JP2023532354A - 複素環系化合物の結晶形及びその製造方法と使用 - Google Patents
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Abstract
Description
それは、結晶形I、結晶形II、結晶形III、結晶形IV、結晶形V、結晶形VI、結晶形VII、結晶形VIII及び結晶形IXから選択される。
1.従来技術では当該複素環系化合物の結晶形を報告せず、本出願は初めて当該化合物の多くの新規結晶形を発見した。本発明は、多くの実験及びスクリーニングにより、結晶形I、結晶形II、結晶形III、結晶形IV、結晶形V、結晶形VI、結晶形VII、結晶形VIII又は結晶形IXを初めて製造し、これを候補とした。
2.本発明により製造された結晶形の一部は、安定性が良好で、保存が容易であり、医薬品の開発や製造過程における結晶転移のリスクを回避でき、バイオアベイラビリティや薬効の変化を回避できるため、臨床使用に適した剤形に開発することができ、経済的価値が高い。
3.本発明は、結晶形I、結晶形II、結晶形III、結晶形IV、結晶形V、結晶形VI、結晶形VII、結晶形VIII、結晶形IXの塩又は溶媒和物の製造方法をさらに提供し、操作が簡単で再現性が高く、溶媒が残りにくく、環境にやさしく、さまざまなスケールの生産に適している。
XPRD:粉末X線回折
TGA:熱重量分析
DSC:示差走査熱量分析
DVS:動的水分吸脱着分析
PLM:偏光顕微鏡分析
XRPD
固体は、粉末X線回折計(ブルックD8 advance又はD2 Phase)を使用して特徴付けられる。
スキャン角度:3°(2θ)~40°(2θ)。
ステップサイズ:0.02°(2θ)。
スキャン速度:0.3秒/ステップ(D8)、0.2秒/ステップ(D2)。
光管電圧:40KV(D8)、30KV(D2)。
光管電流:40mA(D8)、10mA(D2)。
回転:オン。
サンプルパン:ゼロバックグラウンドサンプルパン。
TA Instrument熱重量分析Q500又はDiscovery TGA 55を用いて固体試料の熱重量分析を行う。サンプルパンを平衡化した後、試料を吊り下げワイヤーにぶら下がって、炉に持ち上げる。安定化後、試料を10℃/分の速度で異なる終点温度に加熱する。
TA Instrumentの示差走査熱量計Q200及びDiscovery DSC 250を用いて固体試料のDSC分析を行う。試料を計量し、数値を記録し、試料をサンプルチャンバーに置う。試料を10℃/分の速度で25℃から異なる終点温度に加熱する。
IGAsorp動的水吸着装置を用いて固体のDVS分析を行う。
温度:25℃。
気流:250mL/分。
スキャンサイクル:2。
最小試験時間:30分。
最大試験時間:2時間。
バランス待ち:98%。
ニコンのEclipse LV100N POL型偏光顕微鏡を用いて試料を観察した。
乾燥させ、濃縮し、C18カラム(水/アセトニトリル、RRt=22.5分)で分離・精製した。非晶質状態の化合物Aを得、白色固体であった。(185mg、純度:99.74%)。LC-MS:[M+H]+=501.1。
実施例1を参照して合計11.1gの化合物Aを製造し、20mLのアセトンを加え、65℃(窒素ガスで保護)で2.0時間還流し、アセトンを直接にスピン乾燥させ、40℃で12時間真空乾燥させ、核磁気は約1%のアセトン残留物があることを示した。80℃で再度12時間真空乾燥させ、核磁気はまだアセトン残留物があることをを示した。5.3gを取り、再度80℃で12時間真空乾燥させ、核磁気はまだアセトン残留物があることをを示した。当該バッチの生成物をアセトニトリル(16mL)に加え、85℃(窒素ガスで保護)で2.0時間還流し、アセトニトリルを直接にスピン乾燥させ、さらに80℃で12時間真空乾燥させ、核磁気は溶媒の残留がなく、合格であることを示し、5.2gを入庫した。製品の純度は99.29%であり、白色の粉末状であった。
3.1化合物Aを所定量のTHFに溶解させ、減圧濃縮して乾燥させ、非晶質試料を得た。XRPD特性については、図37を参照されたい。
4.1 EtOH、IPA、NBA、MEK、ACN、アセトン、EA、IPAc、Heptの9種類の溶媒をそれぞれ選択し、室温で懸濁してスラリー化させ、スラリー化の濃度は60mg/mLであり、結晶形Iを得た。
5.1 MTBEにおいて、室温で懸濁してスラリー化させ、結晶形IIを得た。
6.1 水を溶媒として選択し、50℃で懸濁してスラリー化させ、スラリー化の濃度は50mg/mLであり、結晶形IIIを得た。
室温で、試料をDMSOに溶解させ、ろ過してDMSO溶液を得、結晶形IIIの種結晶を分散させた水に25μL/分の速度でゆっくりと滴下し、DMSO溶液の滴下量が増加するにつれて、固体の析出が徐々に増加した(DMSO/水1:2、体積比)。XRPDで確認したところ(図2)、析出したばかりの固体試料はほぼ非晶質であり、反応時間の延長及び種結晶の誘導に伴い、室温で16時間磁力攪拌した後、全て結晶形IIIに転移した。実験により、反応終了後、攪拌を停止して、固体はすぐに底に沈降し、上層の液体はほぼ透明であることが観察された。PLM(図6)で観察して、得られた結晶形III試料自体は約2μmの結晶であるが、20~50μmの大きな粒子で凝集しやすいため、攪拌を停止すると、凝集により固体が沈降することが分かった。従って、当該結晶形はろ過が容易であった。以上より、貧溶媒を使用して沈殿させて結晶化する方法により200mgの結晶形III試料を成功に製造し、収率は93.0%であり、1HNMRは残留DMSOが0.1%wtであることを示し、溶媒残留限界(<0.5%wt)に適合した。
DMSOの体積を低下させ、反応温度を上げ、結晶転移終了後に室温に低下させ、適切にスラリー化実験を延長することは、溶媒残留を低下させ、収率を高めるのに有利である。以上の考察から、3gの結晶形IIIをスケールアップして製造する場合、40℃で1:4のDMSO/水の系を採用し、種結晶の添加量は2%wtであり、DMSO(5V)溶液の滴下速度を25μL/分に制御した。生産スケールアップをシミュレートするために、アンカーパドルを採用し、回転速度は150rpmであった。反応系を40℃で22時間懸濁してスラリー化させ、XRPDの結果は固体が結晶形IIIに転移したことを示した。収率をさらに高めるために、反応温度を室温まで下げ、室温で懸濁してスラリー化し続け、22時間後にろ過して固体試料を得、水にスラリー化させてDMSO溶媒の残留を除去した。図42に示されるように、3gの結晶形IIIのスケールアップ製造に成功し、収率は96.7%であった。図43に示されるように、0.7%のDMSO溶媒の残留は、室温で水中でスラリー化させることによって除去でき、結晶形は変化しなかった。
7.1 結晶形I製品を高湿条件下で吸湿させて、結晶形IVを得た。
8.1 水を溶媒として選択し、50℃で懸濁してスラリー化させ、スラリー化の濃度は50mg/mLであり、結晶形Vを得た。
9.1 結晶形VIは、60℃で含水率10%(体積比)の水/アセトン混合溶媒中で結晶形I又は結晶形Vを60℃でスラリー化させて得られた。
10.1 エチレングリコールを溶媒として選択し、90℃で懸濁してスラリー化させ、スラリー化の濃度は320mg/mLであり、結晶形VIIを得た。
11.1 結晶形IIIを種結晶とし、40℃で飽和50%THF/水溶液に水を滴下して貧溶媒として、油状になり、室温まで温度を下げた後、スラリー化を続けて結晶形VIII(ウェットケーキ)を得た。
12.1 結晶形IXは、40℃の50%DMSO/水飽和溶液中で結晶形IIIをスラリー化させて製造された。
スクリーニング実験により、2種類の無水晶形(結晶形I、結晶形V)、4種類の溶媒和物(結晶形II、結晶形VII、結晶形IX、結晶形VIII)、及び3種類の水和物(結晶形III、結晶形IV、結晶形VI)を含む9種類の異なる結晶形を得た。
結晶形Iは、異なる結晶化方法を繰り返して得ることができるが、結晶形Iは吸湿性形態を示し、相対湿度が40%RHを超えると吸湿して水和物結晶形IVに転移した。従って、結晶形IはAPIの生産とスケールアップにおいて結晶転移するリスクがある。
結晶形IIIを除いて、残りの水和物は不安定であり、脱水後に結晶形Iに転移した。
結晶形III(半水和物)は、結晶転移のリスクが低い。
結晶形IV(水和物)は、脱水後に結晶形Iに転移した。
結晶形VI(水和物)は非常に不安定であり、周囲湿度で急速に結晶形Iに転移した。
水分活性実験を実行した。結晶形IとV(いずれも無水結晶形)をそれぞれ室温及び60℃で異なる含水率のアセトン/水混合溶媒で3日間スラリー化させ、3日後にろ過して固体試料を得、XRPDを試験し、実験結果は表4に示された通りである。図44及び図45に示されるように、室温及び高温のいずれにおいても、結晶形I及びVは、含水率50~90%のアセトン/水系において水和物結晶形IVに転移した。含水率が10%の場合、高温で結晶形I又はVのいずれも、別の水和物(結晶形VI)に転移した。研究により、当該水和物は、周囲湿度(35%RH)で非常に不安定であり、数分間置かれた後、結晶形Iに転移したことが分かった。室温で、結晶形Vは当該溶媒系中で結晶形Iに転移した。
競合スラリー化実験を実行した:等量の結晶形IとVを秤量して均一に混合した後、XRPDを試験してその結果を競合スラリー化実験のT0とした。混合物をそれぞれアセトン、エタノール、水でスラリー化させ、反応温度は室温及び60℃であった。3日後、ろ過により固体試料を得、XRPDを試験した。図46に示されるように、有機溶媒系(アセトン又はエタノール)において、室温又は高温で得られたものは、いずれも結晶形Iであり、結晶形IとVを水中で競合スラリー化させ、室温では溶解度が低いため、結晶転移をせず、両者の結晶形の混晶のままであったが、60℃では結晶形Vに転移した。水分活性度実験の結果と組み合わせると、結晶形Iは有機溶媒系又は含水率の低い(≦10%)混合溶媒中でより安定であり、結晶形Vは高温(60℃)の水で安定であると推測できる。
等量の結晶形Iと結晶形Vを軽く粉砕して均一に混合した後、混合物をそれぞれ60℃オーブンと室温乾燥機(結晶形Iが吸湿して結晶転移することを避ける)に置き、1週間後にXRPDを試験して結晶形の相互転移の有無を研究した。図47に示されるように、上記条件で1週間放置した後、結晶形Iと結晶形Vは互いに転移する傾向がなく、結晶形IとVはいずれも固体状態で安定していることを示している。
結晶形I、III及びVは、他の結晶形と比較して良好な固体特性を示したため、それらの安定性試験をそれぞれ実行した。
結晶形I、III及びVの約10mgをそれぞれ40℃/75%RH(オープン)及び60℃(蓋付け)の安定性チャンバーに7日間入れ、それぞれ0日及び7日に試料の一部を取り出してXRPD及びHPLCを試験し、それぞれ物理的及び化学的安定性を調査した。結果は表5、図48、図49及び61に示されるように、上記試験条件で7日後の結晶形III及び結晶形Vは変化せず、同時に化学純度が著しく低下しなかった。これは、結晶形III及び結晶形Vの物理的及び化学的安定性が良好であることを示している。結晶形Iについては、40℃/75%RH(オープン)条件で吸湿して結晶転移をして、水和物結晶形IVに転移した。この結果はDVS結果と一致した。60℃で1週間放置した後、結晶形IのXRPDスペクトルは22~28°(2θ)で変化があることを示し、TGAの結果は室温から60℃までの区間で1.5%の重量損失があることを示し、吸水による回折ピークの変化であると推測される。しかし、結晶形Iは化学的安定性は良好であった。
粉砕と打錠により、結晶形IとIIIの機械的安定性をそれぞれ検討した。粉砕試験方法:被検試料を乳鉢でそれぞれ2分間、5分間粉砕した後でXRPDを試験し、結晶形と結晶化度の変化を観察した。圧力試験方法:試料を打錠機の金型に入れ、40MPaで1分間保持した後、取り出してXRPD試験を実行した。
結晶形I、III及びVは、他の結晶形と比較して良好な固体特性を示したため、それらに対して溶解度試験をそれぞれ行った。結晶形I、III及びVの、それぞれSGF、FaSSIF、FeSSIFにおける溶解度試験温度は人体の体温37℃をシミュレーションし、試験時間24時間であった。
ビーグル犬(普通級、Beijing Marshall Bioresources Co.,Ltd.)に化合物Aを経口胃内で1回投与し、血漿中の化合物の薬物動態を研究した。被験薬物(投与量:100mg/kg、投与体積:5mL/kg)を胃内投与し、投与後10分、30分、1時間、2時間、4時間、6時間、8時間、10時間、24時間及び48時間の試料を採取し、末梢静脈穿刺を実行し、各時点で各動物から約~1.0mLの全血を採取して、K2EDTA採血管に血液試料を収集し、数回転倒してよく混合し、室温に置いた。そして、採血後60分以内に全血0.2mLを凍結保存用チューブで分取し、脱イオン水を1:1で加え、上下転倒させてよく混ぜてから凍結保存した。残りの試料を2~8℃で、2000gで10分間遠心分離して、血漿試料を得、各試料の溶血を記録し、検出への影響を評価し、血漿の色を観察し、採血表に記録した。(「-」は溶血なし、「+」はピンク色の上清、「++」は赤色の上清を表す)。
結晶形Iと結晶形Vの比較では、同じ3匹のイヌ(オス)に、10mg/kgでpo、絶食、0.5%CMC-Na、3時間撹拌した後で投与(懸濁液)され、得られたデータは表7に示された通りである。
結晶形IIIの経口投与における性別の差異&禁食かどうかの差を対比し、100mg/kg、po、絶食&非絶食、0.5%CMC-Naで8時間攪拌した後で投与し、懸濁し、得られたデータは表8に示された通りである。
実施例A インビトロ生物活性評価
本発明の化合物のアンタゴニスト特性は、FLIPR(蛍光イメージングプレートリーダー)によって測定され、前記化合物は、HEK293細胞(ヒト腎臓上皮細胞株、ATCC)において発現されるhP2X3(ヒトプリンP2X受容体サブタイプ3、登録番号:NM_002559.4)の活性化によって誘導された細胞内カルシウム上昇の阻害剤である。
本発明におけるP2X2/3受容体に対する化合物の選択性は、FLIPR(蛍光イメージングプレートリーダー)によって測定され、前記化合物は、HEK293細胞(ヒト腎臓上皮細胞株、ATCC)において発現されるhP2X2/3(ヒトプリン作動性P2X受容体サブタイプ2及びサブタイプ3により形成されるヘテロ二量体受容体、P2X2の登録番号:NM_002559.4、P2X3の登録番号:NM_002559.4)の活性化によって誘導された細胞内カルシウムの増加の阻害剤であった。
オスのダンキンハートレーモルモット(300~350g)を動物霧化ボックスに入れ、霧化ボックスのドアを閉め、同時に超音波霧化機(広東粤華)をオンにし、最大霧化量(約2mL/分)で霧化ボックスに17.5%のクエン酸ガスを充填し、霧化を20秒間継続し、霧化開始から時間を計り、10分以内の動物の咳の様子を連続的に観察した。10分観察期間中に咳を人工的に計数し、腹部のけいれん、口の開き、頭部の下垂などのモルモットの咳の姿勢、及び咳の音で咳の回数を判断し、最初の5分の咳回数、10分の咳回数を記録し、同時にモルモットの咳潜伏期間、即ち、クエン酸の誘導開始から1回目の咳発生までの時間を記録した。
オスのダンキンハートレーモルモット(300~400g)を全身ボリュームスキャンボックスに入れ、3~5分間に適応させた後、2分間のATP噴霧を実行し、3分間隔で、さらに5分間のクエン酸噴霧を与え、すべての噴霧速度は約300ul/分であった。クエン酸噴霧の開始から、10分以内の動物の咳の回数と咳の潜伏期間を記録した。10分間観察期間中に咳を人工的に計数し、腹部のけいれん、口の開き、頭部の下垂などのモルモットの咳姿勢、及び咳の音で咳の回数を判断し、10分間の咳回数を記録し、同時にモルモットの咳潜伏期間を記録した。
本発明における化合物のインビトロ細胞毒性試験は、HepG2細胞においてCCK-8法によって測定された。対数期のHepG2細胞(北納生物)を収集し、細胞懸濁液の濃度を調節し、50,000細胞/ウェルで96ウェル細胞培養プレートに敷き、細胞を5%、37℃の細胞インキュベーターに入れて一晩培養し、プレート内の細胞融合度が80~90%に達した後、液体を交換して各勾配の濃度の試験化合物又は溶媒(DMSO)を加え、5%、37℃の細胞インキュベーターで48時間培養した。処理終了後、プレート内の培地を捨て、PBSで2回洗浄し、CCK-8作動液(Beyotime Biotechnology)100μLを各ウェルに加え、37℃、暗所で1.5時間培養し、OD450nmにおける各ウェルの吸光度をマイクロプレートリーダーで検出し、各化合物のCC50を分析して算出した。
本発明における化合物のイントロ代謝安定性は、各種の肝ミクロソームの体温インキュベーション法を用いて測定された。肝ミクロソーム反応系(1mg/mLの肝ミクロソームタンパク質、25U/mLの6-リン酸グルコース脱水素酵素、1mMのNADP、6mMのD-6-リン酸グルコース、5mMのMgCl2)に、適量の試験化合物を加え、37℃のウォーターバスで培養して反応を開始させ、各時点で100μLの反応溶液を取って、400μLの0℃に予冷した内部標準作業溶液(200ng/mLのデキサメタゾン、ジクロフェナク、トルブタミド、ラベタロールを含むアセトニトリル溶液)を含む遠心チューブに加えて、反応を停止させ、4℃、遠心機で10000gで10分間遠心分離し、上清液を取ってLC-MSで分析・測定して、試験体化合物の様々な肝ミクロソームにおけるインビトロ代謝半減期を得た。
SPFグレードのオスSDラット(6~8週)を入庫直後に3日間の適応飲水訓練を行い、具体的な訓練内容は、動物を単一ケージで飼育し、各ケージに2本の水(いずれも通常の飲用水)を置き、適応訓練期間は毎日夜間では禁水処理(飲用水ボトルを撤去)し、8:30am~5:30pmで飲用水を再投与し、このように3日間繰り返し、毎日2本の水の左右位置を交換し、適応訓練期間中の動物全体が自由に食事をすることができた。正式な実験開始の20時間前にすべての動物用飲料水のボトルを撤去し、試験開始時まで水を禁止した。正式な実験では、すべての動物を無作為で群を分け、再給水前に試験化合物又は溶媒を投与し、投与は単回腹腔内注射で行い、投与時間は試験化合物のTmaxに従って決定した。次に、動物を単一のケージに入れ、2本の飲料水を与え、1本は通常の飲用水であり、もう1本は0.3mMのキニーネウォーターであり、15分以内の動物の飲用水量を観察し、キニーネ飲用水量/通常の飲用水量に基づいて統計分析を行い、陽性化合物2を味覚障害の陽性対照として使用した。
Claims (14)
- 結晶形I、結晶形II、結晶形III、結晶形IV、結晶形V、結晶形VI、結晶形VII、結晶形VIII及び結晶形IXから選択される式Aで表される化合物又はその溶媒和物の結晶形であって、
ここで、式Aで表される化合物の水和物の結晶形IIIの粉末X線回折スペクトルは2θ値が12.91°±0.20°、16.77°±0.20°、19.27°±0.20°及び22.80°±0.20°において特徴的なピークを有し、
式Aで表される化合物の結晶形Vの粉末X線回折スペクトルは2θ値が8.38°±0.20°、9.15°±0.20°、13.52°±0.20°及び18.44°±0.20°において特徴的なピークを有し、
式Aで表される化合物の結晶形Iの粉末X線回折スペクトルは2θ値が8.56°±0.20°、12.48°±0.20°及び22.13°±0.20°において特徴的なピークを有し、
式Aで表される化合物のMTBE溶媒和物の結晶形IIの粉末X線回折スペクトルは2θ値が8.42°±0.20°、12.09°±0.20°、13.68°±0.20°及び20.87°±0.20°において特徴的なピークを有し、
式Aで表される化合物の水和物の結晶形IVの粉末X線回折スペクトルは2θ値が8.65°±0.20°、12.69°±0.20°及び22.56°±0.20°において特徴的なピークを有し、
式Aで表される化合物の水和物の結晶形VIの粉末X線回折スペクトルは2θ値が8.62°±0.20°、12.69°±0.20°及び22.59°±0.02°において特徴的なピークを有し、
式Aで表される化合物のエチレングリコール溶媒和物の結晶形VIIの粉末X線回折スペクトルは2θ値が8.36°±0.20°、12.13°±0.20°、12.45°±0.20°、16.84°±0.20°及び21.66°±0.20°において特徴的なピークを有し、
式Aで表される化合物のTHF溶媒和物の結晶形VIIIの粉末X線回折スペクトルは2θ値が8.53°±0.20°、12.38°±0.20°、13.66°±0.20°及び21.49°±0.20°において特徴的なピークを有し、
式Aで表される化合物のDMSO溶媒和物の結晶形IXの粉末X線回折スペクトルは2θ値が8.55°±0.20°、12.43°±0.20°、21.75°±0.20°及び25.07°±0.20°において特徴的なピークを有する、式Aで表される化合物又はその溶媒和物の結晶形。 - 前記結晶形IIIの粉末X線回折スペクトルは2θ値が12.91°±0.20°、16.77°±0.20°、19.27°±0.20°、22.80°±0.20°、13.75°±0.20°、14.46°±0.20°及び20.86°±0.20°において特徴的なピークを有し、
及び/又は、前記結晶形Vの粉末X線回折スペクトルは2θ値が8.38°±0.20°、9.15°±0.20°、13.52°±0.20°、18.44°±0.20°、16.26°±0.20°、16.89°±0.20°及び17.86°±0.20°において特徴的なピークを有し、
及び/又は、前記結晶形Iの粉末X線回折スペクトルは2θ値が8.56°±0.20°、12.48±0.20°、22.13°±0.20°、13.53°±0.20°、14.25±0.20°、25.18°±0.20°及び26.07°±0.20°において特徴的なピークを有し、
及び/又は、前記結晶形IIの粉末X線回折スペクトルは2θ値が8.42°±0.20°、12.09°±0.20°、13.68°±0.20°、20.87°±0.20°、16.17°±0.20°、16.93°±0.20°、17.55°±0.20°及び21.20°±0.20°において特徴的なピークを有し、
及び/又は、前記結晶形IVの粉末X線回折スペクトルは2θ値が8.65°±0.20°、12.69°±0.20°、22.56°±0.20°、13.48°±0.20°、17.39°±0.20°、21.04°±0.20°及び23.63°±0.20°において特徴的なピークを有し、
及び/又は、前記結晶形VIの粉末X線回折スペクトルは2θ値が8.62°±0.20°、12.69°±0.20°、22.59°±0.02°、13.46°±0.20°、17.41°±0.20°、26.51°±0.02°、25.62°±0.02°及び25.24°±0.20°において特徴的なピークを有し、
及び/又は、前記結晶形VIIの粉末X線回折スペクトルは2θ値が8.36°±0.20°、12.13°±0.20°、12.45°±0.20°、16.84°±0.20°、21.66°±0.20°、21.07°±0.20°及び24.82°±0.20°において特徴的なピークを有し、
及び/又は、式Aで表される化合物のTHF溶媒和物の結晶形VIIIの粉末X線回折スペクトルは2θ値が8.53°±0.20°、12.38°±0.20°、13.66°±0.20°、21.49°±0.20°、20.99°±0.20°、24.94°±0.20°及び25.31°±0.20°において特徴的なピークを有し、
及び/又は、前記結晶形IXの粉末X線回折スペクトルは2θ値が8.55°±0.20°、12.43°±0.20°、21.75°±0.20°、25.07°±0.20°、13.57°±0.20°、17.18°±0.20°、20.94°±0.20°及び25.57°±0.20°において特徴的なピークを有する、請求項1に記載の化合物A又はその溶媒和物の結晶形。 - 前記結晶形IIIの粉末X線回折スペクトルは2θ値が12.91°±0.20°、16.77°±0.20°、19.27°±0.20°、22.80°±0.20°、13.75°±0.20°、14.46°±0.20°、20.86°±0.20°、21.08°±0.20°、23.75°±0.20°及び24.05°±0.20°において特徴的なピークを有し、
及び/又は、前記結晶形IIIの熱重量分析スペクトルにおいて、室温~100℃の区間における重量減少勾配は1.5%であり、
及び/又は、前記結晶形IIIの示差走査熱量スペクトルにおいて、最初の吸熱ピークは0.4個の水の除去であり、
及び/又は、前記結晶形Vの粉末X線回折スペクトルは2θ値が8.38°±0.20°、9.15°±0.20°、13.52°±0.20°、18.44°±0.20°、16.26°±0.20°、16.89°±0.20°、17.86°±0.20°、22.35°±0.20°、23.56°±0.20°、24.74°±0.20°において特徴的なピークを有し、
及び/又は、前記結晶形Vの示差走査熱量スペクトルにおいて、166℃に吸熱ピークを有し、融解エンタルピーは70±2J/gであり、
及び/又は、前記結晶形Iの粉末X線回折スペクトルは2θ値が8.56°±0.20°、12.48°±0.20°、22.13°±0.20°、13.53°±0.20°、14.25°±0.20°、25.18°±0.20°、26.07°±0.20°、22.32°±0.20°、23.23°±0.20°及び23.42°±0.20°において特徴的なピークを有し、
及び/又は、前記結晶形Iの示差走査熱量スペクトルにおいて、152℃で吸熱ピークを有し、融解エンタルピーは44±2J/gであり、
及び/又は、前記結晶形IIの粉末X線回折スペクトルは2θ値が8.42°±0.20°、12.09°±0.20°、13.68°±0.20°、20.87°±0.20°、16.17°±0.20°、16.93°±0.20°、17.55°±0.20°、21.20°±0.20°、22.60°±0.20°、23.23°±0.20°及び24.40°±0.20°において特徴的なピークを有し、
及び/又は、前記結晶形IIの熱重量分析スペクトルにおいて、100~160℃の温度区間で3.5%の重量損失があり、160~200℃の温度区間で2.9%の重量損失があり、
及び/又は、前記結晶形IVの粉末X線回折スペクトルは2θ値が8.65°±0.20°、12.69°±0.20°、22.56°±0.20°、13.48°±0.20°、17.39°±0.20°、21.04°±0.20°、23.63°±0.20°、14.39°±0.20°、25.60°±0.20°及び26.52°±0.20°において特徴的なピークを有し、
及び/又は、前記結晶形IVのTGAスペクトルにおいて、RT~60℃の温度区間で1.2%の重量損失があり、
及び/又は、前記結晶形VIIの粉末X線回折スペクトルは2θ値が8.36°±0.20°、12.13°±0.20°、12.45°±0.20°、16.84°±0.20°、21.66°±0.20°、21.07°±0.20°、24.82°±0.20°、13.61°±0.20°、23.22°±0.20°及び24.57°±0.20°において特徴的なピークを有し、
及び/又は、前記結晶形VIIの熱重量分析スペクトルにおいて、室温~120℃の区間で25.7%の重量損失があり、
及び/又は、前記結晶形VIIIの粉末X線回折スペクトルは2θ値が8.53°±0.20°、12.38°±0.20°、13.66°±0.20°、21.49°±0.20°、20.99°±0.20°、24.94°±0.20°、25.31°±0.20°、17.14°±0.20°、21.72°±0.20°及び23.00°±0.20°において特徴的なピークを有し、
及び/又は、前記結晶形VIIIの熱重量分析スペクトルにおいて、室温~160℃の温度区間で5.7%の重量損失があり、
及び/又は、前記結晶形IXの粉末X線回折スペクトルは2θ値が8.55°±0.20°、12.43°±0.20°、21.75°±0.20°、25.07°±0.20°、13.57°±0.20°、17.18°±0.20°、20.94°±0.20°、25.57°±0.20°、21.37°±0.20°及び23.12°±0.20°において特徴的なピークを有し、
及び/又は、前記結晶形IXの熱重量分析スペクトルにおいて、室温~60℃の温度区間で18.23%の重量損失があることを特徴とする、請求項2に記載のAで表される化合物又はその溶媒和物の結晶形。 - 前記結晶形IIIの2θ角で表される粉末X線回折スペクトルが基本的に図1に示された通りであり、
及び/又は、前記結晶形IIIの熱重量分析スペクトル及び示差走査熱量スペクトルが基本的に図2に示された通りであり、
及び/又は、前記結晶形IIIの動的水分吸着スペクトルが図4に示された通りであり、
及び/又は、前記結晶形IIIの偏光顕微鏡スペクトルが基本的に図6に示された通りであり、
及び/又は、前記結晶形IIIは、0.4当量の水を含み、
及び/又は、前記結晶形Vの2θ角で表される粉末X線回折スペクトルが基本的に図7に示された通りであり、
及び/又は、前記結晶形Vの動的水分吸着スペクトルが図9に示された通りであり、
及び/又は、前記結晶形Vの熱重量分析スペクトル及び示差走査熱量スペクトルが基本的に図8に示された通りであり、
及び/又は、前記結晶形Vの偏光顕微鏡スペクトルが基本的に図11に示された通りであり、
及び/又は、前記結晶形Iの2θ角で表される粉末X線回折スペクトルが基本的に図12に示された通りであり、
及び/又は、前記結晶形Iの熱重量分析スペクトル及び示差走査熱量スペクトルが基本的に図13に示された通りであり、
及び/又は、前記結晶形Iの動的水分吸着スペクトルが図14に示された通りであり、
及び/又は、前記結晶形Iの偏光顕微鏡スペクトルが基本的に図17に示された通りであり、
及び/又は、前記結晶形IIの核磁気共鳴水素スペクトルが図19に示された通りであり、
及び/又は、前記結晶形IIの2θ角で表される粉末X線回折スペクトルが基本的に図18に示された通りであり、
及び/又は、前記結晶形IIの偏光顕微鏡スペクトルが基本的に図21に示された通りであり、
及び/又は、前記結晶形IIの熱重量分析スペクトル及び示差走査熱量スペクトルが基本的に図20に示された通りであり、
及び/又は、前記結晶形IVの2θ角で表される粉末X線回折スペクトルが基本的に図22に示された通りであり、
及び/又は、前記結晶形IVの熱重量分析スペクトル及び示差走査熱量スペクトルが図23に示された通りであり、
及び/又は、前記結晶形IVの偏光顕微鏡スペクトルが基本的に図25に示された通りであり、
及び/又は、前記結晶形VIの2θ角で表される粉末X線回折スペクトルが基本に図26に示された通りであり、
及び/又は、前記結晶形VIIの2θ角で表される粉末X線回折スペクトルが基本に図28に示された通りであり、
及び/又は、前記結晶形VIIの核磁気共鳴水素スペクトルが図29に示された通りであり、
及び/又は、前記結晶形VIIの熱重量分析スペクトル及び示差走査熱量スペクトルが基本的に図30に示された通りであり、
及び/又は、前記結晶形VIIIの2θ角で表される粉末X線回折スペクトルが基本に図31に示された通りであり、
及び/又は、前記結晶形VIIIの熱重量分析スペクトル及び示差走査熱量スペクトルが基本的に図32に示された通りであり、
及び/又は、前記結晶形VIIIの核磁気共鳴水素スペクトルが図33に示された通りであり、
及び/又は、前記結晶形IXの2θ角で表される粉末X線回折スペクトルが基本に図35に示された通りであり、
及び/又は、前記結晶形IXの熱重量分析スペクトル及び示差走査熱量スペクトルが基本的に図36に示された通りであることを特徴とする、請求項3に記載の化合物A又はその溶媒和物の結晶形。 - スキーム一、スキーム二又はスキーム三であることを特徴とする、物質Aの結晶形IIIの製造方法であって、
前記スキーム1は、式Aで表される化合物の非晶質と溶媒との懸濁液を結晶化させて、物質Aの結晶形IIIを得るステップを含み、前記溶媒は水又はアルコール系溶媒でり、
前記スキーム2は式Aで表される化合物と溶媒との溶液に貧溶媒を加え、結晶を析出させて、物質Aの結晶形IIIを得るステップを含み、前記溶媒はアルコール系、フラン系又はDMSOのうちの一つ又は複数であり、前記貧溶媒は水であり、
前記スキーム3は式Aで表される化合物と溶媒との溶液を水溶液Aに加え、結晶を析出させて、物質Aの結晶形IIIを得るステップを含み、前記水溶液Aは前記物質Aの結晶形IIIの種結晶と水との懸濁液であり、前記溶媒はDMSOである、
ことを特徴とする、物質Aの結晶形IIIの製造方法。 - 前記スキーム一において、前記溶媒は水又はメタノールであり、
及び/又は、前記スキーム一において、前記結晶を析出させる温度は20~50℃であり、好ましくは40℃又は50℃であり、
及び/又は、前記スキーム一において、前記化合物Aの非晶質と溶媒との質量体積比は50mg/mLであり、
及び/又は、前記スキーム二において、前記溶媒は、メタノール、テトラヒドロフラン又はDMSOのうちの1つ又は複数であり、
及び/又は、前記スキーム三において、前記溶媒と水との体積比は3:1~1:1であり、
及び/又は、前記スキーム三において、前記DMSOと水との体積比は1:1~1:4であり、
及び/又は、前記スキーム一を採用する場合、化合物Aの非晶質試料を溶媒と混合し、懸濁液を結晶化させるステップを含み、前記溶媒は水又はメタノールであり、前記攪拌温度は20~50℃であり、好ましくは40℃であり、前記化合物Aの非晶質と溶媒との質量体積比は50mg/mLであり、
及び/又は、前記スキーム二を採用する場合、化合物Aを溶媒と混合し、貧溶媒に滴下するステップを含み、前記溶媒はメタノール、テトラヒドロフラン又はDMSOのうちの1つ又は複数であり、前記貧溶媒は水であり、前記溶媒と水との体積比は3:1~1:1であり、
及び/又は、前記スキーム三を採用する場合、化合物Aと溶媒との溶液を水溶液Aに加え、結晶を析出させるステップを含み、前記水溶液Aは前記物質Aの結晶形IIIの種結晶と水との懸濁液であり、前記溶媒はDMSOであり、前記DMSOと水との体積比は1:1~1:4であることを特徴とする、請求項5に記載の製造方法。 - 請求項5又は6に記載の製造方法により製造されることを特徴とする、物質Aの結晶形III。
- 請求項1~4のいずれか一項に記載の化合物Aの水和物結晶形IIIであることを特徴とする、請求項7に記載の物質Aの結晶形III。
- スキームA又はスキームBである製造方法であって、
前記スキームAは20~50℃で式Aで表される化合物の非晶質と溶媒との懸濁液を結晶化させて、化合物Aの結晶形Vを得るステップを含み、前記溶媒は水又はニトリル系溶媒であり、前記結晶化の温度は好ましくは50℃であり、
スキームBは式Aで表される化合物と溶媒の溶液中の溶媒を揮発させ、化合物Aの結晶形Vを得るステップを含み、前記溶媒はアルコール系溶媒であることを特徴とする、式Aで表される化合物の結晶形Vの製造方法。 - スキームAにおいて、前記溶媒は、水又はアセトニトリルであり、
及び/又は、スキームAにおいて、前記化合物Aの非晶質と前記溶媒との質量体積比は、3.0mg/mL又は50mg/mLであり、
及び/又は、スキームAにおける結晶化の温度は50℃であり、
及び/又は、スキームBにおいて、前記溶媒はメタノールであり、
及び/又は、スキームBにおける結晶を析出させる温度は50℃であり、
及び/又は、前記スキームAを採用する場合、20~50℃で化合物Aの非晶質と溶媒との懸濁液を結晶化させて、化合物の結晶形Vを得るステップを含み、前記結晶化の温度は50℃であり、前記溶媒は水又はアセトニトリルであり、前記化合物Aの非晶質と溶媒との質量体積比は50mg/mL又は3.0mg/mLであり、
及び/又は、前記スキームBを採用する場合、化合物Aと溶媒の溶液中の溶媒を揮発させて結晶を析出させ、化合物Aの結晶形Vを得るステップを含み、前記溶媒はメタノールであり、前記結晶を析出させる温度は50℃であることを特徴とする、請求項9に記載の製造方法。 - 請求項1~4のいずれか一項に記載の式Aで表される化合物又はその溶媒和物の結晶形及び/又は請求項7又は8に記載の物質Aの結晶形III、及び医薬補助材料を含む、医薬組成物。
- P2X3受容体アンタゴニスト又は薬物の製造における、請求項1~4のいずれか一項に記載の式Aで表される化合物又はその溶媒和物の結晶形、請求項7又は8に記載の物質Aの結晶形IIIの使用であって、前記薬物は、動物の少なくとも部分的にP2X3によって媒介される又は活性関連疾患の防護、処理、治療、又は軽減に使用される薬物であってもよく、あるいは、前記薬物は、疼痛、泌尿器疾患又は呼吸器疾患の治療に使用される薬物であってもよい、使用。
- 前記疾患は、疼痛、泌尿器疾患又は呼吸器系疾患を含み、前記疼痛は好ましくは、炎症性疼痛、手術疼痛、内臓痛、歯痛、月経前疼痛、中枢性疼痛、火傷による疼痛、片頭痛、又は群発頭痛を含み、前記泌尿器疾患は、尿失禁、膀胱過活動、排尿障害、膀胱炎を含み、前記呼吸器系疾患は好ましくは、特発性肺線維症、慢性閉塞性肺疾患、喘息、気管支けいれん、又は慢性咳を含む呼吸障害を含むことを特徴とする、請求項12に記載の使用。
- 前記医薬組成物を投与することにより、治療に伴う味覚障害の副作用を低減することを特徴とする、請求項13に記載の医薬組成物。
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