CS270558B2 - Method of carbacycline derivatives' cyclodextrin's clathrates production - Google Patents

Method of carbacycline derivatives' cyclodextrin's clathrates production Download PDF

Info

Publication number
CS270558B2
CS270558B2 CS871511A CS151187A CS270558B2 CS 270558 B2 CS270558 B2 CS 270558B2 CS 871511 A CS871511 A CS 871511A CS 151187 A CS151187 A CS 151187A CS 270558 B2 CS270558 B2 CS 270558B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
group
carbon atoms
cyclodextrin
clathrates
carbacycline
Prior art date
Application number
CS871511A
Other languages
English (en)
Other versions
CS151187A2 (en
Inventor
Werner Dr Skuballa
Helmut Prof Vorbruggen
Helmut Dr Dahl
Claus-Steffen Dr Sturzebecher
Karl-Heinz Dr Thierauch
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of CS151187A2 publication Critical patent/CS151187A2/cs
Publication of CS270558B2 publication Critical patent/CS270558B2/cs

Links

Classifications

    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C07C405/005—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings
    • C07C405/0075—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system
    • C07C405/0083—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system which is only ortho or peri condensed, e.g. carbacyclins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
    • C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
    • C08B37/0012—Cyclodextrin [CD], e.g. cycle with 6 units (alpha), with 7 units (beta) and with 8 units (gamma), large-ring cyclodextrin or cycloamylose with 9 units or more; Derivatives thereof
    • C08B37/0015—Inclusion compounds, i.e. host-guest compounds, e.g. polyrotaxanes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Předmětem předloženého vynálezu je způsob výroby klatrátů cyklodextrinu derivátů karbocyklinu obecného vzorce I
II /СН2/И - C - 0Ex
X
/I/,
ve kterém znamenají
Ri atom vodíku nebo alkylový zbytek až s 10 atomy uhlíku a lineárním nebo rozvětveným řetězcem*
A -Ch2CH2- skupina, trans-CH=CH- skupina nebo -C «C-skupina,
W volná nebo funkční modifikovaná hydroxymethylenová skupina nebo volná nebo funkčně modifikovaná
C- skupina
I
OH přičemž OH skupina může být v poloze Z- nebo/S - ,
D skupina -0 “CHg » lineární c z /°e 24 nasycená alkylenová skupina s laž 5 atomy uhlíku* rozvětvená nebo lineární nebo rozvětvená nenasycená alkylenová skupina se 2 až 5 atomy uhlíku, která může být popřípadě substituovaná atomy fluoru, m může znamenat číslo 1, 2 nebo 3,
E znamená lineární vazbu, skupinu -C=C- nebo -CR4=CR5 skupinu, přičemž R4 znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku a R5 vodík, halogen nebo alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku,
CS 270 588 B2
R2 znamená alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku nebo popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku nebo heterocykličkou skupinu
а volnou nebo funkčně modifikovanou hydroxyskupinu,
n číslo 1, 2, 3, 4 nebo 5 a
X může znamenat -Ch2- skupinu nebo atom kyslíku, jakož i /5 Е/ a /5 Z/ isomerů těchto klatrátů cyklodextrinu karbacykllnových analogů.
Analogy karbacyklinu jsou f armakologicky a lékařsky cenné účinné látky, jejichž výroba a použití jsou popsány například v DE-OS 2845770, 3306123, 3226550· Tyto látky se vyznačují oproti odpovídajícímu, přirozenému prostacyklinu při podobném spektru účinnosti podstatně lepší specificitou a především podstatně delším účinkem.
Analogy karbacyklinu, popsané v uvedených zveřejnovacích spisech často neexistují v krystalické formě, čímž je jejich farmaceutické použití omezeno. К tomu přistupuje ještě omezená rozpustnost ve vodě a omezená rychlost rozpouštění.
Nyní bylo zjištěno, že klatráty těchto karbacykllnových analog s cyklodextrinem nemají uvedené nedostatky, to znamená, že se zlepšuje jejich rozpustnost ve vodě, zvýší se rychlost rozpouštění a kromě toho tyto látky existují v krystalické formě. Mimo to se zvyšuje jejich stálost, například odolnost vůči teplu, světlu a působení kyslíku a usnadní se také jejich galenická příprava, tedy výroba roztoků a tablet.
Předmětem tohoto vynálezu je tedy způsob výroby klatrátů cyklodextrinu derivátů karbacyklinu obecného vzorce I /CH2/m -0-0¾ ’
I x
I
CH2 ( /I/·
kde význam substituentů R^, R2, R3, X/ A, W, D, E, a n je stejný jako shora, přičemž jako alkylové skupiny R^ a R2 přichází v úvahu lineární a rozvětvené, nasycené a nenasycené alkylové zbytky, s výhodou nasycené zbytky s 1 až 10, zejména pak 1 až 7 atomy uhlíku, které mohou být popřípadě substituovány arylem. Jako příklad lze uvést methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, tore, butylovou skupinu, pentylovou skupinu, hexylovou skupinu, heptylovou skupinu, oktylovou skupinu, butenylovou skupinu, isobutenylovou skupinu, propenylovou skupinu, pentenylovou skupinu, hexenylovou skupinu, benzylovou skupinu a p-chlorbenzylovou skupinu.
CS 270 558 B2
Cykloalkylové skupiny R2 mohou v kruhu obsahovat 3 až 10 atomů uhlíku, s výhodou pak 3 až 6 atomů uhlíku. Kruhy mohou být substituovány alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku. Jako příklad lze uvést cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, methylcyklohexyl a adamantyl.
Jako substituované popřípadě nesubstituované arylové skupiny R2 přichází v úvahu například.· fenyl, 1-naftyl a 2-naftyl, které mohou být substituovány 1 až 3 atomy halogenu, fenylovou skupinou, 1 až 3 alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, chlormethylovou skupinou, fluormethylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, arboxylovou skupinou, až C^-alkoxyskupinou nebo hydroxyskupinou. S výhodou je substituce v poloze 3 nebo v poloze 4 na fenylovém kruhu, provedena například fluorem, chlórem, Cj až C^ alkoxyskupinou nebo trifluormethylem nebo v poloze 4 hydroxyskupinou.
Jako heterocyklické skupiny R2 přichází v úvahu 5 až ótiČlenné heterocykly, které obsahují alespoň jeden heteroatom, s výhodou atom dusíku, kyslíku nebo síry. Jako příklad lze uvést 2-furyl, 2-thienyl, 2-pyridyl, 4-pyridyl, 3-furyl, 3-thienyl aj.
Jako alkylenové skupiny přichází v úvahu lineární, 1 až 10 atomů uhlíku obsahující, nebo rozvětvené, nasycené a nenasycené alkylenové zbytky se 2 až 10 atomy uhlíku, s výhodou až 5 atomů uhlíku, popřípadě 2 až 5 atomů uhlíku, které popřípadě mohou být substituovány atomy fluoru. Jako příklad je možné jmenovat methylen,' fluormethylen, ethylen, 1, 2-propylen, ethylethylen, trimethylen, tetrámethylen, pentamethylen, 1-methyltetramethylen, 1-methyltrimethylen a podobně.
Alkylové skupiny R4 a R5 představují lineární (dále se také používá ekvivalentního výrazu s přímým řetězcem) nebo rozvětvené nasycené alkylové skupiny s 1 až 5 atomy uhlíku, jaké již byly uvedeny pro R^ a R2· Rg jako halogen může znamenat atom chloru nebo atom bromu, s výhodou znamená atom chloru.
Funkčně modifikované hydroxyskupiny v substituentu W a mohou být acyloxyskupiny se až 10 atomy uhlíku, benzyloxyskupiny, tetrahydroxypyraňyloxyskupiny, tetrahydrofuranylo- xyskupiny, trimethylsilyloxyskupiny, tribenzylsilyloxyskupiny nebo dimethyl-terc.-butylsilyloxyskupiny. .
Předmětem tohoto vynálezu tedy je způsob výroby klatrátů cyklodextrinu derivátů karbacyklinu obecného vzorce I uvedeného svrchu, který spočívá v tom, že se karbacyklin v pevném stavu nebo v roztoku po dobu 4 až 50 hodin míchá za teploty 25 až 60 °C s vodným roztokem λ-, fa- nebo /-cyklodextrinu ve stechiometrickém poměru 1 : 2 nebo 1 ; 3, vysrážený klatrát se odsaje, promyje směsí vody a ethanolu v objemovém poměru 1:1a usuší.
Výhodné provedení způsobu výroby klatrátů podle tohoto vynálezu spočívá v tom, Že se karabacykliny obecného vzorce I rozpustí ve farmakologicky nezávadném alkoholu, například ethanolu, za teploty 60 °C smísí s vodným roztokem X-, β-, nebo /-cyklodextrinu, načež se směs ochladí na teplotu místnosti. Po ochlazení vykrystalují odpovídající klatráty, které se odsají, promyjí směsí vody a ethanolu v objemovém poměru 1:1a usuší.
Při jiném výhodném provedení způsobu podle tohoto vynálezu se olejovité nebo krystalické karbacykliny obecného vzorce I převedou delším mícháním, například po dobu 48 až 50 hodin za teploty místnosti, s vodným roztokem X-, /J- nebo/-cyklodextrinu na odpovídající krystalické klatráty, které se promyjí směsí vody a ethanolu v objemovém poměru 1:1, čímž se získají přečištěné klatráty. Klatráty se mohou izolovat odsátím a usušením jako pevné, volně tekoucí krystaly.
Klatráty vyrobené podle vynálezu jsou cenná farmaka. Působí snížení krevního tlaku a mají bronchodilatorický účinek. Dále jsou vhodná pro inhibici tvorby agregace trombocytů.
Působí cytoprotektivně za žaludek, střeva, srdce, játra, ledviny a na pankreas. Dále představují cyklodextrinové klatráty cenné farmaceutické účinné látky. Dále vykazují při podobriéftf spektru účinnosti, srovnáváno s odpovídajícími prostaglandiny, vyšší stabilitu
CS 270 558 B2 a především podstatně delší účinnost. Ve srovnání s PGI2 se vyznačují větší stálostí. Vysoká tkáňová speciíita nových prostaglandinú se projevuje při vyšetřování na orgánech s hladkým svalstvem, jako například na ileu morčat nebo na isolovných tracheích králíků, kde lze pozorovati podstatně menší stimulaci než při aplikaci přirozených prostaglandinú E-, A- nebo F-typu.
Nové klatráty karbacyklinu mají typické vlastnosti prostacyklinů, jako například působí snížení periferního, arteriálního a koronárního vaskulárního odporu, inhibici agregace trombocytů a rozpouštění destiček trombů, myokardiální cytoprotekci a tím snížení systemického krevního tlaku aniž by se současně snížily objem/ .tepů a koronárního prokrvení; jsou vhodné pro léčení záchvatů mrtvice, profylaxi a terapii koronárních srdečních onemocnění, koronární trombózy, srdečního infarktu, periferního onemocnění arterií, arteriosklerózy, jakož i trombózy, profylaxi a terapii ischemických znaků systému CNS, terapii šoku, inhibici bronchokonstrikce, inhibici sekrece žaludeční kyseliny, cytoprotekci žaludeční a střevní sliznice, cytoprotekci jater, ledvin, srdce a pankreatu, dále při transplantaci orgánů, pro své antialergické vlastnosti, pro snížení pulmonálního vaskulárního odporu a pulmonálního krevního tlaku, podporu prokrvení ledvin, pro použití místo heparinu nebo jako adjuvans při dialýze a hemofiltraci, konzervaci konzerv s krevní plasmou zejména pak konzerv krevních destiček, pro inhibici porodních blestí, ošetřování těhotenských toxikóz, zvýšení cerebrálního prokrvení a podobně. Kromě toho mají nové klatráty cyklodextrinu derivátů karbacyklinu antiproliferativní a antidiarhoické vlastnosti. Klatráty cyklodextrinu derivátů karbacyklinu vyrobitelné způsobem podle tohoto vynálezu se mohou používat rovněž v kombinaci například s /Ь-blokátory a/nebo diuretiky.
Klatráty cyklodextrinu derivátů karbacyklinu vyrobitelné způsobem podle tohoto vynálezu se mohou používat rovněž v kombinaci například s Д-blokátory, diuretiky, inhibitory fosfondiesterázy, antagonisty vápníku, nesteroidními inhibitory zánětů, inhibitory syntézy leukotrienu, antagonisty leukotrienu, inhibitory syntézy tromboxanu nebo antagonisty tromboxanu.
Klatráty cyklodextrinu derivátů karbacyklinu vyrobitelné způsobem podle tohoto vynálezu se mohou používat v kapalných nebo pevných galenických formulacích, přičemž formulace se mohou podávat enterálně, parenterálně, vaginálně nebo rektálně nebo se mohou vestavět do chirurgického šicího matriálu a plastických hmot.
Pro výrobu tablet se klatrát cyklodextrinu derivátů karbacyklinu vyrobitelný způsobem podle tohoto vynálezu smísí s nosnými látkami a pomocnými látkami,jako laktózou, kukuřičným škrobem, polyvinylpyrrolidonem a hořečnatou solí kyseliny stearové.
Pro výrobu roztoků pro enterální a parenterální použití se vodné roztoky klatrátu cyklodextrinu derivátů karbacyklinu lyofilizují společně s laktózou. Nakonec se lyofilizáty mohou upravit pomocí fyziologického roztoku chloridu sodného na požadovanou koncentraci.
Vynález je dále objasněn pomocí následujících příkladů.
Příklad 1
560 mg fa -cyklodextrinu se rozpjatí ve 4-ml vody za teploty 80 °C a ochladí na 60 °C. Tento roztok se nakape к roztoku 18 mg /5E/-/16RS/-6-methyl-18,18,19t19-tetradehydro-6a-karbaprostaglandinu-I2 v 0,3 ethanolu. Míchá se 4 hodiny při 60 °C, 1 hodinu při 45 °C a 16 hodin při 25 °C. VysráŽená pevná látka se odsaje, promyje 20 ml směsi sestávající z vody a ethanolu /1 : 1/ a suší se 8 hodin při 13,33 . 103 kPa a 25 °C nad fosforpentoxidem. Získá se 340 mg volně tekoucích krystaklatrátu fa -cyklodextrinu analogu karbacyklinu.
CS 270 558 B2
Obsah analogu karbacyklinu v klatrátu byl stanoven vysokotlakou kapalinovou chromatografií a činí 4,23 %.
Příklad 2 g /5E/-/26S/-13,14-didehydro-16,20-dimethyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-karbaprostaglandinu-I2 se míchá se 30,3 g Д-cyklodextrinu ve 214 ml vody 48 hodin při 25 °C. Pevná látka se odsaje, promyje se 15 ml směsi sestávající z vody a ethanolu /1 : 1/ a 24 hodin se suší při 13,33 . 103 kPa a 25 °C nad fosforpentoxidem. Získá se 22,45 g volně tekoucích krystalů klatrátu β-cyklodextrinu analogu karbacyklinu.
Obsah analogu . karbcyklinu v klatrátu byl stanoven titrací a činil 3.5 %.
Příklad 3
41/75 g β-cyklodextrinu se rozpustí ve 298 ml vody při 80 °C a přikape se roztok
2,5 g /5E/-/16S/-13,14-didehydro-la,lb-dihomo-16,20-dimethyl-3-oxa-18,18,19,19-tetrahydro-6a-karbaprostaglandinu-I2 ve 24 ml ethanolu během 15 minut. Míchá .se 4 hodiny při 60 °C a potom se nechá přes noc za míchání ochladit. Vysrážená pevná látka se odsaje, promyje 50 ml směsí, sestávající z vody a ethanolu /1 : 1/ a suší se 24 hodin při 13,33 · 10-3 kPa a 25 °C nad fosforpentoxidem. Získá 38 g volně tekoucích krystalů klatrátu /3-cyklodextrinu analogu karbacyklinu.
Obsah analogu karbacyklinu v klatrátu byl stanoven titrací a činil 3,3
Příklad 4
0,5 g /5E/-/16S/-13,14-didehydro-16,20-dimethyl-18,18,19,19-tetradehydro-6a-karbaprostaglandinu-I2 se míchá s 15 g β-cyklodextrinu ve 110 ml vody 50 hodin při 25 °C. Pevná látka se odsaje, promyje asi 10 ml směsi sestávající z vody a ethanolu /1 : 1/ a suší 24 _o hodin při 13,33 . 10 kPa nad fosforpentoxidem. Získá se 11 g volně tekoucích krystalů klatrátu /J-cyklodextrinu analogu karbacyklinu.
Obsah analogu karbacyklinu v klatrátu byl stanoven titrací a činil 3,6 %·

Claims (3)

1. Způsob výroby klatrátů cyklodextrinu derivátů karbacyklinu obecného vzorce I /®yn -0-0¾
I
X
I /I/,
CS 270 558 B
2 kde
R^ znamená atom vodíku nebo alkylový zbytek až s 10 atomy uhlíku, který má přímý nebo rozvětvený řetězec,
A znamená skupinu vzorce -CH2CH2, trans-CH=CH- nebo -C=C-,
W představuje volnou nebo funkčně modifikovanou hydroxymethylenovou skupinu nebo volnou nebo funkčně modifikovanou skupinu vzorce
CH, ! ’ cOH .
přičemž hydroxyskupina může být bud v poloze X nebo v poloze /i ,
D znamená skupinu vzorce nasycenou alkylenovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, která má přímý řetězec, rozvětvenou nebo s přímým řetězcem nebo rozvětvenou nenasycenou alkylenovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, která je popřípadě substiuována atomy fluoru, m znamená číslo 1, 2 nebo 3,
E . představuje přímou vazbu, skupinu vzorce -C=C- nebo -CR4=CRg-, ve kterém R^ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku a R^ znamená atom vodíku, atom halogenu nebo alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku,
R2 znamená alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku nebo popřípadě substituovanou arylovou skupinu s 6 až 10 atomy uhlíku nebo heterocyklickou skupinu,
R^ značí volnou nebo funkčně modifikovanou hydroxyskupinu, n znamená číslo 1, 2, 3, 4 nebo 5a
X znamená skupinu vzorce -CH2- nebo atom kyslíku, jakož i (5E)- a (5Z)-isomerů těchto klatrátů cyklodextrinu derivátů karbacyklinu, vyznačující se tím, že se karbacyklin v pevném stavu nebo v roztoku po dobu 4 až 50 hodin míchá za teploty mezi 25 a 60 °C s vodným roztokem X-, [b - nebo-cyklodextrinu ve stechiometrickém poměru 1 : 2 nebo 1:3, vysrážený klatrát se odsaje, promyje směsí vody a ethanolu v objemovém poměru 1 : 1 a usuší.
1 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se karbacyklin obecného vzorce I rozpustí ve farmakologicky nezávadném alkoholu, například v ethanolu, míchá za teploty 60 °C po dobu 4 hodin s vodným roztokem X-, /J - neboJ^-cyklodextrinu, načež se vše ochladí na teplotu místnosti, po ochlazení vyloučené klatráty se odsají, promyjí směsí vody a ethanolu v objemovém poměru 1:1a usuší.
3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že olejovité nebo krystalické karbacykliny se míchají za teploty místnosti po dobu 48 až 50 hodin s vodným roztokem X-, />- nebo
Z-cyklodextrinu, načež se vzniklý klatrát promyje směsí vody a ethanolu v objemovém po-
CS871511A 1986-03-07 1987-03-06 Method of carbacycline derivatives' cyclodextrin's clathrates production CS270558B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3608088A DE3608088C2 (de) 1986-03-07 1986-03-07 Pharmazeutische Präparate, enthaltend Cyclodextrinclathrate von Carbacyclinderivaten

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS151187A2 CS151187A2 (en) 1989-11-14
CS270558B2 true CS270558B2 (en) 1990-07-12

Family

ID=6296073

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS871511A CS270558B2 (en) 1986-03-07 1987-03-06 Method of carbacycline derivatives' cyclodextrin's clathrates production

Country Status (22)

Country Link
US (1) US4886788A (cs)
EP (1) EP0259468B1 (cs)
JP (2) JPH07107020B2 (cs)
AT (1) AT397084B (cs)
AU (2) AU609390B2 (cs)
CA (1) CA1309087C (cs)
CH (1) CH672313A5 (cs)
CS (1) CS270558B2 (cs)
DD (1) DD258942A5 (cs)
DE (3) DE3608088C2 (cs)
ES (1) ES2004543A6 (cs)
FI (1) FI92388C (cs)
GB (2) GB2189783A (cs)
GR (1) GR870363B (cs)
HU (1) HU198906B (cs)
IE (1) IE59760B1 (cs)
IL (1) IL81802A (cs)
NO (1) NO173440C (cs)
NZ (1) NZ219508A (cs)
SU (1) SU1632371A3 (cs)
WO (1) WO1987005294A1 (cs)
ZA (1) ZA871663B (cs)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4663316A (en) * 1985-06-28 1987-05-05 Warner-Lambert Company Antibiotic clathrates and pharmaceutical compositions thereof
DE3608088C2 (de) * 1986-03-07 1995-11-16 Schering Ag Pharmazeutische Präparate, enthaltend Cyclodextrinclathrate von Carbacyclinderivaten
DE3740838A1 (de) * 1987-11-27 1989-06-08 Schering Ag Cyclodextrinclathrate von 5-cyano-prostacyclinderivaten und ihre verwendung als arzneimittel
ATE122563T1 (de) * 1989-07-27 1995-06-15 Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo Kk Verwendung von 15-keto-prostansäure-derivaten zur herstellung eines medikaments für die verbesserung der ausscheidung des kaliumions.
DE3933523A1 (de) * 1989-10-05 1991-04-11 Schering Ag Antimetastatisch wirkende mittel
DE4010355A1 (de) * 1990-03-28 1991-10-02 Schering Ag Bicyclo(3.3.0)octan-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre pharmazeutische verwendung
DE4104606C1 (cs) * 1991-02-12 1992-10-15 Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin, De
US5221735A (en) * 1991-02-25 1993-06-22 Hoffmann-La Roche Inc. Cyclodextrin-polyene inclusion complexes
DE4135193C1 (cs) * 1991-10-22 1993-03-11 Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin, De
US6103403A (en) * 1997-05-15 2000-08-15 University Of Kentucky Research Foundation Intellectual Property Development Clathrate structure for electronic and electro-optic applications
DE19808634A1 (de) * 1998-02-24 1999-08-26 Schering Ag Mantel für eine pharmazeutische Zusammensetzung
DE19828881A1 (de) * 1998-06-22 1999-12-23 Schering Ag Oxidationsinhibitor bei Prostan-Derivaten
DE10225551A1 (de) * 2002-06-06 2003-12-24 Schering Ag Verwendung von oral verfügbaren Prostacyclinderivaten für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, die mit Knochenmarködemen assoziiert sind
MY158766A (en) * 2005-04-11 2016-11-15 Xenon Pharmaceuticals Inc Spiro-oxindole compounds and their uses as therapeutic agents
AR053710A1 (es) * 2005-04-11 2007-05-16 Xenon Pharmaceuticals Inc Compuestos espiroheterociclicos y sus usos como agentes terapeuticos
TW200730474A (en) 2005-12-29 2007-08-16 Schering Ag Diamine derivatives as inhibitors of leukotriene A4 hydrolease
JPWO2008018592A1 (ja) * 2006-08-11 2010-01-07 大正製薬株式会社 プロスタグランジン誘導体含有外用剤
CL2007002950A1 (es) 2006-10-12 2008-02-01 Xenon Pharmaceuticals Inc Uso de compuestos derivados de espiro-oxindol en el tratamiento de hipercolesterolemia, hiperplasia benigna de prostata, pruritis, cancer
US20110294842A9 (en) * 2006-10-12 2011-12-01 Xenon Pharmaceuticals Inc. Spiro (furo [3, 2-c] pyridine-3-3' -indol) -2' (1'h)-one derivatives and related compounds for the treatment of sodium-channel mediated diseases, such as pain
EP2350091B1 (en) 2008-10-17 2015-06-03 Xenon Pharmaceuticals Inc. Spiro-oxindole compounds and their use as therapeutic agents
US8263606B2 (en) 2008-10-17 2012-09-11 Xenon Pharmaceuticals Inc. Spiro-oxindole compounds and their use as therapeutic agents
AR077252A1 (es) 2009-06-29 2011-08-10 Xenon Pharmaceuticals Inc Enantiomeros de compuestos de espirooxindol y sus usos como agentes terapeuticos
EP2733145A1 (en) 2009-10-14 2014-05-21 Xenon Pharmaceuticals Inc. Synthetic methods for spiro-oxindole compounds
WO2011047173A2 (en) 2009-10-14 2011-04-21 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical compositions for oral administration
PE20121699A1 (es) 2010-02-26 2012-12-22 Xenon Pharmaceuticals Inc Composiciones farmaceuticas del compuesto espiro-oxindol para administracion topica
CN104350057A (zh) 2012-04-12 2015-02-11 泽农医药公司 用作治疗剂的螺-羟吲哚化合物的不对称合成
WO2014152229A2 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Celtaxsys, Inc. Inhibitors of leukotriene a4 hydrolase
WO2016127068A1 (en) 2015-02-05 2016-08-11 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Methods of treating postherpetic neuralgia with a topical formulation of a spiro-oxindole compound
WO2017218920A1 (en) 2016-06-16 2017-12-21 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Asymmetric synthesis of funapide
WO2018107167A1 (en) 2016-12-09 2018-06-14 Celtaxsys, Inc. Pendant amines and derivatives as inhibitors of leukotriene a4 hydrolase
JP7174700B2 (ja) 2016-12-09 2022-11-17 セルタクシー、エルエルシー ロイコトリエンａ４ヒドロラーゼの阻害剤としてのモノアミン及びモノアミン誘導体
WO2018107153A1 (en) 2016-12-09 2018-06-14 Celtaxsys, Inc. Inhibitors of leukotriene a4 hydrolase
HU231212B1 (hu) * 2018-04-16 2021-11-29 CHINOIN Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Zrt. Eljárás iloprost előállítására
RU2741848C1 (ru) * 2019-03-16 2021-01-29 Иванова Мария Ивановна Способ получения клатратных комплексов летучих веществ
CN117881648A (zh) * 2021-09-13 2024-04-12 富士胶片株式会社 双环烷烃化合物的包合物的制造方法

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS503362B1 (cs) * 1970-06-10 1975-02-04
AU476695B2 (en) * 1974-01-15 1975-07-17 Ono Pharmaceutical Co. Ltd Clathrate prostaglandins and compositions containing same
HU179141B (cs) * 1977-09-23 1982-08-28
DE2912409A1 (de) * 1978-03-31 1979-10-11 Ono Pharmaceutical Co 6,9-methano-pgi tief 2 -analoge
DE2845770A1 (de) * 1978-10-19 1980-04-30 Schering Ag Neue prostacyclin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE2950027A1 (de) * 1979-12-10 1981-06-11 Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin 9-chlor-prostaglandinderivate, verfahren zur herstellung und verwendung als arzneimittel
JPS56150039A (en) * 1980-04-22 1981-11-20 Sankyo Co Ltd Clathrate compound of prostacycline derivative
DE3126924A1 (de) * 1981-07-03 1983-01-20 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen 9-fluor-prostaglandinderivate, verfahren zur herstellung und verwendung als arzneimittel
JPS5818357A (ja) * 1981-07-28 1983-02-02 Ono Pharmaceut Co Ltd ６，９−メタノ−ｐｇｉ↓２及び６，９−メタノ−ｐｇｉ↓２類似化合物の安定化組成物及びその製造方法
JPS58116423A (ja) * 1981-12-28 1983-07-11 Sumitomo Chem Co Ltd メタノプロスタサイクリン製剤組成物
JPS58192821A (ja) * 1982-04-30 1983-11-10 Dainippon Pharmaceut Co Ltd 脳神経細胞の酸素欠乏性疾患の治療剤
JPS58216140A (ja) * 1982-05-28 1983-12-15 メイ・アンド・ベイカ−・リミテツド 新規なプロスタグランジン類似体
JPS59141536A (ja) * 1983-02-01 1984-08-14 Sumitomo Chem Co Ltd 新規ビシクロオクタン誘導体
DE3306123A1 (de) * 1983-02-18 1984-09-06 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
FR2547818B1 (fr) * 1983-05-24 1986-09-05 May & Baker Ltd Nouveaux analogues de prostaglandines, leur preparation, les compositions pharmaceutiques qui les contiennent et les intermediaires-cles pour les preparer
DE3405181A1 (de) * 1984-02-10 1985-08-22 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
EP0171992B1 (en) * 1984-08-09 1990-06-06 Mitsubishi Kasei Corporation Pharmaceuticals containing prostaglandin i2
JPS6144819A (ja) * 1984-08-09 1986-03-04 Sagami Chem Res Center プロスタグランジンｉ２類縁化合物を含有する循環改善作用を有する薬剤
US4757087A (en) * 1985-03-19 1988-07-12 Sankyo Company Limited Carbacyclin derivatives
DE3608088C2 (de) * 1986-03-07 1995-11-16 Schering Ag Pharmazeutische Präparate, enthaltend Cyclodextrinclathrate von Carbacyclinderivaten

Also Published As

Publication number Publication date
WO1987005294A1 (en) 1987-09-11
AU7160987A (en) 1987-09-28
IE870586L (en) 1987-09-07
NO173440C (no) 1993-12-15
JPH08193046A (ja) 1996-07-30
JP2634787B2 (ja) 1997-07-30
GB2199031A (en) 1988-06-29
IL81802A (en) 1991-07-18
IL81802A0 (en) 1987-10-20
FI874406A0 (fi) 1987-10-07
FI874406A (fi) 1987-10-07
NZ219508A (en) 1990-08-28
FI92388C (fi) 1994-11-10
HU198906B (en) 1989-12-28
EP0259468B1 (de) 1991-05-15
DE3770085D1 (de) 1991-06-20
NO173440B (no) 1993-09-06
ATA900787A (de) 1993-06-15
NO874632D0 (no) 1987-11-06
FI92388B (fi) 1994-07-29
DD258942A5 (de) 1988-08-10
ES2004543A6 (es) 1989-01-16
AU6988687A (en) 1987-09-10
AU609390B2 (en) 1991-05-02
SU1632371A3 (ru) 1991-02-28
AT397084B (de) 1994-01-25
GB2199031B (en) 1990-01-10
GB2189783A (en) 1987-11-04
JPH07107020B2 (ja) 1995-11-15
NO874632L (no) 1987-11-06
EP0259468A1 (de) 1988-03-16
CH672313A5 (cs) 1989-11-15
CS151187A2 (en) 1989-11-14
US4886788A (en) 1989-12-12
ZA871663B (en) 1987-08-28
GB8704982D0 (en) 1987-04-08
IE59760B1 (en) 1994-03-23
DE3790121D2 (en) 1988-03-10
DE3608088A1 (de) 1987-09-10
GR870363B (en) 1987-06-30
CA1309087C (en) 1992-10-20
JPS63502665A (ja) 1988-10-06
DE3608088C2 (de) 1995-11-16
GB8725695D0 (en) 1987-12-09
HUT45484A (en) 1988-07-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS270558B2 (en) Method of carbacycline derivatives' cyclodextrin's clathrates production
US4423067A (en) Carbacyclins, their preparation and use
US4567195A (en) Azaprostacyclins, their preparation and pharmaceutical use
CH635318A5 (fr) Analogues de la prostaglandine e(1) et compositions pharmaceutique les contenant.
US4552875A (en) Novel carbacyclinamides, their preparation and use as medicinal agents
US5010065A (en) Cyclodextrin clathrates of 5-cyanoprostacyclin derivatives and their use as pharmaceutical agents
US4497830A (en) Carbacyclins, their preparation and pharmacological use
HU191150B (en) Process for producing new prostacycline derivatives
US4971987A (en) New carbacycline, process for their production and their use as a drug
US4618626A (en) Novel carbacyclin esters, process for the preparation thereof, and their use as medicinal agents
JPS6248668B2 (cs)
JPS61502823A (ja) 新規カルバサイクリン、その製造方法及び該化合物の薬剤としての利用
JPH0123445B2 (cs)
US5053400A (en) Novel 9-substituted carbacyclin derivatives, processes for their preparation, and their use as medicinal agents
US5374654A (en) 9-substituted carbacyclin derivatives, processes for their preparation, and their use as medicinal agents
AU605127B2 (en) Carbacyclins
CS226440B2 (en) Method of preparing 7-oxoprostacycline derivatives
JPH01502750A (ja) ６―オキソプロスタグランジン―ｅ―誘導体、その製造法およびその医薬用途
JP2820504B2 (ja) イソカルバサイクリン誘導体
DK169432B1 (da) Cyklodextrinclathrater af carbacyklinderivater
US5190973A (en) 20-alkyl-7-oxoprostacyclin derivatives useful as pharmaceuticals
IE58007B1 (en) Novel carbacyclins,processes for their production and their use as medicinal agents
JPH0780866B2 (ja) ７‐オキソプロスタサイクリン誘導体及びその製法

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20020306