TWI325785B - Process for modifying drug crystal formation - Google Patents
Process for modifying drug crystal formation Download PDFInfo
- Publication number
- TWI325785B TWI325785B TW093101302A TW93101302A TWI325785B TW I325785 B TWI325785 B TW I325785B TW 093101302 A TW093101302 A TW 093101302A TW 93101302 A TW93101302 A TW 93101302A TW I325785 B TWI325785 B TW I325785B
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- crystal
- scope
- mycophenolate
- salt
- sodium
- Prior art date
Links
- 239000013078 crystal Substances 0.000 title claims description 106
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 47
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 title description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title description 2
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical class OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 claims description 47
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 claims description 42
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 claims description 20
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 claims description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 19
- 230000010355 oscillation Effects 0.000 claims description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 12
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 claims description 7
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 6
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 4
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 claims description 4
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 claims description 3
- 210000003802 sputum Anatomy 0.000 claims description 3
- 208000024794 sputum Diseases 0.000 claims description 3
- DOZYTHNHLLSNIK-JOKMOOFLSA-M mycophenolate sodium Chemical group [Na+].OC1=C(C\C=C(/C)CCC([O-])=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 DOZYTHNHLLSNIK-JOKMOOFLSA-M 0.000 claims 5
- 239000008710 crystal-8 Substances 0.000 claims 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 claims 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 claims 1
- 235000015096 spirit Nutrition 0.000 claims 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 26
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 20
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 18
- -1 for example Chemical compound 0.000 description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 13
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 13
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 13
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 101100152729 Mus musculus Tenm4 gene Proteins 0.000 description 11
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 11
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 11
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 11
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 11
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 10
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 10
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 9
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 9
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 229940014456 mycophenolate Drugs 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Substances [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000000547 structure data Methods 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- IPVKDGNBGUYLBL-HPJBNNNXSA-L disodium;(e)-6-(6-methoxy-7-methyl-4-oxido-3-oxo-1h-2-benzofuran-5-yl)-4-methylhex-4-enoate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C1=C(C\C=C(/C)CCC([O-])=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 IPVKDGNBGUYLBL-HPJBNNNXSA-L 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BWAUQTFFVCLSOS-UHFFFAOYSA-N sodiosodium hydrate Chemical compound O.[Na].[Na] BWAUQTFFVCLSOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 238000005299 abrasion Methods 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- MWKFXSUHUHTGQN-UHFFFAOYSA-N decan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCO MWKFXSUHUHTGQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 2
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 2
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 2
- 201000010666 keratoconjunctivitis Diseases 0.000 description 2
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 150000004686 pentahydrates Chemical class 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- HGUFODBRKLSHSI-UHFFFAOYSA-N 2,3,7,8-tetrachloro-dibenzo-p-dioxin Chemical compound O1C2=CC(Cl)=C(Cl)C=C2OC2=C1C=C(Cl)C(Cl)=C2 HGUFODBRKLSHSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKADPXVIOXHVKN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxyphenylpyruvic acid Chemical compound OC(=O)C(=O)CC1=CC=C(O)C=C1 KKADPXVIOXHVKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 1
- 208000032467 Aplastic anaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000008439 Biliary Liver Cirrhosis Diseases 0.000 description 1
- 208000033222 Biliary cirrhosis primary Diseases 0.000 description 1
- 208000019838 Blood disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002691 Choroiditis Diseases 0.000 description 1
- 206010008909 Chronic Hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHZGKXUYDGKKIU-UHFFFAOYSA-N Decylamine Chemical compound CCCCCCCCCCN MHZGKXUYDGKKIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 208000003807 Graves Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000015023 Graves' disease Diseases 0.000 description 1
- 206010019755 Hepatitis chronic active Diseases 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 208000029523 Interstitial Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 206010022941 Iridocyclitis Diseases 0.000 description 1
- 208000012528 Juvenile dermatomyositis Diseases 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNATUAMRKWDGBV-UHFFFAOYSA-N O.C[O-].C[O-].[Na+].[Na+] Chemical compound O.C[O-].C[O-].[Na+].[Na+] KNATUAMRKWDGBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000721454 Pemphigus Species 0.000 description 1
- 206010065159 Polychondritis Diseases 0.000 description 1
- 208000003971 Posterior uveitis Diseases 0.000 description 1
- 229920003081 Povidone K 30 Polymers 0.000 description 1
- 208000012654 Primary biliary cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 239000004990 Smectic liquid crystal Substances 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 201000004612 anterior uveitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 229910052797 bismuth Inorganic materials 0.000 description 1
- JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N bismuth atom Chemical compound [Bi] JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000002612 cardiopulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229910000420 cerium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 201000010415 childhood type dermatomyositis Diseases 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000008199 coating composition Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001924 cycloalkanes Chemical class 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002283 diesel fuel Substances 0.000 description 1
- HAWFSFZXNWBZRU-UHFFFAOYSA-L disodium;2-[(4-oxidophenyl)-(4-oxocyclohexa-2,5-dien-1-ylidene)methyl]benzoate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C(C=1C=CC([O-])=CC=1)=C1C=CC(=O)C=C1 HAWFSFZXNWBZRU-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000000446 fuel Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018706 hematopoietic system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000007475 hemolytic anemia Diseases 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 235000015243 ice cream Nutrition 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 150000008040 ionic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 210000004153 islets of langerhan Anatomy 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M isovalerate Chemical compound CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000366 juvenile effect Effects 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- HWPKGOGLCKPRLZ-UHFFFAOYSA-M monosodium citrate Chemical compound [Na+].OC(=O)CC(O)(C([O-])=O)CC(O)=O HWPKGOGLCKPRLZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- BMMGVYCKOGBVEV-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoceriooxy)cerium Chemical compound [Ce]=O.O=[Ce]=O BMMGVYCKOGBVEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000010399 physical interaction Effects 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 208000005987 polymyositis Diseases 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000000979 retarding effect Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- NESLWCLHZZISNB-UHFFFAOYSA-M sodium phenolate Chemical compound [Na+].[O-]C1=CC=CC=C1 NESLWCLHZZISNB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940074404 sodium succinate Drugs 0.000 description 1
- ZDQYSKICYIVCPN-UHFFFAOYSA-L sodium succinate (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)CCC([O-])=O ZDQYSKICYIVCPN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- RGYOXKLCSIJDMU-UHFFFAOYSA-M sodium;phenoxide;hydrate Chemical compound [OH-].[Na+].OC1=CC=CC=C1 RGYOXKLCSIJDMU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
- C07D307/88—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans with one oxygen atom directly attached in position 1 or 3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
- A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
1325785 玖、發明說明: 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種改質針狀藥物物質晶癖 上 、万法,所形 成該晶化藥物物質及含彼等之醫藥組合物。 / 【先前技術】 工業結晶法之目的特別為製備已界定品質( 如,形狀 ’顆粒大小及/或總體密度)之晶體。 通常,晶體以3個方向(長,寬,高)成長。然 曰 、 有一些 曰曰體具有一或兩個較佳成長方向。例如,針狀物質(例如: 呈針,桿或毛細管型式之晶體)之晶體較佳以一個方向成長 。就針狀晶體而言,晶體之長與寬的比例(亦即,縱橫比) 明顯咼於1 : 1 ;該縱橫比愈高,該晶針,晶桿或晶毛 愈長。 — 針狀晶體通常具不良加工性,例如,就蓋倫製劑之製備 =言,其加工性效率差,因此導致流動性不良及/或低總體 毯度例如,總體岔度在約20〇 kg/m3以下。因此,例如, 含該結晶材料之錠劑之形成會導致,例如,該調配物之低 機械安疋性,不想要的大劑型及/或可能需要特別的壓縮方 法0 因此,較佳改質該針狀晶體之晶癖,亦即,該晶體以不 同方向成長之相對速率。可藉由阻滯該晶體以該較佳成長 向成長,及/或增強該較不佳成長方向之成長以進行改質 。此種方法最佳對同質多晶性不會有影響。 〇'90\9〇576 1325785 曰’例如,添加劑阻滯晶體成長方向,該添加劑可 作^競爭性_劑,並㈣在該最快速成長面上,因此可阻 礙日日肚以該方向成長。在冰淇淋工業技術中,已充份確認 〇方法$ 了避免”如冰的"風味,可&加角叉菜膠以抑制 水晶體之似針狀成長。另-項實例為在冬天時,添加該添 加劑至柴油燃料内以防止石蠟晶體呈長針型式成長(其會 P塞該燃料官線。然而,就藥物物質而言該添加劑之添 加會產生問題。 已使用洛劑以影響該溶質之晶癖,然而,其效果不能令 人滿意。 已错由溫度振盪法增加針狀晶體之顆粒大小。然而當使 用度振盪法時,晶體可得更大,且不會改變或不會實質 上改變該晶癖。 曰溫度振盪法已合併超音波處理法以改質該結晶狀針之 曰a癖。該超音波處理法可藉由該晶針而限制其長度之成長 因此,就工業結晶作用而言,該方法並不方便,因為其 可引起,例如,嚴重噪音及設備磨耗。 因此,需要一種用於針狀藥物物質之結晶方法,其可改 良晶體成長,且其特別適於工業製造。 【發明内容】 本發明申請者現在已發現一種改質藥物物質之針狀晶 體晶癖之方法,其可產生一種具改良總體密度及/或平均縱 核比減;之結晶狀藥物物質。而且,並不需要用以破壞該 晶體之額外步驟,例如,肖纟波處理或經由高剪切混合器 O:\90\90S76.DOC4 或均質機施加切力。 根據本發明遠方法得到之該藥物物質之總體密度較佳 高於約 kg/W,例如,約遍至約_ kg/m3,及/或該平 均縱橫比小於約10: i,例如,介於約丄:!與約i〇: i之間 ,例如,約5 : 1,例如,約2 : i。 【貫施方式】 因此’本發明係、提供_種改f該針狀藥物物質之晶癖之 方法:其包括使該晶體懸浮在對該晶癖有影響之溶劑系統 並使該懸浮液進行溫度振盈法。在另一項具體實施例 中,本發明係提供-種使針狀藥物物質再結晶之方法其 包括使該晶體懸浮在對該晶癖有影響之溶劑线内,並使 該懸浮液進行溫度振盈法。本發明進一步提供一種製備總 體岔度高於約200 kg/m3(較佳約3〇〇至約_ kg/m3),及/或 +均縱橫比介於約10 : 1之間(更佳低於約5:卜又更佳低 、、勺2 1)之針狀樂物物質晶體之方法。可藉由該方法增加 該晶體之顆粒大小。 、對該日日癖有影響之該溶劑系統可阻滞該晶體以該較佳 成:方向成長,及/或可增強該晶體以較不佳之晶面成長。 ^谷劑系統對該晶癖之影響可以很小,且可以藉由溫度振 蘯法增強。 二容劑系統"係意指一種視需要含添加劑之溶劑或溶劑混 :二可,於該結晶方法之末端時,移除該溶劑系統,例 ,該已處理之晶體時,經由蒸發移除該溶劑系統 ,車乂佳移除該溶劑系統。 0 \90\90576 DOC4 1325785 -曼而言’以可以在該溶劑,溶劑群及/或添加劑金唁曰 =成化學或物理交互作用(例如,氫鍵或離子鍵): 體擇該溶劑系統。為了使該溶劑-晶體或添加劑—晶 品丄 "芩應位阻效應。例如’就離子化合物 y較佳選擇極性溶劑或添加劑,就氫鍵結化合物而言 ,車乂佳選擇氫鍵施體或受體溶劑或添加劑。 適合之溶劑為熟悉本項技藝者已知之溶劑,例如 a)極性親質子性溶劑,例如,烧醇,較佳Μ"烧醇,其 中该烷基可以是直鏈或分支鏈’例如,甲醇,乙醇或異 丙醇;或環烧醇,例如,環己醇;水;有機酸,例如^ C 1-8緩酸,例如,乙酸; b) 雙極非質子性溶劑’例如,酯,例如,羧酸酯,例如, 醋酸異丙i旨,醋酸乙S旨;酮,例如,丙明;趟,例如, 二乙醚,T基第三一丁醚;醯胺,例如,甲醯胺,二甲 基甲酿胺,二甲基亞石風;猜,例如,乙猜; c) 非極性浴劑,例如,烷烴,例如,己烷或庚烷;環烷烴 ,例如,環己烷;或芳香烴,例如,曱苯或二曱笨;戋 d) 任何其混合物。 適合之添加劑為熟悉本項技藝者已知之添加劑,例如 ,此等描述在 J_ Nyvlt and J. Ulrich,.Admixtures in
Crystallization" (VCH Weinheim, 1995)中之添加劑, 該資料之内容以引用方式併於本文内。以該藥物物質之 重量為基準計,該添加劑之存在量為約1 ppm至約1 〇重 量 〇/〇。 0 '90X90576 D0C4 1325785 可藉由熟悉本項技藝者已知之方法製備該結晶態懸浮 液。 一舣而5,係使該晶體分散在溶劑系統内因此一旦 加熱時,可溶解大量藥物物質,例如,小於7〇重量%(例如 ’小於50重量% ’例如’約1〇至約3〇重量%)藥物物質,且 一旦冷卻時’可再結晶。 最好於攪拌之情況下,藉由加熱並冷卻該結晶態懸浮液 至預疋/孤度進仃該溫度振盪法。該溫度振盪法之參數取決 於該溶劑或溶劑混合物之性質,該晶體之性質,所要顆粒 大小及/或所要總體密度,且其可藉由使用標準試驗最佳化 。可藉由,例如,顯微術評估該已加工晶體之顆粒大小。 可以選擇忐夠使大量藥物物質(例如,介於1 〇與間之 藥物物質)溶入溶液内之平均溫度及溫度幅度。一般而言, 該溫度幅度可以是約,例如,約±rc至約±2代,例如, 約±5C至±10°C。各次振盪之該溫度幅度可不同或相同, 較佳相同β 該溫度振盪曲線可以呈具溫度保持步驟之約sums曲線 或約鋸齒狀曲線(亦即,含實質上直線性加熱步驟及實質上 直線性冷卻步驟之曲線)型式。該溫度振盪曲線較佳為約鋸 齒狀曲線,更佳具有相同溫度幅度。一般而言,首先使該 懸浮液進行加熱以開始該振逢法。 為了避免總製程時間耗費數天(例如,超過兩天),加熱 時間及冷卻時間可各為,例如,約20至約12〇分鐘,例如 ,約80分鐘。在加熱與冷卻進行之間,可能有一項,例如 〇-'9m9〇576.DOC4 -10- 1325785 ,約5分鐘之溫度保持步驟。該加熱時間較佳比該冷卻時 間短,例如,該加熱時間可約為25分鐘,而該冷卻時間可 約為8 0分鐘。 通常,該振盪數愈高,該縱橫比愈接近丨:丨,且該顆粒 愈大。實際上,該振盪數可約6至約16次(例如,約8至約⑺ 次)振盛。 最後,使該懸浮液冷卻至低於約23。〇之溫度以減少該晶 體在該溶劑系統内之溶解度Q另一種溶劑之添加(其中該= 體具有低溶解度)可增加該方法之產率。最後,過濾並乾燥 該晶體。在,例如,旋轉乾燥器内乾燥該晶體可進一步增 加該總體密度。 在進行本發明該方法之前,該針狀藥物物質晶體之平均 縱橫比較佳大於2 : 1,更佳大於5 : 1,最佳大於10 : !。 更詳細地說,本發明係關於針狀藥物物質,例如,呈針狀 型式之霉㈣或霉齡酸鹽,較佳為霉㈣鹽。該針狀藥物 物質可以是下述霉_納多形性型式其中之—種。該針狀 樂物物質較佳呈如下文以A,表示之霉酚酸鈉無水物 曰曰體支體(變體A),霉酚酸鈉水合物或無水霉酚酸鈉半鹽 之型式。 现 該霉酚酸或霉酚酸鹽較佳約95%(更佳約98%,又更佳約 100%)含Ϊ呈其無水物型式。霉盼酸鹽之實例包括,例如 ’霉齡酸之陽離子鹽,例如,驗金m別為該納鹽。 較佳鹽為該單一鋼鹽。 經由本發明該方法得到之晶體之縱橫比為約i〇: i至約i O A90V90576 D〇C4 -11 - 1325785 1例如,力5 . 1至約2 :卜及/或其總體密度高於約2〇〇 kg/m,例如,介於約3〇〇與約6〇〇 kg/m3之間,例如,$㈧ kg/m3 〇 根據i C本a月進—步提供,例如,經由文中所述本 發明該方法製備之呈針狀型式之霉酚酸晶體或霉酚酸鹽 晶體,其縱橫比為約10 : 1至1 :丨,及/或其總體密度高於 200 kg/m3。較佳溶劑系統為極性親質子性溶劑之混合物, 例如,水及如上述烷醇之混合物。一般溫度振盪法之平均 溫度為42-47 C ’且其幅度為±5-7°C。 本發明另一方面係關於具有如下文所述性質之霉酚酸 或霉酚酸鈉之特定晶型或變體。 A.在一項具體實施例中’本發明係關於霉盼酸納無水物 之晶體變體A(Mod A)。可以解析該變體A之單一晶體結構 。Mod A可以在單斜空間群P2JC内晶化。該晶胞大小及體 積如下述。下述尺寸以A表示,體積以人3表示。 空間群: P2,/c a: 16.544(4) b: 4.477(1) c: 21.993(3) β·· 92.14(1) V: 1627.8(6) ζ: 4 口徑密度: 1.397 g/cm 差示掃描式量熱法(DSC) -12- 〇-\9〇\9〇576.DOC^ 1325785 為了確認,在盤t以10 K/min之加熱速率測定該DSC:曲 線。該變體A之DSC曲線顯示於約19 It下,由於該藥物物 質之熔化方法所得之 吸熱尖峰(使用銦校正開始溫度,儀器 :Perkin Elmer DSC-7)。 熱重分析法 該無水霉酚酸鈉Mod A之熱重曲線顯示於加熱時,質量 並沒有顯著損失(儀器 X-射線粉末繞射法 :Mettler TGA850)。 該Mod A之X-射線粉末繞射圖如圖丄所示。使用該單一晶 體結構資料所測定的X-射線粉末圖與該實驗2XRpD 一致 (儀器:Scintag XDS, 進行計算)。 形態 以,例如,CERIUS 2套裝軟體(MSI) Mod A晶體呈針狀 •柱狀形。 外紅線光譜 以下紅外線吸收帶表示無水霉酚酸鈉,變體a之特徵 2927,2863 C-H脂肪族 1718 c=o内酯 1616 C-C稀系/芳香族 1572 c=o敌酸 1451 ch2,ch3 1372 ch3 1267 C-0酚 832 C-Ho.o.p,三基取代之烯烴 0 \90\9〇576 DOC4 -13 - 1325785 B. 在另一項具體實施例中,本發明係關於具有如下述性 質之霉酚酸鈉水合物之晶體變體 差示掃描式量熱法(DSC) 為了確認,在正常閉合盤及緊閉之盤内,使用1 〇K/min 加熱速率測定該DSC曲線。該霉酚酸鈉水合物之DSC曲線 顯示幾個兼具盤型之吸熱尖峰及最後一個約19 PC之尖峰 ,其相當於該霉酚酸鈉Mod A之熔化方法(儀器:perkin Elmer DSC-7)。 熱重分析法 該霉酚酸鈉水合物之熱重曲線顯示於加熱高至約1 5〇。〇 時’質量損失約5% ’其相當於單水合物(儀器:Mettler TGA850)。 X-射線粉末繞射 該霉酚酸鈉水合物之X-射線粉末繞射圖如圖2所示。該 X-射線粉末圖與Mod A之繞射圖明顯不同(儀器:ScinUg XDS)。 形態 該水合物之晶體為具長度20至600微米之似針,針狀形 顆粒》 水合形式之控溫X-射線繞射 於〇 /〇相對濕度下,使該結晶狀水合物在該XRpD試樣架 上經加熱,並於不同溫度下(如圖3所示)記錄該XRPD圖。 當於184。(:下使該無水結晶態MGd A進行加熱時可得到該 X-射線粉末圖之變化圖。於這些條件下,在介於儿充與184 〇 娜90576 DOC4 -14- 1325785 °c間之溫度下,得到兩種另外之結晶型式,其很類似於關 於s亥XRPD圖之水合物。其结果很符合該DSC曲線。 C.在另一項具體實施例中,本發明係關於具有如下述性 貝之s亥霉轮酸鈉(無水)半鹽之晶體變體。可以解析該霉紛 酸納半鹽之單一晶體結構。其可以在三斜空間群P-1内晶 化。該晶胞大小及體積如下述。 空間群 Ρ-1 a: 11.172(6) b: 12.020(6) c: 13.441(2) a: 73.09(7) β: 71.79(6) γ: 84.63(6) V: 1641(2) Ζ: 2
差示掃描式量熱法(DSC) 為了確認,在盤内以1 〇 K/min之加熱速率測定該DSC曲 線。該霉酚酸鈉加合物(半鹽)之DSC曲線顯示於約158。〇下 ’由於該⑯質之炫化方法所得《吸熱尖岭(儀器:perkm
Elmer DSC-7)。 熱重分析法 該霉酚酸鈉加合物(半鹽)之熱重分析顯示於加熱高至該 物質之溶點時’質量並沒有顯著減少(儀器:’Metti二 0;'90\90576 DOC4 • 15 - 1325785 TGA850)。 X_射線粉末繞射 該霉紛酸納加合物(半鹽)之射線粉末繞射圖如圖4所 :。使賴單-晶體結構資❹算之該χ_射線粉末圖與該 貫驗 XRPD—致(儀器:Scintag XDS)。 形態 該半鹽(加合物)之晶體具有長介於2〇與2〇〇微米之間寬 介於5與50微米之間之針狀,柱狀及板條狀形形態。 D.在另-項具體實施例巾,本發明係關於具有如下述性 質之霉酚酸鈉甲醇媒合物之晶體變體。 可以解析該霉酸鈉甲醇媒合物之單—晶體結構。其可以 在該三斜空間群P-丨内晶化,該晶胞大小及體積如下述。 結晶學空間群:P-1,Z = 2 , V=976 3 晶胞大小: a:7.761 b:9.588 c: 14.094 a :109.96' 13:95.99° r :83.05°
Na+ . CH3〇H . H20 差示掃描式量熱法(DSC) 為了確認,在盤内以1 〇 K/min之加熱速率測定該Dsc曲 〇 \9〇\90576.〇〇C4 •16- 1325785 線。泫ERL080曱醇媒合物之DSc曲線顯示於約66。匸下由於 泫甲醇媒合物之熔化方法之吸熱尖峰,接著直到變換成霉 酚酸鈉,Mod A之小額外的吸熱尖峰,及於約188ΐ下之該 對應吸熱溶化尖峰(儀器:perkin Elmer DSC-7)。 熱重分析法 該甲醇媒合物之熱重分析顯示於加熱時,質量明顯減少 約 7.4%。(儀器:Mettler TGA850) X-射線粉末繞射 該霉酚酸鈉曱醇媒合物之X_射線粉末繞射圖如圖5所示 。使用該單一晶體結構資料所推斷該χ _射線粉末圖與該實 驗 XRPD—致(儀器:ScintagXDS)。 形態 該曱醇媒合物之晶體主要為直徑介於i〇〇與2〇〇微米間 之柱狀形顆粒之片狀形凝聚體。 E.在另一項具體實施例中,本發明係關於具有如下述性 質之霉紛酸納曱醇媒合物Π之晶體變體。 可以解析該霉酚酸鈉曱醇媒合物η之單一晶體纟士構。其 可以在該三斜空間群P-1内晶化。該晶胞大小 〜歧積如r 述。 結晶學空間群:P-1,Z=2,v=996.4 晶胞大小· a:9.179 a :113.27° b:10.724 jS:101.76° c: 12.098 y: 1 04.44° 〇;\90V90576.DOC«* -17 - 1325785
Na+ . CH3OH . H20 F.在另一項具體實施例中,本發明係關於具有如下述 質之霉紛酸二鈉鹽單水合物之晶體變體。 差示掃描式量熱法(DSC) 為了確認,在盤中以10 κ/min之加熱速率測定該Dsc曲 線。該霉盼酸二鈉鹽單水合物之DSC曲線顯示在緊閉盤中 幾個高至該物質熔點之吸熱尖峰,而在一般閉合盤中於約 179°C 下僅有一個吸熱尖峰(Perkin Elmer DSC7,盤)。 熱重分析法 該霉酚酚二鈉鹽單水合物之熱重曲線顯示於加熱至高 至約250。(:時,質量損失約5%。(儀器:Meuler tga85〇) X-射線粉末繞射 該霉酚酸二鈉鹽單水合物之X-射線粉末繞射圖如圖6所 示β玄一銅鹽之X -射線粉末繞射圖可以明顯不同於該μ 〇 d A之X-射線粉末圖。(儀器:ScintagXDs)。 形態 該二納鹽單水合物之晶體為具有單向彎曲表面之板條 形,容易破碎之顆粒。 G·在另—項具體實施例中,本發明係關於具有如下述 0\90\90576.D〇C4 -18- I325785 性質1之霉酚酸二鈉鹽五水合物之晶體變體。 可解析該霉酚酸二鈉鹽五水合物之單一晶體結構β其可 以在該單斜空間群内晶化。該晶胞大小及體積如下述。 結晶學空間群:P27C,Z=4,V=2128 晶胞大小: a: 14.495 /3:97.15° b:17.613 c:8.401
於40 C /75%相點濕度下在開著的安瓶中貯存該二鈉鹽 單水合物4週後’其可變成該二鈉鹽E五水合物。除了該 單一晶體外’其係為唯一得到的材料。使用該單一晶體結 構資料進行該五水合物之確認。 熱重分析法 該二鈉鹽Π五水合物之熱重曲線顯示於加熱時,質量明 顯損失約 19.8%。(儀器:Mettler TGA850) X-射線粉末繞射 該二鈉鹽Π之X-射線粉末繞射圖如圖7所示。使用該單 一晶體結構資料所測定之該X-射線粉末圖與該實驗XRPD 一致(儀器:Scintag XDS)。 0 \90\90576 DOC4 -19- 1325785 Η·在另一項具體實施例中,本發明係關於具有如下述性 質之霉酚酸晶體變體。 可確認該霉酚酸之單一晶體變體(霉酚酸鈉之無鹽型式) 。其可在該二斜空間群ρ_ 1内晶化。該晶胞大小及體積如 下示。 結晶學空間群· P-1,Z=2,V=796 3 晶胞大小: a:7.342 a :102.70 b:9.552 β :90.89° c:11.643 7 :90.74° 差示掃描式量熱法(DSC) 為了確認,在盤内以1 〇 κ/min之加熱速率測定該DSC曲 線。該霉紛酸之DSC曲線顯示一種於約143 eC下,由於該物 質之溶化方法所發現之吸熱尖峰。(儀器:Perkin e丨mer DSC-7)。 熱重分析法 該霉酚酸之熱重曲線顯示於加熱至高至該物質之溶點 時’質量並沒有明顯損失(儀器:Mettler TGA850)。 X-射線粉末繞射 該霉盼酸之X-射線粉未繞射圖如圖8所示。使用該單一 晶體結構資料測定之該X_射線粉末圖與該實驗XRPD 一致 (儀器:Scintag XDS)。 形態 該霉齡·酸晶體為長<50至> 400微米之不規則形黏著性 O:\90\90S76 DOC4 -20- 1325785 顆粒。 ι·在另一項具體實施例中’本發明係關於具有如下述性 貝之霉酚馱鈉水合物型式Β(該水合物經加熱至以。〔:)之晶 體變體。 在5亥Χ_射線試樣架上,藉由使該水合物加熱至約85°C, 然後使5亥物質冷卻至室溫以製備該B型式。於85。匸及其後 接著冷部至室溫下之該X-射線圖(如圖9所示)相彼此一致( 儀器·· Scintag)。 差示掃描式量熱法(DSC) 為了確認,在盤中以10 K/min之加熱速率測定該DSc曲 線。該DSC曲線顯示三種吸熱尖峰。該最終吸熱尖峰相當 於該 Mod A 之熔點。(儀器:Perkin Elmer DSC-7) » 熱重分析法 該B型式之熱重曲線顯示於加熱時,質量損失約1%。(儀 器:Mettler TGA850)。 X-射線粉末繞射 該型式B之X-射線粉末繞射圖如圖10所示(儀器:Scintag XDS)。 J.在另一項具體實施例中,本發明係關於具有如下述性 質之霉齡酸鈉水合物型式C(該水合物經加熱至約i 55)之 晶體變體。 在該X -射線試樣架上,經由使該水合物加熱至約1 5 5。〇 ,然後使該物質冷卻至室溫以製備該C型。於155。(:及其後 接著冷卻至室溫下(如圖11所示)之該X-射線圖彼此—致(儀 0 V90\90576 00C4 -21 - 1325785 咨 Scintag) ° 差示掃描示量熱法(DSC) 為了讀認,在盤中以10K/min之加熱速率測定該⑽曲 線。該C型之騰曲線顯示兩種吸熱尖令:⑼轉變為M〇d A之炫點及接著肘0(1 A之炫點(第i種吸熱線)。(儀器:
Perkin Elmer DSC-7)。 。 熱重分析法 該c型之熱重曲線顯示於加熱時,質量損失約〇 。(儀 器:Mettler TGA850) X-射線粉末繞射 該C型之X_射線粉末繞射圖如圖12所示(儀器: XDS)。 在其它具體實施例中’本發明係關於含一或多種上述晶 體變體(例如,單獨或呈含2或更多種上述晶體變體之混: 物型式)之醫藥製劑。例如,經由又_射線粉末繞射,DSC及 IR光譜測定,該製劑較佳含—種多形性純度大於9G%(更佳 大於95%’最佳大於99%)之該晶體變體。本發明亦關於各 該上述晶形之本質上純型式。 可以在3水及/或適合溶劑之溶液内,經由使霉酚酸或霉 酚I鈉之任何型式或混合物進行結晶反應或再結晶反應 以製備各種晶體變體。可以例如,在異丙醇内經由霉酚酸 鈉之結晶反應形&變體A。由使霉紛酸納轉在甲醇 内,添加氫氧化鈉水溶液,並使該溶液沉澱在異丙醇内。 使該水合物型式加熱至85或155。(:可分別形成型式8及匸。 0 '90\90576 D0C4 -22- 1325785 較佳於pH 4至6下,藉由自水内使霉酚酸鈉進行結晶反應 ,得到該半鹽,若使該?]9[降至2以下,可得到該游離態酸 。可以藉由自曱醇及水之混合物内使霉酚酸鈉進行結晶反 應’得到甲醇媒合物型式。可以於pH大於8下,藉由霉齡 酸鈉水溶液(較佳含高濃度鈉離子)之結晶反應,得到二鹽 型式。 呈一種如上述以A至J表示之各該變體型式之晶體,及藉 由本發明該改質或再晶化方法得到之晶體從現在起稱為” 本發明晶體"。可以調製本發明該晶體以適於使用任何方 便的方式(例如,呈錠劑型式)投予。 可’例如’使本發明該晶體先後進行粒化及壓縮步驟得 到链劑。含本發明晶體之錠劑具有改良硬度,例如,約u〇N 至約160N硬度。該磨耗程度小於約〇.5 %,例如,小於約〇 3 % 。錠劑可以是覆膜錠劑,例如,包覆腸衣的錠劑。適合之 塗料包含,例如,羥丙基曱基纖維素酞酸酯,例如,HPMCP HP50 ,選用之顏料,例如,氧化鐵,软藍,例如,鼓藍色 澱,及/或二氧化鈦。 可使用之製片程序可以是本項技藝所習知或已知之程 序或以此種程序為主之方法,例如,此等描述在下述資料 中之程序.L. Lachman等人,The Theory and Practice of Industrial Pharmacy ’ 第 3 版,1986,H. Sucker 等人, Pharmazeutische Technologie, Thieme, 1991, Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis,第 4版(Springer Verlag, 1971) and Remington’s Pharmaceutical Sciences, 〇: ».90.90576 D0C4 •23- 1325785 第13版(Mack Publ.,Co.,1970)或稍後之版本。 因此,本發明另一方面提供一種含本發明晶體及醫藥上 可接受載劑之醫藥組合物(例如,呈錠劑型式)。 本發明另一方面係提供作為藥物使用之本發明藥物物 質晶體,或提供製備用於本項技藝所述該藥物物質之任何 製法中之醫藥組合物之藥物物質晶體。而且,本發明提供 該發明晶體及醫藥組合物用於製備治療本項技藝已知並 摇述之任何病症之藥物之用途。 如標準試驗所示含霉酚酸或霉酚酸鹽之本發明組合物 可作為免疫抑制劑。可以在標準臨床試驗或動物試驗(如, 例如,W097/38689所述,其内容以引用的方式併於本文中) 中顯示本發明該組合物之活性及特徵。 含霉酚酸或霉酚酸鹽之本發明該醫藥組合物可作為免 疫抑制劑,更詳細地說,適用於以下病症: a) 治療及預防天生或導入外來基因的器官,組織或細胞 同種異體移植物或異種移植物移植排斥,例如,治療 受體,例如,心臟,肺,合併心肺,肝,腎,姨臟, 皮膚,胰島細胞,神經細胞或角膜移植物;其包括治 療及預防急性排斥;治療及預防過急性排斥,例如, 與異種移植物排斥有關之過急性排斥;治療及預防慢 f生排斥,例如,與移植物血管病有關之慢性排斥。本 發明該組合物亦可治療及預防移植物對宿主反應之 病症,例如’骨髓移植後之病症。 b) ^。療及預防自體免疫症,例如,免疫媒介之病症及炎 〇Λ90\90576 〇〇〇4 -24- 1325785 症(特別為具有#因之炎症)’#包括免疫组元,例如 ,關節炎(例如,風濕性關節炎,關節萎縮pr〇grediente 及變形性關節炎)及風濕症。可使用本發明該組合物之 特疋免疫媒介症包括自體免疫血液病症(其包括,但不 限於溶血性貧血,再生障礙性貧血,純紅血球貧血及 自發性血小板減少症),全身性紅斑狼瘡,多軟骨炎, 硬皮病,韋格納氏内芽腫病(Wegener granul〇sis),皮肌 炎,多肌炎,慢性活性肝炎,原發性膽肝硬化,重肌 無力症’牛皮癖’史約氏症候群(Sieven_J〇hns〇n syndrome),天疱瘡,自發性熱帶口瘡,發炎性腸病 (其包括,例如,潰瘍性結腸炎,克隆氏病(Cr〇hnis dlSeaSe)),内分泌眼病,格雷夫氏症(Graves disease) 肉狀瘤病’多發性硬化,幼年型糖尿病(第j型糖尿病) ,非感染性葡萄膜炎(前葡萄膜炎及後葡萄膜炎),乾 性角膜結膜炎,春季角膜結膜炎,間質肺纖維化症, 牛皮癬性關節炎,血管炎,腎絲球腎炎(具或不具腎病 徵狀,例如,其包括自發性腎病徵狀或最小變化的腎 病)及幼年型皮肌炎。 就上述用途而言,所需劑量當然取決於所使用該藥物物 質,用藥方法,欲治療之特定病症,所要療效。 因此,本發明進一步提供一種治療及/或預防患者(例如 ,人類或其它動物)之天生或導入外來基因的器官組織或 細胞急性或慢性同種異體移植物或異種移植物移植排斥 或移植物對宿主反應之病症,或治療及/或預防自體免疫症 0 \90\9O576 00C4 -25- 1325785 (例如,如上述病症)之方法,其包括對該患者投予有致量 含本發明霉酚酸或霉酚酸鹽晶體之組合物。 里 以下實例用以說明本發明。 實例1 : 細長之霉酚酸一鈉鹽無水物桿狀物(M〇d A)之製法為自 異丙醇内進行結晶反應,過濾並於5(rc下在漿式乾燥器内 乾燥。該晶體之平均長度為20-50微米,平均寬度為約丨微 米,總體密度為約180-200 kg/m3。如實例2至6所述之方法 改質這些晶體之晶癖。 實例2至5 : 在搜拌器内使如實例1所述方法晶化之4〇克霉酚酸一納 鹽懸浮在120克曱醇/水(其混合比為95:5)内。於44。(:平均溫 度(其幅度為+/- 6°C )下振盪該懸浮液。一次振盪之時間為 110分鐘,其振盪數示於表1内《控制該製程溫度,致使其 可經過一段時間後完成鋸齒形曲線。 添加2 4 0克乙醇,並在3小時内使該懸浮液冷卻至〇。匚。 過遽並在旋轉乾燥器内乾燥後,得到大的緊密晶體。該最 終總體密度示於表1内。 表1 : 實例2 實例3 實例4 實例5 振盪數 5 6 10 16 總體密度[kg/m3] 280 310 380 490 同樣’可以使該霉酚酸一鈉鹽懸浮在混合比介於約98:2 與90:1〇間之甲醇/水内》 O:'90V90576 DOC4 -26· 1325785 實例6 : 在攪拌器内使如實例1所述方法晶化之20克霉酚酸一鈉 鹽懸浮在60克甲醇/水(其混合比為95__5)内。於44°C平均溫 度(其幅度為+/- 6°C )下振盪該懸浮液。一次振盪之時間為 160分鐘,該振盪數為8次。控制該製程溫度,致使其可經 過一段時間後完成灣形曲線。 在180分鐘期間添加180克乙醇,藉以持續振盪。然後, 在3小時内使該懸浮液冷卻至0°C。2小時後,過濾該晶體, 並在旋轉乾燥器内乾燥。該最終總體密度為350 kg/M3。 實例7 : 組份 數量[毫克] 數量[毫克] 霉酚酸鈉 192.4 384.8 無水乳糖 45.0 90.0 克洛帕維酮(Crospo vidone) 32.5 65.0 帕維鲷(Povidone)K30 PH 20.0 40.0 玉米澱粉 10.3 20.5 膠態二氧化矽 6.6 13.2 硬脂酸鎂 3.3 6.5 腸衣塗料: 羥丙基甲基纖維素酞酸酯 HP50 42.0 65.0 二氧化鈦 2.9 4.7 氧化鐵黃 0.08 0.17 氧化鐵紅 - 0.17 鼓藍洋紅 0.039 - 昆合霉驗酸納,Povidone® K30,石夕石,膠態無水物,使 用乙醇94%(w/w)進行濕法製粒,與無水乳糖,玉米澱粉, O:\90\90576 DOC4 -27- 1325785
CrOSpovid〇ne®,硬脂酸鎂混合;並壓製成健劑。 在多孔盤形塗佈器内以該塗料成份之乙醇(具有5%異丙 醇)/丙酮溶液塗覆該鍵劑。 該錠劑之硬度為130至156 KN。磨耗率小於〇.3%。 圖式簡單說明 圖1表示該無水霉酚酸鈉變體A之X-射線粉末繞射圖。 圖2表示該霉酚酸鈉水合物之χ_射線粉末繞射圖。 圖3表不當於〇%相對濕度下,使該結晶態水合物在該 XRPD試樣架上經加熱時,於不同溫度下記錄之XRpD圖。 圖4表示該霉酚酸鈉加合物(半鹽)之χ_射線粉末繞射圖。 圖5表示該霉酚酸鈉甲醇媒合物之1射線粉末繞射圖。 圖6表示§玄霉酚酸二鈉鹽單水合物之χ_射線粉末繞射圖。 圖7表示該二鈉鹽Π五水合物之X-射線粉末繞射圖。 圖8表示該霉酚酸之χ·射線粉末繞射圖。 圖9表不於各溫度下,該霉酚酸鈉水合物型式Β2χ_射線 圖。 圖10表示該Β型之χ_射線粉末繞射圖。 圖11表示於各溫度下,該霉酚酸鈉水合物型式C之χ射 線圖。 圖12表示C型之χ_射線粉末繞射圖。 0 \90\90576 DOC4 -28-
Claims (1)
- 公告本 I32578S093101302號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(99年 拾、申請專利範圍 1 · 一種改質針狀藥物晶體之晶癖之方法,其中該針狀藥物 物質為霉酚酸鈉鹽,其包括使該結晶態藥物物質懸浮在 比例介於98:2與90:10間之甲醇/水溶劑系統内,並使該懸 浮液進行溫度振盪,其中該晶癖經改質後致使該已加工 晶體之平均縱橫比小於10:1且總體密度高於200 kg/m3。 2. 一種再晶化針狀藥物晶體之方法,其中該針狀藥物物質 為霉紛酸鈉鹽,其包括使該晶體懸浮在比例介於98:2與 90:1 0間之曱醇/水溶劑系統内,並使該懸浮液進行溫度振 盡’其中該晶癖經改質後致使該已加工晶體之平均縱橫 比小於10]且總體密度高於2〇〇 kg/m3。 3·根據申請專利範圍第丨或2項之方法,其中經溫度振盪後 ’該藥物物質之總體密度為300至6〇〇 kg/m3。 4·根據申叫專利範圍第丨或2項之方法,其中該溫度振盪係 呈雜齒形曲線之型式。 5.根據申請專利範圍第丨或2項之方法,其中該霉酚酸鹽為 單一納鹽β 6.根據中請專利範圍第⑷項之方法,其中該霉紛酸納鹽 為霉酚酸鈉無水物、霉酚酸鈉水合物或無水霉酚酸鈉半 鹽。 7. -種根據申請專利範圍第⑴項中任一項之方法所獲得 之霉盼酸納鹽晶體,其縱橫比小於1〇:1及其總體密度為高 於 200 kg/m3。 8·根據申請專利範圍第7項之靈酿缺〜姑。 乐項之霉酚酸鈉鹽晶體,其縱橫比小 90576-990209.doc 1325785 於且其總體密度為300至60〇 kg/m3。 一種醫藥組合物,其含根據_請專利範圍第7 體,及醫藥上可接受载劑。 、之晶 料請專利範圍第9項之醫藥組合物,其係 式。 土* 其可用作藥劑。 其用於治療或預防 U.根據申請專利範圍第7或8項之晶體 12·根據申請專利範圍第7或8項之晶體 移植排斥或自體免疫症。 13. 一種根據申請專利範圍 用途,該藥物係用於治療或成預8項之晶體用於製備藥物之 。 預防移植排斥或自體免疫症 90576-990209.doc
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB0301259.8A GB0301259D0 (en) | 2003-01-20 | 2003-01-20 | Organic compounds |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
TW200505505A TW200505505A (en) | 2005-02-16 |
TWI325785B true TWI325785B (en) | 2010-06-11 |
Family
ID=9951448
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
TW093101302A TWI325785B (en) | 2003-01-20 | 2004-01-19 | Process for modifying drug crystal formation |
Country Status (32)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US20060122265A1 (zh) |
EP (2) | EP1592401B1 (zh) |
JP (1) | JP4549976B2 (zh) |
KR (5) | KR100855149B1 (zh) |
CN (2) | CN100595199C (zh) |
AR (2) | AR043343A1 (zh) |
AT (1) | ATE546132T1 (zh) |
AU (1) | AU2004206731B2 (zh) |
BR (1) | BRPI0406827A (zh) |
CA (2) | CA2509796C (zh) |
CL (1) | CL2004000073A1 (zh) |
CO (1) | CO5580738A2 (zh) |
CY (1) | CY1112772T1 (zh) |
DK (1) | DK1592401T3 (zh) |
EC (1) | ECSP055918A (zh) |
ES (1) | ES2382035T3 (zh) |
GB (1) | GB0301259D0 (zh) |
HK (1) | HK1084874A1 (zh) |
IL (1) | IL169484A (zh) |
MX (1) | MXPA05007691A (zh) |
MY (1) | MY148297A (zh) |
NO (1) | NO20053846L (zh) |
NZ (1) | NZ541073A (zh) |
PE (2) | PE20040826A1 (zh) |
PL (2) | PL376525A1 (zh) |
PT (1) | PT1592401E (zh) |
RU (1) | RU2388757C2 (zh) |
SG (1) | SG155046A1 (zh) |
SI (1) | SI1592401T1 (zh) |
TW (1) | TWI325785B (zh) |
WO (1) | WO2004064806A2 (zh) |
ZA (1) | ZA200504442B (zh) |
Families Citing this family (28)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB0124953D0 (en) | 2001-10-17 | 2001-12-05 | Novartis Ag | Organic Compounds |
GB0301259D0 (en) | 2003-01-20 | 2003-02-19 | Novartis Ag | Organic compounds |
AR045957A1 (es) * | 2003-10-03 | 2005-11-16 | Novartis Ag | Composicion farmaceutica y combinacion |
US7683188B2 (en) | 2004-04-26 | 2010-03-23 | TEVA Gyógyszergyár Zártkōrūen Mūkōdō Részvénytársaság | Process for preparation of mycophenolic acid and ester derivatives thereof |
WO2005105769A2 (en) | 2004-04-27 | 2005-11-10 | Teva Gyógyszergyár Zàrtköruen Muködo Rèszvènytàrsasàg - | Mycophenolate mofetil impurity |
TW200611692A (en) | 2004-07-20 | 2006-04-16 | Teva Gyogyszergyar Reszvenytarsasag | Processes for preparation of crystalline mycophenolate sodium |
GB0419355D0 (en) * | 2004-08-31 | 2004-09-29 | Novartis Ag | Organic compounds |
US20080176937A1 (en) * | 2007-01-23 | 2008-07-24 | Apotex Fermentation Inc. | Novel crystalline mycophenolate sodium polymorph and processes to manufacture same |
JP5461565B2 (ja) * | 2008-10-09 | 2014-04-02 | アブディ イブラヒム イラク サナイ ベ ティカレット アノニム シルケティ | 有機溶媒を使用したモキシフロキサシンの湿式造粒法 |
CN101756958B (zh) * | 2008-11-10 | 2011-07-20 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种治疗关节炎的药物组合物及其制备方法 |
US20110009347A1 (en) | 2009-07-08 | 2011-01-13 | Yin Liang | Combination therapy for the treatment of diabetes |
CA2767258C (en) * | 2009-07-10 | 2016-09-13 | Janssen Pharmaceutica Nv | Crystallisation process for 1-(.beta.-d-glucopyranosyl)-4-methyl-3-[5-(4-fluorophenyl)-2-thienylmethyl] benzene |
EP2488173A1 (en) * | 2009-10-13 | 2012-08-22 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Delayed release compositions |
JP5856980B2 (ja) | 2010-01-27 | 2016-02-10 | アリーナ ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | (R)−2−(7−(4−シクロペンチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール−3−イル)酢酸およびその塩の調製のためのプロセス |
JP6227406B2 (ja) | 2010-05-11 | 2017-11-08 | ヤンセン ファーマシューティカ エヌ.ベー. | SGLTの阻害剤としての1−(β−D−グルコピラノシル)−2−チエニル−メチルベンゼン誘導体を含有する医薬製剤 |
CN103880800A (zh) * | 2010-11-16 | 2014-06-25 | 北京京卫信康医药科技发展有限公司 | 麦考酚酸钠的新晶型及其制备方法 |
CN103880799A (zh) * | 2010-11-16 | 2014-06-25 | 北京京卫信康医药科技发展有限公司 | 麦考酚酸钠的新晶型及其制备方法 |
CA2832938C (en) | 2011-04-13 | 2019-09-03 | Janssen Pharmaceutica Nv | Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of sglt2 |
TWI582078B (zh) * | 2013-01-23 | 2017-05-11 | 北京貝美拓新藥研發有限公司 | 抑制脯氨酸羥化酶活性的化合物的晶型及其應用 |
EA201890096A1 (ru) | 2015-06-22 | 2018-08-31 | Арена Фармасьютикалз, Инк. | КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ L-АРГИНИНОВАЯ СОЛЬ (R)-2-(7-(4-ЦИКЛОПЕНТИЛ-3-(ТРИФТОРМЕТИЛ)БЕНЗИЛОКСИ)-1,2,3,4-ТЕТРАГИДРОЦИКЛОПЕНТА[b]ИНДОЛ-3-ИЛ)УКСУСНОЙ КИСЛОТЫ (СОЕДИНЕНИЯ 1) ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ ПРИ РАССТРОЙСТВАХ, СВЯЗАННЫХ С S1P-РЕЦЕПТОРОМ |
US20170071970A1 (en) | 2015-09-15 | 2017-03-16 | Janssen Pharmaceutica Nv | Co-therapy comprising canagliflozin and phentermine for the treatment of obesity and obesity related disorders |
DK3394051T3 (da) * | 2015-12-21 | 2020-07-20 | Janssen Pharmaceutica Nv | Krystallisationsprocedure til opnåelse af krystaller af canagliflozinhemihydrat |
US11534424B2 (en) | 2017-02-16 | 2022-12-27 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for treatment of primary biliary cholangitis |
KR20190113955A (ko) | 2017-02-16 | 2019-10-08 | 아레나 파마슈티칼스, 인크. | 장-외 증상을 갖는 염증성 장질환의 치료를 위한 화합물 및 방법 |
CN108727317A (zh) * | 2017-04-25 | 2018-11-02 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种麦考酚酸的晶型物 |
CN108727318A (zh) * | 2017-04-25 | 2018-11-02 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 麦考酚酸的晶型物 |
CN110922371B (zh) * | 2019-12-27 | 2020-08-11 | 广东蓝宝制药有限公司 | 一种m2晶型麦考酚钠的制备方法 |
WO2023234158A1 (ja) * | 2022-05-31 | 2023-12-07 | 本州化学工業株式会社 | 4,4'-ビス(1,1-ビス(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)エチル)ビフェニルの結晶及び、その製造方法 |
Family Cites Families (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US158835A (en) * | 1875-01-19 | Improvement in mortising-tools | ||
GB935432A (en) * | 1958-05-29 | 1963-08-28 | Secr Aviation | Improvements in the manufacture of crystalline substances |
US3183263A (en) * | 1962-10-19 | 1965-05-11 | Commercial Solvents Corp | Method for changing the crystal habit of mono-sodium glutamate |
US3187039A (en) * | 1962-10-19 | 1965-06-01 | Commercial Solvents Corp | Method for changing the crystal habit of monosodium glutamate |
US3352906A (en) * | 1963-02-04 | 1967-11-14 | Charles R Parkerson | Habit modification and preparation of single crystal triglycine sulfate |
US3770390A (en) * | 1971-02-26 | 1973-11-06 | Dow Chemical Co | Crystal habit modification of inorganic salts using polymeric sulfonates or sulfates |
US4259239A (en) * | 1980-04-21 | 1981-03-31 | Allied Chemical Corporation | Resolution of enantiomeric complexes of nickelous chloride and alpha-aminocaprolactam |
IL60254A (en) | 1980-06-08 | 1983-11-30 | Yeda Res & Dev | Resolution of amino acids |
JPS5875194A (ja) * | 1981-10-30 | 1983-05-06 | 株式会社日立製作所 | マトリクス表示装置及び駆動方法 |
JPS59232916A (ja) * | 1983-06-16 | 1984-12-27 | Shiraishi Chuo Kenkyusho:Kk | 針柱状炭酸カルシウム結束体、その製造法及び該結束体を含有する感熱紙用塗被組成物 |
IL77031A (en) | 1985-11-12 | 1995-12-08 | Yeda Res & Dev | Kinetic resolution of racemic mixtures by polymer-bound crystallization inhibitors |
JPH0745359B2 (ja) | 1987-12-25 | 1995-05-17 | 東レ株式会社 | 有機化合物結晶の製造方法 |
EP0582452B1 (en) * | 1992-08-04 | 1998-10-14 | Toda Kogyo Corp. | Granulated particles for magnetic particles for magnetic recording and process for producing the same |
NZ273801A (en) | 1993-09-15 | 1997-10-24 | Syntex Inc | Crystalline anhydrous mycophenolate mofetil complexed as a salt with chloride, sulphate, phosphate, or acetate anion; intravenous formulations |
JPH09209297A (ja) * | 1996-01-26 | 1997-08-12 | Nippon Paper Ind Co Ltd | 艶消し軽量塗工紙及びその製造方法 |
KR100491274B1 (ko) * | 1996-04-12 | 2005-09-05 | 노파르티스 아게 | 미코페놀레이트의장용코팅된약제조성물 |
ID18663A (id) | 1996-04-12 | 1998-04-30 | Novartis Ag | Komposisi farmasi berlapis enterik |
FR2780403B3 (fr) * | 1998-06-24 | 2000-07-21 | Sanofi Sa | Nouvelle forme de l'irbesartan, procedes pour obtenir ladite forme et compositions pharmaceutiques en contenant |
GB0301259D0 (en) * | 2003-01-20 | 2003-02-19 | Novartis Ag | Organic compounds |
-
2003
- 2003-01-20 GB GBGB0301259.8A patent/GB0301259D0/en not_active Ceased
-
2004
- 2004-01-19 KR KR1020057013313A patent/KR100855149B1/ko active IP Right Grant
- 2004-01-19 KR KR1020097022060A patent/KR20090115821A/ko active Search and Examination
- 2004-01-19 AT AT04703158T patent/ATE546132T1/de active
- 2004-01-19 NZ NZ541073A patent/NZ541073A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-01-19 PE PE2004000074A patent/PE20040826A1/es not_active Application Discontinuation
- 2004-01-19 TW TW093101302A patent/TWI325785B/zh not_active IP Right Cessation
- 2004-01-19 PT PT04703158T patent/PT1592401E/pt unknown
- 2004-01-19 BR BR0406827-0A patent/BRPI0406827A/pt not_active Application Discontinuation
- 2004-01-19 EP EP04703158A patent/EP1592401B1/en not_active Revoked
- 2004-01-19 KR KR1020077016703A patent/KR20070087181A/ko not_active Application Discontinuation
- 2004-01-19 PL PL376525A patent/PL376525A1/pl not_active Application Discontinuation
- 2004-01-19 RU RU2005126328/04A patent/RU2388757C2/ru active
- 2004-01-19 AU AU2004206731A patent/AU2004206731B2/en not_active Expired
- 2004-01-19 CA CA2509796A patent/CA2509796C/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-01-19 SI SI200431859T patent/SI1592401T1/sl unknown
- 2004-01-19 WO PCT/EP2004/000354 patent/WO2004064806A2/en active Application Filing
- 2004-01-19 SG SG200700660-4A patent/SG155046A1/en unknown
- 2004-01-19 AR ARP040100142A patent/AR043343A1/es unknown
- 2004-01-19 KR KR1020107024515A patent/KR20100120321A/ko not_active Application Discontinuation
- 2004-01-19 KR KR1020097022061A patent/KR101129105B1/ko active IP Right Grant
- 2004-01-19 US US10/541,504 patent/US20060122265A1/en not_active Abandoned
- 2004-01-19 CN CN200480002455A patent/CN100595199C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2004-01-19 EP EP10177718A patent/EP2308471A1/en not_active Withdrawn
- 2004-01-19 DK DK04703158.8T patent/DK1592401T3/da active
- 2004-01-19 ES ES04703158T patent/ES2382035T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-01-19 PL PL393385A patent/PL213192B1/pl unknown
- 2004-01-19 MY MYPI20040142A patent/MY148297A/en unknown
- 2004-01-19 CN CNA2008101443548A patent/CN101333201A/zh active Pending
- 2004-01-19 CA CA2706900A patent/CA2706900A1/en not_active Abandoned
- 2004-01-19 JP JP2005518641A patent/JP4549976B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2004-01-19 MX MXPA05007691A patent/MXPA05007691A/es active IP Right Grant
- 2004-01-19 PE PE2011000069A patent/PE20110276A1/es active IP Right Grant
- 2004-01-20 CL CL200400073A patent/CL2004000073A1/es unknown
-
2005
- 2005-05-31 ZA ZA200504442A patent/ZA200504442B/en unknown
- 2005-06-30 IL IL169484A patent/IL169484A/en active IP Right Grant
- 2005-07-15 EC EC2005005918A patent/ECSP055918A/es unknown
- 2005-07-25 CO CO05072728A patent/CO5580738A2/es not_active Application Discontinuation
- 2005-08-16 NO NO20053846A patent/NO20053846L/no not_active Application Discontinuation
-
2006
- 2006-04-26 HK HK06104995.1A patent/HK1084874A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-12-18 US US12/337,663 patent/US8008511B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2011
- 2011-08-04 US US13/198,022 patent/US8124795B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2012
- 2012-05-14 CY CY20121100450T patent/CY1112772T1/el unknown
-
2016
- 2016-02-15 AR ARP160100409A patent/AR103711A2/es not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
TWI325785B (en) | Process for modifying drug crystal formation | |
JP4885357B2 (ja) | 結晶性有機化合物の安定な成形粒子 | |
RU2468012C2 (ru) | Частицы антагониста crth2 | |
JP2024028460A (ja) | 化合物の結晶形態及び化合物の結晶形態を生成する方法 | |
TWI834536B (zh) | 結晶 | |
CN101289438B (zh) | 3-(3'-羟基)-丁基苯酞酯及其制法和用途 | |
JP3353784B2 (ja) | 公知のブラジキニン拮抗剤のガラス体 | |
JP6902336B2 (ja) | 5−[2−[(6−アミノ)−9h−プリン−9−イル]エチルアミノ]−1−ペンタノール多結晶体 | |
JPS5946268A (ja) | 2−(ω−アルキルアミノアルキル)−および2−(ω−ジアルキルアミノアルキル)−3−(4−X−ベンジリデン)−フタルイミジン類 | |
JPH033671B2 (zh) | ||
TW201400447A (zh) | 3-(15-羥基十五烷基)-2,4,4-三甲基-2-環己烯-1-酮之共結晶 | |
AU2007202693B2 (en) | Process for modifying drug crystal formation | |
JP3784868B2 (ja) | 医薬用水和物 | |
JP2021525230A (ja) | 4−フェニルチアゾール誘導体の結晶形およびその調製方法 | |
EA046754B1 (ru) | Композиция, связанная с пиридиноилпиперидиновыми агонистами 5-ht1f | |
TW200413296A (en) | Modafinil polymorphic forms | |
JPS62226970A (ja) | イソメラミン誘導体の製造方法及び強心剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MK4A | Expiration of patent term of an invention patent |