CS241150B2 - Method of 5-methoxy-2-(/4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl/-methyl/)-1,h-benzimidazole's new salts production - Google Patents
Method of 5-methoxy-2-(/4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl/-methyl/)-1,h-benzimidazole's new salts production Download PDFInfo
- Publication number
- CS241150B2 CS241150B2 CS841515A CS151584A CS241150B2 CS 241150 B2 CS241150 B2 CS 241150B2 CS 841515 A CS841515 A CS 841515A CS 151584 A CS151584 A CS 151584A CS 241150 B2 CS241150 B2 CS 241150B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- omeprazole
- salt
- methoxy
- formula
- solution
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 33
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 5
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 abstract description 47
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 19
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 3
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical class N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 1
- SBQLYHNEIUGQKH-UHFFFAOYSA-N omeprazole Chemical class N1=C2[CH]C(OC)=CC=C2N=C1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SBQLYHNEIUGQKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 29
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229920000159 gelatin Chemical class 0.000 description 10
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 10
- RRFCKCAQHRITRG-UHFFFAOYSA-N sodium;5-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methylsulfinyl]benzimidazol-3-ide;hydrate Chemical compound O.[Na+].N=1C2=CC(OC)=CC=C2[N-]C=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C RRFCKCAQHRITRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 10
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 9
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 9
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 108010010803 Gelatin Chemical class 0.000 description 7
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 7
- 239000008273 gelatin Chemical class 0.000 description 7
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 7
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 7
- 229940063517 omeprazole sodium Drugs 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 6
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 5
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 4
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 4
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 4
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical class CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 3
- 208000017189 Gastrointestinal inflammatory disease Diseases 0.000 description 3
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 3
- 230000001120 cytoprotective effect Effects 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- MQEUGMWHWPYFDD-UHFFFAOYSA-N magnesium;6-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methylsulfinyl]-1h-benzimidazole Chemical compound [Mg].N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C MQEUGMWHWPYFDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 3
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 3
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 3
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical class O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 229920000945 Amylopectin Chemical class 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Chemical class OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical class OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical class OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Chemical class 0.000 description 2
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical class O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Chemical class 0.000 description 2
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005341 cation exchange Methods 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Chemical class 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Chemical class 0.000 description 2
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 2
- 229940095399 enema Drugs 0.000 description 2
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Chemical class 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 2
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Chemical class 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Chemical class 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLBJTVDPSNHSKJ-UHFFFAOYSA-N 4-Methylstyrene Chemical compound CC1=CC=C(C=C)C=C1 JLBJTVDPSNHSKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710134784 Agnoprotein Proteins 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- 101100219382 Caenorhabditis elegans cah-2 gene Proteins 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 241000755093 Gaidropsarus vulgaris Species 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Chemical class 0.000 description 1
- LCKIEQZJEYYRIY-UHFFFAOYSA-N Titanium ion Chemical class [Ti+4] LCKIEQZJEYYRIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010046274 Upper gastrointestinal haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- UCTLHLZWKJIXJI-LXIBVNSESA-N [(3s,8r,9s,10r,13s,14s)-17-chloro-16-formyl-10,13-dimethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl] acetate Chemical compound C([C@@H]12)C[C@]3(C)C(Cl)=C(C=O)C[C@H]3[C@@H]1CC=C1[C@]2(C)CC[C@H](OC(=O)C)C1 UCTLHLZWKJIXJI-LXIBVNSESA-N 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 206010001584 alcohol abuse Diseases 0.000 description 1
- 208000025746 alcohol use disease Diseases 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- SXLXFQHJSPDNPD-UHFFFAOYSA-N calcium;6-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methylsulfinyl]-1h-benzimidazole Chemical compound [Ca].N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SXLXFQHJSPDNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007931 coated granule Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- QPMJENKZJUFOON-PLNGDYQASA-N ethyl (z)-3-chloro-2-cyano-4,4,4-trifluorobut-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(\C#N)=C(/Cl)C(F)(F)F QPMJENKZJUFOON-PLNGDYQASA-N 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- NDEMNVPZDAFUKN-UHFFFAOYSA-N guanidine;nitric acid Chemical compound NC(N)=N.O[N+]([O-])=O.O[N+]([O-])=O NDEMNVPZDAFUKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003117 omeprazole magnesium Drugs 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Chemical class 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 150000005621 tetraalkylammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- ZXUCBXRTRRIBSO-UHFFFAOYSA-L tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC ZXUCBXRTRRIBSO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 150000003608 titanium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N titanium(IV) isopropoxide Chemical compound CC(C)O[Ti](OC(C)C)(OC(C)C)OC(C)C VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Food Preservation Except Freezing, Refrigeration, And Drying (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Inorganic Insulating Materials (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby nových solí omeprazolu.
Sloučenina generického názvu omeprazol, podle vědeckého názvosloví 5-methoxy-f/4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl/methylysulfinylJ-lH-benzimidazol, strukturního vzorce /1/
/i/ která je popsána mimo jiné ve zveřejněném evropském patentovém spise 0005129, je intenzivně klinicky zkoušena jako činidlo inhibující sekreci žaludeční kyseliny.
Omeprazol je použitelný k inhibici sekrece žaludeční kyseliny i k cytoprotektivním gastrolntestinálním účinkům u savců a lidí. V širším smyslu lze omeprazolu použít k prevenci a léčbě gastrointestinálních zánětlivých onemocnění u savců a lidí, zahrnujících například gastritidu, žaludeční a dvanáctníkový vřed.
Omeprazolu lze dále použít k léčbě dalších gastrointestinálních chorob, kde je žádoucí cytoprotektivní a/nebo žaludečné antisekretorický účinek, například u pacientů se žaludečními vředy, u pacientů s akutním gastrointestinálním krvácením v horní části traktu a u pacientů s případy chronického nadměrného požívání alkoholu.
Název omeprazol, kterého se používá v popisu tohoto vynálezu, značí neutrální formu sloučeniny vzorce /i/, tj. formu uvedenou ve vzorci /i/ bez složek tvořících soli. Problémem omeprazolu je jeho stabilita.
Je-li skladován bez speciálních předchozích opatření, je degradován v míře vyšší než je žádoucí. Při skladování za zhoršených ^d^iíne^ tj. při teplotě + 37 °C a re^^vní vlhkosti. 80 % po dobu 6 měsíců, se přeměňuje asi 6 % látky v produktu degradace.
I když stupeň rozkladu omeprazolu při obvyklých skladovacích podmínkách je nižší, je nicméně žádoucí získat fyzikální formy omeprazolu, které mají zlepšenou stabilitu. Potřeba stabilnějších forem omeprazolu je zřejmá, když se uváží, že často uplyne značný čas od doby synthesy aktivní látky do doby, kdy je převedena v lékovou formu nebo do distribuce konečného produktu do lékáren atd., až do spotřeby přípravku pacientem.
Vynález přináší takové nové formy omeprazolu, které vykazují zlepšenou stabilitu během skladování.
Bylo shledáno, že nové alkalické soli omeprazolu strukturního
kde R1 značí alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy jsou stálejší během skladování než příslušná neutrální vzorce I se manipuluje snadněji než s neutrální formou jednotek.
vzorce I nh2
N'/RX/4 nebo H2N-C‘ , nh2 uhlíku, forma omeprazolu. Se solemi obecného při výrobě farmaceutických dávkovačích
Výhodnou skupinou solí omeprazolu obecného vzorce I jsou soli, kde -An' Mg2* a Ca2' značí Na*, K*
Další výhodné soli jsou ty, kde Anj je Na Mg 2*^ a Ca 2+ . Na + sůl je zvláště vhodná pro * 2·· přípravu tekutých farmaceutických forem, například roztoků k intravenozní aplikaci. Mg
2— 24a Ca ' jsou obzvláště vhodné pro přípravu tablet. Výhodná je zvláště Mg sůl.
Ilustrativními příklady alkylové skupiny jsou CH^, n-C^H? a n-C^H^.
Nové soli I podle vynálezu se připravují reakcí omeprazolu vzorce /i/
s bází schopnou uvolňovat kationt /11/ An+ /11/, kde Αητ má výše uvedený význam, za vzniku soli obecného vzorce I
An* /1/ n
kterážto sůl se potom izoluje.
Příklady bází schopných uvozovat katlont An* a příklady reakčních podmínek jsou udány níže.
a/ Soli obecného vzorce I, kde A značí Li nebo K, se připraví jí reakcí ommppazolu ' s LiOH, NaOH nebo KOH ve vodném nebo nevodném prostředí nebo s LiOR, LiNH2, LiNR2, NaOR, NaNH2, NaNR2, KOR, KNH2 nebo KNR2, kde R značí alkylovou skupinu obsahuijcí 1 až 4 atomy uhlíku, v nevodném prostředí.
b/ Sooi obecného vzorce I, kde A značí Mg, Ca nebo Ti, se připravuj reakcí ommppazolu s Mg/OR//, Ca/OR^, CaH2, Ti/OR/^, nebo TiH^, kde R je alkylová skupina obsahuje! 1 až 4 atomy uhlíku, v nevodném rozpouutědle, například v alkoholu /jenom u alkohCátů/, například ROH nebo v etheru, například v tetrahydrofuranu.
c/ Soli obecného vzorce I, kde A značí h2nc^
NH2 nh2 se připravší reakcí ommppazolu se silnou bází vzorce /NH2 H,N-C 2 rozpuštěnou v rozpouutědle, například v alkoholu.
d/ Sůl obecného vzorce I lze převádět v jinou sůl stejného vzorce výměnou kationtu. Když výchozí materiál i konečná forma připravená sůl jsou dostatečně rozpustné, l2e takovou výměnu provést pomocí kationto-měnné pryskyřice nasycené kationtem požadovaným v produktu.
Výměnu kationtu lze provést rovněž využitím malé rozpustnosti požadované soli. Na zákiadě tohoto principu lze například Na+ iont měnit za Ca2+ nebo Mg2+ iont.
e/ Reakci mezi sloučeninami /1/ a /ii/ lze provést rovněž pomocí extrakce párem iontů. Například tetrabutylamoniové soH podle vynálezu lze připravit rozpuštěním Na+ - soh ve vo- * dě obsahující tetrabutylamonium sulfát následovaném extrakcí tetrabutylamoniové soli vzorce I do methylenchloridové fáze a následující izolací tetrabutylamoniové soli I. Tímto způsobem lze připravit i jiné tetraalkylamoniové soli.
Ilustrativními příklady zbytku R jsou CHg, C2H5, N-C4^, i-C^Hg, sek.-C4Hg a terc.-C4H9.
Vynález se týká rovněž farmaceutických přípravků obsahujících jako aktivní složku novou sůl omeprazolu; k využití nových solí omeprazolu a gastrointestinálními cytoprotektivními účinky u savců a lidí, k použití nových solí omeprazolu k prevenci a léčbě gastrointestinálních zánětlivých chorob u savců a lidí, k využití nových solí omeprazolu k inhibici sekrece žaludeční kyseliny u savců a lidí; ke způsobu inhibice sekrece žaludeční kyseliny u savců a lidí podáním sloučeniny vzorce I» ze způsobu léčby gastrointestinálních zánětlivých chorob u savců a lidí podáním sloučeniny vzorce I, ke způsobu poskytujícího gastrointestinální cytoprotektivní účinky u savců a lidí podáním sloučeniny vzorce I.
Ke klinickému použití se látky, vyráběné podle vynálezu, převádějí na farmaceutické formy pro orální, rektální, parenterální nebo jiný způsob podání. Farmaceutické formy obsahují látku vyráběnou podle vynálezu v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem.
Nosič může být v pevné formě, polopevné formě, nebo ve formě tekutého zřeáovadla nebo ve formě oplatky. Množství aktivní látky se obvykle pohybuje mezi 0,1 až 95 hmot. % přípravku, mezi 0,2 - 20 hmot. % přípravku pro parenterální použití a mezi 1 až 5 hmot. % v přípravcích pro orální podání.
Při výrobě farmaceutických forem obsahujících látku vyráběnou podle vynálezu ve formě dávkovači jednotky pro orální podávání lze zvolenou látku smíchat s pevným, práškovým nosičem, například s laktózou, sacharózou, sorbitem, manitem, škrobem, amylopektinem, s deriváty celulózy nebo želatiny, jakož i s kluznými přísadami, například se stearátem hořečnatým, stearátem vápenatým, stearylfumarátem sodným a polyethylenglykolovými vosky.
Směs se potom lisuje v tablety. Protože sloučeniny podle vynálezu jsou náchylné k degradaci v kyselém až neutrálním prostředí, výše uvedené tablety jsou s výhodou potahovány rezistentním povlakem, který chrání aktivní látku před kyselou degradací, pokud dávková forma setrvává v žaludku.
Jako rezistentní povlak se volí farmaceuticky přijatelné rezistentní povlékací materiály, například včelí vosk, šelak nebo polymery vytvářející aniontové filmy, například ftalát acetátové celulózy, ftalát hydroxypropylmethylcelulózy, methylem částečně esterifikované polymery kyseliny methakrylové, případně v kombinaci s vhodným plastifikátorem.
K těmto povlakům lze přidávat různá barviva za-účelem rozlišení tablet nebo granulí s různě aktivními látkami nebo s různými množstvími aktivní látky. Lze připravovat měkké želatinové oplatky, jako jsou oplatky, které obsahují směs aktivní látky nebo aktivních látek podle vynálezu, rostlinné oleje, tuky nebo vhodná vehikula pro měkké želatinové oplatky.
Měkké želatinové oplatky mají obvykle rezistentní povlak, jak je popsáno výše. Tvrdé želatinové oplatky mohou obsahovat rezistentně povléknuté granule aktivní látky. Tvrdé želátinové oplatky mohou obsahovat rovněž aktivní látku ve spojení s pevným práškovitým nosičem, například laktózou, sacharózou, sorbitem, manitem, bramborovým škrobem, kukuřičným škrobem, amylopektinem, derivátem celulózy nebo želatiny, tvrdé želatinové oplatky jsou s výhodou, jak je výše uvedeno, povléknuty.
Dávkové jednotky pro rektální podání lze připravovat ve formě čípků, které obsahují aktivní látku smíchanou s neutrálním tukovým základem, nebo je lze připravovat ve formě želatinové rektální oplatky, která obsahuje aktivní látku ve směsi s rostlinným olejem·nebo s jiným vhodným vehikulem pro rektální želatinové oplatky, nebo je lze připravovat ve formě snadno přepravitelného klysmatu, nebo je lze'připravovat ve formě suchého klysmatu, tj. formy, kterou lze rekonstituovat ve vhodném rozpouštědle těsně před podáním.
Takzvané přípravky k orálnímu podání lze připravovat ve formě sirupů nebo suspenzí, například roztoků obsahujících od 0,2 do 20 hmot. % aktivní složky a zbytek sestávající ' z z cukru nebo alkoholických cukrů a směsi ethanolu, vody, glycerolu, propylenglykolu a polyethylenglykolu.
Je-li to žádoucí, takové přípravky mohou obsahovat barviva, příchuti, sacharin, karboxymethylcelulozu a zahušťovadlo. Tekuté přípravky pro orální aplikaci lze připravovat ve formě suchého prášku, který má být rekonstituován před použitím pomocí vhodného rozpouštědla.
Roztoky pro parenterální použití lze připravit jako roztok aktivní látky, vyrobené podle vynálezu, ve farmaceuticky přijatelném rozpouštědle, s výhodou v koncentraci od O do 10 hmot. %. Tyto roztoky mohou obsahovat rovněž stabilizátory a/nebo pufry a mohou být vyráběny ve formě dávek v ampulích nebo v lékovkách.
Roztoky pro parenterální aplikaci lze vyrábět rovněž ve formě suchého přípravku, který lze rekonstituovat vhodným rozpouštědlem ex tempore před použitím.
Sodné soli podle vynálezu jsou využívány s výhodou v přípravcích parenterálních forem.
Typická denní dávka aktivní látky se pohybuje v širokém rozmezí a je závislá na různých faktorech, například na individuálním požadavku jednotlivého pacienta, způsobu podání a chorobě. Obecně platí, že orální a parenterální dávkování je v mezích od 5 do 400 mg aktivní látky denně.
Následující příklady blíže ilustrují vynález, aniž jej ovšem omezují.
Příklady provedení
Příklad 1
Příprava sodné soli 5-methoxy-2-/274-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl/-methylJsulfinylJ-lH-benzimidazolu /sodné soli omeprazolu/.
000 g /2,90 mol/ omeprazolu bylo přidáno k roztoku 116 g /2,90 mol/ hydroxidu sodného ve 25 ml deionizované vody. Po míchání po dobu 5 minut bylo přidáno 5 litrů methylenchloridu a v míchání bylo pokračováno po dobu 10 minut.
Fáze byly odděleny. Vodná fáze byla promyta 5 litry methylenchloridu, zfiltrována přes Celit a koncentrována odpařením za sníženého tlaku na celkový objem dvou litrů. Bylo přidáno 6 litrů absolutního ethanolu a v odpařování bylo pokračováno až do sucha.
Bylo přidáno 7 litrů ethylacetátu, směs byla míchána při teplotě varu po dobu 30 minut.
Po ochlazení a stání přes noc byla získaná suspenze míchána s dalšími 2 litry ethylacetátu a zfiltrována.
Filtrační koláč byl promyt diethyletherem a sušen za sníženého tlaku při teplotě 40 °C přes noc za vzniku sodné soli omeprazolu s výtokem 975 g /92 %/, teplota tání 208 až 210 °C./
NMR: delta ^0/: 1,85 /s, 3Н/, 2,1 /s, 3H/, 3,5 /s, 3Н/, 3,85 /s, 3Н/, 4,75 /s, 2H/, 6,85 /dd, 1H/, 7,2 /d, 1H/ '7,55,.8,15 /d, 1H/.
Příklad 2 .
Příprava sodné soli omeprazolu
300 g /3,77 mol/ omeprazolu bylo přidáno za intenzivního mechanického míchání ke směsi 13 1 tetrahydrofuranu a 269 g /3,7 mol/ 50% vodného hydroxidu sodného a v míchání bylo potom pokračováno po dobu 45 minut.
Bylo přidáno 5,7 1 trichlorethylenu a v míchání bylo pokračováno přes noc při teplotě místnosti. Směs byla ocHazena na teplot +5 °C a potom metána po dobu 3 hod±n. Sra^iúna byla odfiltrována a filtrační koláč byl promyt 5 litry trichlorethylenu a sušen za sníženého tlaku při teplotě 50 °C za vzniku sodné soli omeprazolu. Výtěžek 1 314 g /95 %/, teplota tání 208 až 210 °C.
Příklad 3
Příprava draselné soli omeprazolu
10,0 g /0,0290 mol/ omeprazolu, bylo přidáno k roztoku 1,60 g hydroxidu draselného /0,0285 mol/ v deionizované vodě a potom bylo přidáno 50 ml methylenchloridu. Směs byla intenzivně míchána po dobu 15 minut.
Fáze byly odděleny a vodná fáze byla promyta 50 ml methylenchloridu a vyčeřena filtrací přes celit /křemelinu/. Odpaření do’sucha poskytlo krystalický odparek. Jeho překrystalování z ethylacetátu poskytlo draselnou sůl omeprazolu, teplota tání 148 až 150 °C /rozpustnou ve vodě/.
P ří к 1 a a4
Příprava dihydrátu vápenaté soli omeprazolu
17,9 g /0,161 mol/ bezvodého chloridu vápenatého bylo rozpuštěno ve 200 ml deionizované vody a přikapáno za·intenzivního míchání k roztoku 125 g /0,340 mol/ sodné soli omerazolu v 1 250 ml deionizované vody a v míchání bylo pokračováno po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti.
Sraženina byla odstředěna a promyta deionizovanou vodou, až chloridové ionty nebyly zjistitelné /AgNCj/. Po sušení na vzduchu a rozmělněné byly krystaly sušeny ve vakuu při teplotě 40 °C po dobu 20 hodin za vzniku IO4 g /80 %/ dihydrátu vápenaté soli omeprazo].u, teplota tání 182 až 184 °C.
NMR: delta /CDClj + kapka DMSO-dg/ 2,0 /s, 3H/, 2,15 /s, 3Н/, 3,6 /s, 3H/, 3,7 /s, 3H/, 4,5 /s, 2H/, 6,7 /dd, 1H/,.7,1 /d, 1H/, 7,6 /d, 1H/, 8,15 /s, 1H/
Příklad 5, ,
Příprava dihydrátu hořečnaté soli omeprazolu
16,2 g /0,17 mol/ bezvodého chloridu hořečnatého bylo rozpuštěno v 625 ml deionizované vody a přikapáno za intenzivního míchání k · roztoku 125 g /0,340 mol/ sodné soli omeprazolu» potom bylo pokračováno další hodinu při teplotě místnosti. Sraženina byla odstředěna, a potom promyta deionizovanou vodou až nebylo lze zjistit chloridové ionty /AgNO^/.
Sušeni na vzduchu, rozmHněn^ a sušeném ve vakuu při teplotě 40 °C po dobu 2 4 h°din bylo z^táno 111 g /87 %/ dihydrátu hořečnaté soli, omejarazohi, teplota tání 177 až 178 °C.
Příklad 6
Příprava hořečnaté soli omeprazolu
0,35 g /0,0145 mol/ hořčíku bylo reagováno s 10 ml absolutního methanolu /v přítomnosti kapky CCl4/ za vzniku roztoku Мд/ОСНз/2 v methanolovém roztoku. Bylo přidáno ještě 10 ml methanolu, roztok byl přikapán k roztoku 10 g /0,029 mol/ omeprazolu ve 200 ml methanolu a potom byla směs míchána po dobu 30 minut při teplotě místnosti. Odpařením byla získána krystalická hořečnatá sůl, teplota tání 178 až 18° °C.
Příklad 7
Příprava tětrabutylamoniové soli omeprazolu
3,8 g /0,010 mol/ omeprazolové sodné soli ^ylo - - přidáno ke směsi 3,5 g /0,010 mol/ tecrabutylamoniumhydrogensulfátu a 0,42 g hydroxidu sodného /©,0105 mol/ v 15 ml deionizované vody.· Bylo přidáno 10 ml methylenchloridu a směs byla - pr.otřepána v děři-ed. nálevce.
Po oddělení fází byla organická fáze suišenaa rozpouštědlo odpařeno za vzniku 3,5 g J tetrabutylamoniové soli /výtěžek 60 %/.
NMR: delta /CDCl^/: 0,8-1,15 /m, 12H/, 1,15-1,6 /m, 16H/, 2,25 /s, 3Н/, 2,3 /s, 3Н/, 2,75-3,15 /m, 8H/, 3,75 /s, 3Н/, 3,9 /s, 3H/, 4,7 /d, 1Н/, 5,05 /d, 1H/, 6,8 /dd, 1Н/, 7,3 /d, 1H/, 7,7 /d, 1H/, 8,35 /s, 1H/.
Příklad 8
Příprava guanidiniové /C+ /NH^^ soI1 omeprazolu
Roztok 0,0029 molu guanidinu /připraveného z guanidinu nitrátu a hydroxidu draselného/ v 50 ml ethanolu byl přidán k roztoku 1,0 g /0,0029 mol/ omeprazolu a získaný roztok byl míchán po dobu 15 minut.
Rozjooušt^lo bylo odjpařeno za vzniku guan1dini°vé soU omeprazo^-u, teplota tání 110-112 °C /rozpustné ve vodě/.
Příklad 9
Příprava titaničité soli omeprazolu
1,03 g /0,0036 mol/ titanium isopropylátu bylo přidáno k roztoku omeprazolu ve 250 ml absolutního isopropylalkoholu a směs byla míchána pod dusíkem za teploty místnosti po dobu 4 hodin. ' /Vznikl bezbarvý precipitát./ Odpaření rozpouštědla^následné trojnásobné promytí petroletherem a sušení ve vakuu poskytlo bezbarvý krystalický prášek titaničité soli omeprazolu, teplota tání >260 °c.
Příklad 10
Příprava lithné soli omeprazolu
3,0 g /0,0087 mol/ omeprazolu bylo přidáno k roztoku 0,207 g hydroxidu llthného /0,00865 mol/ v deionizované vodě a potom bylo přidáno 25 ml methylenchloridu. Reakční směs byla míchána intenzivně po dobu 15 minut.
Fáze byly odděleny a vodná fáze byla promyta 25 ml methylenchloridu a vyčiřena filtrací přes křemelinu. Odpaření do sucha poskytlo krystalickou lithnou sůl o teplotě tání 198 až 200 °C /rozpustnou ve vodě/.
NMR: delta /CDClg/ 1,65 /s, 3H/, 1,8 /s, 3H/, 3,45 /s, 3H/, 3,4 /s, 3H/, 4,2 /s, , 2H/, 6,6 /dd, 1H/, 6,95 /d, 1Н/, 7,45 /d, 1Н/, 7,75 /s, 1H/
Hodnoty NMR udané v příkladech byly měřeny při 90 MHz. V následujících příkladech je uvedeno inkorporování nových solí omeprazolu do farmaceutických přípravků.
Příklad 11 .
Sirup , '
Sirup obsahující 1 % /hmotnost/objem/ aktivní látky byl připraven z následujících složek:
| I. Sodná sůl omeprazolu cukr prášek | 1,0 g 30,0 g |
| II. sacharin | 0,6 g |
| glycerol | 5,0 g |
| aromatizační prostředek t | 0,05 g |
| ethanol | 5,0 g |
| kyselina sorbová | 0,5 g |
| dihydrogenfosforečnan | |
| sodný q.s. na pH | 9,0 g |
| destilovaná voda q.s. do | |
| konečného objemu | 100 ml |
I. Prášková sodná sůl omeprazolu byla pečlivě smíchána s práškovým cukrem, sušena přes noc v sušárně přes noc v sušárně a rozdělena do lahviček obsahujících 31,0 g přáškovité'směsi.
II. Roztok sacharinu, glycerolu, ethanolu, dihydrogenfosforečnanu sodného, kyseliny sorbové a vody byl připraven a rozdělen do lahviček. Konečný objem-po smíchání ' práškové,směsi sodné soli omeprazolu a cukru byl 100 ml.
Roztok II se přidává ke směsi I těsně před použitím. Získaná suspenze, skladovaná při teplotě mrazicího zařízení, je stabilní po dobu 10 dní.
Výše uvedenou sůl lze nahradit jinou solí vyrobenou podle vynálezu.
Příklad 12
Tablety
Tablety obsahující 20 mg aktivní látky byly připraveny z následujících složek:
I. Hořečnaté sůl omeprazolu 200 g
Laktóza 700 g
Methylcelulóza 6 g
Zesítěný polyvinylpyrrolidon
Stearát hořečnatý
Destilovaná voda g
g
q.s.
II. Ftalát acetátu celulózy 200 g
Cetylalkohol 15.g
Isopropylalkohol 2 000 g
Methylenchlorid 2 000 g
I. Horečnatá sůl omeprazolu ve formě prášku byla smíchána s lakózou a granulována s vodným roztokem methylcelulózy. Vlhká hmota byla sítována a granulát byl sušen v sušárně. Po sušení byl granulát smíchán s polyvinylpyrrolidonem a stearátem hořečnatým.
Suchá směs byla lisována do tablet /10 000 tablet/, přičemž každá obsahovala 20 mg aktivní látky, v tabletovacím zařízení za použití razidel o průměru 6 mm.
II. Roztok ftalátu acetátové celulózy a cetylalkohol ve směsi isopropylalkohol/methylenchlorid byl nastříkán na tablety I v zařízení označeném jako Accela Cota, Manesty coating equipment. Bylo dosaženo konečné hmotnosti tablet po 110 mg.
Příklad 13
Roztok pro intravenózní podávání
Parenterální forma pro intravenózní aplikaci, obsahující 4 mg aktivní látky v ml, byla připravena z následujících složek:
Roztok pro intravenózní aplikaci, obsahující 4 mg aktivní látky v ml, byla připravena z následujících složek:
I. Sodná sůl omeprazolu 4,26 g
Sterilní voda 200 ml
II. Polyethylenglykol 400 pro injekce 400 g
Dihydrogenfosforečnan sodný 1,5 g
Sterilní voda do konečného objemu 1 000 ml
I. 'Lodná sůl omeprazolu odpovídající 4,0 g omeprazolu byla rozpuštěna ve sterilní vodě do konečného objemu 200 ml. Roztok byl filtrován filtrem 0,22 um a plněn do sterilních lahviček, přičemž každá obsahovala 2,0 ml.
Lahvičky byly umístěny v lyofilizačním zařízení s teplotou -40 °C. Když roztok’v lahvičkách zmrzl, byl roztok lyofilizován. Po lyofilizaci byly lahvičky uzavřeny.
II. Byl připraven roztok polyethylenglykolu a dihydrogenfosforečnanu sodného, zfiltrován přes filtr 0,22 um a rozplněn do sterilních lahvičekj lahvičky byly uzavřeny pryžovými zátkami. Lahvičky byly vysterilizovány v autoklávu při teplotě 120 °C po dobu 20 minut.
Bezprostředně před použitím bylo к lahvičkám se směsí I přidáno 10 ml rozpouštědla II. Čirý roztok obsahoval 4 mg omeprazolu v mililitru.
Zkouška stability solí omeprazolu vyrobených podle vynálezu
Stabilita sodné soli omeprazolu podle vynálezu, získané podle příkladu 1, byla porovnána se stabilitou neutrální formy omeprazolu. Obě hodnocené sloučeniny byly skladovány po dobu měsíců při teplotě 4-37 °C a relativní vlhkosti 80 %. Poté bylo hodnoceno množství vzniklých degradačních produktů. Výsledky jsou udány v tabulce 1 níže.
ю
Stabilita neutrálního omeprazolu a sodné soli omeprazolu po 6 měsících skladování při teplotě 37 °C a relativní vlhkosti 80 %.
Tabulka 1
Hodnocená sloučenina neutrální omeprazol sodná sůl omeprazolu
Množství produktů degradace vzniklých /procenta vztažená na původní množství omeprazolu/
0,4
Jak je vidět z tabulky 1, ve srovnání s neutrálním omeprazolem vede použití sodné soli omeprazolu ke sníženému množství degradačních pťoduktů. To dokazuje zlepšenou stabilitu nových solí omeprazolu vyráběných podle vynálezu.
Claims (3)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZUZpůsob výroby nových solí-lH-benzimidazolu obecného vzorce I5-me thoxy-2-//4-me thoxy-3,5-dime t hy 1-2-pyrid iny1/-methy 1J - ve kterém n znamená 1, 2 nebo 4, aAn+ znamená Li+, Na+, K+, Mg2+, Ca2+, Ti4+, nW/4 nh2 NH2 kde R1 značí alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, vyznačující se tím, že se uvádí do reakce sloučenina vzorce i s bází schopnou uvolňovat kationt iiAn+ /ii/ za vzniku soli obecného vzorce I, kterážto sůl se potom izoluje.
- 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že jako báze uvolňující kation An+ se používá NaOH, NaNH2 nebo NaNR2t kde R značí alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.
- 3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že jako báze uvolňující kation Anf se používá Mg/0R/2, kde R značí alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE8301182A SE8301182D0 (sv) | 1983-03-04 | 1983-03-04 | Novel compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS151584A2 CS151584A2 (en) | 1985-06-13 |
| CS241150B2 true CS241150B2 (en) | 1986-03-13 |
Family
ID=20350251
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS841515A CS241150B2 (en) | 1983-03-04 | 1984-03-02 | Method of 5-methoxy-2-(/4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl/-methyl/)-1,h-benzimidazole's new salts production |
Country Status (43)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4738974A (cs) |
| EP (1) | EP0124495B1 (cs) |
| JP (1) | JPS59167587A (cs) |
| KR (1) | KR870001005B1 (cs) |
| AT (1) | ATE24907T1 (cs) |
| AU (1) | AU563842B2 (cs) |
| BG (2) | BG44538A3 (cs) |
| CA (1) | CA1264751A (cs) |
| CS (1) | CS241150B2 (cs) |
| DD (1) | DD221459A5 (cs) |
| DE (2) | DE10199022I2 (cs) |
| DK (1) | DK160044C (cs) |
| DZ (1) | DZ615A1 (cs) |
| ES (2) | ES530242A0 (cs) |
| FI (1) | FI83649C (cs) |
| GB (1) | GB2137616B (cs) |
| GR (1) | GR79828B (cs) |
| HK (1) | HK13590A (cs) |
| HR (1) | HRP930428B1 (cs) |
| HU (1) | HU193557B (cs) |
| IE (1) | IE57326B1 (cs) |
| IL (1) | IL70985A (cs) |
| IS (1) | IS1363B6 (cs) |
| JO (1) | JO1425B1 (cs) |
| LT (1) | LT2253B (cs) |
| LU (1) | LU90677I2 (cs) |
| LV (2) | LV5503A3 (cs) |
| MA (1) | MA20050A1 (cs) |
| MY (1) | MY102052A (cs) |
| NL (1) | NL300027I2 (cs) |
| NO (2) | NO160204C (cs) |
| NZ (1) | NZ207348A (cs) |
| PH (1) | PH21352A (cs) |
| PL (1) | PL142748B1 (cs) |
| PT (1) | PT78191B (cs) |
| RO (1) | RO88721A (cs) |
| SA (1) | SA92120418B1 (cs) |
| SE (1) | SE8301182D0 (cs) |
| SG (1) | SG1490G (cs) |
| SI (1) | SI8410397A8 (cs) |
| SU (1) | SU1314953A3 (cs) |
| YU (1) | YU43345B (cs) |
| ZA (1) | ZA841202B (cs) |
Families Citing this family (159)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU5768886A (en) | 1985-05-24 | 1986-11-27 | G.D. Searle & Co. | 2-((1-h-benzimidazol-2-ylsulfinyl)methyl)benzenamines |
| US5869513A (en) * | 1985-05-24 | 1999-02-09 | G. D. Searle & Co. | 2- (1H-benzimidazol-2-ylsulfinyl)methyl!benzenamines |
| CA1327010C (en) * | 1986-02-13 | 1994-02-15 | Tadashi Makino | Stabilized solid pharmaceutical composition containing antiulcer benzimidazole compound and its production |
| JPS62277322A (ja) * | 1986-02-13 | 1987-12-02 | Takeda Chem Ind Ltd | 安定化された腸溶性抗潰瘍固形組成物 |
| US6749864B2 (en) | 1986-02-13 | 2004-06-15 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Stabilized pharmaceutical composition |
| US5433959A (en) * | 1986-02-13 | 1995-07-18 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Stabilized pharmaceutical composition |
| GB2189698A (en) * | 1986-04-30 | 1987-11-04 | Haessle Ab | Coated omeprazole tablets |
| GB2189699A (en) * | 1986-04-30 | 1987-11-04 | Haessle Ab | Coated acid-labile medicaments |
| US4687775A (en) * | 1986-07-17 | 1987-08-18 | G. D. Searle & Co. | 2-[(Imidazo[1,2-a]pyridinylmethyl)sulfinyl]-1H-benzimidazoles |
| US4772619A (en) * | 1986-07-17 | 1988-09-20 | G. D. Searle & Co. | [(1H-benzimidazol-2-ylsulfinyl)methyl]-2-pyridinamines |
| US4721718A (en) * | 1986-08-18 | 1988-01-26 | G. D. Searle & Co. | 2-[(imidazo[1,2-a]pyridin-3-ylmethyl)sulfinyl]-1H-benzimidazoles useful in the treatment and prevention of ulcers |
| JP2536173B2 (ja) * | 1988-08-18 | 1996-09-18 | 武田薬品工業株式会社 | 注射剤 |
| US5175286A (en) * | 1988-09-20 | 1992-12-29 | Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. | Dibenz[b,e]oxepin derivatives |
| SE8804629D0 (sv) * | 1988-12-22 | 1988-12-22 | Ab Haessle | New therapeutically active compounds |
| IE64199B1 (en) * | 1988-12-22 | 1995-07-12 | Haessle Ab | Compound with gastric acid inhibitory effect and process for its preparation |
| JP2694361B2 (ja) * | 1989-02-09 | 1997-12-24 | アストラ アクチエボラグ | 抗菌剤 |
| US5274099A (en) * | 1989-12-20 | 1993-12-28 | Aktiebolaget Hassle | Therapeutically active fluoro substituted benzimidazoles |
| US5049674A (en) * | 1989-12-20 | 1991-09-17 | Aktiebolaget Hassle | Therapeutically active fluoro substituted benzimidazoles |
| US4965269A (en) * | 1989-12-20 | 1990-10-23 | Ab Hassle | Therapeutically active chloro substituted benzimidazoles |
| SE9002206D0 (sv) | 1990-06-20 | 1990-06-20 | Haessle Ab | New compounds |
| ES2026761A6 (es) * | 1990-10-31 | 1992-05-01 | Genesis Para La Investigacion | Procedimiento de obtencion del omeprazol. |
| DK0652751T3 (da) * | 1992-07-28 | 1996-11-18 | Astra Ab | Injektionspræparat og injektions-kit indeholdende omeprazol og dens analoger |
| SE9301830D0 (sv) * | 1993-05-28 | 1993-05-28 | Ab Astra | New compounds |
| US6875872B1 (en) * | 1993-05-28 | 2005-04-05 | Astrazeneca | Compounds |
| SE9302396D0 (sv) * | 1993-07-09 | 1993-07-09 | Ab Astra | A novel compound form |
| SE9302395D0 (sv) * | 1993-07-09 | 1993-07-09 | Ab Astra | New pharmaceutical formulation |
| TW359614B (en) * | 1993-08-31 | 1999-06-01 | Takeda Chemical Industries Ltd | Composition containing benzimidazole compounds for rectal administration |
| TW280770B (cs) * | 1993-10-15 | 1996-07-11 | Takeda Pharm Industry Co Ltd | |
| JP3350054B2 (ja) * | 1994-07-08 | 2002-11-25 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | 複数単位の錠剤化された剤形▲ｉ▼ |
| GB9423968D0 (en) * | 1994-11-28 | 1995-01-11 | Astra Ab | Resolution |
| CN1042423C (zh) * | 1995-05-25 | 1999-03-10 | 常州市第四制药厂 | 奥美拉唑盐水合物及其制备方法 |
| US6489346B1 (en) * | 1996-01-04 | 2002-12-03 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
| US6699885B2 (en) * | 1996-01-04 | 2004-03-02 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same |
| US6645988B2 (en) * | 1996-01-04 | 2003-11-11 | Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
| US5840737A (en) | 1996-01-04 | 1998-11-24 | The Curators Of The University Of Missouri | Omeprazole solution and method for using same |
| SE508669C2 (sv) * | 1996-04-26 | 1998-10-26 | Astra Ab | Nytt förfarande |
| SE510666C2 (sv) * | 1996-12-20 | 1999-06-14 | Astra Ab | Nya Kristallmodifikationer |
| SE9702000D0 (sv) * | 1997-05-28 | 1997-05-28 | Astra Ab | New pharmaceutical formulation |
| US6747155B2 (en) | 1997-05-30 | 2004-06-08 | Astrazeneca Ab | Process |
| SE510650C2 (sv) * | 1997-05-30 | 1999-06-14 | Astra Ab | Ny förening |
| SE510643C2 (sv) * | 1997-06-27 | 1999-06-14 | Astra Ab | Termodynamiskt stabil omeprazol natrium form B |
| SI9700186B (sl) | 1997-07-14 | 2006-10-31 | Lek, Tovarna Farmacevtskih In Kemicnih Izdelkov, D.D. | Nova farmacevtska oblika z nadzorovanim sproscanjem zdravilnih ucinkovin |
| US6096340A (en) | 1997-11-14 | 2000-08-01 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Omeprazole formulation |
| US6174548B1 (en) | 1998-08-28 | 2001-01-16 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Omeprazole formulation |
| SE9704870D0 (sv) | 1997-12-22 | 1997-12-22 | Astra Ab | New pharmaceutical formulation I |
| SE9704869D0 (sv) * | 1997-12-22 | 1997-12-22 | Astra Ab | New pharmaceutical formulaton II |
| DE19801811B4 (de) * | 1998-01-19 | 2004-12-23 | Stada Arzneimittel Ag | Pharmazeutische Zubereitung zur oralen Verabreichung |
| DK173431B1 (da) | 1998-03-20 | 2000-10-23 | Gea Farmaceutisk Fabrik As | Farmaceutisk formulering omfattende en 2-[[(2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]benzimidazol med anti-ulcusaktivitet samt fremgangs |
| US6048981A (en) * | 1998-04-22 | 2000-04-11 | Torcan Chemical Ltd. | Magnesium omeprazole and process for its preparation |
| US6733778B1 (en) | 1999-08-27 | 2004-05-11 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Omeprazole formulation |
| SE9803772D0 (sv) | 1998-11-05 | 1998-11-05 | Astra Ab | Pharmaceutical formulation |
| UA72748C2 (en) | 1998-11-10 | 2005-04-15 | Astrazeneca Ab | A novel crystalline form of omeprazole |
| IL142703A (en) * | 1998-11-10 | 2006-04-10 | Astrazeneca Ab | Crystalline form of omeprazole |
| SE9900274D0 (sv) * | 1999-01-28 | 1999-01-28 | Astra Ab | New compound |
| IL130602A0 (en) | 1999-06-22 | 2000-06-01 | Dexcel Ltd | Stable benzimidazole formulation |
| US6268385B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-07-31 | Robert R. Whittle | Dry blend pharmaceutical formulations |
| US6369087B1 (en) | 1999-08-26 | 2002-04-09 | Robert R. Whittle | Alkoxy substituted benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same |
| US6312723B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-11-06 | Robert R. Whittle | Pharmaceutical unit dosage form |
| US6262085B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-07-17 | Robert R. Whittle | Alkoxy substituted Benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same |
| US6326384B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-12-04 | Robert R. Whittle | Dry blend pharmaceutical unit dosage form |
| US6262086B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-07-17 | Robert R. Whittle | Pharmaceutical unit dosage form |
| US6316020B1 (en) * | 1999-08-26 | 2001-11-13 | Robert R. Whittle | Pharmaceutical formulations |
| US6312712B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-11-06 | Robert R. Whittle | Method of improving bioavailability |
| US6780880B1 (en) | 1999-08-26 | 2004-08-24 | Robert R. Whittle | FT-Raman spectroscopic measurement |
| US6228400B1 (en) | 1999-09-28 | 2001-05-08 | Carlsbad Technology, Inc. | Orally administered pharmaceutical formulations of benzimidazole derivatives and the method of preparing the same |
| SE9903831D0 (sv) * | 1999-10-22 | 1999-10-22 | Astra Ab | Formulation of substituted benzimidazoles |
| CA2290893C (en) | 1999-11-16 | 2007-05-01 | Bernard Charles Sherman | Magnesium omeprazole |
| DE19959419A1 (de) | 1999-12-09 | 2001-06-21 | Ratiopharm Gmbh | Stabile galenische Zubereitungen umfassend ein Benzimidazol und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US7732404B2 (en) | 1999-12-30 | 2010-06-08 | Dexcel Ltd | Pro-nanodispersion for the delivery of cyclosporin |
| US20030212274A1 (en) * | 2000-05-15 | 2003-11-13 | Bakthavathsalan Vijayaraghavan | Novel amorphous form of omeprazole salts |
| US6306435B1 (en) | 2000-06-26 | 2001-10-23 | Yung Shin Pharmaceutical Industrial Co. Ltd. | Oral pharmaceutical preparation embedded in an oily matrix and methods of making the same |
| CA2386716C (en) * | 2002-05-17 | 2012-07-24 | Bernard Charles Sherman | Magnesium salt of s-omeprazole |
| EP1306375B1 (en) * | 2000-08-04 | 2006-10-11 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Salts of benzimidazole compound and application thereof |
| MY137726A (en) | 2000-11-22 | 2009-03-31 | Nycomed Gmbh | Freeze-dried pantoprazole preparation and pantoprazole injection |
| US8206741B2 (en) | 2001-06-01 | 2012-06-26 | Pozen Inc. | Pharmaceutical compositions for the coordinated delivery of NSAIDs |
| US20040006111A1 (en) * | 2002-01-25 | 2004-01-08 | Kenneth Widder | Transmucosal delivery of proton pump inhibitors |
| CA2474246C (en) * | 2002-03-05 | 2010-06-29 | Astrazeneca Ab | Alkylammonium salts of omeprazole and esomeprazole |
| TW200410955A (en) | 2002-07-29 | 2004-07-01 | Altana Pharma Ag | Novel salt of (S)-PANTOPRAZOLE |
| EP1546131A1 (en) * | 2002-08-30 | 2005-06-29 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Amorphous hydrates of esomeprazole magnesium and process for the preparation thereof |
| US20040235903A1 (en) * | 2002-10-22 | 2004-11-25 | Khanna Mahavir Singh | Amorphous form of esomeprazole salts |
| CA2511540A1 (en) * | 2002-12-23 | 2004-07-22 | Celltech Americas, Inc. | Acid labile drug compositions |
| WO2004073654A2 (en) * | 2003-02-20 | 2004-09-02 | Santarus, Inc. | A novel formulation, omeprazole antacid complex-immediate release for rapid and sustained supression of gastric acid |
| WO2004074285A1 (en) * | 2003-02-24 | 2004-09-02 | Mitsubishi Pharma Corporation | The enantiomer of tenatoprazole and the use thereof in therapy |
| ATE508124T1 (de) * | 2003-03-24 | 2011-05-15 | Eisai R&D Man Co Ltd | Verfahren zur herstellung von amorphem rabeprazole-natrium-salz |
| WO2004099182A1 (en) * | 2003-05-05 | 2004-11-18 | Ranbaxy Laboratories Limited | Zinc salt of (s)-omeprazole |
| EP1633736A1 (en) * | 2003-05-05 | 2006-03-15 | Ranbaxy Laboratories Limited | Barium salt of benzimidazole derivative |
| CA2531566C (en) * | 2003-07-18 | 2013-05-07 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulation and method for treating acid-caused gastrointestinal disorders |
| JP2006528181A (ja) * | 2003-07-18 | 2006-12-14 | サンタラス インコーポレイティッド | 酸分泌を阻害するために有用な薬学的製剤ならびにそれらを作製および使用する方法 |
| US8993599B2 (en) * | 2003-07-18 | 2015-03-31 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| MXPA06000652A (es) * | 2003-07-23 | 2006-03-30 | Altana Pharma Ag | Sales alcalinas de inhibidores de bomba de protones. |
| CN100457104C (zh) * | 2003-07-23 | 2009-02-04 | 尼科梅德有限责任公司 | 质子泵抑制剂的碱性盐 |
| SE0302382D0 (sv) | 2003-09-04 | 2003-09-04 | Astrazeneca Ab | New salts II |
| SE0302381D0 (sv) * | 2003-09-04 | 2003-09-04 | Astrazeneca Ab | New salts I |
| TWI372066B (en) | 2003-10-01 | 2012-09-11 | Wyeth Corp | Pantoprazole multiparticulate formulations |
| US20070292498A1 (en) * | 2003-11-05 | 2007-12-20 | Warren Hall | Combinations of proton pump inhibitors, sleep aids, buffers and pain relievers |
| SE0400410D0 (sv) | 2004-02-20 | 2004-02-20 | Astrazeneca Ab | New compounds |
| WO2005082888A1 (en) * | 2004-03-01 | 2005-09-09 | Milen Merkez Ilac Endustrisi A.S. | Process for the preparation of magnesium salt of omeprazole |
| US8906940B2 (en) * | 2004-05-25 | 2014-12-09 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| US8815916B2 (en) * | 2004-05-25 | 2014-08-26 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| US20050267159A1 (en) * | 2004-05-28 | 2005-12-01 | Aaipharma, Inc. | Magnesium complexes of S-omeprazole |
| EP1748998B1 (en) * | 2004-05-28 | 2010-01-27 | Hetero Drugs Limited | A novel stereoselective synthesis of benzimidazole sulfoxides |
| FR2871800B1 (fr) * | 2004-06-17 | 2006-08-25 | Sidem Pharma Sa Sa | Sel de sodium monohydrate du s-tenatoprazole et application en therapeutique |
| AU2005257709C1 (en) | 2004-06-24 | 2011-02-24 | Astrazeneca Ab | New process for the preparation of crystal modifications for use in the preparation of esomeprazole sodium salt |
| US20060024362A1 (en) | 2004-07-29 | 2006-02-02 | Pawan Seth | Composition comprising a benzimidazole and process for its manufacture |
| EP1775292B1 (en) | 2004-08-06 | 2012-06-27 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Salts of benzimidazole derivative with amines and process for production thereof |
| EP1830823A2 (en) | 2004-12-23 | 2007-09-12 | Ranbaxy Laboratories Limited | Stable oral benzimidazole compositions and process of preparation thereof |
| WO2006073779A1 (en) * | 2004-12-30 | 2006-07-13 | Transform Phamaceuticals, Inc. | Novel omeprazole forms and related methods |
| US20080279951A1 (en) * | 2005-02-02 | 2008-11-13 | Rajesh Gandhi | Stable Oral Benzimidazole Compositions Prepared by Non-Aqueous Layering Process |
| EP1885711A1 (en) * | 2005-05-06 | 2008-02-13 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Esomeprazole strontium salt, process for its preparation and pharmaceutical compositions containing same |
| US7981908B2 (en) | 2005-05-11 | 2011-07-19 | Vecta, Ltd. | Compositions and methods for inhibiting gastric acid secretion |
| US7803817B2 (en) | 2005-05-11 | 2010-09-28 | Vecta, Ltd. | Composition and methods for inhibiting gastric acid secretion |
| JP2008545768A (ja) * | 2005-06-08 | 2008-12-18 | レツク・フアーマシユーテイカルズ・デー・デー | オメプラゾールナトリウムの結晶性溶媒和物 |
| US7563812B2 (en) | 2005-06-15 | 2009-07-21 | Hetero Drugs Limited | Amorphous esomeprazole hydrate |
| US20070043085A1 (en) * | 2005-08-19 | 2007-02-22 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Process for the preparation of amorphous form of neutral esomeprazole |
| WO2007049914A1 (en) * | 2005-10-26 | 2007-05-03 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | S-omeprazole strontium or hydrate thereof, method for preparing same, and pharmaceutical composition comprising same |
| US7576219B2 (en) | 2005-10-26 | 2009-08-18 | Hanmi Pharm. Co., Ltd | Crystalline S-omeprazole strontium hydrate, method for preparing same, and pharmaceutical composition containing same |
| EP1785135A1 (en) * | 2005-11-10 | 2007-05-16 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | New stabilized galenic formulations comprising lansoprazole and their preparation |
| EP1801110A1 (en) | 2005-12-22 | 2007-06-27 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Esomeprazole arginine salt |
| ES2281292B1 (es) * | 2006-03-08 | 2008-06-16 | Quimica Sintetica S.A. | Nuevas sales de esomeprazol. procedimiento de preparacion y composiciones farmaceuticas que las comprenden. |
| WO2007142580A1 (en) * | 2006-06-07 | 2007-12-13 | Astrazeneca Ab | Novel method for preparation of ammonium salts of esomeprazole |
| US7786309B2 (en) | 2006-06-09 | 2010-08-31 | Apotex Pharmachem Inc. | Process for the preparation of esomeprazole and salts thereof |
| US9233092B2 (en) | 2006-07-25 | 2016-01-12 | Vecta, Ltd. | Compositions and methods for inhibiting gastric acid secretion using derivatives of small dicarboxylic acids in combination with PPI |
| CA2665226C (en) | 2006-10-05 | 2014-05-13 | Santarus, Inc. | Novel formulations of proton pump inhibitors and methods of using these formulations |
| US20090092658A1 (en) * | 2007-10-05 | 2009-04-09 | Santarus, Inc. | Novel formulations of proton pump inhibitors and methods of using these formulations |
| AU2007317561A1 (en) | 2006-10-27 | 2008-05-15 | The Curators Of The University Of Missouri | Compositions comprising at least one acid labile proton pump inhibiting agents, optionally other pharmaceutically active agents and methods of using same |
| AU2007336731B2 (en) | 2006-12-22 | 2013-08-29 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Compositions comprising bile acid sequestrants for treating esophageal disorders |
| US20080194307A1 (en) * | 2007-02-13 | 2008-08-14 | Jeff Sanger | Sports-based game of chance |
| KR101522219B1 (ko) | 2007-02-21 | 2015-05-21 | 시플라 리미티드 | 에소메프라졸 마그네슘 2수화물의 제조방법 |
| ATE534643T1 (de) * | 2007-06-07 | 2011-12-15 | Aurobindo Pharma Ltd | Verbessertes verfahren zur herstellung eines optisch aktiven protonenpumpenhemmers |
| US8106210B2 (en) * | 2007-10-08 | 2012-01-31 | Hetero Drugs Limited | Polymorphs of esomeprazole salts |
| AU2009215514B9 (en) | 2008-02-20 | 2014-01-30 | The Curators Of The University Of Missouri | Composition comprising a combination of omeprazole and lansoprazole, and a buffering agent, and methods of using same |
| US8911787B2 (en) | 2008-02-26 | 2014-12-16 | Ranbaxy Laboratories Limited | Stable oral benzimidazole compositions and process of preparation thereof |
| US20090280175A1 (en) * | 2008-05-09 | 2009-11-12 | Ishwar Chauhan | Multilayer Proton Pump Inhibitor Tablets |
| US20090280173A1 (en) * | 2008-05-09 | 2009-11-12 | Ishwar Chauhan | Multilayer Omeprazole Tablets |
| EP2147918A1 (en) | 2008-07-21 | 2010-01-27 | LEK Pharmaceuticals D.D. | Process for the preparation of S-omeprazole magnesium in a stable form |
| CH699302B1 (de) * | 2008-08-11 | 2012-03-15 | Mepha Gmbh | Orale pharmazeutische Formulierung für Omeprazol, enthaltend eine spezifische Trennschicht. |
| JP4906817B2 (ja) * | 2008-08-29 | 2012-03-28 | セイコークロック株式会社 | 装飾装置及びからくり時計 |
| EP2344139A1 (en) | 2008-09-09 | 2011-07-20 | AstraZeneca AB | Method for delivering a pharmaceutical composition to patient in need thereof |
| US8354541B2 (en) * | 2008-11-18 | 2013-01-15 | Hetero Research Foundation | Optical purification of esomeprazole |
| WO2010122583A2 (en) | 2009-04-24 | 2010-10-28 | Rubicon Research Private Limited | Oral pharmaceutical compositions of acid labile substances |
| MX2012000057A (es) * | 2009-06-25 | 2012-06-01 | Pozen Inc | Metodo para tratar a un paciente con necesidad de terapia de aspirina. |
| MX2011013467A (es) | 2009-06-25 | 2012-02-13 | Astrazeneca Ab | Metodo para tratar un paciente que corre el riesgo de desarollar una ulcera asociada a antiinflamatorio no esteroide (aine). |
| US8748619B2 (en) | 2009-11-12 | 2014-06-10 | Hetero Research Foundation | Process for the resolution of omeprazole |
| EP2345408A3 (en) | 2010-01-08 | 2012-02-29 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Acid labile drug formulations |
| FR2967353B1 (fr) * | 2010-11-16 | 2013-08-16 | Centre Nat Rech Scient | Derives de quinolinone |
| CN102351846B (zh) * | 2011-09-07 | 2012-08-22 | 周晓东 | 一种新的奥美拉唑钠化合物及其药物组合物 |
| WO2013081566A1 (en) | 2011-11-25 | 2013-06-06 | Mahmut Bilgic | A formulation comprising benzimidazole |
| US9539214B2 (en) | 2011-12-28 | 2017-01-10 | Pozen Inc. | Compositions and methods for delivery of omeprazole plus acetylsalicylic acid |
| CN104203938A (zh) | 2012-01-21 | 2014-12-10 | 朱比兰特生命科学有限公司 | 用于制备2-吡啶基甲基亚硫酰基苯并咪唑、它们的类似物和光学活性对映体的方法 |
| CA2898362C (en) | 2013-01-15 | 2020-09-01 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Gastro-retentive sustained-release oral dosage form of a bile acid sequestrant |
| RU2671400C2 (ru) * | 2013-02-13 | 2018-10-31 | Редхилл Байофарма Лтд. | Фармацевтические композиции для лечения от helicobacter pylori |
| GB201306720D0 (en) | 2013-04-12 | 2013-05-29 | Special Products Ltd | Formulation |
| EP2933002A1 (en) | 2014-04-11 | 2015-10-21 | Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. | Pharmaceutical combinations of dabigatran and proton pump inhibitors |
| WO2015155307A1 (en) | 2014-04-11 | 2015-10-15 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. | Pharmaceutical combinations of rivaroxaban and proton pump inhibitors |
| CN104045627A (zh) * | 2014-05-21 | 2014-09-17 | 丽珠医药集团股份有限公司 | 一种奥美拉唑纯化方法 |
| US20180015118A1 (en) | 2015-02-03 | 2018-01-18 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating upper gastrointestinal disorders in ppi refractory gerd |
| WO2016174664A1 (en) | 2015-04-29 | 2016-11-03 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Orally disintegrating compositions |
| US10076494B2 (en) | 2016-06-16 | 2018-09-18 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions |
| WO2024075017A1 (en) | 2022-10-04 | 2024-04-11 | Zabirnyk Arsenii | Inhibition of aortic valve calcification |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1234058A (cs) * | 1968-10-21 | 1971-06-03 | ||
| US4045564A (en) * | 1974-02-18 | 1977-08-30 | Ab Hassle | Benzimidazole derivatives useful as gastric acid secretion inhibitors |
| SE416649B (sv) * | 1974-05-16 | 1981-01-26 | Haessle Ab | Forfarande for framstellning av foreningar som paverkar magsyrasekretionen |
| CA1085392A (en) * | 1976-03-25 | 1980-09-09 | Masayuki Narisada | Arylmalonamido-1-oxadethiacephalosporins |
| SE7804231L (sv) * | 1978-04-14 | 1979-10-15 | Haessle Ab | Magsyrasekretionsmedel |
| US4359465A (en) * | 1980-07-28 | 1982-11-16 | The Upjohn Company | Methods for treating gastrointestinal inflammation |
| US4472409A (en) * | 1981-11-05 | 1984-09-18 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung | 2-Pyridylmethyl thio(sulfinyl)benzimidazoles with gastric acid secretion inhibiting effects |
-
1983
- 1983-03-04 SE SE8301182A patent/SE8301182D0/xx unknown
-
1984
- 1984-02-16 IL IL70985A patent/IL70985A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-02-17 ZA ZA841202A patent/ZA841202B/xx unknown
- 1984-02-24 DK DK099584A patent/DK160044C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-02-28 EP EP84850066A patent/EP0124495B1/en not_active Expired
- 1984-02-28 DE DE2001199022 patent/DE10199022I2/de active Active
- 1984-02-28 BG BG064457A patent/BG44538A3/xx unknown
- 1984-02-28 AT AT84850066T patent/ATE24907T1/de active
- 1984-02-28 DE DE8484850066T patent/DE3462036D1/de not_active Expired
- 1984-02-29 NO NO840772A patent/NO160204C/no not_active IP Right Cessation
- 1984-03-01 PH PH30317A patent/PH21352A/en unknown
- 1984-03-01 IS IS2887A patent/IS1363B6/is unknown
- 1984-03-02 PT PT78191A patent/PT78191B/pt unknown
- 1984-03-02 ES ES530242A patent/ES530242A0/es active Granted
- 1984-03-02 PL PL1984246492A patent/PL142748B1/pl unknown
- 1984-03-02 JP JP59038921A patent/JPS59167587A/ja active Granted
- 1984-03-02 YU YU397/84A patent/YU43345B/xx unknown
- 1984-03-02 GB GB08405511A patent/GB2137616B/en not_active Expired
- 1984-03-02 IE IE514/84A patent/IE57326B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-03-02 CS CS841515A patent/CS241150B2/cs unknown
- 1984-03-02 DD DD84260523A patent/DD221459A5/de unknown
- 1984-03-02 AU AU25257/84A patent/AU563842B2/en not_active Expired
- 1984-03-02 FI FI840851A patent/FI83649C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-03-02 SI SI8410397A patent/SI8410397A8/sl unknown
- 1984-03-02 ES ES000530242D patent/ES8500934B9/es active Active
- 1984-03-02 SU SU843710408A patent/SU1314953A3/ru active
- 1984-03-02 NZ NZ207348A patent/NZ207348A/en unknown
- 1984-03-02 HU HU84845A patent/HU193557B/hu unknown
- 1984-03-02 GR GR73990A patent/GR79828B/el unknown
- 1984-03-02 RO RO84113806A patent/RO88721A/ro unknown
- 1984-03-02 CA CA000448761A patent/CA1264751A/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-03-03 JO JO19841425A patent/JO1425B1/en active
- 1984-03-03 KR KR1019840001074A patent/KR870001005B1/ko not_active Expired
- 1984-03-04 DZ DZ847097A patent/DZ615A1/fr active
- 1984-03-05 MA MA20272A patent/MA20050A1/fr unknown
-
1986
- 1986-04-21 US US06/854,739 patent/US4738974A/en not_active Expired - Lifetime
-
1987
- 1987-09-26 MY MYPI87001982A patent/MY102052A/en unknown
-
1990
- 1990-01-10 SG SG14/90A patent/SG1490G/en unknown
- 1990-02-22 HK HK135/90A patent/HK13590A/en not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-03-09 SA SA92120418A patent/SA92120418B1/ar unknown
-
1993
- 1993-03-22 HR HRP-397/84A patent/HRP930428B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-06-30 LV LV930867A patent/LV5503A3/xx unknown
- 1993-09-06 LT LTRP947A patent/LT2253B/xx not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-02-25 BG BG098585A patent/BG60837B2/bg unknown
-
1996
- 1996-07-18 LV LV960280A patent/LV5801B4/xx unknown
-
2000
- 2000-10-05 NO NO2000010C patent/NO2000010I1/no unknown
- 2000-11-15 LU LU90677C patent/LU90677I2/fr unknown
- 2000-11-17 NL NL300027C patent/NL300027I2/nl unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS241150B2 (en) | Method of 5-methoxy-2-(/4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl/-methyl/)-1,h-benzimidazole's new salts production | |
| JP3437553B2 (ja) | （３ｓ）テトラヒドロ−３−フラニル（１ｓ，２ｒ）−３−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（イソブチル）アミノ］−１−ベンジル−２−（ホスホノオキシ）プロピルカルバミン酸カルシウム | |
| US8518913B2 (en) | Phosphorous derivatives as chemokine receptor modulators | |
| US4965269A (en) | Therapeutically active chloro substituted benzimidazoles | |
| HU205927B (en) | Process for producing 4-fluoro-2-///4-methoxy-2-piridinyl/-sulfinyl/-1h-benzimidazol of acid secretion inhibiting activity and pharmaceutical compositions containing them | |
| RU2125571C1 (ru) | СОЛЬ 7-([1α,5α,6α]-6-АМИНО-3-АЗАБИЦИКЛО [3.1.0] ГЕКС-3-ИЛ)-6-ФТОР-1-(2,4-ДИФТОРФЕНИЛ)-1,4- ДИГИДРО-4-ОКСО-1,8-НАФТИРИДИН-3-КАРБОНОВОЙ И МЕТАНСУЛЬФОНОВОЙ КИСЛОТ И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ | |
| JP2793907B2 (ja) | 治療上活性な置換されたベンズイミダゾールおよびその製法 | |
| RU2228331C2 (ru) | Нитратные соли гетероциклических соединений, способ их получения и фармацевтические композиции на их основе | |
| JP2793905B2 (ja) | 胃酸抑制効果を有する化合物およびその製法 | |
| SK73594A3 (en) | Substituted benzimidazoles, process for their production as well as their use | |
| CN102918050B (zh) | 肠顶端膜钠/磷协同转运的芳基氟磷酸酯抑制剂 | |
| AU641465B2 (en) | 2((2-pyridinyl)methyl) sulfinyl)-1H-Benzimidazole derivatives | |
| US5441968A (en) | Therapeutically active fluoro substituted benzimidazoles | |
| PL185709B1 (pl) | Nowy monohydrat polimorfu II 6-N-(L-Ala-L-Ala)-trowafloksacyny i środek farmaceutyczny | |
| JPS5929672A (ja) | 置換ヘテロサイクリルフエニルスルホニルおよびホスホニルアミジン化合物 | |
| JPH072636B2 (ja) | 胃腸の細胞保護剤 | |
| CS261872B2 (cs) | Způsob výroby 2-pyridylmethylsulfinylbenzimidazolů |