CN102276442A - 二氯乙酸盐的合成方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种合成二氯乙酸盐原料药的方法，包括以下步骤：（ a ）使 2,2'- 二氯乙酰氯（式I ）与 9- 芴甲醇（式 II）发生酯化反应，得到二氯乙酸芴甲酯（式III ）；（ b ）使所得到的二氯乙酸芴甲酯发生水解反应，得到 2,2'- 二氯乙酸盐（式IV ）的粗产品；（ c ）对所得到的 2,2'- 二氯乙酸盐的粗产品进行重结晶处理，以获得纯度可达 99.5% 以上的 2,2'- 二氯乙酸盐。本发明所提供的方法工艺简单、产品质量可控，所制备的二氯乙酸盐能够达到原料药标准，且适合工业化生产。

Description

二氯乙酸盐的合成方法

技术领域

本发明涉及一种化合物的合成方法，更特别涉及一种二氯乙酸盐原料药的合成方法。

背景技术

二氯乙酸盐作为试验用药，已经被应用于遗传性线粒体乳酸中毒症、糖尿病和急性心肌缺血等多达40多项的临床研究中。研究表明，其对心血管及代谢性疾病都有显著的治疗作用，同时对癌症，如肺癌、胶质瘤、乳腺癌等有明显的抑制作用。目前，现有技术中存在着多种制备二氯乙酸盐的方法，但这些方法所制备得到的基本都是化工级别的二氯乙酸盐，而不是药用级别的，市场上的二氯乙酸盐大多为精细化工产品，其生产过程和合成工艺不符合原料药的生产工艺要求，产品质量不可控，同时大多含有很多未知杂质及对人体有害的物质，不能用作原料药。

发明内容

为克服现有技术中的上述问题，本发明提供了一种原料、质量可控的制备药用级别的二氯乙酸盐的方法。

本发明采用的技术方案是：一种二氯乙酸盐的合成方法，包括以下步骤：

（a）使式

的2,2'-二氯乙酰氯与式

的9-芴甲醇发生酯化反应，得到式

的二氯乙酸芴甲酯；

（b）使步骤（a）中所得到的二氯乙酸芴甲酯发生水解反应，得到式 的2,2'-二氯乙酸盐的粗产品；

（c）对步骤（b）中所得到2,2'-二氯乙酸盐的粗产品进行重结晶处理，以获得纯度达99.5%的2,2'-二氯乙酸盐；

方程式1

进一步地，在步骤（a）中，酯化反应中2,2'-二氯乙酰氯与9-芴甲醇的摩尔当量比为1.1~1.3。

更进一步地，在步骤（a）中，酯化反应以甲苯为溶剂在100-120℃的温度下进行2-6小时，当然此处也可以使用卤代烃等其他溶剂。

再进一步地，在步骤（a）中，还包括将酯化反应所得到的二氯乙酸芴甲酯粗品在丙酮与石油醚的混合溶剂中进行重结晶的步骤，可选地，此步骤中也可以采用其他的重结晶溶剂体系。

优选地，混合溶剂中丙酮与石油醚的体积比为1:9，优选沸程为60-90℃的石油醚，使用该种溶剂体系收率可达到70%左右。

优选地，二氯乙酸芴甲酯的粗品在55℃的温度下重结晶。

进一步地，在步骤（b）中，水解反应在10-40℃的温度下在醇类溶剂中进行2-6 小时，当然此处也可以使用其他溶剂，例如醚类溶剂，四氢呋喃、二氧六环等。

优选地，水解反应中使用的溶剂为甲醇，使用醇类溶剂时水解反应的速度更快，而其中甲醇的效果更好。

进一步地，在步骤（c）中，重结晶的溶剂为甲醇与二氯甲烷的混合溶剂，重结晶的步骤对最终产物的收率具有较大的影响，重结晶所使用的溶剂的选择非常重要，在该步骤中，可以选择多种溶剂体系，其中甲醇与二氯甲烷的溶剂体系具有较好的效果。

优选地，甲醇与二氯甲烷的体积比为1:10，采用此比例的混合溶剂，收率高、稳定性好。

本发明所提到的二氯乙酸盐包括二氯乙酸的碱金属盐、碱土金属盐等，例如钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、铵盐以及它们的类似物等，可参见方程式1，其中x、y分别表示负离子、正离子的个数，二氯乙酸盐或其化学等价物在治疗癌症方面具有相类似的疗效。本发明仅以几个特定的典型实例作详细描述，但应理解，在本发明的保护范畴内，可进行各种变形或改变。

与现有技术相比,本发明具有下列优点：本发明提供了一种可制备达原料药标准的二氯乙酸盐的方法，该种方法操作简单、质量可控，可实现药用级别二氯乙酸盐的工业化生产，所制得的二氯乙酸盐可应用于以其为活性药物成分的制剂中。

附图说明

图1-图2为本发明的中间体二氯乙酸芴甲酯的LC-MS图谱；

图3为本发明的中间体二氯乙酸芴甲酯的核磁图谱；

图4为本发明的中间体二氯乙酸芴甲酯的红外吸收图谱。

具体实施方式

下面结合具体实施例和附图对本发明作进一步详细描述。

实施例1

二氯乙酸钠的合成

步骤1.1  2,2'-二氯乙酰氯与9-芴甲醇发生酯化反应，得到二氯乙酸芴甲酯

将5.00 g 9-芴甲醇和4.51 g 2,2’-二氯乙酰氯分别添加到20毫升的甲苯溶液中，混合后加热至110℃回流2小时，经TLC检测反应完全后，将反应液在70℃下真空浓缩后，再加入10 ml甲苯浓缩，最后获得固体粗产品。

将所获得的上述粗产品在50 ml的丙酮与石油醚体积比为1:9的混合溶剂中在55℃下结晶，获得6.01g呈白色晶体状的式

的化合物，二氯乙酸芴甲酯。将母液浓缩重结晶后，还获得0.69g式 的化合物，收率为86%。

电喷雾质谱表征数据为：306+23 (Na ⁺ )，可参见图1-图2所示的二氯乙酸芴甲酯的LC-MS图谱，从图中可以看出二氯乙酸芴甲酯的保留时间，图2为其对应的MS图谱。

核磁表征H-NMR(400Hz, CDCL ₃ )数据为: 7.78 (2H, d, J=7.6Hz), 7.64(2H, d, J=7.6Hz), 7.42(2H, m), 7.32 (2H, m), 6.02(1H, s), 4.54(2H, d, J=7.2), 4.31(1H, t, J=7.2)，可参见图3。

图4所示的为二氯乙酸芴甲酯的红外吸收图谱。另外，二氯乙酸芴甲酯的元素分析结果为C：62.57%，H:3.893%，O:10.552%。

步骤1.2  二氯乙酸芴甲酯发生水解反应，得到2,2'-二氯乙酸钠盐的粗产品

将200g由步骤1.1获得的二氯乙酸芴甲酯（式 ）溶解于1.0 L的甲醇中，并向其中滴加0.163L的4.0 M的氢氧化钠水溶液，并使得溶液内部温度保持低于30℃；滴加完成后，将混合溶液在0℃下搅拌2小时，TLC法检测反应完成后，在60℃下浓缩反应液，除去甲醇；接着分别用0.2L的二氯甲烷萃取残留物两次，浓缩水层，获得固体；用0.3L甲醇溶解该固体，浓缩后获得98.0 g式

的 2,2'-二氯乙酸钠的粗产品，纯度为97%，回收得116g 9-芴甲醇，纯度为90% 。

步骤1.3  对2,2'-二氯乙酸钠盐的粗产品进行重结晶，得到高纯度的2,2'-二氯乙酸钠

将430g由步骤1.2所得的二氯乙酸盐的粗产品在39℃下溶解于258ml甲醇与2150ml二氯甲烷的混合溶剂中，冷却到20℃，析出固体沉淀，收集固体并在60℃下进行真空干燥，获得300g终产物，2,2'-二氯乙酸钠盐，纯度为99.5%。

实施例2

二氯乙酸铵的合成

步骤2.1   2,2'-二氯乙酰氯与9-芴甲醇发生酯化反应，得到二氯乙酸芴甲酯

将5.00 g 9-芴甲醇和4.51 g 2,2’-二氯乙酰氯分别添加到20毫升的甲苯溶液中，混合后加热至110℃回流2小时，经TLC检测反应完成后，将反应液在70℃下真空浓缩后，再加入10 ml甲苯浓缩后,获得固体粗产品。

将所获得的上述粗产品在50 ml的丙酮与石油醚体积比为1:9的混合溶剂中在55℃下结晶，获得6.01g呈白色晶体状的式

的化合物，二氯乙酸芴甲酯。将母液浓缩重结晶后，还获得0.69g式

的化合物，收率为86%。

电喷雾质谱表征数据为：306+23 (Na ⁺ )，可参见图1-图2所示的二氯乙酸芴甲酯的LC-MS图谱，从图中可以看出二氯乙酸芴甲酯的保留时间，图2为其对应的MS图谱。

核磁表征H-NMR(400Hz, CDCL ₃ )数据为: 7.78 (2H, d, J=7.6Hz), 7.64(2H, d, J=7.6Hz), 7.42(2H, m), 7.32 (2H, m), 6.02(1H, s), 4.54(2H, d, J=7.2), 4.31(1H, t, J=7.2)，可参见图3。

图4所示的为二氯乙酸芴甲酯的红外吸收图谱。另外，二氯乙酸芴甲酯的元素分析结果为C：62.57%，H:3.893%，O:10.552%。

步骤2.2 二氯乙酸芴甲酯发生水解反应，得到2,2'-二氯乙酸铵盐的粗产品

将120g由步骤2.1获得的二氯乙酸芴甲酯溶解于1.0 L的甲醇中，并向其中滴加40毫升的氨水溶液，将溶液内部温度保持低于30℃；滴加完成后，将混合溶液在0℃下搅拌2小时，TLC法检测反应完成后，在60℃下浓缩反应液，除去甲醇；接着分别用0.2L的二氯甲烷抽提残留物两次，浓缩水层，获得固体，用0.3L甲醇溶解该固体，浓缩后获得51.0 g式

的 2,2-二氯乙酸铵的粗产品，纯度为96%，回收得102g的9-芴甲醇，纯度为90% 。

步骤2.3 对2,2'-二氯乙酸铵的粗产品进行重结晶，得到高纯度的2,2'-二氯乙酸铵

将20g由步骤2.2所得的二氯乙酸铵的粗产品在40℃下溶解于10ml甲醇与100ml二氯甲烷的混合溶剂中，冷却到20℃，析出固体沉淀，收集固体并在60℃下进行真空干燥，获得7.6g 2,2'-二氯乙酸铵，纯度为99.6%，收率为80%。

实施例3

   二氯乙酸钙的合成

步骤3.1  2,2'-二氯乙酰氯与9-芴甲醇发生酯化反应，得到二氯乙酸芴甲酯

将5.00 g 9-芴甲醇和4.51 g 2,2’-二氯乙酰氯分别添加到20毫升的甲苯溶液中，混合后加热至110℃回流2小时，经TLC检测反应完成后，将反应液在70℃下真空浓缩后，再加入10 ml甲苯浓缩后，获得固体粗产品。

将所获得的上述粗产品在50ml的丙酮与石油醚体积比为1:9的混合溶剂中在55℃下结晶，获得6.01g呈白色晶体状的式

的化合物，二氯乙酸芴甲酯。将母液浓缩重结晶后，还获得0.69g式

的化合物，收率为86%。

电喷雾质谱表征数据为：306+23 (Na ⁺ )，，可参见图1-图2所示的二氯乙酸芴甲酯的LC-MS图谱，从图中可以看出二氯乙酸芴甲酯的保留时间，图2为其对应的MS图谱。

核磁表征H-NMR(400Hz, CDCL ₃ )数据为: 7.78 (2H, d, J=7.6Hz), 7.64(2H, d, J=7.6Hz), 7.42(2H, m), 7.32 (2H, m), 6.02(1H, s), 4.54(2H, d, J=7.2), 4.31(1H, t, J=7.2)，可参见图3。

图4所示的为二氯乙酸芴甲酯的红外吸收图谱。另外，二氯乙酸芴甲酯的元素分析结果为C：62.57%，H:3.893%，O:10.552%。

步骤3.2 二氯乙酸芴甲酯发生水解反应，得到2,2'-二氯乙酸钙盐的粗产品

将120g由步骤3.1获得的二氯乙酸芴甲酯溶解于0.5L的甲醇和0.5L的水中，然后分批加入28.9克氢氧化钙固体，并将溶液内部温度保持低于30℃；加完后，将混合溶液在0℃搅拌3小时，TLC法检测反应完成后，过滤去除残留固体，在60℃下浓缩反应液，除去甲醇；接着分别用0.2L的二氯甲烷萃取残留物两次，浓缩水层，获得固体，用0.3L甲醇溶解该固体，浓缩后获得49.0 g式

的 2,2-二氯乙酸钙的粗产品，纯度为93%。

步骤3.3 对2,2'-二氯乙酸钙的粗产品进行重结晶，得到高纯度的2,2'-二氯乙酸钙盐

将20g由步骤3.2所得的二氯乙酸钙的粗产品在40℃下溶解于10ml甲醇与100ml二氯甲烷的混合溶剂中中，冷却到20℃，析出固体沉淀，收集固体并在60℃下进行真空干燥，获得8.0g终产物，2,2'-二氯乙酸钙，纯度为99.7%

以上对本发明的特定实施例进行了说明，但本发明的保护内容不仅仅限定于以上实施例，在本发明的所属技术领域中，只要掌握通常知识，就可以在其技术要旨范围内进行多种多样的变更。

Claims (10)

1.一种二氯乙酸盐的合成方法，其特征在于包括以下步骤：

（a）使式                                                

的2,2'-二氯乙酰氯与式

的9-芴甲醇发生酯化反应，得到式

的二氯乙酸芴甲酯；

（b）使步骤（a）中所得到的二氯乙酸芴甲酯发生水解反应，得到式的2,2'-二氯乙酸盐的粗产品；

（c）对步骤（b）中所得到2,2'-二氯乙酸盐的粗产品进行重结晶处理，以获得纯度达99.5%以上的2,2'-二氯乙酸盐；

。

2.根据权利要求1所述的二氯乙酸盐的合成方法，其特征在于：在步骤（a）中，所述酯化反应中2,2'-二氯乙酰氯与9-芴甲醇的摩尔当量比为1.1~1.3。

3.根据权利要求1所述的二氯乙酸盐的合成方法，其特征在于：在步骤（a）中，所述酯化反应以甲苯为溶剂在100-120℃的温度下进行2-6 小时。

4.根据权利要求1所述的二氯乙酸盐的合成方法，其特征在于：在步骤（a）中，还包括将酯化反应所得到的二氯乙酸芴甲酯粗品在丙酮与石油醚的混合溶剂中进行重结晶的步骤。

5.根据权利要求4所述的二氯乙酸盐的合成方法，其特征在于：所述混合溶剂中丙酮与石油醚的体积比为1:9，所述石油醚的沸程为60-90℃。

6.根据权利要求4所述的二氯乙酸盐的合成方法，其特征在于：所述二氯乙酸芴甲酯的粗品在55℃的温度下重结晶。

7.根据权利要求1所述的二氯乙酸盐的合成方法，其特征在于：在步骤（b）中，所述水解反应在10-40℃的温度下在醇类溶剂中进行2-6小时。

8.根据权利要求7所述的二氯乙酸盐的合成方法，其特征在于：所述水解反应中使用的溶剂为甲醇。

9.根据权利要求1所述的二氯乙酸盐的合成方法，其特征在于：在步骤（c）中，重结晶的溶剂为甲醇与二氯甲烷的混合溶剂。

10.根据权利要求9所述的二氯乙酸盐的合成方法，其特征在于：所述甲醇与二氯甲烷的体积比为1:10。

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