ES2281292A1 - Nuevas sales de esomeprazol. procedimiento de preparacion y composiciones farmaceuticas que las comprenden. - Google Patents

Nuevas sales de esomeprazol. procedimiento de preparacion y composiciones farmaceuticas que las comprenden. Download PDF

Info

Publication number
ES2281292A1
ES2281292A1 ES200600571A ES200600571A ES2281292A1 ES 2281292 A1 ES2281292 A1 ES 2281292A1 ES 200600571 A ES200600571 A ES 200600571A ES 200600571 A ES200600571 A ES 200600571A ES 2281292 A1 ES2281292 A1 ES 2281292A1
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
esomeprazole
salt
salts
lysine
choline
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
ES200600571A
Other languages
English (en)
Other versions
ES2281292B1 (es
Inventor
Francisco Palomo Nicolau
Andres Molina Ponce
Alfredo Pastor Del Castillo
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Quimica Sintetica SA
Original Assignee
Quimica Sintetica SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Quimica Sintetica SA filed Critical Quimica Sintetica SA
Priority to ES200600571A priority Critical patent/ES2281292B1/es
Publication of ES2281292A1 publication Critical patent/ES2281292A1/es
Application granted granted Critical
Publication of ES2281292B1 publication Critical patent/ES2281292B1/es
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/68—One oxygen atom attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/28—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Nuevas sales de esomeprazol, procedimiento de preparación y composiciones farmacéuticas que las comprenden. La presente invención se refiere a nuevas sales de esomeprazol, en particular se refiere a la sal de L-lisina de esomeprazol y la sal de colinade esomeprazol, de fórmulas (I) y (II) respectivamente. También es objeto de la invención proporcionar un procedimiento de preparación de dichas sales en forma estable y las composiciones farmacéuticas que las comprendan.

Description

Nuevas sales de esomeprazol, procedimiento de preparación y composiciones farmacéuticas que las comprenden.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a nuevas sales de esomeprazol, más específicamente a la sal de L-lisina y a la sal de colina de esomeprazol en forma químicamente estable, al procedimiento de su preparación y a las composiciones farmacéuticas que las comprenden.
Antecedentes de la invención
El esomeprazol, agente inhibidor de la secreción ácida gástrica, fue descrito por primera vez en la solicitud de patente internacional de Byk Gulden WO 9208716-A1. Esomeprazol es el enantiómero (-) de omeprazol y su nombre químico es (S)-5-metoxi-2[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil] sulfinil-1H-bencimidazol.
\vskip1.000000\baselineskip
1 
\vskip1.000000\baselineskip
El omeprazol es un sulfóxido y un compuesto quiral en donde el átomo de azufre es el centro estereogénico. De este modo, omeprazol es una mezcla racémica de sus dos enantiómeros individuales, los enantiómeros (R) y (S) de omeprazol.
En la solicitud de patente internacional WO 9208716-A1 se describe la preparación de esomeprazol mediante separación óptica del compuesto racémico omeprazol y en ella se menciona que es adecuado como ingrediente activo en medicamentos para el tratamiento de enfermedades gastrointestinales.
Son conocidas ciertas sales de esomeprazol, así la patente española ES 2099047-T3 describe la sal magnésica de esomeprazol, la EP 1020460-A2 la sal sódica de esomeprazol y la EP 1020461-A2 sales alcalinas en general tal como Na^{+}, Mg^{+}, Li^{+}, K^{+}, Ca^{2+} y N^{+}(R)_{4}.
La patente española ES 2195345-T3 describe una nueva sal magnésica de esomeprazol trihidrato y la ES 2193937-T3 describe la sal potásica de esomeprazol.
Las solicitudes de patente internacional WO 04099181-A1 y WO 04099182-A2 describen la sal de bario y cinc, respectivamente.
La solicitud europea EP 1487818-A1 describe sales de aminas primarias de esomeprazol, específicamente la sal de tert-butilamina.
Las solicitudes de patente internacional WO 05023796-A1 y WO 05023797-A1 describen la sal de amonio adamantano y la sal (R)-1-ciclohexiletilamonio de esomeprazol, respectivamente.
En todas estas referencias se describe el método de preparación de dichas sales, las composiciones farmacéuticas que las comprenden y su uso en tratamientos relativos con ácido gástrico. Sin embargo, en ninguna de ellas se hace referencia específica a la preparación de sales de aminoácidos y de aminoalcoholes.
El producto que se comercializa es la sal magnésica de esomeprazol para administración oral y la sal sódica de esomeprazol para administración parenteral. Así la forma farmacéutica más adecuada para esomeprazol sería en forma de una sal farmacéuticamente aceptable.
La selección de la sal más apropiada desde el punto de vista del suministro del fármaco dependerá de si presenta buena estabilidad, buena biodisponibilidad, buena solubilidad, si es manejable, y, en el caso de formulaciones orales que tenga bajo grado de higroscopicidad en condiciones normales de humedad.
La estabilidad química de un principio activo es muy importante para la formulación farmacéutica del mismo ya que deberá ser almacenado durante periodos de tiempo largos en los que no haya alteraciones significativas en las propiedades del mismo.
Por ello, es importante proporcionar una sal de esomeprazol en forma químicamente estable.
Las sales de la presente invención poseen una estabilidad química mejorada en comparación con las sales descritas en el estado de la técnica, tal como la sal magnesio.
Así pues, se ha demostrado sorprendentemente que las sales de L-lisina y colina de esomeprazol son sales químicamente estables y no degradables.
Asimismo, es conocido por la literatura que estas sales son productos fisiológicos que ya han sido utilizadas en terapia.
Descripción resumida de la invención
La presente invención tiene por objeto proporcionar nuevas sales de esomeprazol, tales como la sal de L-lisina y la sal de colina, o sus derivados, que sean químicamente estables y no degradables. En la presente invención por derivados se entienden sus sales de metales alcalinos o alcalinotérreos o sales de bases orgánicas o sus ésteres.
Otro objeto de la presente invención es proporcionar un procedimiento de preparación de dichas sales en forma estable.
Son también objeto de la presente invención proporcionar composiciones farmacéuticas que comprendan una de las sales reivindicadas.
Breve descripción de las figuras
La Figura 1 muestra el espectro de infrarrojo de la sal de L-lisina de esomeprazol.
La Figura 2 muestra el diagrama de difracción de Rayos X en polvo de la sal de L-lisina de esomeprazol.
La Figura 3 muestra el espectro de infrarrojo de la sal colina de esomeprazol.
Descripción detallada de la invención
De acuerdo con uno de los objetos de la presente invención, se ha descubierto sorprendentemente una nueva sal de esomeprazol de acuerdo con la fórmula I, denominada sal L-lisina de esomeprazol y sus derivados, la cual no presenta higroscopicidad, es más estable que otras sales conocidas y es especialmente adecuada para su utilización como principio activo en formulación de comprimidos y otras formas galénicas.
2
La nueva sal L-lisina de esomeprazol se proporciona en forma amorfa como muestra el diagrama de difracción de Rayos X en polvo de la figura 2. La sal se estabiliza al aire con una molécula de agua siendo no-higroscópica. La sal L-lisina tal como se describe en la presente invención significa sal L-lisina de esomeprazol monohidrato.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona un procedimiento para la obtención de la sal L-lisina de esomeprazol de fórmula I a partir de esomeprazol por tratamiento con L-lisina en el seno de un disolvente orgánico adecuado. Ejemplos de disolventes adecuados son metanol, etanol, diclorometano, acetato de etilo, acetonitrilo y mezclas de los mismos, así como mezclas de metanol/agua. Preferiblemente, metanol.
A partir de la solución resultante de la sal de L-lisina, el disolvente se elimina mediante evaporación a presión reducida. Posteriormente, el sólido resultante se suspende en un disolvente orgánico adecuado para favorecer la precipitación. El disolvente adecuado puede seleccionarse entre tert-butilmetil éter, acetato de etilo, acetonitrilo. Preferiblemente el disolvente orgánico adecuado es tert-butilmetil éter.
La sal se aísla como un amorfo en estado sólido químicamente estable mediante métodos convencionales, tal como filtración o centrifugación, seguido de lavado y/o secado.
Además, la sal de L-lisina de esomeprazol obtenida es físicamente estable en condiciones normales de humedad y es adecuada para el almacenamiento a largo plazo ya que no es higroscópica.
Según otro de los objetos de la presente invención, se ha encontrado sorprendentemente otra nueva sal de esomeprazol de acuerdo con la fórmula II, denominada sal colina de esomeprazol, la cual es más estable que otras sales conocidas y es especialmente adecuada para su utilización como principio activo en formulaciones parenterales debido a su gran solubilidad en agua.
\vskip1.000000\baselineskip
3 
\vskip1.000000\baselineskip
La nueva sal colina de esomeprazol es un aceite anaranjado-rojizo cuyo espectro de infrarrojo se muestra en la figura 3.
De acuerdo con otro aspecto de la invención se proporciona un procedimiento para la obtención de la sal colina de esomeprazol de fórmula II por disolución de esomeprazol en un disolvente adecuado. Ejemplos de disolventes adecuados son diclorometano, metanol, acetato de etilo, acetona, agua o mezclas de los mismos. Preferiblemente, acetato de etilo. Seguido de adición de hidróxido de colina y, cuando sea necesario, eliminación del disolvente mediante evaporación a presión reducida. Posteriormente, el aceite resultante se disuelve en agua o, en su caso, en mezclas de agua con un disolvente orgánico adecuado que puede seleccionarse entre acetato de etilo, acetato de butilo, t-butilmetil éter, tolueno. Preferiblemente la mezcla utilizada es acetato de etilo/agua. Se separan las fases y la fase acuosa se concentra a vacío. La sal obtenida es un aceite anaranjado-rojizo.
La nueva sal de colina de esomeprazol tiene propiedades mejoradas que la hacen adecuada para uso en formulaciones farmacéuticas. Así, presenta alta solubilidad en agua, hasta del 100% p/v (propiedad especialmente ventajosa para formulaciones parenterales), pH compatible fisiológicamente y buena estabilidad química.
Todavía otro objeto de la presente invención es proporcionar composiciones farmacéuticas que comprenden las sales de la invención junto con uno o más excipientes u otros agentes auxiliares farmacéuticamente aceptables.
Así, la sal L-lisina y la sal de colina de esomeprazol de la presente invención son adecuadas para ser administradas en composiciones farmacéuticas sólidas o líquidas debido a su estabilidad química mejorada.
A continuación, se muestra una tabla con datos comparativos de estabilidad de las sales de la presente invención con respecto a la sal magnésica de esomeprazol y la sal de diciclohexilamonio de Omeprazol.
TABLA 1 
\vskip1.000000\baselineskip
4 
\vskip1.000000\baselineskip
Las excelentes propiedades de estabilidad y no higroscopicidad de la sal L-lisina de esomeprazol hacen que se pueda manejar y formular fácilmente y que sea adecuada para ser administrada en una composición farmacéutica, preferiblemente por vía oral.
Las excelentes propiedades de estabilidad y solubilidad en agua de la sal de colina de esomeprazol hacen que sea adecuada para ser administrada en una composición farmacéutica, preferiblemente por vía parenteral.
La presente invención se ilustra mediante los siguientes ejemplos. Sin embargo, debe entenderse que la presente invención no queda limitada a los detalles específicos de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos Ejemplo 1 Sal de L-Lisina
Se disuelve esomeprazol (18,0 g, 52,1 mmol) en metanol (180 ml) a temperatura ambiente y se añade L-lisina 98% (7,78 g, 52,1 mmol). La disolución, ligeramente turbia, se deja agitando a temperatura ambiente durante 2-3 horas después de las cuales se elimina el disolvente a presión reducida.
El sólido resultante se suspende en tert-butilmetil éter (180 ml), se agita a temperatura ambiente durante 1 hora, se filtra, lava con tert-butilmetil éter (2 x 18 ml) y seca a vacío. Se obtienen 20,98 g (Rto.: 82%) de un sólido amorfo crema pálido.
IR (cm^{-1}): 2938, 1584, 1516, 1475, 1399, 1270, 1199, 1152, 1075.
^{1}H-RMN (500 MHz, CD_{3}OD): 1,40-1,60 (m, 2H), 1,60-1,70 (m, 2H), 1,70-1,90 (m,2H), 2,18 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,85 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 3,42 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 4,72 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 4,83 (d, J = 13,0, 1H), 6,98(dd, J = 2,4 Hz, J = 8,9 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H).
^{13}C-RMN (500 MHz, CD_{3}OD): 11,6, 13,3, 23,4, 30,0, 33,5, 41,0, 56,2, 56,5, 60,5, 61,1, 98,0, 115,3, 118,6, 128,0, 129,1, 136,6, 140,7, 149,8, 150,4, 157,5, 158,9, 166,2, 178,0.
Rotación óptica [\alpha]_{D}^{20} = -47,2º (c = 1 en metanol). 95,1% ee (HPLC).
Difracción RX: Sólido amorfo.
Ejemplo 2 Sal de Colina
Se disuelve esomeprazol (3,11 g, 9,0 mmol) en acetato de etilo (30 ml) a temperatura ambiente y se añade hidróxido de colina 45% en metanol (2,54 g, 9,45 mmol). La disolución se deja agitando a temperatura ambiente durante 2-3 horas después de las cuales se adiciona agua (15 ml). Se separa la fase orgánica y la acuosa se lava con acetato de etilo (2 x 10 ml). La fase acuosa se concentra a vacío. Se obtienen 3,86 g (Rto.: 95%) de un aceite anaranjado-rojizo.
IR (cm^{-1}): 2962, 1606, 1588, 1566, 1468, 1374, 1270, 1152, 1075.
^{1}H-RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}): 2,19 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 3,09 (s, 9H), 3,40-3,35 (m, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,85-3,80 (m, 2H), 4,34 (d, J = 13,0, 1H), 4,81 (d, J = 13,0, 1H), 6,53 (dd, J = 2,6 Hz, J = 8,8 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H).
^{13}C-RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}): 10,9, 12,4, 52,5, 52,6, 52,7, 54,6, 54,7, 58,1, 59,1, 66,5, 98,8, 108,4, 116,9, 124,1, 126,0, 141,0, 146,3, 148,4, 151,8, 153,0, 161,5, 162,7.
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{20} = -24,3º (c = 1 en metanol). 95,4% ee (HPLC).

Claims (10)

1. Sal de L-lisina de (S)-5-metoxi-2[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil-1H-bencimidazol de Fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
5 
\vskip1.000000\baselineskip
2. Sal de L-lisina según la reivindicación 1, caracterizada porque es un sólido amorfo.
3. Sal de colina de (S)-5-metoxi-2[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil-1H-bencimidazol de fórmula (II):
\vskip1.000000\baselineskip
6 
\vskip1.000000\baselineskip
4. Sal de colina según la reivindicación 3, caracterizada porque es un aceite.
5. Procedimiento para la preparación de la sal de L-lisina de esomeprazol según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, que comprende:
a) tratar esomeprazol con L-lisina en el seno de un disolvente orgánico adecuado,
b) precipitar la sal deseada con un disolvente orgánico,
c) aislar y secar la sal L-lisina de esomeprazol obtenida.
6. Procedimiento según la reivindicación 5, donde en dicha etapa a) el disolvente orgánico adecuado es metanol.
7. Procedimiento según la reivindicación 5, donde en dicha etapa b) el disolvente orgánico adecuado es tert-butilmetil éter.
8. Procedimiento para la preparación de la sal colina de esomeprazol según cualquiera de las reivindicaciones 3 a 4, que comprende:
a) tratar esomeprazol con hidróxido de colina en el seno de un disolvente adecuado; y
b) aislar la sal de colina de esomeprazol obtenida en forma de un aceite.
9. Procedimiento según la reivindicación 8, donde el disolvente adecuado es acetato de etilo.
10. Composición farmacéutica caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de una de las sales de esomeprazol según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en asociación con al menos un diluyente inerte adecuado farmacéuticamente aceptable.
ES200600571A 2006-03-08 2006-03-08 Nuevas sales de esomeprazol. procedimiento de preparacion y composiciones farmaceuticas que las comprenden. Expired - Fee Related ES2281292B1 (es)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES200600571A ES2281292B1 (es) 2006-03-08 2006-03-08 Nuevas sales de esomeprazol. procedimiento de preparacion y composiciones farmaceuticas que las comprenden.

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES200600571A ES2281292B1 (es) 2006-03-08 2006-03-08 Nuevas sales de esomeprazol. procedimiento de preparacion y composiciones farmaceuticas que las comprenden.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
ES2281292A1 true ES2281292A1 (es) 2007-09-16
ES2281292B1 ES2281292B1 (es) 2008-06-16

Family

ID=38458339

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES200600571A Expired - Fee Related ES2281292B1 (es) 2006-03-08 2006-03-08 Nuevas sales de esomeprazol. procedimiento de preparacion y composiciones farmaceuticas que las comprenden.

Country Status (1)

Country Link
ES (1) ES2281292B1 (es)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008092939A3 (en) * 2007-01-31 2009-01-29 Krka Tovarna Zdravil D D Novo Process for the preparation of optically pure omeprazole via salt formation with a chiral amine or treatment with an entiomer converting enzyme and chromatographic separation

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0124495A2 (en) * 1983-03-04 1984-11-07 Aktiebolaget Hässle Omeprazole salts
US6159968A (en) * 1998-01-15 2000-12-12 University Of Cincinnati Activation of chloride channels for correction of defective chloride transport
US6294586B1 (en) * 1998-05-05 2001-09-25 Sepracor Inc. Hydroxyomeprazole compositions and methods
US20020051814A1 (en) * 2000-09-11 2002-05-02 Chih-Ming Chen Composition for the treatment and prevention of ischemic events
WO2003062223A1 (en) * 2002-01-23 2003-07-31 Ulkar Kimya Sanayii Ve Ticaret Anonim Sirketi A method of eliminating sulfone analog in the synthesis of pyridine-benzimidazole sulfoxides
US20040248942A1 (en) * 2003-02-20 2004-12-09 Bonnie Hepburn Novel formulation, omeprazole antacid complex-immediate release for rapid and sustained suppression of gastric acid

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0124495A2 (en) * 1983-03-04 1984-11-07 Aktiebolaget Hässle Omeprazole salts
US6159968A (en) * 1998-01-15 2000-12-12 University Of Cincinnati Activation of chloride channels for correction of defective chloride transport
US6294586B1 (en) * 1998-05-05 2001-09-25 Sepracor Inc. Hydroxyomeprazole compositions and methods
US20020051814A1 (en) * 2000-09-11 2002-05-02 Chih-Ming Chen Composition for the treatment and prevention of ischemic events
WO2003062223A1 (en) * 2002-01-23 2003-07-31 Ulkar Kimya Sanayii Ve Ticaret Anonim Sirketi A method of eliminating sulfone analog in the synthesis of pyridine-benzimidazole sulfoxides
US20040248942A1 (en) * 2003-02-20 2004-12-09 Bonnie Hepburn Novel formulation, omeprazole antacid complex-immediate release for rapid and sustained suppression of gastric acid

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008092939A3 (en) * 2007-01-31 2009-01-29 Krka Tovarna Zdravil D D Novo Process for the preparation of optically pure omeprazole via salt formation with a chiral amine or treatment with an entiomer converting enzyme and chromatographic separation

Also Published As

Publication number Publication date
ES2281292B1 (es) 2008-06-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2332773T3 (es) Racemizacion y separacion enantiomerica de clopidogrel.
ES2660007T3 (es) Cristales
CA3149926A1 (en) Rip1 inhibitory compounds and methods for making and using the same
ES2772498T3 (es) Preparación de un inhibidor mek y formulación que comprende el mismo
CN101068533B (zh) 含有抗成核剂的药物组合物
ES2610398T3 (es) Sales de derivados de pirrolopirimidinona y procedimiento para su preparación
ES2209421T3 (es) Compuestos de pirimididona, composiciones farmaceuticas que contienen los compuestos, y procedimiento para la preparacion de los mismos.
WO2013029431A1 (zh) 苯并二氮杂卓衍生物的托西酸盐及其多晶型、它们的制备方法和用途
CN101296921B (zh) S-奥美拉唑锶水合物，它的制备方法，和包含它的药物组合物
TWI762743B (zh) 磺醯胺化合物及其用途
JP2016509031A (ja) トレラグリプチンの固形形式及びその製造方法と用途
JP2004075687A (ja) ＥｔＯ２Ｃ−ＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨの結晶形
US20190202826A1 (en) Phosphotidylinositol 3-Kinase Inhibitors
WO2023221825A1 (zh) 一种倍半萜衍生物、其药物组合物及其制备方法和用途
JP2015508090A (ja) 固体形態のダビガトランエテキシレートメシレート及びその調製方法
ES2560502T3 (es) Zofenopril calcio en forma de polimorfo C
CN116710169A (zh) 整合素抑制剂及其用途
CN101250183A (zh) 一种雷贝拉唑的光学异构体及其制备方法、医药用途
ES2415658T3 (es) Sal de (S)-pantoprazol y sus hidratos
ES2394688T3 (es) Fase precursora y su utilización para preparar la sal de magnesio tetrahidratada de un enantiómero del omeprazol
ES2645480T3 (es) Sales del ácido 1-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-6-il)-2,4-dioxo-3-[(1R)-4-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-carboxílico
ES2281292B1 (es) Nuevas sales de esomeprazol. procedimiento de preparacion y composiciones farmaceuticas que las comprenden.
KR102276281B1 (ko) 의약으로 사용하기 위한 펄린돌 광학이성질체의 약학적으로 허용가능한 염
ES2928666T3 (es) Piridinetionas, sus composiciones farmacéuticas y su uso terapéutico para el tratamiento de enfermedades proliferativas, inflamatorias, neurodegenerativas o inmunomediadas
JP2013107906A (ja) 新規ベンゾイルグアニジン塩

Legal Events

Date Code Title Description
EC2A Search report published

Date of ref document: 20070916

Kind code of ref document: A1

FG2A Definitive protection

Ref document number: 2281292B1

Country of ref document: ES

FD2A Announcement of lapse in spain

Effective date: 20180912