PT97067A - Processo para a preparacao de beta-ciclodextrino-clatratos de 9-cloro-prostaglandinas e de composicoes framaceuticas que os contem - Google Patents
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Description
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Descrição referente â patente de invenção de SCHERING AKTIENGESEL LSCHAFT, alemã, industrial e comercial, com sede em Berlim e Bergkamen (endereço postal: 170-178 Mullerstrasse, Berlim 65), República Federal Alemã, (inventores: Dr. Bernd Buchimann, Dr. Werner Skuballa e Prof. Helmut Vorbruggen, residentes na República Federal Alemã), para "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE /3 -Cl CLODEXTRINO-CLATRATOS DE 9-CLORO -PROSTAGLANDINAS E DE COMPOSIÇÕE S FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM" descrição O objectivo da presente invenção sao P -ciclo-dextrina-clatratos de análogos de 9-cloro-prostaglandina é com-' posições'farmacêuticas que os contêm.
Os análogos de 9-cloro- ou 9-fluor-prostaglan-dinas são importantes substâncias activas farmacológicas cuja preparação e utilização estão descritas nas Especificações DE-OS 3 724 189, 3 724 190 e EP 299 914. Estas substâncias, relativamente âs correspondentes prostaglandinas naturais, para um espec tro de acção semelhante, possuem uma especificidade substancialmente melhorada e sobretudo uma acção consideravelmente mais lon ga. \ No Pedido de Patente Europeia EP 299 914 des- ^ crevem-se muito genericamente clatratos de ciclodextrina de 9-ha 1 r irrnanK.^zsjssaiBs; _fw~T»r^.r r^r^^-TT.—:Γ' 1..... : -'^ ,-y· logenoprostaglandinas de formula
Nem nos exemplos/ nem especialmente na Memória Descritiva são mencionadas em particular ciclodextrinas das pros taglandinas referidas.
Descobriu-se agora que os compostos de inclusão de 9-cloro- Δ4- ou 3-oxa-A5-prostaglandinas com P-ciclodex trina são especialmente apropriados para composições galénicas.
A invenção refere-se a clatratos de ciclodex-trina de 9-cloro-prostaglandinas de formula I
Cl
na qual Z representa os radicais
COOH ou
XN-a/^O^COOH 2 c
e R representa os radicais íK/xy ou
Para a preparação dos clatratos de acordo com a invenção os compostos de fórmula geral I ou são dissolvidos num ãlcool farmacologicamente aceitável, de preferência etanol, e são adicionados a soluções aquosas de P-ciclodextrina a 60°C, ou são agitados directamente numa suspensão aquosa com a p-ciclo dextrina, durante vários dias a 29°C. De acordo com a primeira variante do método os clatratos obtidos separam-se em forma cris talina por arrefecimento. Estes clatratos podem ser isolados por filtração e secagem na forma de cristais sólidos soltos.
Os clatratos preparados de harmonia com a presente invenção representam importantes fãrmacos.
Os clatratos de acordo com a invenção evidenci am um efeito citoprotector e de cura de ulceras, inibem a secreção de suco gástrico e por conseguinte actuam contra as consequências indesejáveis de inibidores de inflamação não esteroides Além disso têm também uma acção citoprotectora no fígado, nos rins e no pâncreas.
Alguns dos clatratos de acordo com a invenção promovem a irrigação sanguínea dos rins e da pele, podendo aqueles clatratos que promovem especialmente a irrigação sanguínea da pele ser utilizados, por exemplo, para a cura de lesões da pe le.
Alguns dos clatratos têm uma acção hipotensora sanguínea, reguladora no caso de perturbações do ritmo cardíaco e inibem a agregação das plaquetas sanguíneas com as possibilida des de aplicação que podem daí advir, como por exemplo em doenças coronárias e infartes cardíacos. Os novos clatratos podem também , ser utilizados em combinação por exemplo com P -bloqueadores, diu * réticos, inibidores de fosfodiesterases, antagonistas de cálcio, 3 X ϋ Wí<Ki7.7Vt£íi» iíiiHi-'·
^s, rrr ΖΓΓίϋίίϋη^ n"1 ,,ι^4 antagonistas de tromboxano, inibidores de tromboxano-sintetase e deciclooxigenase, substâncias que inibem a coagulação sanguínea, como também fibrinolíticos, antagonistas de leucotrieno, inibido res de leucotrieno-sintetase e antigastagêneos.
Alguns dos clatratos de acordo com a invenção são excepcionalmente apropriados para o tratamento de rinite ale rgica e vasomotora visto que causam uma rápida desintumescência da mucosa nasal.
Alguns dos clatratos de acordo com a invenção prestam-se alem disso, após aplicação entérica ou parentirica, para induzir uma menstruação ou para interromper uma gravidez.
Os clatratos de acordo com a invenção podem ser utilizados em formulações galênicas líquidas ou solidas, podendo aquelas formulações ser administradas por vias entérica, parentérica, vaginal ou rectal.
Para a preparação de comprimidos o clatrato de prostaglandina- P-ciclodextrina ê misturado com substâncias veiculares e substâncias auxiliares, como por exemplo lactose, fêcu la de milho, polivinilpirrolidona e estearato de magnésio.
Para a preparação de soluções para utilização entérica e parentérica as soluções aquosas de clatratos de β -ci clodextrina são liofilizadas conjuntamente com lactose. Em segui da os liofilizados podem ser levados à concentração pretendida com soro fisiolõgico. A invenção compreende pois composições farmacêuticas e formulações que contêm como substância activa um β-ci clodextrina-clatrato de um análogo de 9-cloro-prostaglandina. A invenção será elucidada pormenorizadamente através dos exemplos seguintes, sem que deste modo se estabeleça qualquer limitação: EXEMPLO 1 A uma solução de 2,14 g de β -ciclodextrina em 14,5 ml de água adicionam-se gota a gota a 60°c uma solução de 76 mg de ácido (4Z,13E)-(9R,llR,15R)-9-cloro-ll,15-dihidroxi-16, . 16-dimetil-5,13-prostadienoico em 1,0 ml de étanol, agita-se du-] as horas a 60°c e depois deixa-se arrefecer. Passadas 20 horas 4
Claims (2)
- d? d** filtra-se para remover os cristais que se lavam com 9,8 ml de uma mistura ãgua/etanol na proporção 1:1 e secam-se a 40°C duran te 6 horas a 0,1 Torr com pentõxido de fósforo. Obtêm-se 1,31 g de cristais soltos do clatrato de f-ciclodextrina do análogo de 9-cloro-prostaglandina referido acima. O teor de análogo de 9-cloro-prostaglandina no clatrato Ó determinado por titulação ãcido-base e ascende a 5,0% EXEMPLO
- 2 Uma mistura de 21,6 g de p-ciclodextrina e 900 mg de ácido (5Z,13E)-(9R,11R,15S)-9-cloro-15-ciclohexil-ll, 15-dihidroxi-3-oxa-16,17,18,-19,20-pentanor-5,13-prostadienoico em 186 ml de água ê agitado a 22°C durante 6 dias. Filtra-se para isolar os cristais e lavam-se estes com 15 ml de uma mistura âgua/etanol na proporção 1:1, repetidamente. Em seguida secam-se 30 minutos a 22°C a 0,02 Torr com pentõxido de fósforo. Obtêm-se 17,1 g de cristais soltos do clatrato de -ciclodextrina do análogo de 9-cloro-prostaglandina referido acima. O teor de análogo de 9-cloro-prostaglandina no clatrato ê determinado por titulação ãcido-base e ascende a 4,5% REIVINDICAÇÕES - Ia - Processo para a preparação de f -ciclo-dextri-no-clatratos de 9-cloro-prostaglandinas de fórmula I ClR OH - 5 - na qual Z representa os radicais COOHCOOH e R2 representa os radicais caracterizado por se dissolverem as prostaglandinas num álcool farmacologicamente aceitável, de preferência etanol, e se adicio narem a solução aquosa dê f -ciclodextri na 60°C, ou se agitarem directamente numa suspensão aquosa com a ^-ciclodextrina durante vários dias a 29°C, se fazer cristalizar os clatratos por arrefe cimento e se isolarem por filtração e secagem. - 2a - Processo para a preparação de composições farmacêuticas caracterizado por se incorporar como ingrediente acti vo um |3-ciclodextrino-clatrato de 9-cloro-prostaglandina, quando preparado pelo processo.da reivindicação 1, em combinação com sub stâncias auxiliares e substâncias veiculares correntes. A requerente reivindica a prioridade do pedido de patente alemão apresentado em 16 de Março de 1990, sob ο N9 P 40 08 925.8. Lisboa, 18 de Março de 19916
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