TWI325785B - Process for modifying drug crystal formation - Google Patents

Description

1325785 玖、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種改質針狀藥物物質晶癖 上 、万法，所形 成該晶化藥物物質及含彼等之醫藥組合物。 / 【先前技術】 工業結晶法之目的特別為製備已界定品質（ 如，形狀 ’顆粒大小及/或總體密度）之晶體。 通常，晶體以3個方向（長，寬，高）成長。然 曰 、 有一些 曰曰體具有一或兩個較佳成長方向。例如，針狀物質（例如: 呈針，桿或毛細管型式之晶體）之晶體較佳以一個方向成長 。就針狀晶體而言，晶體之長與寬的比例（亦即，縱橫比） 明顯咼於1 : 1 ;該縱橫比愈高，該晶針，晶桿或晶毛 愈長。 — 針狀晶體通常具不良加工性，例如，就蓋倫製劑之製備 =言，其加工性效率差，因此導致流動性不良及/或低總體 毯度例如，總體岔度在約20〇 kg/m3以下。因此，例如， 含該結晶材料之錠劑之形成會導致，例如，該調配物之低 機械安疋性，不想要的大劑型及/或可能需要特別的壓縮方 法0 因此，較佳改質該針狀晶體之晶癖，亦即，該晶體以不 同方向成長之相對速率。可藉由阻滯該晶體以該較佳成長 向成長，及/或增強該較不佳成長方向之成長以進行改質 。此種方法最佳對同質多晶性不會有影響。 〇'90\9〇576 1325785 曰’例如，添加劑阻滯晶體成長方向，該添加劑可 作^競爭性_劑，並㈣在該最快速成長面上，因此可阻 礙日日肚以該方向成長。在冰淇淋工業技術中，已充份確認 〇方法$ 了避免”如冰的"風味，可&加角叉菜膠以抑制 水晶體之似針狀成長。另-項實例為在冬天時，添加該添 加劑至柴油燃料内以防止石蠟晶體呈長針型式成長(其會 P塞該燃料官線。然而，就藥物物質而言該添加劑之添 加會產生問題。 已使用洛劑以影響該溶質之晶癖，然而，其效果不能令 人滿意。 已错由溫度振盪法增加針狀晶體之顆粒大小。然而當使 用度振盪法時，晶體可得更大，且不會改變或不會實質 上改變該晶癖。 曰溫度振盪法已合併超音波處理法以改質該結晶狀針之 曰a癖。該超音波處理法可藉由該晶針而限制其長度之成長 因此，就工業結晶作用而言，該方法並不方便，因為其 可引起，例如，嚴重噪音及設備磨耗。 因此，需要一種用於針狀藥物物質之結晶方法，其可改 良晶體成長，且其特別適於工業製造。 【發明内容】 本發明申請者現在已發現一種改質藥物物質之針狀晶 體晶癖之方法，其可產生一種具改良總體密度及/或平均縱 核比減；之結晶狀藥物物質。而且，並不需要用以破壞該 晶體之額外步驟，例如，肖纟波處理或經由高剪切混合器 O:\90\90S76.DOC4 或均質機施加切力。 根據本發明遠方法得到之該藥物物質之總體密度較佳 高於約 kg/W，例如，約遍至約_ kg/m3，及/或該平 均縱橫比小於約10: i，例如，介於約丄：！與約i〇: i之間 ，例如，約5 : 1，例如，約2 : i。 【貫施方式】 因此’本發明係、提供_種改f該針狀藥物物質之晶癖之 方法：其包括使該晶體懸浮在對該晶癖有影響之溶劑系統 並使該懸浮液進行溫度振盈法。在另一項具體實施例 中，本發明係提供-種使針狀藥物物質再結晶之方法其 包括使該晶體懸浮在對該晶癖有影響之溶劑线内，並使 該懸浮液進行溫度振盈法。本發明進一步提供一種製備總 體岔度高於約200 kg/m3(較佳約3〇〇至約_ kg/m3)，及/或 +均縱橫比介於約10 : 1之間(更佳低於約5:卜又更佳低 、、勺2 1)之針狀樂物物質晶體之方法。可藉由該方法增加 該晶體之顆粒大小。 、對該日日癖有影響之該溶劑系統可阻滞該晶體以該較佳 成：方向成長，及/或可增強該晶體以較不佳之晶面成長。 ^谷劑系統對該晶癖之影響可以很小，且可以藉由溫度振 蘯法增強。 二容劑系統"係意指一種視需要含添加劑之溶劑或溶劑混 :二可，於該結晶方法之末端時，移除該溶劑系統，例 ，該已處理之晶體時，經由蒸發移除該溶劑系統 ，車乂佳移除該溶劑系統。 0 \90\90576 DOC4 1325785 -曼而言’以可以在該溶劑，溶劑群及/或添加劑金唁曰 =成化學或物理交互作用(例如，氫鍵或離子鍵): 體擇該溶劑系統。為了使該溶劑-晶體或添加劑—晶 品丄 "芩應位阻效應。例如’就離子化合物 y較佳選擇極性溶劑或添加劑，就氫鍵結化合物而言 ，車乂佳選擇氫鍵施體或受體溶劑或添加劑。 適合之溶劑為熟悉本項技藝者已知之溶劑，例如 a)極性親質子性溶劑，例如，烧醇，較佳Μ"烧醇，其 中该烷基可以是直鏈或分支鏈’例如，甲醇，乙醇或異 丙醇；或環烧醇，例如，環己醇；水；有機酸，例如^ C 1-8緩酸，例如，乙酸； b) 雙極非質子性溶劑’例如，酯，例如，羧酸酯，例如， 醋酸異丙i旨，醋酸乙S旨；酮，例如，丙明；趟，例如， 二乙醚，T基第三一丁醚；醯胺，例如，甲醯胺，二甲 基甲酿胺，二甲基亞石風；猜，例如，乙猜； c) 非極性浴劑，例如，烷烴，例如，己烷或庚烷；環烷烴 ，例如，環己烷；或芳香烴，例如，曱苯或二曱笨；戋 d) 任何其混合物。 適合之添加劑為熟悉本項技藝者已知之添加劑，例如 ，此等描述在 J_ Nyvlt and J. Ulrich，.Admixtures in

Crystallization" (VCH Weinheim, 1995)中之添加劑， 該資料之内容以引用方式併於本文内。以該藥物物質之 重量為基準計，該添加劑之存在量為約1 ppm至約1 〇重 量 〇/〇。 0 '90X90576 D0C4 1325785 可藉由熟悉本項技藝者已知之方法製備該結晶態懸浮 液。 一舣而5，係使該晶體分散在溶劑系統内因此一旦 加熱時，可溶解大量藥物物質，例如，小於7〇重量％(例如 ’小於50重量％ ’例如’約1〇至約3〇重量％)藥物物質，且 一旦冷卻時’可再結晶。 最好於攪拌之情況下，藉由加熱並冷卻該結晶態懸浮液 至預疋/孤度進仃該溫度振盪法。該溫度振盪法之參數取決 於該溶劑或溶劑混合物之性質，該晶體之性質，所要顆粒 大小及/或所要總體密度，且其可藉由使用標準試驗最佳化 。可藉由，例如，顯微術評估該已加工晶體之顆粒大小。 可以選擇忐夠使大量藥物物質（例如，介於1 〇與間之 藥物物質）溶入溶液内之平均溫度及溫度幅度。一般而言， 該溫度幅度可以是約，例如，約±rc至約±2代，例如， 約±5C至±10°C。各次振盪之該溫度幅度可不同或相同， 較佳相同β 該溫度振盪曲線可以呈具溫度保持步驟之約sums曲線 或約鋸齒狀曲線（亦即，含實質上直線性加熱步驟及實質上 直線性冷卻步驟之曲線）型式。該溫度振盪曲線較佳為約鋸 齒狀曲線，更佳具有相同溫度幅度。一般而言，首先使該 懸浮液進行加熱以開始該振逢法。 為了避免總製程時間耗費數天(例如，超過兩天），加熱 時間及冷卻時間可各為，例如，約20至約12〇分鐘，例如 ，約80分鐘。在加熱與冷卻進行之間，可能有一項，例如 〇-'9m9〇576.DOC4 -10- 1325785 ，約5分鐘之溫度保持步驟。該加熱時間較佳比該冷卻時 間短，例如，該加熱時間可約為25分鐘，而該冷卻時間可 約為8 0分鐘。 通常，該振盪數愈高，該縱橫比愈接近丨：丨，且該顆粒 愈大。實際上，該振盪數可約6至約16次（例如，約8至約⑺ 次）振盛。 最後，使該懸浮液冷卻至低於約23。〇之溫度以減少該晶 體在該溶劑系統内之溶解度Q另一種溶劑之添加（其中該= 體具有低溶解度）可增加該方法之產率。最後，過濾並乾燥 該晶體。在，例如，旋轉乾燥器内乾燥該晶體可進一步增 加該總體密度。 在進行本發明該方法之前，該針狀藥物物質晶體之平均 縱橫比較佳大於2 : 1，更佳大於5 : 1，最佳大於10 : !。 更詳細地說，本發明係關於針狀藥物物質，例如，呈針狀 型式之霉㈣或霉齡酸鹽，較佳為霉㈣鹽。該針狀藥物 物質可以是下述霉_納多形性型式其中之—種。該針狀 樂物物質較佳呈如下文以A，表示之霉酚酸鈉無水物 曰曰體支體（變體A)，霉酚酸鈉水合物或無水霉酚酸鈉半鹽 之型式。 现 該霉酚酸或霉酚酸鹽較佳約95%(更佳約98%，又更佳約 100%)含Ϊ呈其無水物型式。霉盼酸鹽之實例包括，例如 ’霉齡酸之陽離子鹽，例如，驗金m別為該納鹽。 較佳鹽為該單一鋼鹽。 經由本發明該方法得到之晶體之縱橫比為約i〇: i至約i O A90V90576 D〇C4 -11 - 1325785 1例如，力5 . 1至約2 :卜及/或其總體密度高於約2〇〇 kg/m，例如，介於約3〇〇與約6〇〇 kg/m3之間，例如，$㈧ kg/m3 〇 根據i C本a月進—步提供，例如，經由文中所述本 發明該方法製備之呈針狀型式之霉酚酸晶體或霉酚酸鹽 晶體，其縱橫比為約10 : 1至1 :丨，及/或其總體密度高於 200 kg/m3。較佳溶劑系統為極性親質子性溶劑之混合物， 例如，水及如上述烷醇之混合物。一般溫度振盪法之平均 溫度為42-47 C ’且其幅度為±5-7°C。 本發明另一方面係關於具有如下文所述性質之霉酚酸 或霉酚酸鈉之特定晶型或變體。 A.在一項具體實施例中’本發明係關於霉盼酸納無水物 之晶體變體A(Mod A)。可以解析該變體A之單一晶體結構 。Mod A可以在單斜空間群P2JC内晶化。該晶胞大小及體 積如下述。下述尺寸以A表示，體積以人3表示。 空間群： P2,/c a: 16.544(4) b: 4.477(1) c: 21.993(3) β·· 92.14(1) V: 1627.8(6) ζ： 4 口徑密度： 1.397 g/cm 差示掃描式量熱法（DSC) -12- 〇-\9〇\9〇576.DOC^ 1325785 為了確認，在盤t以10 K/min之加熱速率測定該DSC：曲 線。該變體A之DSC曲線顯示於約19 It下，由於該藥物物 質之熔化方法所得之 吸熱尖峰（使用銦校正開始溫度，儀器 :Perkin Elmer DSC-7)。 熱重分析法 該無水霉酚酸鈉Mod A之熱重曲線顯示於加熱時，質量 並沒有顯著損失（儀器 X-射線粉末繞射法 :Mettler TGA850)。 該Mod A之X-射線粉末繞射圖如圖丄所示。使用該單一晶 體結構資料所測定的X-射線粉末圖與該實驗2XRpD 一致 (儀器：Scintag XDS， 進行計算）。 形態 以，例如，CERIUS 2套裝軟體（MSI) Mod A晶體呈針狀 •柱狀形。 外紅線光譜 以下紅外線吸收帶表示無水霉酚酸鈉，變體a之特徵 2927,2863 C-H脂肪族 1718 c=o内酯 1616 C-C稀系/芳香族 1572 c=o敌酸 1451 ch2,ch3 1372 ch3 1267 C-0酚 832 C-Ho.o.p，三基取代之烯烴 0 \90\9〇576 DOC4 -13 - 1325785 B. 在另一項具體實施例中，本發明係關於具有如下述性 質之霉酚酸鈉水合物之晶體變體 差示掃描式量熱法（DSC) 為了確認，在正常閉合盤及緊閉之盤内，使用1 〇K/min 加熱速率測定該DSC曲線。該霉酚酸鈉水合物之DSC曲線 顯示幾個兼具盤型之吸熱尖峰及最後一個約19 PC之尖峰 ，其相當於該霉酚酸鈉Mod A之熔化方法（儀器：perkin Elmer DSC-7)。 熱重分析法 該霉酚酸鈉水合物之熱重曲線顯示於加熱高至約1 5〇。〇 時’質量損失約5% ’其相當於單水合物（儀器：Mettler TGA850)。 X-射線粉末繞射 該霉酚酸鈉水合物之X-射線粉末繞射圖如圖2所示。該 X-射線粉末圖與Mod A之繞射圖明顯不同（儀器：ScinUg XDS)。 形態 該水合物之晶體為具長度20至600微米之似針，針狀形 顆粒》 水合形式之控溫X-射線繞射 於〇 /〇相對濕度下，使該結晶狀水合物在該XRpD試樣架 上經加熱，並於不同溫度下（如圖3所示）記錄該XRPD圖。 當於184。(：下使該無水結晶態MGd A進行加熱時可得到該 X-射線粉末圖之變化圖。於這些條件下，在介於儿充與184 〇 娜90576 DOC4 -14- 1325785 °c間之溫度下，得到兩種另外之結晶型式，其很類似於關 於s亥XRPD圖之水合物。其结果很符合該DSC曲線。 C.在另一項具體實施例中，本發明係關於具有如下述性 貝之s亥霉轮酸鈉（無水）半鹽之晶體變體。可以解析該霉紛 酸納半鹽之單一晶體結構。其可以在三斜空間群P-1内晶 化。該晶胞大小及體積如下述。 空間群 Ρ-1 a: 11.172(6) b: 12.020(6) c: 13.441(2) a: 73.09(7) β： 71.79(6) γ: 84.63(6) V: 1641(2) Ζ: 2

差示掃描式量熱法（DSC) 為了確認，在盤内以1 〇 K/min之加熱速率測定該DSC曲 線。該霉酚酸鈉加合物（半鹽）之DSC曲線顯示於約158。〇下 ’由於該⑯質之炫化方法所得《吸熱尖岭（儀器：perkm

Elmer DSC-7)。 熱重分析法 該霉酚酸鈉加合物（半鹽）之熱重分析顯示於加熱高至該 物質之溶點時’質量並沒有顯著減少(儀器：’Metti二 0;'90\90576 DOC4 • 15 - 1325785 TGA850)。 X_射線粉末繞射 該霉紛酸納加合物（半鹽）之射線粉末繞射圖如圖4所 :。使賴單-晶體結構資❹算之該χ_射線粉末圖與該 貫驗 XRPD—致（儀器：Scintag XDS)。 形態 該半鹽（加合物）之晶體具有長介於2〇與2〇〇微米之間寬 介於5與50微米之間之針狀，柱狀及板條狀形形態。 D.在另-項具體實施例巾，本發明係關於具有如下述性 質之霉酚酸鈉甲醇媒合物之晶體變體。 可以解析該霉酸鈉甲醇媒合物之單—晶體結構。其可以 在該三斜空間群P-丨内晶化，該晶胞大小及體積如下述。 結晶學空間群：P-1，Z = 2 , V=976 3 晶胞大小： a:7.761 b:9.588 c: 14.094 a :109.96' 13:95.99° r :83.05°

Na+ . CH3〇H . H20 差示掃描式量熱法（DSC) 為了確認，在盤内以1 〇 K/min之加熱速率測定該Dsc曲 〇 \9〇\90576.〇〇C4 •16- 1325785 線。泫ERL080曱醇媒合物之DSc曲線顯示於約66。匸下由於 泫甲醇媒合物之熔化方法之吸熱尖峰，接著直到變換成霉 酚酸鈉，Mod A之小額外的吸熱尖峰，及於約188ΐ下之該 對應吸熱溶化尖峰（儀器：perkin Elmer DSC-7)。 熱重分析法 該甲醇媒合物之熱重分析顯示於加熱時，質量明顯減少 約 7.4%。（儀器：Mettler TGA850) X-射線粉末繞射 該霉酚酸鈉曱醇媒合物之X_射線粉末繞射圖如圖5所示 。使用該單一晶體結構資料所推斷該χ _射線粉末圖與該實 驗 XRPD—致（儀器：ScintagXDS)。 形態 該曱醇媒合物之晶體主要為直徑介於i〇〇與2〇〇微米間 之柱狀形顆粒之片狀形凝聚體。 E.在另一項具體實施例中，本發明係關於具有如下述性 質之霉紛酸納曱醇媒合物Π之晶體變體。 可以解析該霉酚酸鈉曱醇媒合物η之單一晶體纟士構。其 可以在該三斜空間群P-1内晶化。該晶胞大小 〜歧積如r 述。 結晶學空間群：P-1，Z=2，v=996.4 晶胞大小· a:9.179 a :113.27° b:10.724 jS:101.76° c: 12.098 y： 1 04.44° 〇；\90V90576.DOC«* -17 - 1325785

Na+ . CH3OH . H20 F.在另一項具體實施例中，本發明係關於具有如下述 質之霉紛酸二鈉鹽單水合物之晶體變體。 差示掃描式量熱法（DSC) 為了確認，在盤中以10 κ/min之加熱速率測定該Dsc曲 線。該霉盼酸二鈉鹽單水合物之DSC曲線顯示在緊閉盤中 幾個高至該物質熔點之吸熱尖峰，而在一般閉合盤中於約 179°C 下僅有一個吸熱尖峰（Perkin Elmer DSC7，盤）。 熱重分析法 該霉酚酚二鈉鹽單水合物之熱重曲線顯示於加熱至高 至約250。(：時，質量損失約5%。（儀器：Meuler tga85〇) X-射線粉末繞射 該霉酚酸二鈉鹽單水合物之X-射線粉末繞射圖如圖6所 示β玄一銅鹽之X -射線粉末繞射圖可以明顯不同於該μ 〇 d A之X-射線粉末圖。（儀器：ScintagXDs)。 形態 該二納鹽單水合物之晶體為具有單向彎曲表面之板條 形，容易破碎之顆粒。 G·在另—項具體實施例中，本發明係關於具有如下述 0\90\90576.D〇C4 -18- I325785 性質1之霉酚酸二鈉鹽五水合物之晶體變體。 可解析該霉酚酸二鈉鹽五水合物之單一晶體結構β其可 以在該單斜空間群内晶化。該晶胞大小及體積如下述。 結晶學空間群：P27C，Z=4，V=2128 晶胞大小： a： 14.495 /3:97.15° b:17.613 c:8.401

於40 C /75%相點濕度下在開著的安瓶中貯存該二鈉鹽 單水合物4週後’其可變成該二鈉鹽E五水合物。除了該 單一晶體外’其係為唯一得到的材料。使用該單一晶體結 構資料進行該五水合物之確認。 熱重分析法 該二鈉鹽Π五水合物之熱重曲線顯示於加熱時，質量明 顯損失約 19.8%。（儀器：Mettler TGA850) X-射線粉末繞射 該二鈉鹽Π之X-射線粉末繞射圖如圖7所示。使用該單 一晶體結構資料所測定之該X-射線粉末圖與該實驗XRPD 一致（儀器：Scintag XDS)。 0 \90\90576 DOC4 -19- 1325785 Η·在另一項具體實施例中，本發明係關於具有如下述性 質之霉酚酸晶體變體。 可確認該霉酚酸之單一晶體變體（霉酚酸鈉之無鹽型式） 。其可在該二斜空間群ρ_ 1内晶化。該晶胞大小及體積如 下示。 結晶學空間群· P-1，Z=2，V=796 3 晶胞大小： a:7.342 a :102.70 b:9.552 β :90.89° c:11.643 7 :90.74° 差示掃描式量熱法（DSC) 為了確認，在盤内以1 〇 κ/min之加熱速率測定該DSC曲 線。該霉紛酸之DSC曲線顯示一種於約143 eC下，由於該物 質之溶化方法所發現之吸熱尖峰。（儀器：Perkin e丨mer DSC-7)。 熱重分析法 該霉酚酸之熱重曲線顯示於加熱至高至該物質之溶點 時’質量並沒有明顯損失（儀器：Mettler TGA850)。 X-射線粉末繞射 該霉盼酸之X-射線粉未繞射圖如圖8所示。使用該單一 晶體結構資料測定之該X_射線粉末圖與該實驗XRPD 一致 (儀器：Scintag XDS)。 形態 該霉齡·酸晶體為長<50至> 400微米之不規則形黏著性 O:\90\90S76 DOC4 -20- 1325785 顆粒。 ι·在另一項具體實施例中’本發明係關於具有如下述性 貝之霉酚馱鈉水合物型式Β(該水合物經加熱至以。〔：）之晶 體變體。 在5亥Χ_射線試樣架上，藉由使該水合物加熱至約85°C， 然後使5亥物質冷卻至室溫以製備該B型式。於85。匸及其後 接著冷部至室溫下之該X-射線圖（如圖9所示）相彼此一致（ 儀器·· Scintag)。 差示掃描式量熱法（DSC) 為了確認，在盤中以10 K/min之加熱速率測定該DSc曲 線。該DSC曲線顯示三種吸熱尖峰。該最終吸熱尖峰相當 於該 Mod A 之熔點。（儀器：Perkin Elmer DSC-7) » 熱重分析法 該B型式之熱重曲線顯示於加熱時，質量損失約1%。（儀 器：Mettler TGA850)。 X-射線粉末繞射 該型式B之X-射線粉末繞射圖如圖10所示（儀器：Scintag XDS)。 J.在另一項具體實施例中，本發明係關於具有如下述性 質之霉齡酸鈉水合物型式C(該水合物經加熱至約i 55)之 晶體變體。 在該X -射線試樣架上，經由使該水合物加熱至約1 5 5。〇 ，然後使該物質冷卻至室溫以製備該C型。於155。(：及其後 接著冷卻至室溫下（如圖11所示）之該X-射線圖彼此—致（儀 0 V90\90576 00C4 -21 - 1325785 咨 Scintag) ° 差示掃描示量熱法（DSC) 為了讀認，在盤中以10K/min之加熱速率測定該⑽曲 線。該C型之騰曲線顯示兩種吸熱尖令：⑼轉變為M〇d A之炫點及接著肘0(1 A之炫點（第i種吸熱線）。（儀器：

Perkin Elmer DSC-7)。 。 熱重分析法 該c型之熱重曲線顯示於加熱時，質量損失約〇 。（儀 器：Mettler TGA850) X-射線粉末繞射 該C型之X_射線粉末繞射圖如圖12所示（儀器： XDS)。 在其它具體實施例中’本發明係關於含一或多種上述晶 體變體（例如，單獨或呈含2或更多種上述晶體變體之混: 物型式）之醫藥製劑。例如，經由又_射線粉末繞射，DSC及 IR光譜測定，該製劑較佳含—種多形性純度大於9G%(更佳 大於95%’最佳大於99%)之該晶體變體。本發明亦關於各 該上述晶形之本質上純型式。 可以在3水及/或適合溶劑之溶液内，經由使霉酚酸或霉 酚I鈉之任何型式或混合物進行結晶反應或再結晶反應 以製備各種晶體變體。可以例如，在異丙醇内經由霉酚酸 鈉之結晶反應形&變體A。由使霉紛酸納轉在甲醇 内，添加氫氧化鈉水溶液，並使該溶液沉澱在異丙醇内。 使該水合物型式加熱至85或155。(：可分別形成型式8及匸。 0 '90\90576 D0C4 -22- 1325785 較佳於pH 4至6下，藉由自水内使霉酚酸鈉進行結晶反應 ，得到該半鹽，若使該？]9[降至2以下，可得到該游離態酸 。可以藉由自曱醇及水之混合物内使霉酚酸鈉進行結晶反 應’得到甲醇媒合物型式。可以於pH大於8下，藉由霉齡 酸鈉水溶液（較佳含高濃度鈉離子）之結晶反應，得到二鹽 型式。 呈一種如上述以A至J表示之各該變體型式之晶體，及藉 由本發明該改質或再晶化方法得到之晶體從現在起稱為” 本發明晶體"。可以調製本發明該晶體以適於使用任何方 便的方式（例如，呈錠劑型式）投予。 可’例如’使本發明該晶體先後進行粒化及壓縮步驟得 到链劑。含本發明晶體之錠劑具有改良硬度，例如，約u〇N 至約160N硬度。該磨耗程度小於約〇.5 %，例如，小於約〇 3 % 。錠劑可以是覆膜錠劑，例如，包覆腸衣的錠劑。適合之 塗料包含，例如，羥丙基曱基纖維素酞酸酯，例如，HPMCP HP50 ,選用之顏料，例如，氧化鐵，软藍，例如，鼓藍色 澱，及/或二氧化鈦。 可使用之製片程序可以是本項技藝所習知或已知之程 序或以此種程序為主之方法，例如，此等描述在下述資料 中之程序.L. Lachman等人，The Theory and Practice of Industrial Pharmacy ’ 第 3 版，1986，H. Sucker 等人， Pharmazeutische Technologie, Thieme, 1991， Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis,第 4版（Springer Verlag, 1971) and Remington’s Pharmaceutical Sciences, 〇： ».90.90576 D0C4 •23- 1325785 第13版（Mack Publ.，Co.，1970)或稍後之版本。 因此，本發明另一方面提供一種含本發明晶體及醫藥上 可接受載劑之醫藥組合物（例如，呈錠劑型式）。 本發明另一方面係提供作為藥物使用之本發明藥物物 質晶體，或提供製備用於本項技藝所述該藥物物質之任何 製法中之醫藥組合物之藥物物質晶體。而且，本發明提供 該發明晶體及醫藥組合物用於製備治療本項技藝已知並 摇述之任何病症之藥物之用途。 如標準試驗所示含霉酚酸或霉酚酸鹽之本發明組合物 可作為免疫抑制劑。可以在標準臨床試驗或動物試驗（如， 例如，W097/38689所述，其内容以引用的方式併於本文中） 中顯示本發明該組合物之活性及特徵。 含霉酚酸或霉酚酸鹽之本發明該醫藥組合物可作為免 疫抑制劑，更詳細地說，適用於以下病症： a) 治療及預防天生或導入外來基因的器官，組織或細胞 同種異體移植物或異種移植物移植排斥，例如，治療 受體，例如，心臟，肺，合併心肺，肝，腎，姨臟， 皮膚，胰島細胞，神經細胞或角膜移植物；其包括治 療及預防急性排斥；治療及預防過急性排斥，例如， 與異種移植物排斥有關之過急性排斥；治療及預防慢 f生排斥，例如，與移植物血管病有關之慢性排斥。本 發明該組合物亦可治療及預防移植物對宿主反應之 病症，例如’骨髓移植後之病症。 b) ^。療及預防自體免疫症，例如，免疫媒介之病症及炎 〇Λ90\90576 〇〇〇4 -24- 1325785 症(特別為具有#因之炎症）’#包括免疫组元，例如 ，關節炎（例如，風濕性關節炎，關節萎縮pr〇grediente 及變形性關節炎）及風濕症。可使用本發明該組合物之 特疋免疫媒介症包括自體免疫血液病症（其包括，但不 限於溶血性貧血，再生障礙性貧血，純紅血球貧血及 自發性血小板減少症），全身性紅斑狼瘡，多軟骨炎， 硬皮病，韋格納氏内芽腫病（Wegener granul〇sis)，皮肌 炎，多肌炎，慢性活性肝炎，原發性膽肝硬化，重肌 無力症’牛皮癖’史約氏症候群（Sieven_J〇hns〇n syndrome)，天疱瘡，自發性熱帶口瘡，發炎性腸病 (其包括，例如，潰瘍性結腸炎，克隆氏病（Cr〇hnis dlSeaSe))，内分泌眼病，格雷夫氏症（Graves disease) 肉狀瘤病’多發性硬化，幼年型糖尿病（第j型糖尿病） ，非感染性葡萄膜炎（前葡萄膜炎及後葡萄膜炎），乾 性角膜結膜炎，春季角膜結膜炎，間質肺纖維化症， 牛皮癬性關節炎，血管炎，腎絲球腎炎（具或不具腎病 徵狀，例如，其包括自發性腎病徵狀或最小變化的腎 病）及幼年型皮肌炎。 就上述用途而言，所需劑量當然取決於所使用該藥物物 質，用藥方法，欲治療之特定病症，所要療效。 因此，本發明進一步提供一種治療及/或預防患者（例如 ，人類或其它動物）之天生或導入外來基因的器官組織或 細胞急性或慢性同種異體移植物或異種移植物移植排斥 或移植物對宿主反應之病症，或治療及/或預防自體免疫症 0 \90\9O576 00C4 -25- 1325785 (例如，如上述病症）之方法，其包括對該患者投予有致量 含本發明霉酚酸或霉酚酸鹽晶體之組合物。 里 以下實例用以說明本發明。 實例1 : 細長之霉酚酸一鈉鹽無水物桿狀物（M〇d A)之製法為自 異丙醇内進行結晶反應，過濾並於5(rc下在漿式乾燥器内 乾燥。該晶體之平均長度為20-50微米，平均寬度為約丨微 米，總體密度為約180-200 kg/m3。如實例2至6所述之方法 改質這些晶體之晶癖。 實例2至5 : 在搜拌器内使如實例1所述方法晶化之4〇克霉酚酸一納 鹽懸浮在120克曱醇/水（其混合比為95:5)内。於44。(：平均溫 度（其幅度為+/- 6°C )下振盪該懸浮液。一次振盪之時間為 110分鐘，其振盪數示於表1内《控制該製程溫度，致使其 可經過一段時間後完成鋸齒形曲線。 添加2 4 0克乙醇，並在3小時内使該懸浮液冷卻至〇。匚。 過遽並在旋轉乾燥器内乾燥後，得到大的緊密晶體。該最 終總體密度示於表1内。 表1 : 實例2 實例3 實例4 實例5 振盪數 5 6 10 16 總體密度[kg/m3] 280 310 380 490 同樣’可以使該霉酚酸一鈉鹽懸浮在混合比介於約98:2 與90:1〇間之甲醇/水内》 O:'90V90576 DOC4 -26· 1325785 實例6 : 在攪拌器内使如實例1所述方法晶化之20克霉酚酸一鈉 鹽懸浮在60克甲醇/水（其混合比為95__5)内。於44°C平均溫 度（其幅度為+/- 6°C )下振盪該懸浮液。一次振盪之時間為 160分鐘，該振盪數為8次。控制該製程溫度，致使其可經 過一段時間後完成灣形曲線。 在180分鐘期間添加180克乙醇，藉以持續振盪。然後， 在3小時内使該懸浮液冷卻至0°C。2小時後，過濾該晶體， 並在旋轉乾燥器内乾燥。該最終總體密度為350 kg/M3。 實例7 : 組份 數量[毫克] 數量[毫克] 霉酚酸鈉 192.4 384.8 無水乳糖 45.0 90.0 克洛帕維酮(Crospo vidone) 32.5 65.0 帕維鲷(Povidone)K30 PH 20.0 40.0 玉米澱粉 10.3 20.5 膠態二氧化矽 6.6 13.2 硬脂酸鎂 3.3 6.5 腸衣塗料： 羥丙基甲基纖維素酞酸酯 HP50 42.0 65.0 二氧化鈦 2.9 4.7 氧化鐵黃 0.08 0.17 氧化鐵紅 - 0.17 鼓藍洋紅 0.039 - 昆合霉驗酸納，Povidone® K30，石夕石，膠態無水物，使 用乙醇94%(w/w)進行濕法製粒，與無水乳糖，玉米澱粉， O:\90\90576 DOC4 -27- 1325785

CrOSpovid〇ne®，硬脂酸鎂混合；並壓製成健劑。 在多孔盤形塗佈器内以該塗料成份之乙醇（具有5%異丙 醇）/丙酮溶液塗覆該鍵劑。 該錠劑之硬度為130至156 KN。磨耗率小於〇.3%。 圖式簡單說明 圖1表示該無水霉酚酸鈉變體A之X-射線粉末繞射圖。 圖2表示該霉酚酸鈉水合物之χ_射線粉末繞射圖。 圖3表不當於〇%相對濕度下，使該結晶態水合物在該 XRPD試樣架上經加熱時，於不同溫度下記錄之XRpD圖。 圖4表示該霉酚酸鈉加合物（半鹽）之χ_射線粉末繞射圖。 圖5表示該霉酚酸鈉甲醇媒合物之1射線粉末繞射圖。 圖6表示§玄霉酚酸二鈉鹽單水合物之χ_射線粉末繞射圖。 圖7表示該二鈉鹽Π五水合物之X-射線粉末繞射圖。 圖8表示該霉酚酸之χ·射線粉末繞射圖。 圖9表不於各溫度下，該霉酚酸鈉水合物型式Β2χ_射線 圖。 圖10表示該Β型之χ_射線粉末繞射圖。 圖11表示於各溫度下，該霉酚酸鈉水合物型式C之χ射 線圖。 圖12表示C型之χ_射線粉末繞射圖。 0 \90\90576 DOC4 -28-

Claims (1)

1. 公告本 I32578S093101302號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(99年 拾、申請專利範圍 1 · 一種改質針狀藥物晶體之晶癖之方法，其中該針狀藥物 物質為霉酚酸鈉鹽，其包括使該結晶態藥物物質懸浮在 比例介於98:2與90:10間之甲醇/水溶劑系統内，並使該懸 浮液進行溫度振盪，其中該晶癖經改質後致使該已加工 晶體之平均縱橫比小於10:1且總體密度高於200 kg/m3。 2. 一種再晶化針狀藥物晶體之方法，其中該針狀藥物物質 為霉紛酸鈉鹽，其包括使該晶體懸浮在比例介於98:2與 90:1 0間之曱醇/水溶劑系統内，並使該懸浮液進行溫度振 盡’其中該晶癖經改質後致使該已加工晶體之平均縱橫 比小於10]且總體密度高於2〇〇 kg/m3。 3·根據申請專利範圍第丨或2項之方法，其中經溫度振盪後 ’該藥物物質之總體密度為300至6〇〇 kg/m3。 4·根據申叫專利範圍第丨或2項之方法，其中該溫度振盪係 呈雜齒形曲線之型式。 5.根據申請專利範圍第丨或2項之方法，其中該霉酚酸鹽為 單一納鹽β 6.根據中請專利範圍第⑷項之方法，其中該霉紛酸納鹽 為霉酚酸鈉無水物、霉酚酸鈉水合物或無水霉酚酸鈉半 鹽。 7. -種根據申請專利範圍第⑴項中任一項之方法所獲得 之霉盼酸納鹽晶體，其縱橫比小於1〇:1及其總體密度為高 於 200 kg/m3。 8·根據申請專利範圍第7項之靈酿缺〜姑。 乐項之霉酚酸鈉鹽晶體，其縱橫比小 90576-990209.doc 1325785 於且其總體密度為300至60〇 kg/m3。 一種醫藥組合物，其含根據_請專利範圍第7 體，及醫藥上可接受载劑。 、之晶 料請專利範圍第9項之醫藥組合物，其係 式。 土* 其可用作藥劑。 其用於治療或預防 U.根據申請專利範圍第7或8項之晶體 12·根據申請專利範圍第7或8項之晶體 移植排斥或自體免疫症。 13. 一種根據申請專利範圍 用途，該藥物係用於治療或成預8項之晶體用於製備藥物之 。 預防移植排斥或自體免疫症 90576-990209.doc