SK42897A3 - Process for producing enantiomerically clean cycloalkano indol- and azaindol-, and pyrimido£1,2-a|indolcarboxylic acids, and their activated derivatives, intermediate products for this process and their use - Google Patents
Process for producing enantiomerically clean cycloalkano indol- and azaindol-, and pyrimido£1,2-a|indolcarboxylic acids, and their activated derivatives, intermediate products for this process and their use Download PDFInfo
- Publication number
- SK42897A3 SK42897A3 SK428-97A SK42897A SK42897A3 SK 42897 A3 SK42897 A3 SK 42897A3 SK 42897 A SK42897 A SK 42897A SK 42897 A3 SK42897 A3 SK 42897A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- formula
- group
- carbon atoms
- straight
- compounds
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/612—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to an acyclic carbon atom and having a six-membered aromatic ring in the acid moiety
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/612—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to an acyclic carbon atom and having a six-membered aromatic ring in the acid moiety
- C07C69/616—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to an acyclic carbon atom and having a six-membered aromatic ring in the acid moiety polycyclic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/62—Halogen-containing esters
- C07C69/65—Halogen-containing esters of unsaturated acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Vynález sa týka spôsobu výroby enantioméme čistých cykloalkanoindola azaindol- a pyrimido[1,2-a]indol- karboxylových kyselín a ich aktivovaných derivátov, ktoré sú dôležitými medziproduktmi pre syntézu antiateroskleroticky účinných cykloalkanoindol- a azaindol- a pyrimido[1,2-a]indol- derivátov. Ďalej sa týka medziproduktov pre túto výrobu a ich použitia.
Doterajší stav techniky
Je známe, že sa enantioméme čisté cykloalkanc^d?!- a azäindolkarboxylové kyseliny a ich aktivované deriváty môžu rozdeliť delením diastereomérov na zodpovedajúce enantioméry pomocou bežných metód, napríklad chromatografiou alebo frakcionovanou kryštalizáciou.
Tento spôsob má viacero nevýhod. Ako chromatografické delenie diastereomérov, tak tiež frakcionovaná kryštalizácia diastereomérov je spojená s veľkými technickými nákladmi. Okrem toho odpadá pri tom spravidla 50 % falošných diastereomérov, ktoré potom už nie je možné vrátiť do pôvodného procesu výroby.
Táto päťdesiatpercentná strata výťažku ovplyvňuje podstatne hospodárnosť veľkovýrobného postupu, nehľadiac na to, že sa musí 50 % vedľajšieho produktu zneškodniť. Ďalej sú bežné chirálne pomocné reagencie všeobecne už v malom množstve veľmi drahé a môžu sa potom väčšinou vyrobiť iba veľmi nákladnou cestou.
Podstata vynálezu
V súčasnosti sa zistilo, že enantiomérne čisté cykloalkanoindol- a azaindol- a pyrimido[1,2-a]indol- karboxylové kyseliny a ich aktivované deriváty všeobecného vzorca I
v ktorom
A znamená zvyšok vzorca
R,
R alebo
v ktorých
A, D, E, G, L a M sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, priamu alebo rozvetvenú alkoxylovú alebo alkoxykarbonylovú skupinu so vždy až 6 uhlíkovými atómami alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, ktorá môže byť substituovaná hydroxyskupinou alebo priamou alebo rozvetvenotľalkoxyskupinou s až 4 uhlíkovým: atómami,
R1 a R2 tvoria za zahrnutia ich spájajúcej dvojitej väzby spoločne fenylový alebo pyridylový kruh alebo kruh vzorca k .NR v ktorom r5 znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami a r3 a R^ tvoria za zahrnutia ich spájajúcej dvojitej väzby spoločne fenylový kruh alebo štvorčlenný až osemčlenný cykloalkénový alebo oxocykloalkénový zvyšok, pričom všetky pod R^/R2 a R^/r4 uvedené kruhové systémy sú prípadne až trikrát rovnako alebo rôzne substituované atómom halogénu, trifluórmetylovou skupinou, karboxyskupinou, hydroxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou skuoinou s až 6 uhlíkovými atómami, ktorá samotná môže byť substituovaná hydroxyskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkoxyskupinou s až 4 uhlíkovými atómami,
T znamená cykloalkylovú skupinu so 4 až 12 uhlíkovými atómami alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 12 uhlíkovými atómami a
Q znamená hydroxyskupinu alebo aktivujúci zvyšok a ich soli získajú tak, že sa zlúčeniny všeobecného vzorca II
H3C
(II) v ktorom
R8 znamená spoločne s kyslíkovým atómom chirálny alkoholový zvyšok, najprv prevedú so zlúčeninami všeobecného vzorca III
T-Z (III), v ktorom má T vyššie uvedený význam a
Z znamená typickú odštiepiteľnú skupinu, ako je napríklad atóm brómu, chlóru alebo jódu, mezylovú skupinu, tozylovú skupinu alebo trifluórmetylsulfonylovú skupinu, výhodne atóm jódu a brómu, v inertných rozpúšťadlách za prítomnosti bázy diastereoselektívnou alkyláciou na enantiomérne čisté zlúčeniny všeobecného vzorca IV
v ktorom majú T a R8 vyššie uvedený význam, potom sa tieto prevedú halogenáciou na enantiomérne čisté zlúčeniny všeobecného vzorca V
R7 —H2c co2r6 (V) v ktorom majú T a vyššie uvedený význam a
R 7 znamená atóm halogénu, ako je napríklad chlór, bróm a jód, výhodne bróm, z tejto sa v ďalšom kroku vyrobí reakciou so zlúčeninami všeobecného vzorca VI
A-H (VI), v ktorom majú R*·, R2, r3 a R4 vyššie uvedený význam, enantiomérne čisté zlúčeniny všeobecného vzorca VII
v ktorom majú A, T a R§ vyššie uvedený význam, a pre prípad zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorom Q znamená hydroxyskupinu, sa vykoná hydrolýza a pre prípad zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorom Q znamená aktivujúci zvyšok, sa nechajú enantiomérne čisté kyseliny reagovať s aktivujúcimi reagenciami.
Tieto sa môžu v ďalšom kroku nechať reagovať s D- alebo Lfenylglycinolom na zlúčeniny všeobecného vzorca VIII
pričom sa tu jedná o účinné látky pre lieky.
Spôsob podľa predloženého vynálezu je možné napríklad znázorniť pomocou nasledujúcej reakčnej schémy:
OH
b)
N
H
OH
Spôsob podľa predloženého vynálezu poskytuje prekvapujúco požadované enantiomérne čisté cykloalkanoindol- a azaindol- a pyrimido[1,2ajindolkarboxylové kyseliny a ich aktivované deriváty bez vysokých technických nákladov vo veľmi dobrých výťažkoch a vysokej čistote.
Vždy podľa konfigurácie zvyšku R® a sférických efektov použitého alkylhalogenidu prebieha alkylácia zlúčeniny všeobecného vzorca II vo vysokých výťažkoch a jednoduchým spôsobom prvýkrát diastereoselektívne. Zlúčeniny všeobecného vzorca IV sa získavajú s vysokým prebytkom diastereomérov a kryštalizujú priamo z reakčnej zmesi, čím jednoduchá kryštalizácia surového produktu poskytuje zlúčeniny všeobecného vzorca IV v diastereomérne čistej forme.
Ďalšia výhoda spôsobu podľa predloženého vynálezu spočíva v tom, že vhodnou voľbou rozpúšťadla a bázy sa môže nežiaduci diastereomér epimerizovať na požadovaný, ktorý sa opäť priamo vykryštalizuje. Tak sa môže z matečného roztoku opakovanou epimerizáciou a kryštalizáciou získať ďalší (požadovaný) diastereomérne čistý produkt. Priamym primiešaním matečného roztoku do alkylačného kroku sa môže celý postup op'J.r.JIzovať formou obehového procesu.
Ďalšia výhoda spôsobu podľa predloženého vynálezu spočíva v tom, že reakcia halogénovaných zlúčenín všeobecného vzorca V so zlúčeninami všeobecného vzorca VI na zlúčeniny všeobecného vzorca VII prebieha prekvapujúco bez racemizácie na uhlíkovom atóme 2 vo funkcii karboxylovej kyseliny.
Ďalšia výhoda spôsobu podľa predloženého vynálezu je na uhlíku 2 vo funkcii karboxylovej kyseliny neracemizujúcej reakcie zlúčenín všeobecného vzorca I, kde Q = aktivovaný zvyšok, výhodne chlór, na zlúčeniny všeobecného vzorca VIII.
Ďalej je veľkou výhoc&u spôsobu podľa predloženého ‘/.nálezu to, že východiskové zlúčeniny sú veľmi dobre dostupné. Dajú sa vyrobiť z jednoduchých základných látok za nepatrných technických nákladov a vo veľmi dobrých výťažkoch. Okrem toho umožňuje spôsob podľa predloženého vynálezu previesť prítomné množstvo známych racemátov zlúčenín všeobecného vzorca I na zodpovedajúce enantioméry. Spôsob podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca I málo syntéznymi stupňami a s podstatne vyšším celkovým výťažkom ako dovoľujú spôsoby, známe zo stavu techniky.
R6 znamená v rámci vyššie uvedenej definície chirálny alkoholový zvyšok, ako je napríklad (+)- alebo (-)-mentyl, (+)- alebo (-)-bornyl, (+)- alebo (-)-izobornyl alebo (-)-8-fenylmentyl. Výhodne znamená R^ (+)- alebo (-)mentyl.
Aktivujúce zvyšky Q znamená v rámci predloženého vynálezu všeobecne chlorid, bromid, mezylát, tozylát alebo trifluorid. Výhodný je chlorid.
Výhodne sa vyrábajú spôsobom podľa predloženého vynálezu zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom
A znamená zvyšok vzorca
R1 'R2 alebo
v ktorých
A, D, E, G, L a M sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru alebo brómu, trifluórmetylovú skupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, priamu alebo^rozvetvenú alkoxylovú alebo alkoxykarbonylovú skupinu so vždy až 4 uhlíkovými atómami alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, ktorá môže byť substituovaná hydroxyskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkoxyskupinou s až 3 uhlíkovými atómami, a R2 tvoria za zahrnutia ich spájajúcej dvojitej väzby spoločne fenylový alebo pyridylový kruh alebo kruh vzorca
NR v ktorom
R5 znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 3 uhlíkovými atómami a
R3 a R4 tvoria za zahrnutia ich spájajúcej dvojitej väzby spoločne fenylový kruh alebo cyklopenténový, cyklohexénový, cyklohepténový, cyklookténový, oxocyklopenténový, oxocyklohexénový, oxocyklohepténový alebo oxocyklookténový zvyšok, pričom všetky pod R^/R2 a R3/R4 uvedené kruhové systémy sú prípadne až dvakrát rovnako alebo rôzne substituované atómom fluóru, chlóru alebo brómu, trifluórmetylovou skupinou, karboxyskupinou, hvdroxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atómami, ktorá samotná môže byť substituovaná hydroxyskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkoxyskupinou s až 3 uhlíkovými atómami,
T znamená cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, cykloheptylovú skupinu, cyklooktylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 10 uhlíkovými atómami a
Q znamená hydroxyskupinu alebo aktivujúci zvyšok a ich soli.
Obzvlášť výhodne sa vyrábajú spôsobom podľa predloženého vynálezu zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom
A znamená zvyšok vzorca
R1
V alebo
v ktorých
A, D, E, G, L a M sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru alebo brómu, trifluórmetylovú skupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, priamu alebo rozvetvenú alkoxylovú alebo alkoxykarbonylovú skupinu so vždy až 3 uhlíkovými atómami alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 3 uhlíkovými atómami,
R1 a R2 tvoria za zahrnutia ich spájajúcej dvojitej väzby spoločne fenylový alebo pyridylový kruh alebo kruh vzorca
O v ktorom
R5 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu a r3 a R4 tvoria za zahrnutia ich spájajúcej dvojitej väzby spoločne fenylový kruh alebo cyklopenténový, cyklohexénový, cyklohepténový, cyklookténový, oxocyklopenténový, oxocyklohexénový, oxocyklohepténový alebo oxocyklookténový zvyšok, pričom všetky pod R1/R2 a R^/R4 uvedené kruhové systémy sú prípadne až dvakrát rovnako alebo rôzne substituované atómom fluóru, chlóru alebo brómu, trifluórmetylovou skupinou, karboxyskupinou, hydroxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 3 uhlíkovými atómami alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atómami, ktorá samotná môže byť substituovaná hydroxyskupinou, metoxyskupinou alebo etoxyskupinou,
T znamená cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, cykloheptylovú skupinu, cyklooktylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami a
Q znamená hydroxyskupinu alebo aktivujúci zvyšok a ich soli.
Celkom obzvlášť výhodne sa vyrábajú spôsobom podľa predloženého vynálezu zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom
A znamená zvyšok vzorca
N
CH, alebo
v ktorých
RS a R^ znamená fenylový kruh, a so zvyškom *CH-T-COQ v para-polohe a Q = chlór, a ich soli.
Ako rozpúšťadlá pre alkyláciu zlúčeniny všeobecného vzorca II sú vhodné inertné organické rozpúšťadlá, ktoré sa za daných reakčných podmienok nemenia. K týmto patria výhodne étery, ako je napríklad dietyléter, diizopropyléter, terc.-butyl-metyléter, dioxan, tetrahydrofurán alebo glykoldimetyléter, halogénované uhľovodíky, ako je napríklad dichlórmetán, trichlórmetán, tetrachlórmetán, dichlóretylén, trichlóretylén alebo chlórbenzén, uhľovodíky, ako je napríklad benzén, toluén, xylén, hexán, cyklohexán alebo ropné frakcie, ďalej etylester kyseliny octovej, trietylamín, pyridín, dimetylsulfoxid, dimetylformamid, N-metylpyrolidón, triamid kyseliny hexametylfosforečnej, acetonitril, acetón, nitrometán, metylalkohol alebo etylalkohol. Rovnako tak je možné použiť zmesi uvedených rozpúšťadiel. Obzvlášť výhodný je dimetylformamid.
Alkylácia sa vykonáva vo vyššie uvedených rozpúšťadlách, prípadne pod atmosférou ochranného plynu, pri teplote v rozmedzí -23•'O až 100 °C, výhodne -10 °C až 30 °C a za normálneho tlaku.
Ako bázy pre diastereomérne selektívne alkylácie sú vhodné zvyčajné bázické zlúčeniny. K týmto gatria hydridy alkalických kovov, ako je napríklad hydrid sodný, amidy alkalických kovov, ako je napríklad amid sodný, alkoholáty alkalických kovov, ako je napríklad metanolát sodný, etanolát sodný, metanolát draselný, etanolát draselný alebo terc.-butylát draselný alebo organické amíny, ako sú trialkylamíny, napríklad trietylamín alebo lítiumorganické zlúčeniny, ako je napríklad butyllítium alebo fenyllítium. Ako výhodný je možné uviesť terc.butylát draselný.
Pri diastereoselektívnej alkylácii sa báza používa v množstve 1 mól až 10 mól, výhodne 1,2 mól až 3 mól, vzťahujúc na jeden mól zlúčeniny všeobecného vzorca II.
Ako rozpúšťadlá pre halogenáciu zlúčeniny všeobecného vzorca IV sú vhodné bežné rozpúšťadlá, ktoré sa za daných reakčných podmienok nemenia. K týmto patria výhodne tetrachlórmetán, chlórbenzén, dichlórbenzén, acetonitril, kyselina octová, kyselina sírová, nitrobenzén, 1,2-dichlóretán, dichlórmetán a trichlórmetán.
Pre halogenáciu sú vhodné zvyčajné halogenačné činidlá, ako je napríklad bróm, chlór, NBS, NCS, dichlórdimetylhydantoín, dibrómdimetylhydantoín, kyselina trichlórizokyanurová a chlóramín-T.
Ako radikálové štartéry sú vhodné napríklad AIBN, peroxidy, ako je dibenzoylperoxid, terc.-butylhydroperoxid, dilaurylperoxid, terc.-butylperoxid, butylester kyseliny perbenzoovej, di-terc.-butylester kyseliny peroxalovej a fotochemické metódy.
Halogenácia sa vykonáva vo vyššie uvedených rozpúšťadlách, prípadne pod atmosférou ochranného plynu, pri teplote v rozmedzí 20 °C až 180 °C, prípadne za tlaku. Výhodne sa halogenácia vykonáva pri teplote v rozmedzí 70 °C až 130 °C.
Pri halogenácii sa používa halogenačné činidlo s 0,8 mól až 1,7 mól aktívneho halogénu, vzťahujúc na jeden mól zlúčeniny všeobecného vzorca I.
Ako rozpúšťadlá pre alkyláciu zlúčeniny všeobecného vzorca VI sú vhodné inertné organické 'rozpúšťadlá, ktoré sa za daných reakčných podmienok nemenia. K týmto patria výhodne étery, ako je napríklad dietyléter, diizopropyléter, terc.-butyl-metyléter, dioxan, tetrahydrofurán alebo glykoldimetyléter, halogénované uhľovodíky, ako je napríklad dichlórmetán, trichlórmetán, tetrachlórmetán, dichlóretylén, trichlóretylén alebo chlórbenzén, uhľovodíky, ako je napríklad benzén, toluén, xylén, hexán, cyklohexán alebo ropné frakcie, ďalej etylester kyseliny octovej, trietylamín, pyridín, dimetylsulfoxid, dimetylformamid, N-metylpyrolidón, triamid kyseliny hexametylfosforečnej, acetonitril, acetón alebo nitrometán. Rovnako tak je možné použiť zmesi uvedených rozpúšťadiel. Obzvlášť výhodný je dimetylformamid, toluén a tetrahydrofurán.
Alkylácia sa vykonáva vo vyššie uvedených rozpúšťadlách, prípadne pod atmosférou ochranného plynu, pri teplote v rozmedzí -20 °C až 100 °C, výhodne -10 °C až 30 °C a za normálneho tlaku.
Ako bázy sa pri spôsobe podľa predloženého vynálezu môžu použiť všeobecne anorganické alebo organické bázy. K týmto patria výhodne hydroxidy alkalických kovov, ako je napríklad hydroxid sodný alebo hydroxid draselný, hydroxidy kovov alkalických zemín, ako je napríklad hydroxid bárnatý, uhličitany alkalických kovov, ako je napríklad uhličitan sodný alebo uhličitan draselný, uhličitany kovov alkalických zemín, ako je napríklad uhličitan vápenatý, hydrogénuhličitany alkalických kovov, ako je napríklad hydrogénuhličitan sodný, alkoholáty alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, ako je napríklad metanolát sodný alebo draselný, etanolát sodný alebo draselný alebo terc.-butylát draselný, organické amíny (trialkyl/C-i-Cg/amíny), ako je napríklad trietylamín, alebo heterocykly, ako je napríklad 1,4diazabicyklo[2.2.2]oktán (DABCO), 1,8-diazabicyklo[5,4,0] undec-7-én (DBU), pyridín, diaminopyridín, metylpiperidín alebo morfolín. Je tiež možné použiť ako bázy alkalické kovy, ako je sodík, alebo ich hydridy, ako je napríklad hydrid sodný. Výhodný je hydrogénuhličitan sodný, uhličitan draselný, terc.-butylát draselný, DBU alebo DABCO.
Pri alkylácii sa bázy používajú v množstve 1 mól až 10 mól, výhodne 1,2 mól až 3 mól, vzťahujúc na jeden mól zlúčeniny všeobecného vzorca II.
Kvôli odštepeniu chirálneho zvyšku R® v zlúčenine všeobecného vzorca VII sú vhodné zvyčajné organické karboxylové kyseliny, ako je napríklad kyselina octová, kyselina mravčia, kyselina trifluóroctová, kyselina metánsulfónová alebo anorganické kyseliny, ako je napríklad kyselina bromovodíková, kyselina chlorovodíková alebo kyselina siiová, alebo zmesi uvedených kyselín. Výhodná je kyselina octová, kyselina mravčia, kyselina bromovodíková a/alebo kyselina sírová. Celkom obzvlášť výhodná je zmes kyseliny octovej a kyseliny sírovej, ako i zmes kyseliny mravčej a kyseliny bromovodíkovej a zmes kyseliny mravčej a kyseliny sírovej.
Kyseliny, prípadne ich zmesi, sa používajú súčasne ako rozpúšťadlá, a teda vo veľkom prebytku.
Odštepovanie sa vykonáva pri teplote v rozmedzí 0 °C až 150 °C, výhodne 40 °C až 100 °C.
Môže sa vykonávať všeobecne za normálneho tlaku, prípadne tiež za tlaku zvýšeného alebo zníženého, napríklad v rozmedzí 0,05 až 0,3 MPa.
Po neutralizácii pomocou bázy vo vode alebo v niektorom z vyššie uvedených rozpúšťadiel, obzvlášť v zmesi vody a toluénu, vody a izopropylalkoholu, vody a metylalkoholu alebo vody a etylalkoholu, sa kyseliny spracujú pomocou zvyčajných metód.
Ako bázy pre neutralizáciu sú vhodné hydroxidy alkalických kovov, ako je napríklad hydroxid sodný alebo hydroxid draselný. Ako výhodný je možné uviesť hydroxid sodný.
Ako rozpúšťadlá pre aktiváciu zlúčenín všeobecného vzorca I sú vhodné zvyčajné organické rozpúšťadlá, ktoré sa za daných reakčných podmienok nemenia. K týmto patria výhodne étery, ako je napríklad dietyléter, diizopropyléter, terc.-butyl-metyléter, dioxan, tetrahydrofurán alebo
Í8 glykoldimetyléter, halogénované uhľovodíky, ako je napríklad dichlórmetán, trichlórmetán, tetrachlórmetán, dichlóretylén, trichlóretylén alebo chlórbenzén, uhľovodíky, ako je napríklad benzén, toluén, xylén, hexán, cyklohexán alebo ropné frakcie, ďalej etylester kyseliny octovej, trietylamín, pyridín, dimetylsulfoxid, dimetylformamid, acetonitril, acetón alebo nitrometán. Rovnako tak je možné použiť zmesi uvedených rozpúšťadiel. Obzvlášť výhodný je dimetylformamid, toluén a dichlórmetán.
Pre aktiváciu sú vhodné zvyčajné aktivačné činidlá, ako je napríklad oxalylchlorid, chlorid fosforitý, chlorid fosforečný, kyselina tr'h|órizokyánová, tionylchlorid, bromid fosforitý, bromid fosforečný, mezylchlorid, tozylchlorid, fosgén, chlorid kyseliny trifluórmetánsulfónové a sulfurylchlorid. Výhodný je tionylchlorid a oxalylchlorid.
Aktivácia sa vykonáva vo vyššie uvedených rozpúšťadlách, prípadne pod atmosférou ochranného plynu, pri teplote v rozmedzí -20 °C až 120 °C, prípadne za tlaku. Výhodne sa aktivácia vykonáva pri teplote v rozmedzí -20 °C až 80 °C.
Pre aktiváciu sa aktivačné činidlo používa s 1 mól až 10 mól, vzťahujúc na jeden mól zlúčeniny všeobecného vzorca I, prípadne ako rozpúšťadlo.
Aktivácia sa vykonáva prípadne za prídavku báz, ako sú organické amíny (trialkyl/C-|-Cg/amíny), ako je napríklad trietylamín alebo heterocykly, ako je napríklad 1,4-diazabicyklo [2.2.2]oktán (DABCO), 1,8diazabicyklo[5.4.0]undec-7-én (DBU), pyridín, diaminopyridín, metylpiperidín alebo morfolín. Prípadne je možné aktivované deriváty vyrobiť tak, že soli karboxylových kyselín s alkalickými kovmi a kovmi alkalických zemín, nechajú reagovať napríklad s oxalylchloridom.
Zlúčeniny všeobecného vzorca II ί§
(Π) v ktorom
R3 znamená chirálny alkoholový zvyšok, sa získajú tak, že sa zlúčeniny všeobecného vzorca IX ch3 esterifikujú chirálnymi alkoholmi pomocou spôsobov známych z literatúry.
Zlúčeniny všeobecného vzorca IX sú známe alebo sa dajú vyrobiť pomocou zvyčajných metód.
Enantiomérne čisté zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom Q znamená terc.-butoxyskupinu, sú nové a môžu sa vyrobiť tak, že sa najprv racemické karboxylové kyseliny všeobecného vzorca X h3c
co2h (R,S) (X) v ktorom má T vyššie uvedený význam, prevedú reakciou s (R)- alebo (S)-fenyletylamínom v inertných rozpúšťadlách a nasledujúcou kryštalizáciou fenetylamóniovej soli a nasledujúcou hydrolýzou soli na enantiomérne čisté zlúčeniny všeobecného vzorca XI h3c
co2h (XI) v ktorom má T vyššie uvedený význam, tieto sa v ďalšom kroku prevedú s izobuténom v inertných rozpúšťadlách a za prítomnosti kyselín na enantiomérne čisté estery všeobecného vzorca XII
CH,
CO2t-Bu (XII) v ktorom má T vyššie uvedený význam, potom sa estery všeobecného vzorca XII prevedú halogenizáciou na enantiomérne čisté zlúčeniny všeobecného vzorca XIII
ch - CO2tBu (XIII) v ktorom má T vyššie uvedený význam a
R7 znamená typickú odštepiteľnú skupinu, ako je napríklad chlór, bróm, jód, tozylát alebo mezylát, výhodne bróm, v ďalšom kroku sa reakciou so zlúčeninami všeobecného vzorca VI
A - H (VI) v ktorom má A vyššie uvedený význam,
2i vyrobia enantiomérne čisté zlúčeniny všeobecného vzorca I
A
T v ktorom majú A a T vyššie uvedený význam a
Q . znamená terc.-butylovú skupinu, a v prípade zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorých Q = OH, sa vykoná hydrolýza.
Zmydelnenie terc.-butylesterov sa vykonáva všeobecne kyselinami, ako je napríklad kyselina chlorovodíková alebo kyselina trifluóroctová, za prítomnosti niektorého z vyššie uvedených rozpúšťadiel a/alebo vody alebo ich zmesí, výhodne dioxanu alebo tetrahydrofuránu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca X sa vyrobia zo zodpovedajúcich z literatúry známych esterov hydrolýzou podľa z literatúry známych metód:
CH.
OH(rac)
Phenethylamin
O
CH.
OH
Príklady vyhotovenia vynálezu
Príklad 1
Kyselina 2-(R/S)-2-cyklopentyl-(4-metylfenyl)-octová
V štyridsaťlitrovom miešanom kotli s pripojenou premývacou vežou sa rozpustí 2,0 kg (7,2 mól) zlúčeniny z príkladu IV v 4 I dioxánu a po prídavku 4,5 I koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej sa reakčná zmes mieša pri teplote 50 °C až do úplnej konverzie (3 hodiny). Zmes sa potom zmieša s ľadom a hodnota pH sa upraví pomocou koncentrovaného hydroxidu sodného na 12. Po prídavku vody až do úplného rozpustenia pevnej látky sa zmes premyje etylesterom kyseliny octovej, organická fáza sa premyje zriedeným hydroxidom sodným a hodnota pH spojených vodných fáz sa upraví pomocou koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej na 1. Potom sa premyjú dvakrát etylesterom kyseliny octovej, vysušia sa pomocou bezvodéhc óí.anu sodného a zahustia. **
Výťažok: 1,27 kg, 81 % teórie
T.t.: 92 °C
Rf .= 0,20 (petroléter: etylacetát = 4 :1) 1H-NMR (CDCI3, 200 MHz, TMS): δ = 0,98 (m, 1H), 1,20 -1,71 (m, 6H), 1,82 2,05 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,52 (m, 1H), 3,21 (d, 1H), 7,10 (m, 2H), 7,21 (m, 2H), 11,90 (br, s, 1H) ppm.
Príklad 2
Kyselina (S)-2-cyklopentyl-2-(4-metylfenyl)-octová
K suspenzii 560 g (2,57 mól) zlúčeniny z príkladu 1 v 4,8 I vody sa za miešania pridá 2,4 I tetrahydrofuránu a 129,7 g (1,28 mól) trietylamínu. Získaný roztok sa zahreje na teplotu 60 °C, pridá sa 155,4 g (1,28 mól) (S)-(-)fenetylamínu a vyzrážaná suspenzia sa mieša po dobu 2 hodiny pri teplote 60 °C. Reakčná zmes sa potom ochladí na teplotu 20 °C, zrazenina sa odsaje, premyje sa 2,4 I zmesi vody a tetrahydrofuránu (2 : 1) a vo vákuu sa usuší.
Výťažok: 360 g fenetylamóniovej soli, 41,3 % teórie.
V 3 I vody sa suspenduje 745 g (2,2 mól) fenetylamóniovej soli, okyslí sa zriedenou kyselinou chlorovodíkovou (1 : 1) na pH = 1 a mieša sa po dobu 30 minút. Olejovitá suspenzia sa trikrát premyje vždy 1 I dichlórmetánu, spojené organické fázy sa premyjú vodou, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného a zahustia sa, pričom získaný zvyšok vykryštalizuje.
Výťažok: 475 g, 37,3 % teórie, vzťahujúc na racemát z príkladu I ee: 96,3 % (HPLC)
T.t.: 66 °C
Kryštalizáciou fenetylamóniovej soli z tetrahydrofurár.·.; a uvoľnením v názve uvedenej zlúčeniny vyššie popísaným spôsobom sa získa čistý enantiomér.
ee: 99,5 % (HPLC)
Hodnota otáčavosti: [a][)23 = +59,55 (etylalkohol/c = 0,85)
HPLC - metóda pre stanovenie hodnoty ee je nasledujúca:
Stĺpec:
veľkosť častíc: packing: pohyblivá fáza tok:
vstupný tlak:
Príklad 3
Chiracel OJ (Diacel) pm
250 x 2 mm (Fa. Grom) n-heptán : 2-propanol = 97:3 0,2 ml/min
2,2 MPa.
Terc.-butylester kyseliny (S)-2-cyklopentyl-2-(4-metylfenyl)-octovej
OtBu
K roztoku 465 g (2,13 mól) zlúčeniny z príkladu 2 v 1,4 I dichlórmetánu sa pridá 6 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej, pričom sa udržiava teplota asi 10 °C. V Dewardovej nádobe sa skondenzuje 550 ml (5 mól) izobuténu a po častiach sa pridá k roztoku eduktu, načo sa reakčná zmes mieša cez noc. Kvôli dokončeniu úplnej konverzie sa pridá ešte 6 ml koncentrovanej kyseliny sírovej a 500 ml izobuténu a mieša sa cez noc. Po prídavku 40 g uhličitanu draselného sa mieša po dobu 3 hodiny a potom sa pridajú 2 I vody, pričom spočiatku dochádza k silnému vývoju plynu. Potom sa trikrát premyje vždy 2 I dichlórmetánu, spojené organické fázy sa premyjú 5 I roztoku chloridu sodného, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného a zahustia sa na olejovitú kvapalinu, ktorá pomaly kryštalizuje.
Výťažok: 480 g, 82 % teórie
T.t.: 45 °C
Rf = 0,90 (toluén : etylacetát = 8 : 2).
Príklad 4
Terc.-butylester kyseliny (S)-2-(4-brómmetylfenyl)-2-cyklopentyl-octovej
V desaťlitrovej banke sa pod spätným chladičom rozpustí 480 g (1,75 mól) zlúčeniny z príkladu 3 v 3,4 I tetrachlórmetánu a zmieša sa so 70 g celkového množstva 311 g (1,75 mól) NBS a 14 g (0,085 mól) AIBN. Reakcia nastane po asi 1 hodine reflwxovania, po odznení sa pridáva ďalšia NBS v 50 g porciách. Po päťhodinovom refluxovaní a nasledujúcom stání pri teplote miestnosti cez noc sa kvôli spracovaniu reakčná zmes ochladí na teplotu 0 °C, sukcínimid sa odsaje a premyje sa 600 ml tetrachlórmetánu. Spojené filtráty sa zahustia a zvyškové rozpúšťadlo sa odstraňuje vo vákuu až do konštantnej hmotnosti.
Surový výťažok; 570 g, asi 100 % teórie
HPLC: 68,8 % (15,5 % edukt, 10,1 % dibrómzlúčenina).
Čistá látka sa získa pomocou stĺpcovej chromatografie.
Rf = 0,42 (petroléter/etylacetát = 20:1) 1H-NMR (CDCI3, 200 MHz, TMS): δ = 0,98 (m, 1H), 1,22 - 1,71 (m, 6H), 1,40 (s, 9H), 1,90 (m, 1H), 2,47 (m, 1H), 3,16 (d, 1H), 4,49 (s, 2H), 7,32 (m, 4H) ppm.
Príklad 5 (L)-mentylester kyseliny 2-(4-tolyl)-octovej
Predloží sa 3,15 kg kyseliny p-tolyloctovej a 9,45 I toluénu a za miešania a chladenia sa pridá 3,115 kg L-mentolu a 21,4 ml kyseliny metánsulfónovej. Potom sa zmes zahreje na teplotu varu pod spätným chladičom a v priebehu 16 až 20 hodín sa pomocou odlučovača vody oddelí zodpovedajúce množstvo vody. Po ochladení na teplotu miestnosti sa reakčná zmes rozmieša raz so í c
4,41 I nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a dvakrát so vždy 4,41 I vody. Organická fáza sa potom zbaví rozpúšťadla a získa sa takto 5,725 kg požadovanej zlúčeniny (GO 99,9 %, retenčná doba 19,49 min.).
1H-NMR (CDCI3, ppm): 7,05 - 7,15 (4H, m), 4,55 (1 H, txd), 3,5 (2H, s), 2,8 (3H, s), 0,65 (3H, s).
Príklad 6 . (L)-mentylester kyseliny 2-(S)-2-cyklopentyl-2-(4-tolyI)-octovej
1,575 kg terc.-butylátu draselného sa pri teplote miestnosti rozpustí v 3,75 I dimetylformamidu, ochladí sa na teplotu 10 °C a pri tejto teplote sa v priebehu 45 minút pridá 2,678 kg zlúčeniny z príkladu 5 a spláchne sa 0,375 I dimetylformamidu. V priebehu 1 až 2 hodín sa teraz za plného chladenia pridá 1,658 kg cyklopentylbromidu, suspenzia sa bez chladenia mieša ešte jednu hodinu a potom sa ochladí na teplotu -7 °C. Po dosiahnutí teploty -10 °C sa zmes zaočkuje správnym diastereomérom a opäť sa chladí na teplotu -7 °C. Po dosiahnutí tejto teploty sa mieša po dobu 3 až 4 hodiny . spracovanie sa vykonáva vnesením suspenzie reakčnej zmesi do zmesi 1,5 kg ľadu a 6 kg vody a vsádzka sa potom mieša cez noc pri teplote 0 °C až 2 °C. Ďalej sa spracováva odsatím suspenzie a premytím kryštálov celkom 2,5 I vody. Získané kryštály sa potom sušia pri teplote 45 °C vo vákuovej sušiarni, pričom sa získa 3,289 kg zmesi diastereomérov 85:15.
4,345 kg zmesi, vyrobenej vyššie popísaným spôsobom sa pri teplote v rozmedzí 30 °C až 35 °C rozpustí v 21,75 I. Po zaočkovaní správnym diastereomérom a ochladení na teplotu miestnosti sa vsádzka mieša cez noc a potom sa ochladí na teplotu v rozmedzí 0 °C až 5 °C. Po 1 až 2 hodinách pri tejto teplote sa vytvorené kryštály odsajú, usušia a znova sa prekryštalizujú. Jedným až dvojnásobným opakovaním kryštalizácie z metylalkoholu sa môže vyrobiť materiál s diastereomérnou čistotou > 99,5 % (GC-retenčná doba 22,61 min.).
Výťažok diastereomérne čistej, v názve uvedenej zlúčeniny je okolo 65 až 70 % cez stupeň cyklopentylácie a čistej kryštalizácie a môže sa rekryštalizáciou, prípadne epimerizáciou matečného roztoku pomocou terc.butylátu draselného v dimetylformamide a novou kryštalizáciou surovej zmesi diastereomérov zvýšiť na 75 až 80 %.
13C-NMR (CDCI3, CH-signály, ppm): 128,90, 128,92, 73,96, 57,85, 46,92, 43,13, 31,28, 25,96 ppm.
Príklad 7 (L)-mentylester kyseliny 2-(S)-2-(4-brómmetyl-fenyl)-2-cyklopentyl-octovej
Me Me
1,40 kg zlúčeniny z príkladu 6 sa zahrieva v 13,74 I chlórbenzénu na teplotu 80 °C, potom sa pridá 0,168 kg 1,3-dibróm-5,5-dimetylhydantoínu a zahrieva sa ďalej na teplotu 85 °C. Pri tejto teplote sa teraz kvôli naštartovaniu reakcie pridá 20,4 g AIBN. Teplota narastie po začiatku reakcie na 90 °C až 105 °C, opäť potom ale klesne na asi 85 °C. Celkom sa nechá doreagovať po dobu 2 hodiny, potom sa obsah kotla ochladí na teplotu miestnosti a mieša sa po dobu jednu hodinu. Vytvorené kryštály sa potom odsajú a filtrát sa zbaví rozpúšťadla. Získaná olejovitá kvapalina je podľa HPLC-analýzy (retenčná doba) 61,2 %. Získa sa takto 1,69 kg. Táto zmes sa môže použiť ako surová v nasledujúcej alkylácii. Chromatografia a nasledujúca kryštalizácia poskytuje biely prášok s teplotou topenia 57 °C až 58 °C.
1H-NMR (CDCI3, ppm): 7,3 (4H, s), 4,65 (1H, txd), 4,45 (2H, s), 3,35 (1H, d); 0,65 (3H, d).
Príklad 8
L-mentylester kyseliny 2-(S)-2-cyklopentyl-2-[4-(2,4-dimetyl-a-karbolín-9-yl)metylj-fenyl-octovej
» t 4
Reakcia sa vykonáva pod dusíkovou atmosférou, 480 g (2,44 mól) karbolinu sa suspenduje v 4,13 I dimetylformamidu a za miešania sa zmieša s 287,7 g terc.-butylátu draselného, rozpustenými v jednom litri dimetylformamidu. Reakčný roztok sa zahreje na teplotu 30 °C. a po 30 minútach sa ochladí na teplotu 20 °C. Potom sa prikvapká 1,707 kg (2,69 mól) 69 % mentylesterbromidu, rozpustených v 1,56 I dimetylformamidu tak, aby vnútorná teplota reakčnej zmesi neprestúpila 35 °C. Po ďalších 15 minútach reakcie sa reakčný roztok vleje do zmesi 1,8 110 % roztoku chloridu sodného a 13 I etylesteru kyseliny octovej. Po dvadsaťminútovom miešaní sa etylacetátová fáza oddelí a dvakrát sa extrahuje vždy 3 I 10 % roztoku chloridu sodného. Po vysušení organickej fázy pomocou bezvodého síranu sodného sa etylacetát vo vákuu pri teplote 40 °C oddestiluje, získaný sirupovitý zvyšok sa vyberie do 4,4 I metylalkoholu a mieša sa po dobu 30 minút za varu pod spätným chladičom a po dobu 12 hodín pri teplote miestnosti. Vypadnuté kryštály sa potom odsajú, premyjú sa metylalkoholom a usušia sa vo vákuu pri teplote 40 °C.
Výťažok: 947 g (70,6 % teórie)
T.t.: 142 °C.
Príklad 9
Kyselina 2-(S)-2-cyklopentyl-2-[4-(2,4-dimetyl-a-karbolín-9-yl)-metyl]-fenyloctová
Me
• - N N Me
OH
947 g (1,72 mól) zlúčeniny z príkladu 8 sa zmieša s 2,4 I kyseliny mravčej a za miešania sa prikvapká 1,21 I vodnej kyseliny bromovodíkovej (48 %). Získaná suspenzia sa mieša po dobu 6 hodín pri teplote v rozmedzí 95 °C až 98 °C a potom sa ochladí na teplotu miestnosti. Reakčný roztok sa za miešania zmieša s 1,6 I izopropylalkoholu a 3,2 I vody a za ľahkého chladenia sa hodnota pH upraví pomocou 45 % hydroxidu sodného na 5 (spotreba hydroxidu sodného asi 5,2 kg). Vytvorená zrazenina sa odsaje, dvakrát sa premyje vždy 5,7 I vody a odsaje sa do sucha. Potom sa vlhký produkt rozmieša v 2,6 I izopropylalkoholu a mieša sa po dobu 2 hediny pri teplote miestnosti. Kryštalizát sa odsaje, premyje sa 2,8 I izopropylalkoholu a vo vákuu sa usuší pri teplote 60 °C.
Výťažok: 574 g (81 % teórie)
T.t.: 197 až 199 °C.
Príklad 10
Chlorid kyseliny 2-(S)-2-cyklopentyl-2-[4-(2,4-dimetyl-a-karbolín-9-yl)-metyl]fenyloctovej
Suspenzia 350 g (0,85 mól) zlúčeniny z príkladu 9 v 3 I metylénchloridu sa za miešania zahrieva k varu pod spätným chladičom, načo sa v priebehu jednej hodiny prikvapká 95 ml (155 g, 1,3 mól) tionylchloridu a mieša sa ďalšie 2 hodiny za varu pod spätným chladičom. Potom sa reakčný roztok ochladí na teplotu miestnosti, pri teplote 25 až 30 °C sa vo vákuu zahustí až do začínajúcej kryštalizácie a zmieša sa s 2,5 I toluénu. Pri teplote v rozmedzí 30 °C až 40 °C sa vo vákuu oddestiluje ďalších 2,3 I rozpúšťadla. Po ochladení na teplotu asi 20 °C sa k vsádzke pridá 1,2 I toluénu, suspenzia sa ochladí na teplotu v rozmedzí 0 °C až 5 °C, pri tejto teplote sa mieša po dobu jednu hodinu, odsaje sa, premyje sa 1,4 I toluénu a odsaje sa do sucha. Získaný toluénom zvlhčený produkt sa bez ďalšej charakterizácie nechá ďalej reagovať.
Príklad 11 [(R)-fenylglycinoljamid kyseliny 2-(S)-2-cyklopentyl-2-[4-(2,4-dimetyl-a-karbolín9-yl)-metyl]-fenyloctovej
OH
458 g toluénom zvlhčeného chloridu kyseliny, 125 g R-fenylglycinolu a
8.5 I toluénu sa dá do banky s objemom 20 I a mieša sa. Začínajúc teplotou 20 °C sa v priebehu 15 minút prikvapká 235 ml (171 g, 1,7 mól) trietylamínu, mieša sa po dobu jednu hodinu pri teplote 60 °C až 65 °C, ochladí sa na teplotu miestnosti a mieša sa pri tejto teplote po dobu 8 hodín. Vypadnuté kryštály sa odsajú, premyjú sa toluénom a odsajú sa do sucha. Potom sa toluénom vlhké kryštály zahrievajú po dobu 15 minút k varu v 11 I etylalkoholu, 7,5 I etylalkoholu sa potom oddestiluje a pridá sa 8 I vriacej vody. Zmes sa ďalej zahrieva po dobu 15 minút k varu pod spätným chladičom, potom sa obsah ochladí na teplotu 20 °C, vypadnuté kryštály sa odsajú, trikrát sa premyjú vždy
3.5 I vody a pri teplote 80 °C sa vo vákuu odparia. Vysušený surový produkt sa prekryštalizuje zo 4 I metyletylketónu.
Výťažok: 383 g (85 % teórie)
T.t.: 221 °C.
Príklad 12
L-mentylester kyseliny 2-(S)-2-cyklopentyl-2-[4-(2,4-dimetyl-pyrimido[1,2d]indol-9-yl)-metyl]-fenyloctovej
41,9 g (0,2 mól) 2,4-dimetyl-pyrimido[1,2-a]indolu a 33,6 g hydrogénuhličitanu sodného sa predloží do 300 ml dimetylformamidu, zmes sa zahreje na teplotu 120 °C a v priebehu 10 minút sa pri teplote v rozmedzí 30 °C až 70 °C prikvapká roztok 128,1 g (0,2 mól, 68 %) zlúčeniny z príkladu 12 (bromid) v 135 ml dimetylformamidu. Reakčná zmes sa mieša po dobu 40 minút pri teplote 120 °C, načo sa pri teplote miestnosti vleje do 2,2 I polokoncentrovaného roztoku chloridu sodného. Po extrakcii 2,2 I etylesteru kyseliny octovej sa organická fáza trikrát premyje polokoncentrovaným roztokom chloridu sodného, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a pri teplote 50 °C sa zahustí.
Výťažok: 165,4 g (70,4 % teórie)
HPLC: 46,9 %.
Príklad 13
Hydrochlorid mentylesteru kyseliny 2-(S)-2-cyklopentyl-2-[4-(2,4-dimetylpyrimido[1,2-d]indol-9-yl)-metyl]-fenyloctovej
165,4 g (0,14 mól) surového produktu z príkladu 12 sa pri teplote 50 °C rozpustí v 1,6 I acetónu, v priebehu 10 minút sa pri teplote v rozmedzí 15 °C až 20 °C prikvapká 80 ml (0,48 mól) polokoncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a zmes sa mieša po dobu 2 hodiny pri teplote asi 10 °C. Vyzrážaná pevná látka sa odsaje, premyje sa malým množstvom acetónu a pri teplote 50 °C sä vo vákuu usuší.
Výťažok: 60,7 g (39,3 % teórie, vzťahujúc na pyrimidoindol)
HPLC: 76,1 %.
Príklad 14
Kyselina 2-(S)-2-cyklopentyl-2-[4-(2,4-dimetyl-pyrimido[1,2-d]indol-9-yl)-metyl]fenyloctová
θθ.7 9 (0,10 mól, 76,1 %) zlúčeniny z príkladu 12 sa rozpustí v 146 ml kyseliny mravčej a 43 ml 48 % kyseliny bromovodíkovej a mieša sa po dobu 6 hodín za varu pod spätným chladičom (109 °C), pričom reakčná zmes najprv silne pení. Pri teplote miestnosti sa potom pridá 94 ml izopropylalkoholu a 187 ml vody a za chladenia sec v priebehu jednej hodiny upraví hodnota pH prídavkom 190 ml koncentrovaného hydroxidu sodného na 5. Reakčná zmes sa mieša po dobu 2 hodiny, vypadnutá pevná látka sa odsaje a trikrát sa premyje vždy 100 ml izopropylalkoholu a trikrát vždy 100 ml vody. Získaný zvyšok sa mieša po dobu jednu hodinu s 310 ml izopropylalkoholu, odsaje sa, premyje sa malým množstvom izopropylalkoholu a vo vákuu s« ·«suší pri teplote 50 °C.
Výťažok: 36,9 g (asi 100 % teórie)
HPLC: 92,1 %.
Príklad 15
Chlorid kyseliny 2-(S)-2-cyklopentyl-2-[4-(2,4-dimetyl-pyrimido[1,2-d]indol-9-yI)metylj-fenyloctovej
K roztoku 37,1 g (0,09 mól) zlúčeniny z príkladu 14 v 306 ml dichlórmetánu sa pri teplote 39 °C v priebehu 10 minút prikvapká 10 ml (0,14 mól) tionylchloridu a vznikajúce plyny sa odvádzajú do pracej veže. Zmes sa mieša po dobu 2 hodiny za varu pod spätným chladičom a prchavé súčasti sa pri teplote kúpeľa 40 °C vo vákuu odparia. Zvyšná hustá suspenzia sa zmieša s
270 ml toluénu, pri teplote 50 °C sa vo vákuu odparí a získaný zvyšok sa pri teplote miestnosti mieša po dobu 2 hodiny s 270 ml toluénu. Produkt sa odsaje, premyje sa malým množstvom toluénu a vo vákuu sa usuší.
Výťažok: 47 g (vlhký toluénom).
Príklad 16 [(R)-fenylglycinolj-amid kyseliny 2-(S)-2-cyklopentyl-2-[4-(2,4-dimetyl-pyrimido[1,2-d]indol-9-yl)-metyl]-fenyloctovej
Toluénom vlhký surový produkt (47 g, asi 0,08 mmól) z príkladu 15 sa suspenduje v 810 ml toluénu, pridá sa 11,8 g (0,086 mól) D-fenylglycinolu a 23 ml (0,166 mól) trietylamínu a reakčná zmes sa mieša po dobu jednu hodinu pri teplote v rozmedzí 61 až 63 °C. Pri teplote miestnosti sa potom vytvorená pevná látka odsaje a rozmieša sa s 500 ml vody a 50 ml nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného po dobu 2 hodiny. Pevná látka sa potom odsaje, premyje sa 150 ml vody a vo vákuu sa pri teplote 50 °C usuší.
Surový produkt (32,3 g) sa v jednom litri metyletylketónu za varu rozpustí, nerozpustené súčasti sa odsajú, filtrát sa zakoncentruje na asi 200 ml a ochladí sa ľadovým kúpeľom. Vykryštalizovaný produkt sa odsaje a usuší sa vo vákuu pri teplote 50 °C, za varu sa rozpustí v 2 I metylalkoholu, za horúca sa odsaje a zakoncentruje sa na 150 ml. Produkt, vyzrážaný pri teplote miestnosti, sa premyje 150 ml metylalkoholu a vo vákuu sa usuší pri teplote 50 °C.
Výťažok: 14,9 g (34,6 % teórie)
HPLC: 99,9 %.
Claims (11)
1. Spôsob výroby enantiomérne čistých cykloaikano-indol a azaindo!karboxylových kyselín a pyrimido[1,2-a]indol- karboxylových kyselín a ich aktivovaných derivátov všeobecného vzorca I
CO-Q (I) v ktorom
A znamená zvyšok vzorca alebo v ktorých
A, D, E, G, L a M sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, priamu alebo rozvetvenú alkoxylovú alebo alkoxykarbonylovú skupinu so vždy až 6 uhlíkovými atómami alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, ktorá môže byť substituovaná hydroxyskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkoxyskupinou s až 4 uhlíkovými atómami, a r2 tvoria za zahrnutia ich spájajúcej dvojitej väzby spoločne fenylový alebo pyridylový kruh alebo kruh vzorca \ ^-NR v ktorom
R5 znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami a
R3 a R^ tvoria za zahrnutia ich spájajúcej dvojitej väzby spoločne fenylový kruh alebo štvorčlenný až osemčlenný cykloalkénový alebo oxocykloalkénový zvyšok, pričom všetky pod RVr2 a R3/R4 uvedené kruhové systémy sú prípadne až trikrát rovnako alebo rôzne substituované atómom halogénu, trifluórmetylovou skupinou, karboxyskupinou, hydroxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atómami, ktorá samotná môže byť substituovaná hydroxyskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkoxyskupinou s až 4 uhlíkovými atómami,
T znamená cykloalkylovú skupinu so 4 až 12 uhlíkovými atómami alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 12 uhlíkovými atómami a
Q znamená hydroxyskupinu alebo aktivujúci zvyšok a ich solí vyznačujúci sa tým, že sa zlúčeniny všeobecného vzorca II (N) v ktorom
R8 znamená spoločne s kyslíkovým atómom chirálny alkoholový zvyšok, najprv prevedú so zlúčeninami všeobecného vzorca III
T-Z (III), v ktorom má T vyššie uvedený význam a
Z znamená typickú odštiepiteľnú skupinu, ako je napríklad atóm brómu, chlóru alebo jódu, mezylovú skupinu, tozylovú skupinu alebo trifluórmetylsulfonylovú skupinu, výhodne atóm jódu a brómu, v inertných rozpúšťadlách za prítomnosti bázy diastereoselektívnou alkyláciou na enantiomérne čisté zlúčeniny všeobecného vzorca IV (IV) v ktorom majú T a R6 vyššie uvedený význam, potom sa tieto prevedú halogenáciou na enantiomérne čisté zlúčeniny všeobecného vzorca V
R7 — h2c .
T co2r° (V) v ktorom majú T a R® vyššie uvedený význam a
R7 znamená atóm halogénu, ako je napríklad chlór, bróm a jód, výhodne bróm, z tejto sa v ďalšom kroku vyrobí reakciou so zlúčeninami všeobecného vzorca VI
A-H (VI), v ktorom majú RÍ, R2, r3 a R^ vyššie uvedený význam, enantiomérne čisté zlúčeniny všeobecného vzorca VII v ktorom majú A, T a R6 vyššie uvedený význam, a pre prípad zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorom Q znamená hydroxyskupinu, sa vykoná hydrolýza a pre prípad zlúčenín všeobecného vzorca l, v ktorom Q znamená aktivujúci zvyšok, sa nechajú enantiomérne čisté kyseliny reagovať s aktivujúcimi reagenciami.
2. Spôsob podľa nároku 1 pre výrobu zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorom
R1 a R2 tvoria za zahrnutia ich spájajúcej dvojitej väzby spoločne fenylový alebo pyridylový kruh alebo kruh vzorca
NR5
O v ktorom
R3 znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 3 uhlíkovými atómami a
R3 a R4 tvoria za zahrnutia ich spájajúcej dvojitej väzby spoločne fenylový kruh alebo cyklopenténový, cyklohexénový, cyklohepténový, cyklookténový, oxocyklopenténový, oxocyklohexénový, oxocyklohepténový alebo oxocyklookténový zvyšok, pričom všetky pod R1/R2 a R3/r4 uvedené kruhové systémy sú prípadne až dvakrát rovnako alebo rôzne substituované atómom fluóru, chlóru alebo brómu, trifluórmetylovou skupinou, karboxyskupinou, hydroxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinoú so vždy až 4 uhlíkovými atómami alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atómami, ktorá samotná môže byť substituovaná hydroxyskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkoxyskupinou s až 3 uhlíkovými atómami,
T znamená cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, cykloheptylovú skupinu, cyklooktylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 10 uhlíkovými atómami a
Q znamená hydroxyskupinu alebo aktivujúci zvyšok a ich soli.
3. Spôsob podľa nároku 1 na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorom a R2 tvoria za zahrnutia ich spájajúcej dvojitej väzby spoločne fenylový alebo pyridylový kruh alebo kruh vzorca
NR v ktorom
R5 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu a
R3 a R4 tvoria za zahrnutia ich spájajúcej dvojitej väzby spoločne fenylový kruh alebo cyklopenténový, cyklohexénový, cyklohepténový, cyklookténový, oxocyklopenténový, oxocyklohexénový, oxocyklohepténový alebo oxocyklookténový zvyšok, a ich soli.
4. Spôsob podľa nároku 1 na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorom
A znamená zvyšok vzorca
CH.
R N N CH.
alebo
CH.
N CH.
v ktorých
R3 a R4 znamenajú fenylový kruh, a so zvyškom *CH-T-COQ v para-polohe a Q = chlór, a ich soli.
5. Spôsob výroby enantiomérne čistých cykloalkano-indol a azaindolkarboxylových kyselín a pyrimido[1,2-a]indol- karboxylových kyselín a ich derivátov všeobecného vzorca I v ktorom
A znamená zvyšok vzorca alebo v ktorých
A, D, E, G, L a M sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, priamu alebo rozvetvenú alkoxylovú alebo alkoxykarbonylovú skupinu so vždy až 6 uhlíkovými atómami alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, ktorá môže byť substituovaná hydroxyskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkoxyskupinou s až 4 uhlíkovými atómami,
R1 a R2 tvoria za zahrnutia ich spájajúcej dvojitej väzby spoločne fenylový alebo pyridylový kruh alebo kruh vzorca
Ο v ktorom
R5 znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami a
R3 a R4 tvoria za zahrnutia ich spájajúcej dvojitej väzby spoločne fenylový kruh alebo štvorčlenný až osemčlenný cykloalkénový alebo oxocykloalkénový zvyšok, pričom všetky pod rVr2 a R3/R4 uvedené kruhové systémy sú prípadne až trikrát rovnako alebo rôzne substituované atómom halogénu, trifluórmetylovou skupinou, karboxyskupinou, hydroxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atómami, ktorá samotná môže byť substituovaná hydroxyskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkoxyskupinou s až 4 uhlíkovými atómami,
T znamená cykloalkylovú skupinu so 4 až 12 uhlíkovými atómami alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 12 uhlíkovými atómami a
Q znamená hydroxyskupinu alebo aktivujúci zvyšok a ich solí vyznačujúci sa tým, že sa najprv racemické karboxylové kyseliny všeobecného vzorca X
H3C
COjH (R,S) (X) v ktorom má T vyššie uvedený význam, prevedú reakciou s (R)- alebo (S)-fenyletylamínom v inertných rozpúšťadlách a nasledujúcou kryštalizáciou fenetylamóniovej soli a nasledujúcou hydrolýzou soli na enantiomérne čisté zlúčeniny všeobecného vzorca XI h3c co2h (XI) v ktorom má T vyššie uvedený význam, tieto sa v ďalšom kroku prevedú s izobuténom v inertných rozpúšťadlách a za prítomnosti kyselín na enantiomérne čisté estery všeobecného vzorca XII
CH
CO21-Bu (XII) v ktorom má T vyššie uvedený význam, potom sa estery všeobecného vzorca XII prevedú halogenizáciou na enantiomérne čisté zlúčeniny všeobecného vzorca XIII v ktorom má T vyššie uvedený význam a
R7 znamená typickú odštiepiteľnú skupinu, ako je napríklad chlór, bróm, jód, tozylát alebo mezylát, výhodne bróm, v ďalšom kroku sa reakciou so zlúčeninami všeobecného vzorca VI
A-H (VI) v ktorom má A vyššie uvedený význam, vyrobia enantiomérne čisté zlúčeniny všeobecného vzorca I v ktorom majú A a T vyššie uvedený význam a
Q znamená terc.-butylovú skupinu, a v prípade zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorých Q = OH, sa vykoná hydrolýza.
6. Medziprodukty všeobecného vzorca IV (IV)
T znamená cykloalkylovú skupinu so 4 až 12 uhlíkovými atómami alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 12 uhlíkovými atómami a r6 znamená D-mentylový alebo L-mentylový zvyšok alebo terc.- butylovú skupinu, pričom je vylúčená zlúčenina, kde T = izopropylová skupina.
7. Medziprodukty všeobecného vzorca V . CO,R5 (V) v ktorom
T znamená cykloalkylovú skupinu so 4 až 12 uhlíkovými atómami alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 12 uhlíkovými atómami a
R6 znamená D-mentylový alebo L-mentylový zvyšok alebo terc.- butylovú skupinu,
R? znamená atóm brómu.
8. Použitie medziproduktov podľa nárokov 6 a 7 na výrobu enantiomérne čistých účinných látok všeobecného vzorca I podľa nároku 1, v ktorom
Q znamená fenylglycinolový zvyšok.
9. Medziprodukty všeobecného vzorca I
A
I ch2
CO-Q (I),
A znamená skupinu vzorca
N N CH3 alebo
T znamená cykloalkylovú skupinu so 4 až 12 uhlíkovými atómami alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 12 uhlíkovými atómami a
Q znamená hydroxyskupinu alebo atóm chlóru a ich soli.
10. Medziprodukty všeobecného vzorca VII co,R6 v ktorom majú A a T význam uvedený v nároku 9 a
R6 znamená D-mentylový alebo L-mentylový zvyšok.
11. Medziprodukty zo skupiny zahrňujúcej
a) terc.-butylester kyseliny (S)-2-(4-brómmetylfenyl)-2-cyklopentyl-octovej vzorca
OtBu
b) L-mentylester kyseliny 2-(S)-2-cyklopentyl-2-(4-tolyl)-octovej vzorca
c) L-mentylester kyseliny 2-(S)-2-(4-brómmetyl-fenyl)-2-cyklopentyl-octovej vzorca
Me Me
d) L-mentylester kyseliny 2-(S)-2-cyklopentyl-2-[4-(2,4-dimetyl-a-karbolín-9-yl) metyl]-fenyloctovej vzorca
e) chlorid kyseliny 2-(S)-2-cyklopentyl-2-[4-(2,4-dimetyl-a-karbolín-9-yl) metyl]fenyloctovej vzorca
f) L-mentylester kyseliny 2-(S)-2-cyklopentyl-2-[4-(2,4-dimetyl-pyrimido[1,2 a]indol-9-yl)-metyl]-fenyloctovej vzorca
g) hydrochlorid mentylesteru kyseliny 2-(S)-2-cyklopentyl-2-[4-(2,4-dimetyl-pyri mido[1,2-a]indol-9-yl)-metyl]-fenyloctovej vzorca
h) chlorid kyseliny 2-(S)-2-cyklopentyl-2-[4-(2l4-dimetyl-pyrimido[1,2-a]indol-9 yl)-metyl]-fenyloctovej vzorca
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19613549A DE19613549A1 (de) | 1996-04-04 | 1996-04-04 | Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinen Cycloalkano-indol- und azaindol-carbonsäuren und deren aktivierte Derivate |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK42897A3 true SK42897A3 (en) | 1997-10-08 |
Family
ID=7790501
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK428-97A SK42897A3 (en) | 1996-04-04 | 1997-04-03 | Process for producing enantiomerically clean cycloalkano indol- and azaindol-, and pyrimido£1,2-a|indolcarboxylic acids, and their activated derivatives, intermediate products for this process and their use |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5952498A (sk) |
| EP (1) | EP0799829B1 (sk) |
| JP (2) | JP4235268B2 (sk) |
| KR (1) | KR970069988A (sk) |
| CN (2) | CN1067394C (sk) |
| AR (2) | AR006544A1 (sk) |
| AT (1) | ATE246193T1 (sk) |
| AU (1) | AU722592B2 (sk) |
| BR (1) | BR9701672A (sk) |
| CA (1) | CA2201435C (sk) |
| CZ (1) | CZ102197A3 (sk) |
| DE (2) | DE19613549A1 (sk) |
| DZ (1) | DZ2202A1 (sk) |
| EE (1) | EE9700079A (sk) |
| ES (1) | ES2202506T3 (sk) |
| HR (1) | HRP970178A2 (sk) |
| HU (1) | HU218494B (sk) |
| ID (1) | ID16794A (sk) |
| IL (1) | IL120591A (sk) |
| MA (1) | MA24130A1 (sk) |
| NO (2) | NO308301B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ314498A (sk) |
| PL (1) | PL319269A1 (sk) |
| SG (1) | SG60050A1 (sk) |
| SK (1) | SK42897A3 (sk) |
| TN (1) | TNSN97060A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA972831B (sk) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4435477A1 (de) | 1994-10-04 | 1996-04-11 | Bayer Ag | Cycloalkano-indol- und -azaindol-derivate |
| WO2001074817A1 (fr) * | 2000-03-30 | 2001-10-11 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives d'hydrazide |
| WO2005051382A1 (ja) * | 2003-11-28 | 2005-06-09 | Astellas Pharma Inc. | 脂質低下作用増強剤 |
| ES2399721T5 (es) * | 2004-03-05 | 2016-05-25 | Univ Pennsylvania | Métodos para tratar trastornos o enfermedades asociados a la hiperlipidemia e hipercolesterolemia minimizando los efectos adversos |
| CA2562015A1 (en) * | 2004-04-09 | 2005-10-20 | Janssen Pharmaceutica Nv | Intermittent dosing regimens of apob secretion/mtp inhibitors for overweith and obese subjects |
| JP2009511639A (ja) * | 2005-10-18 | 2009-03-19 | エージェリオン ファーマシューティカルズ | 血清コレステロールおよび／または血清トリグリセリドを低下させるための組成物 |
| CA2652751A1 (en) * | 2006-05-18 | 2007-11-29 | Bayer Healthcare Ag | Pharmaceutical compositions and methods of using same |
| JP2010513534A (ja) * | 2006-12-21 | 2010-04-30 | エージェリオン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | Ｍｔｐインヒビターおよびコレステロール吸収インヒビターを含む組み合わせを用いて肥満症を処置する方法 |
| WO2008124384A2 (en) * | 2007-04-03 | 2008-10-16 | Aegerion Pharmaceuticals, Inc. | Combinations of mtp inhibitors with cholesterol absorption inhibitors or interferon for treating hepatitis c |
| ES2971913T3 (es) | 2013-03-14 | 2024-06-10 | Osteoqc Inc | Derivados de un alquil-amina harmina para la promoción del crecimiento de los huesos |
| KR20210075071A (ko) | 2018-08-14 | 2021-06-22 | 오스테오큐씨 인코포레이티드 | 피롤로-디피리딘 화합물 |
| EP3837241A4 (en) | 2018-08-14 | 2022-05-18 | Osteoqc Inc. | FLUORINATED ß-CARBOLINE COMPOUNDS |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3900261A1 (de) * | 1988-05-31 | 1989-12-07 | Bayer Ag | Substituierte 4-(chinolin-2-yl-methoxy) phenyl-essigsaeure-derivate |
| DE4200954A1 (de) * | 1991-04-26 | 1992-10-29 | Bayer Ag | Heterocyclisch substituierte phenylessigsaeurederivate |
| DE4208051A1 (de) * | 1992-03-13 | 1993-09-16 | Bayer Ag | Substituierte phenylessigsaeureamide |
| DE4302956A1 (de) * | 1993-02-03 | 1994-08-04 | Bayer Ag | Substituierte Imidazo(4,5-b)pyridine und Benzimidazole |
| DE4435477A1 (de) * | 1994-10-04 | 1996-04-11 | Bayer Ag | Cycloalkano-indol- und -azaindol-derivate |
-
1996
- 1996-04-04 DE DE19613549A patent/DE19613549A1/de not_active Withdrawn
-
1997
- 1997-03-24 EP EP97104941A patent/EP0799829B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-24 AT AT97104941T patent/ATE246193T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-03-24 DE DE59710487T patent/DE59710487D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-24 ES ES97104941T patent/ES2202506T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-27 NZ NZ314498A patent/NZ314498A/en unknown
- 1997-03-27 AU AU16602/97A patent/AU722592B2/en not_active Ceased
- 1997-03-28 HR HR19613549.4A patent/HRP970178A2/xx not_active Application Discontinuation
- 1997-03-31 ID IDP971060A patent/ID16794A/id unknown
- 1997-03-31 US US08/829,566 patent/US5952498A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-01 MA MA24543A patent/MA24130A1/fr unknown
- 1997-04-01 SG SG1997001028A patent/SG60050A1/en unknown
- 1997-04-01 CA CA002201435A patent/CA2201435C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-04-01 JP JP09635197A patent/JP4235268B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-04-02 DZ DZ970049A patent/DZ2202A1/fr active
- 1997-04-02 TN TNTNSN97060A patent/TNSN97060A1/fr unknown
- 1997-04-02 IL IL12059197A patent/IL120591A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-04-03 EE EE9700079A patent/EE9700079A/xx unknown
- 1997-04-03 SK SK428-97A patent/SK42897A3/sk unknown
- 1997-04-03 PL PL97319269A patent/PL319269A1/xx unknown
- 1997-04-03 KR KR1019970012291A patent/KR970069988A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-04-03 HU HU9700698A patent/HU218494B/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-04-03 NO NO971513A patent/NO308301B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-04-03 ZA ZA9702831A patent/ZA972831B/xx unknown
- 1997-04-03 CZ CZ971021A patent/CZ102197A3/cs unknown
- 1997-04-04 AR ARP970101366A patent/AR006544A1/es unknown
- 1997-04-04 CN CN97110276A patent/CN1067394C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-04-04 BR BR9701672A patent/BR9701672A/pt active Search and Examination
-
1998
- 1998-03-06 AR ARP980101029A patent/AR012048A2/es unknown
-
2000
- 2000-07-24 NO NO20003784A patent/NO20003784D0/no not_active Application Discontinuation
- 2000-10-12 CN CN00133103A patent/CN1330065A/zh active Pending
-
2008
- 2008-01-31 JP JP2008021569A patent/JP2008169218A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2008169218A (ja) | エナンチオマー的に純粋なシクロアルカノ−インドール−、アザインドール−またはピリミド［１，２ａ］インドール−カルボン酸の中間体 | |
| JP5000841B2 (ja) | クロピドグレルの製造方法 | |
| MX2010010157A (es) | Moduladores del receptor de prostaciclina (pg12) utiles para el tratamiento de trastornos relacionados con este. | |
| AU653007B2 (en) | Pyrazolopyridine compound and processes for preparation thereof | |
| BR122020001312B1 (pt) | Processo para preparação de 5-flúor-1h-pirazolopiridinas substituídas, e compostos intermediários | |
| EP0406112B1 (fr) | 1-Benzhydrylazétidines, leur préparation et leur application comme intermédiaires pour la préparation de composés à activité antimicrobienne | |
| JP2005527531A5 (sk) | ||
| US6774236B1 (en) | Process for the preparation of enantiomerically pure cycloalkano-indol -and azaindol -and pyrimido [1,2A]indolcarbocyclic acids and their activated derivatives | |
| JPWO2020050339A1 (ja) | シクロプロパン化合物の製造方法 | |
| MXPA04010765A (es) | Procedimiento para la preparacion de clopidogrel. | |
| FR2649394A1 (fr) | Derives d'azulene, antagonistes des recepteurs d'endoperoxydes du thromboxane a2 et des prostaglandines, et leur procede de preparation | |
| JP2769058B2 (ja) | シクロプロパン誘導体の製法 | |
| MXPA97002446A (en) | Procedure for the preparation of acids cicloalcano-indol- and pirimido- [1,2a] indol-carboxilicosanantiomeros puros and their active derivatives | |
| JPH04334370A (ja) | ラセミおよび光学活性１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸およびその前駆体の製造方法 | |
| EP2146954B1 (fr) | Procede de synthese de l'acide (z)-3-[2-butoxy-3'-(3-heptyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yl]-2-methoxy-acrylique | |
| JPH09255656A (ja) | スルフォンアミド誘導体及びこれを含有する医薬 | |
| US20130211104A1 (en) | Preparation of bicyclo[2.2.2]octan-2-one compounds | |
| JPH0227994B2 (sk) | ||
| JP2006176531A (ja) | 光学活性ベンズイミダゾール誘導体の光学異性体 | |
| CZ163693A3 (en) | Novel isobutyl substituted amides of methanesulfonyl-quinolylmethoxyphenyl-cycloalkylacetic acid | |
| DK161318B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 4-acetyl-2-(alkyl eller aralkyl)imidazoler og 2-chlor-1,1-dialkoxy-3-butanoner til anvendelse som mellemprodukter derved | |
| JPH04112852A (ja) | ハロアルキルオキシ酢酸誘導体の製造法 | |
| JP2000007609A (ja) | カルボン酸誘導体の製造法 | |
| JP2002047269A (ja) | ヘテロ環化合物の製造方法およびその中間体 | |
| JPH0741478A (ja) | ピラゾロトリアゾール誘導体の製造法 |