AT201586B

AT201586B - Verfahren zur Herstellung von neuen Aryloxyessigsäureamiden

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Publication number: AT201586B
Authority: AT
Original assignee: Geigy Ag J R
Priority date: 1956-11-09
Filing date: 1957-11-08
Publication date: 1959-01-10

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Aryloxyessigsäureamiden
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Aryloxyessigsäureamide mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.

In der Amidgruppe durch Kohlenwasserstoffreste substituierte Aryloxyessigsäureamide der allgemeinen Formel :
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worin R. einen Alkyl-, Alkenyl-oder Cycloalkylrest oder einen gegebenenfalls durch Halogen oder niedermolekulare Alkyl-oder Alkoxygruppen substituierten Phenyl- oder Benzylrest, Ru Wasserstoff oder einen niedermolekularen Alkyl-oder Alkenylrest, R3 einen Alkylrest, R4 einen niedermolekularen Alkylrest und Rs Wasserstoff oder einen niedermolekularen Alkylrest bedeuten, wobei Alkylreste Ri und Ra auch unter sich direkt oder über ein Sauerstoffatom verbunden sein können, sind bisher nicht bekannt geworden.

Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass diese Verbindungen pharmakologisch wertvolle Eigenschaften, insbesondere hypnotische, sedative, antikonvulsive und anästhetische Wirksamkeit besitzen.

Die oben erwähnten Verbindungen werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man eine Phenoxyessigsäure der allgemeinen Formel :
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worin R3, R4 und R5 die oben angegebene Bedeutung haben, oder ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat einer solchen, auf ein primäres oder sekundäres Amin der allgemeinen Formel :
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worin R. und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, einwirken lässt.

Geeignete reaktionsfähige funktionelle Derivate der Phenoxyessigsäuren der allgemeinen Formel II sind beispielsweise deren Halogenide und gemischte Anhydride mit niedrigen aliphatischen Carbonsäuren, insbesondere Essigsäure, sowie deren Ester, insbesondere die niederen Alkylester und der Phenylester.

Die Umsetzungen werden zweckmässig in Lösungs-oder Verdünnungsmitteln durchgeführt.

Als Lösungsmittel für die Umsetzungen mit Säurehalogeniden und-anhydriden kommen einerseits inerte organische Lösungsmittel, wie Äther oder Benzolkohlenwasserstoffe und anderseits Wasser, für die Umsetzungen mit Säureestern auch Alkohole in Betracht. Als säurebindende Mittel können bei den Reaktionen mit Säurehalogeniden oder gemischten Anhydriden in organischen Lösungsmitteln ein Überschuss an dem umzusetzenden Amin oder auch eine tertiäre organische Base, wie Pyridin oder Dimethylanilin, in Wasser überdies auch anorganische Stoffe, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, Verwendung finden.

Als Beispiele für erfindungsgemäss als Komponenten von Verbindungen der allgemeinen Formel I in Betracht kommende Phenoxyessigsäuren der allgemeinen Formel II seien die 2-Methoxy- 4-methyl-phenoxyessigsäure, 2-Methoxy-4- äthyl-phenoxyessigsäure, 2-Methoxy-4-n-propyl- phenoxyessigsäure, 2-Methoxy-4-n-butylphenoxyessigsäure, 2-Methoxy-4-n-amyl-phenoxyessigsäure, 2-Methoxy-4-isoamyl-phenoxyessigsäure, 2-Methoxy-4-n-hexyl-phenoxyessigsäure, 2-Methoxy-4-n-heptyl-phenoxyessigsäure, 2Methoxy-4-n-octyl-phenoxyessigsäure, 2-Äth-
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oxyessigsäure, 2-Methoxy-5-äthyl-phenoxyessigsäure, 2-Methoxy-5-n-propyl-phenoxyessigsäure, 2-Methoxy-5-n-butyl-phenoxyessigsäure, 2-Methoxy-5-n-amyl-phenoxyessigsäure, 2-Äthoxy-5-npropyl-phenoxyessigsäure, 2-Methoxy-6-äthylphenoxyessigsäure, 2-Methoxy-6-n-propyl-phenoxyessigsäure,

2-Methoxy-6-n-butyl-phenoxyessigsäure, 2-Methoxy-6-n-amyl-phenoxyessigsäure und 2-Äthoxy-6-n-propyl-phenoxyessigsäure, < x- (2-Methoxy-4-n-propyl-phenoxy)-pro-

pionsäure und x- (2-Methoxy-4-n-propylphenoxy)- buttersäure genannt.

Als Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel III kommen B. n-Propylamin, n-Butylamin, Isobutyl- amin, sec. Butylamin, n-Amylamin, Isoamylamin, n-Hexylamin, Allylamin, Methallylamin, Cyclopentylamin, Cyclohexylamin, Cycloheptylamin, Anilin, o-Toluidin, m-Toluidin, p-Toluidin, Benzylamin, ss-Phenyl-äthylamin, Dimethylamin, Methyl-äthylamin, Diäthylamin, Methyl-npropylamin, Methyl-isopropylamin, Di-n-propylamin, Methyl-n-butylamin, Methyl-isobutylamin, Di-n-butylamin, Diisobutylamin, Methyl-allylamin, Äthyl-allylamin, Diallylamin, Methyl-methallylamin, Dimethallylamin, N-Methyl-cyclohexylamin, N-Methyl-benzylamin, Dibenzylamin, Pyrrolidin, Piperidin, 2-Methyl-piperidin, Morpholin und N-Alkyl-oder N-Alkenyl-arylamine wie N-Methyl-, N-Äthyl-, N-n-Propyl-, N-Isopropyl-, N-n-Butyl-, N-Isobutyl-, N-sec.

Butyl-, N-n-Amyl-, N-Isoamyl-, N-n-Hexyl-, N-Allyl-,
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phenetidin in Betracht.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Herstellung der neuen Verbindungen näher erläutern. Teile bedeuten darin Gewichtsteile, welche sich zu Volumteilen wie Gramm zu Kubikzentimeter verhalten. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1 : Unter Rühren und Kühlen mit Eis lässt man 24 Teile 2-Methoxy-4-n-propylphenoxyacetylchlorid in eine Lösung von 8 Teilen Diäthylamin und 4 Teilen Natriumhydroxyd in
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Raumtemperatur. Das abgeschiedene Öl wird in Äther aufgenommen und die ätherische Lösung nacheinander mit 2n-Salzsäure, 2n-Natronlauge und Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen der Ätherlösung über Natriumsulfat wird der Äther abdestilliert und der Rückstand im Hochvakuum destilliert. Man erhält das 2-Methoxy-4-n-propyl-phenoxyessigsäure-N,N-diäthylamid als dickflüssiges Öl vom Kp. 121-1230 unter 0, 0015 mm Druck.

Beispiel 2 : In eine Lösung von 21, 5 Teilen
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mischung eine Lösung von 15 Teilen. Diäthylamin in absolutem Äther eintropfen. Nach beendigter Zugabe des Amins kocht man das Reaktionsgemisch zirka eine halbe Stunde am Rückfluss, kühlt es dann ab und versetzt es mit 100 Teilen Wasser. Man trennt die ätherische Schicht ab, wäscht sie mit verdünnter Salzsäure, mit verdünnter Natriumcarbonatlösung und schliesslich mit und destilliert das Lösungsmittel ab. der Destillation erhält man 2-Methoxy-4- methyl-phenoxyessigsäure-N, N-diäthylamid vom Kp. 0'001125-1280.

Ersetzt man das 2-Methoxy-4-methyl-phenoxyessigsäurechlorid durch 22, 9 Teile 2-Methoxy- 4-äthyl-phenoxyessigsäurechlorid und verfährt im übrigen wie oben beschrieben, so erhält man 2Methoxy-4-äthyl-phenoxyessigsäure-N, N-diäthylamid vom Kp. 0'005 129-1310.

In analoger Weise erhält man ausgehend von 25, 7 Teilen 2-Methoxy-4-n-butyl-phenoxyessig- säurechlorid das 2-Methoxy-4-n-butyl-phenoxyessigsäure-N,N-diäthylamid,Kp.0,001133-134 ; aus 27, 1 Teilen 2-Methoxy-4-n-amyl-phenoxyessigsäurechlorid das 2-Methoxy-4-n-amyl-phenoxyessigsäure-N,N-diäthylamid, Kp. 0,002 141 bis 1460 ; aus 21, 5 Teilen 2-Methoxy-6-methyl-phenoxyessigsäurechlorid das 2-Methoxy-6-methyl-phen-
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N-diä103 ; aus 28, 5 Teilen 2-Methoxy-4-n-hexyl-phenoxyessigsäurechlorid das 2-Methoxy-4-n-hexyl-phenoxyessigsäure-N,N-diäthylamid, Kp. 0,04 152 bis 1550 ;

Setzt man anderseits analog obigem Beispiel 24, 3 Teile 2-Methoxy-4-n-propyl-phenoxyacetylchlorid mit 20 Teilen Diallylamin um, so erhält man das 2-Methoxy-4-n-propyl-phenoxyessig- säure-N, N-diallylamid, Kp. o, ;, oo4 135-137 ; ebenso mit 15 Teilen Pyrrolidin das 2-Methoxy- 4-n-propyl-phenoxyessigsäure-pyrrolidid ;Kp.0,002 = 161-1620 ; mit 17 Teilen Piperidin das 2-Methoxy-4-npropylphenoxyessigsäure-piperidid, Kp......

=164-165 ; mit 10 Teilen Äthylamin das 2-Methoxy-4-n-
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phenoxyessigsäure - N - äthylamid56-57 schmelzenden Kristallmasse erstarrt ; mit 13 Teilen n-Propylamin das 2-Methoxy-4n-propylphenoxyessigsäure-N-n-propylamid vom Kip. oui = 138-1390, welches zu einer bei 45-47 schmelzenden Kristallmasse erstarrt, und
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methyl-N-cyclohexyl-amid vom Kp. Q, o,) i = 158 bis 160 o.

Beispiel 3 : 24 Teile 2-Methoxy-4-n-propylphenoxyacetylchlorid lässt man unter Rühren und Kühlen mit einer Eis-Kochsalzmischung in eine Lösung von 13 Teilen Di-n-butylamin und 8 Teilen trockenem Pyridin in 100 Teilen trockenem Äther eintropfen. Man erwärmt anschliessend eine halbe Stunde zum Sieden, kühlt ab und versetzt mit Wasser. Die ätherische Schicht wird abgetrennt und nacheinander mit 2n-Natronlauge, 2n-Salzsäure und Wasser gewaschen. Man trocknet sie über Natriumsulfat, destilliert den Äther ab und destilliert den Rückstand im Hochvakuum.
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N-di-n-butyl-amidflüssiges Öl vom Kp. 145-1460 unter 0, 0015 mm Druck.

Beispiel 4 : Zu einer Lösung von 24 Teilen Monoäthylanilin in 100 Teilen trockenem Benzol lässt man unter Rühren und Kühlen mit Eis 24 Teile 2-Methoxy-4-n-propyl-phenoyxacetyl- chlorid in 25 Teilen trockenem Benzol zufliessen.

Nachher erwärmt man eine halbe Stunde zum Sieden, kühlt dann ab und versetzt mit Wasser.

Die abgetrennte Benzollösung wird nacheinander mit 2n-Salzsäure, 2n-Natronlauge und Wasser gewaschen. Der nach dem Abdestillieren des Benzols verbleibende Rückstand wird durch Destillation im Hochvakuum gereinigt. Man erhält das 2-Methoxy-4-n-propyl-phenoxyessigsäure-N-äthyl-anilid als dickflüssiges Öl vom Kp. 161-163'unter 0, 002 mm Druck.

In analoger Weise erhält man unter Verwendung
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von 30 Teilen N-Äthyl-p-anisidin das 2-Methoxy, 4-n-propyl-phenoxyessigsäure-N-äthyl-p-anisidid, Kp. 0.004 190-193 ; von 27 Teilen N-Allyl-anilin das 2-Methoxy- 4-n-propyl-phenoxyessigsäure-N-allyl-anilid, Kp.0,001=168-170 ;
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propoxy-phenoxyessigsäure-4'-methyl-anilid, vom Kp. 0'003 180-1830, welches zu einer bei 54-55 schmelzenden Kristallmasse erstarrt ; von 20 Teilen Cyclohexylamin das 2-Methoxy-
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propylphenoxyessigsäure - N - cyc1ohexylamid,starrt ; von 23 Teilen Cyclohexylmethylamin das 2-Methoxy-4-n-propyl-phenoxyessigsäure-N-(cyclo- hexylmethyl)-amid, welches nach Umkristallisation aus Pentan bei 69-71 0 schmilzt.

Claims

PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen Aryloxyessigsäureamiden der allgemeinen Formel : EMI3.4 worin R. einen Alkyl-, Alkenyl- oder Cycloalkylrest oder einen gegebenenfalls durch Halogen oder niedermolekulare Alkyl- oder Alkoxygruppen substituierten Phenyl- oder Benzylrest, R2 Wasserstoff oder einen niedermolekularen Alkyl- oder Alkenylrest, Rg einen Alkylrest, Ru einen niedermolekularen Alkylrest und Rs Wasserstoff oder einen niedermolekularen Alkylrest bedeuten, wobei Alkylreste R und R2 auch unter sich direkt oder über ein Sauerstoffatom verbunden sein können, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Phenoxyessigsäure der allgemeinen Formel :

EMI3.5 oder ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat einer solchen auf ein primäres oder sekundäres Amin der allgemeinen Formel : EMI3.6 EMI3.7