoetanilid3 werden in 120 ml
Dioxan bei 60 C auf die im Beispiel 18 beschriebene Weise hydriert.
Ausbeutet 5,6 g (77 %) der Titelverbindung
Schmelzpunkt: 226 °C (Äthanol)
1H-NMR (DHSO-dg): 0^2,15 Ά (3H), 3,60 s (2H), 7,00-7,65 a
(5H), 9,10 m (IH).
N-C(Z)-3-Amino-4-cyano-5-oxo-3-hexenoyl]-aorpholin
7 g (30 mMol) des gemäß Beispiel 14 hergestellten N-[(5-
liethyl-4-cyano-3-isoxazol)-aoetyin-morpholins werden in 75" nil
Methanol auf die im Beispiel 18 beschriebene Weise hydriert.
Ausbeute: 4,5 g (64 %) der Titelverbindung
Schmelzpunkt: 171 0C (2-Propanol)
1H-NTaR (DMSO-dg): J 1,95 s (3H), 3,30 3 (ICH), 8,80 s (IH).
Athyl-C2-aoetyl-3-anjino-4-(N-benzylcarbamoyl)-2(S)-butenoat3
50 g (165 eHoI) des gemäß Beispiel 15 hergestellten
N~Benzyl-(5-raethyl~4~äthoxycarbonyl~3-isoxazol)-acetamids
werden auf die im Beispiel 18 beschriebene Weise hydriert und das Produkt auf die dort .angegebene Weise isoliert.
Ausbeute: 50 g (99-#) der Titelverbindung
Schmelzpunkt: 126-127 0C (2-Propanol/n-Hexaa =1:2)
IRs 325O-305O, 1690, I65O cm"1
1H-NMR (CDCl3):^ 1,20 t (3H), 2,20 s (3H), 3,30 s (2H), 4,15 q
(2H), 4,30 d (2H), 7,10 s (5H), 7,65 m (9H).
Äthyl-D-amino-4-cyano-5-oxo-3(Z)-hexenoat]
11 g (56,6 mMol) des gemäß Beispiel 11 hergestellten Athyl-(5-tnethyl-4-cyano-3-isoxazol)-acetats werden auf die
im Beispiel 13 beschriebene Weise hydriert und aufgearbeitet.
Ausbeute: 11 g (99 ?*) der Titelverbindung
Schmelzpunkt; 70-71 0G (Diäthyläther)
IR: 3280, 3100, 2260, 1730 cm"1
1H-NHR (CDCl3): <f 1,25 t (3H)1 2,30 a (3H), 3,55 s (3H), 4,15 q
(2H), 7,95 m (IH), 11,0 m (IH).
(2RS,3RS,4SR)-4-(Benzylamino)-2-methyl-6-oxo-tetrahydropyran-3-carbonsäure-hydrochlorid
Zu der mit 150 ml Eisessig bereiteten Lösung von 16 g
(53 raMol) der gemäß Beispiel 21 hergestellten Verbindung
werden bei Raumtemperatur unter Rühren innerhalb von 30 Minuten 9 g (etwa 120 mMol) etwa 90 #iges Natriumoyanotrihidroborat
in kleinen Portionen gegeben. Das Reaktionsgeaisch wird noch 3 Stunden bei Raumtemperatur und schließlich 10 Minuten
auf dem V/aaserbad (80 C) gerührt. Das auf Raumtemperatur abgekühlte
Reaktionsgemiach -wird mit 6,5 nl (60 mMol) Benzaldehyd
versetzt und bei Raumtemperatur 12 Stunden lang stehengelassen. Dann werden unter Rühren innerhalb von 30 Minuten weitere
5i5 g (etwa 75 mMol) etwa 90 >oiges Natriumcyanatrihydroborat
in kleinen Portionen zugegeben." Das Reaktionsgemisch wird bei
Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt, dann im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit 300 ml n-Heptan versetzt. Dieses
Tfird abdestilliert. Dana werden zu dem Rückstand 300 ml Athylaoetat
und anschließend tropfenweise und vorsichtig 300 ml 10 #ige wäßrige Kaliumhydrogencarbonatlösung gegeben. Nach
Zusatz von 30 g festem Kaliumhydrogencarbonat wird die organische
Phase abgetrennt. Die wäßrige Phase wird zweimal mit je
Il
200 ml Athylacetat ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen
Phasen werden, zuerst mit 200 ml, dann mit 100 ml 10 $iger
■wäßriger Kaliumhydrogencarbonatlösung gewaschen und dann im
Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit 150 ml konzentrierter wäßriger Salzsäure 3 Stunden lang gekocht. Das Gemisch-wird
im Vakuum eingedampft und der feste Rückstand mit 100 ml Aceton verrieben und 5 Minuten lang stehengelassen. Das Produkt wird
abfiltriert, zweimal mit je 25 ml Aceton gewaeohen, dann
zweimal mit je 30 ml Wasser verrieben, abfiltriert und an der
Luft bei 80 0C getrocknet,
Ausbeute: 6,7 g (42 %) der Titelverbindung
Schmelzpunkt: 163-164 °C (Zersetzung)
1H-NMR (DKS0-d6 + CDCl ):J1,31 d (3H), J » 5,6 Hz; 3,08 dd +
3,28 dd (2H, J = 15,5 Hz und 8,0 Hz bzw. 15,5 Hz und
9 Hz); 3,38 dd (IH, J O Hs und 3,5 Hz); 4,04 dt (lH,
J β 3 Hz und 8 Hz); 4,21 s (2H); 5,24 dq (IH, J =
3,5 Hz und 6 Hz); 7,32-7,73 m (5H).
Claims (20)
1. jIsoxazolderivate der allgemeinen Formel (I)
IMI (D
worin
X und Y unabhängig voneinander eine Nltrilgruppe, gegebenenfalls
aktivierte Carboxylgruppe oder Gruppen der Formeln -COOZ oder -CONRR' darstellen, in denen Z eine
Alleylgruppe tnit 1-6 Kohlenstoffatomen bedeutet und
R und R» Wasserstoff, eine Phenyl- oder Benzylgruppe bedeuten
oäer rait dem Stickstoffatom einen Heterocycle
bilden, oder
X und Ϊ zusammen eine ArJiydridgruppe der Porael O=C-O-C=O
bilden.
2. (5-Methyl-4-cyano-3-isoxasoi)-essigsäure.
3. (5-Kethyl-4-oartoxy-3-iaoxaaoX)-e6Sigsäure.
4. Athyl-(5-methyl-4-£thoxycarl;cnyl'-3-i3oxazol)-acetat.
5. η-Butyl- [5-taf.t^.l-4-ifi
■■ ecetat.
*' 6. K-3enzyl-(5-n4ethyl-4-cyano-3-isoxazol)-acetsmid,
. 7. (5-l.'.ethyl-4-cyano-3-isoxazol)-acetanilid.
* »I
8. Athyl-(5-methyl-4-cyano-3-isoxazol)-soetat.
9. N-fC^-Methyl^-oyano^-isoxazcüJ-acetylD-föorpholin.
10. K-Benayl-(5-n:ethyl-4»ethoxycarbonyl-3-isox8zol)-acetaDid.
11. 6,7-Dihydro-4H-pyrano[3.4-c3isoxezol-4,6-aion.
12.Verfahren zur Herstellung neuer Isoxazolderivate
der allgemeinen Formel (I)
Y-CH2
(D
worin -
X und ϊ unabhängig voneinander eine Nitrilgruppe, gegebenenfalls
aktivierte Carboxylgruppe oder Gruppen der Formeln -COOZ oder -CONRH' .bedeuten, in denen Z eine
Alky!gruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen bedeutet und
R und R1 Wasserstoff, eine Phenyl- oder Benzy!gruppe darstellten oaer mit dem Stickstoffatom einen Heterocyclus
bilden, oder
X und Y zusammen eine Anhydridgruppe der Formel O=C-O-C=O
bilden,
dadurch gekennzeichnet, daß can die Verbindung
der Formel (II) und/oder (Ha)
(II)
(Ha)
mit einer starken Base umsetzt und das erhaltene, als Substituenten
Y eine Carboxylgruppe und als Substituenten X eine Nitrilgruppe
enthaltende Produkt
a) isoliert oder
b) gewünschtenfalls hydrolysiert und die erhaltene,
als Subetituenten X und Y Carboxylgruppen enthaltende Verbindung
der allgemeinen Formel (I) isoliert, oder
o) gewünschtenfalls das gemäß Verfahren a) hergestellte
Produkt an der Carboxylgruppe aktiviert, gegebenenfalls die erhaltene, als Subatituenten Y eine aktivierte Carboxylgruppe
enthaltende Verbindung der allgemeinen Formel (I) isoliert oder mit einem zur Abgabe einer Gruppe -NRR' - worin die ■
Bedeutung von R und R* die gleiche wie oben ist - geeigneten Amin umsetzt und die erhaltene, als Substituenten X eine
Nitrilgruppe und als Substituenten Y eine Gruppe -CONRR' enthaltende
Verbindung der allgemeinen Formel (I) isoliert, oder
d) gewünschtenfalls das nach dem Verfahren a) oder b) erhaltene Produkt in Gegenwart eines Katalysators mit einen
Alkenol mit 1-6 Kohlenstoffatomen umsetzt und die erhaltene,
als Substituenten X und Y Gruppen der Formel -COOZ enthaltende Verbindung der allgemeinen Formel (I) isoliert, oder
e) gewünschtenfalls das nach dem Verfahren b) hergestellte Produkt mit einem 7?asserentziehenden Mittel umsetzt
und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin X und Y zusammen für eine Säureanhydridgruppe stehen,
isoliert, oder
f) gewünschtenfalls das nach dec Verfahren d) erhaltene Produkt mit einem zur Abgabe einer Gruppe -NRR'
- worin die Bedeutung von R und R* die gleiche wie oben ist geeigneten
Amin umsetat und die erhaltene, als Substituenten Y eine Gruppe -CONRR1 und als Substituenten X eine Gruppe
»COOZ enthaltende Verbindung der allgemeinen Formel (I) isoliert.
13. Verfahren nach Anspruch la),dadurch gekennzeichnet, daß öiah als starke Base ein Alkalihydroxid oder Alkalimetallalkoholat
verwendet.
'14. Verfahren nach Anspruch Ib), dadurch gekennzeichnet,
daß man die Hydrolyse als saure Hydrolyse ausführt.
15. Verfahren nach'Anspruch Ic), dadurch gekennzeichnet,
daß man zum Aktivieren der Carboxylgruppe ein Phosphorhalogenid verwendet.
16 . Verfahren nach Anspruch Ic) oder If), dadurch
gekennzeichnet, daß man als Amin Anilin, Benzylamin oder Morpholin verwendet..
17. Verfahren nach Anspruch lc) oder Anspruch 4, dadurch
gekennzeichnet, daß man zum Aktivieren der Carboxylgruppe Chlorameiaensäureäthylester verwendet und dis erhaltene, als
Substituenten X eine Nitrilgruppa und als Substituenten Ϊ
eine Athoxycarbonylgruppe enthaltende Verbindung der allgemeinen Formel (I) isoliert.
18. Verfahren nach Anspruch Id)1 dadurch gekennzeichnet,
daß man als Katalysator eine Mineralsäure'einsetzt.
19. Verfahren naoh Anspruch Ie), dadurch gekennzeichnet,
daß man als /flasserentziehendes Mittel ein Säuroanhydrid verwendet.
20. Verwendung'der Isoxazolderivate gemäß Ansprüchen 1 bis
zur Herstellung von Thienamycin.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU83661A HU189236B (en) | 1983-02-28 | 1983-02-28 | Process for producing new type isoxazoles |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE3405422A1 true DE3405422A1 (de) | 1984-08-30 |
Family
ID=10950718
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19843405422 Withdrawn DE3405422A1 (de) | 1983-02-28 | 1984-02-15 | Isoxazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie deren verwendung |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS59164784A (de) |
| BE (1) | BE899007A (de) |
| CH (1) | CH658655A5 (de) |
| DE (1) | DE3405422A1 (de) |
| ES (3) | ES530121A0 (de) |
| FR (1) | FR2541678A1 (de) |
| GB (1) | GB2135996B (de) |
| HU (1) | HU189236B (de) |
| IT (1) | IT1174498B (de) |
| NL (1) | NL8400575A (de) |
| PT (1) | PT78157B (de) |
| SE (1) | SE8401064L (de) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5366987A (en) * | 1991-08-22 | 1994-11-22 | Warner-Lambert Company | Isoxazolyl-substituted alkyl amide ACAT inhibitors |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4163057A (en) * | 1977-12-27 | 1979-07-31 | Sandoz, Inc. | Isoxazole-4-carboxamides as tranquilizers, sleep-inducers and muscle relaxants |
-
1983
- 1983-02-28 HU HU83661A patent/HU189236B/hu not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-02-15 DE DE19843405422 patent/DE3405422A1/de not_active Withdrawn
- 1984-02-24 NL NL8400575A patent/NL8400575A/nl not_active Application Discontinuation
- 1984-02-27 IT IT19806/84A patent/IT1174498B/it active
- 1984-02-27 SE SE8401064A patent/SE8401064L/xx not_active Application Discontinuation
- 1984-02-27 GB GB08405001A patent/GB2135996B/en not_active Expired
- 1984-02-27 FR FR8402947A patent/FR2541678A1/fr active Pending
- 1984-02-27 BE BE1/10966A patent/BE899007A/fr not_active IP Right Cessation
- 1984-02-27 PT PT78157A patent/PT78157B/de unknown
- 1984-02-27 JP JP59034477A patent/JPS59164784A/ja active Pending
- 1984-02-27 CH CH935/84A patent/CH658655A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-02-28 ES ES530121A patent/ES530121A0/es active Granted
-
1985
- 1985-06-14 ES ES544191A patent/ES8604174A1/es not_active Expired
- 1985-06-14 ES ES544192A patent/ES8604175A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB2135996A (en) | 1984-09-12 |
| PT78157B (de) | 1986-05-19 |
| IT8419806A0 (it) | 1984-02-27 |
| GB2135996B (en) | 1986-09-10 |
| ES544191A0 (es) | 1986-01-16 |
| HU189236B (en) | 1986-06-30 |
| ES8601935A1 (es) | 1985-11-16 |
| SE8401064D0 (sv) | 1984-02-27 |
| FR2541678A1 (fr) | 1984-08-31 |
| NL8400575A (nl) | 1984-09-17 |
| PT78157A (de) | 1984-03-01 |
| JPS59164784A (ja) | 1984-09-17 |
| ES530121A0 (es) | 1985-11-16 |
| ES544192A0 (es) | 1986-01-16 |
| GB8405001D0 (en) | 1984-04-04 |
| SE8401064L (sv) | 1984-08-29 |
| IT1174498B (it) | 1987-07-01 |
| CH658655A5 (de) | 1986-11-28 |
| ES8604175A1 (es) | 1986-01-16 |
| ES8604174A1 (es) | 1986-01-16 |
| BE899007A (fr) | 1984-08-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE60210816T2 (de) | Verfahren zur herstellung von 1-(carboxymethyl)-und 1(aminocarbonyl)-pyrimidin-4-on derivaten | |
| WO2001009079A1 (de) | 2-alkyl-5-halogen-pent-4-encarbonsäuren und deren herstellung | |
| EP0176846A2 (de) | 3-Amino-2-benzoyl-acrylsäurederivate und ein Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| EP0432504B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 1-(Aminomethyl)cyclohexanessigsäure | |
| DE2624290A1 (de) | Neue 2-aminocycloalkancarbonsaeuren, deren derivate und ein verfahren zu ihrer herstellung | |
| EP0380712B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 2,6-Dichlordiphenylaminessigsäurederivaten | |
| DE69816080T2 (de) | Verfahren zur herstellung von chinolinderivaten | |
| DE60104704T2 (de) | Verfahren zur herstellung einer substituierten imidazopyridinverbindung | |
| EP0371499A2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Pyridin-2,3-dicarbonsäureestern | |
| DE3405422A1 (de) | Isoxazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie deren verwendung | |
| EP0543343A2 (de) | Verfahren zur Herstellung von alpha-Hydroxy-beta-aminocarbonsäuren | |
| CH653996A5 (de) | Tryptaminderivate und verfahren zu deren herstellung. | |
| DE4425071A1 (de) | Verfahren zur Herstellung optisch aktiver Pyrrolidine mit hoher Enantiomerenreinheit | |
| DE69928454T2 (de) | Pyridazinonderivate verwendbar als Zwischenprodukte für Herbizide | |
| CA2384145A1 (en) | Process for the preparation of 2,3-dihydroazepine compounds | |
| EP0345464B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von substituierten 3-Amino-2(benzoyl)-acrylsäureestern sowie ein Verfahren zur Herstellung von Zwischenprodukten für antibakterielle Wirkstoffe aus diesen Verbindungen | |
| EP0090769B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 1,2,5,6-Tetrahydro-4H-pyrrolo(3,2,1-ij)-chinolin-4-on und neue 5-Halogen-1,2,3-(1,2-dihydropyrrolo)-4-chinolone als Zwischenprodukte zur Durchführung des Verfahrens | |
| DE60222574T2 (de) | Verfahren zur herstellung einer beta-ketoesterverbindung | |
| DE4208778C1 (de) | ||
| CH666891A5 (de) | 4-alkoxy-2-oxo-pyrrolidin-1-yl-essigsaeure-c(1)-c(4)-alkylester, deren herstellung und verwendung. | |
| EP0596963A1 (de) | VERFAHREN UND ZWISCHENPRODUKTE ZUR HERSTELLUNG VON SUBSTITUIERTEN 6-(3,5,6,7-TETRAHYDROPYRROLO 2,1-c] 1,2,4]THIADIAZOL-3-YLIDENAMINO)-7-FLUOR-2H-1,4-BENZOXAZIN-3(4H)-ONEN | |
| DE3529159A1 (de) | Neues verfahren zur herstellung eines aminolactons | |
| DE3539394A1 (de) | Verfahren zur herstellung von glykolsaeureamiden | |
| AT384215B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen, heterocyclischen essigsaeuren | |
| AT201586B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Aryloxyessigsäureamiden |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8139 | Disposal/non-payment of the annual fee |