JPS62501561A

JPS62501561A - ９−ハロゲンプロスタグランジン−クラスレイト及びその医薬品としての使用

Info

Publication number: JPS62501561A
Application number: JP61501032A
Authority: JP
Inventors: ラーデユヒエル，ベルント; スクバラ，ヴエルナー; ローゲ，オラフ; タツク，ヨハン‐ヴイルヘルム
Original assignee: シエ−リング　アクチエンゲゼルシヤフト
Priority date: 1985-02-04
Filing date: 1986-02-04
Publication date: 1987-06-25
Also published as: US5047525A; EP0243369B1; ATE73660T1; DE3684461D1; WO1986004504A1; EP0243369A1; DE3504044A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】９−ハロゲンゾロスタブランジン−クラスレイト及びその医薬品としての使用本発明の課題（、Ｉ：９−ハロｒンゾロスタグランジン類似物質のシクロデキストリン−クラスレイト及び該化合物を含有する薬剤に関する。

９−クロル−又は９−フルオルプロスタグランジン類似物質は薬理学的及び医学的に重要な作用物質であり、その製造及び使用は西ドイツ国特許公開第２９５００２７号及び同第３１２６９２４号公報中に記載されて因る。該物質は相応する天然のプラスタグランジンに対して類似の作用スペクトルにおいて著しく改良された特異性及び特に著しく長い作用を有する。

前記公開公報中に記載した９−クロル−もしくは９−フルオルプロスタグランジンはしばしば結晶として存在せず、こ：ｎＫよ〕該物質の医薬への使用は限定される。更に、限定された水溶性及び溶解速度を有する。

９−クロル−及び９−フルオルプロスタグランジンのシクロデキストリンとの抱接化合物は前記欠点を有さな騒ということが見い出された、すなわち、その水溶性は改良され、溶解速度は上昇し、抱接化合物は結晶の形で存在する。更に、その安定性は例えば熱、光及び酸素に対して高められ、そのガーレン式製剤（溶剤又は錠剤の製造）が容易になる。

本発明は一般式■ 〔式中、Ｒ１は水素原子又は炭素原子数１０までの直鎖又は分枝鎖アルキル基を表わし、Ｒ２はアルキル基、シクロアルキル基又は場合により置換されていてよいフェニル基を表わし、ＡとＢは一緒になって直接結合を表わすか、又はＡは炭素原子数１０′！での直鎖又は分枝鎖アルキレン基を表わし、かつＢは酸素原子、直接結合又は−〇二〇−結合を表わし、かつＸは塩素又は弗素原子を表わす〕のプロスタグランジンのシクロデキストリン−クラスレイトに関する。

直鎖又は分枝鎖アルキル基Ｒ１としては例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソグチル、ｅ−グチル、ｔ−グチル、ペンチル、ヘキシル、デシルを挙げることができる。

アルキル基Ｒ２としては直鎖及び分枝鎖飽和及び不飽和アルキル基、有利に飽和アルキル基を挙げることができる。例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、インブテニル、オクチル又は１．１−ジメチルペンチルを挙げることができる。

シクロアルキル基Ｒ２は炭素原子数３〜１０、有利に５〜６を環中に有する。例えば、シクロプロピル、シクロジチル、シクロペンチル、シクロアキルヲ挙げることができろ。

フェニル基Ｒ２は場合によりハロゲン、Ｃ□〜４−アルコキシ、Ｃ１−４−アルキル、トリフルオルメチル又はハロダン置換Ｃ工〜４−アルキルにより置換さ九でぃてよい。

アルキレン基Ａとしては直鎖又は分枝鎖飽和及び不飽和アルキレン基、有利には炭素原子数１０’Ｅでを有する飽和アルキレン基を挙げることができる。例えばメチレン、エチレン、ジメチルメチレン、エチルエチレン、トリメチレン、テトラメチレンを挙げることができる。

Ｒ２、Ａ及びＢは１６位が１つ又は２つのアルキル基、例えばメチル又はエチル、有利にメチルにより置換されているように選択することができる。

本発明によるクラスレイトの製造のためには、一般式Ｉの化合物を薬理学的に認容性のアルコール、有利にエタノール中に溶かし、α−１β−又はｒ−シクロデキストリン、有利にβ−シクロデキストリンの水溶液に６０℃で添加する。冷却後、相応するクラスレイトが晶出し、吸引濾過及び乾燥により自由に流れる固体結晶として単離することができる。

本発明により製造されたクラスレイトは重要な医薬品である。該化合物は強く胃酸分泌抑制に作用し、胃粘膜を種々の有害な影響、例えばエタノール、塩酸、熱湯及びストレス並びに例えばアスピリン又はインド′＼メタシンのような消炎物質に対して保護する。

本発明によるクラスレイトのいくつかは、鼻粘膜の腫脹の迅速なひきに作用するので、アレルヤー性及び血管運動神経性鼻炎の治療に著しく好適である。

本発明によるクラスレイトのいくつかは経口又は非経口投与により月経をひきおこすか、又は妊娠全中絶するために好適である。

更に、哺乳動物、例えば兎、牛、馬及び豚の雌の性周期を同期化するためにも好適である。更に、診断学的又は臨床的処置のための準備としての頚管拡張のためにも好適である。

本発明によるクラスレイトは液体又は固体ガーレン式製剤中に使用することができ、この際該製剤は経口、非経口、膣又は直腸で投与することができる。

錠剤の製造のためにはプロスタグランジン−シクロデキストリン−クラスレイトを担体物質及び助剤、例えば乳糖、トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン及びステアリン酸マグネシウムと混合する。

経口及び非経口適用のための溶液の製造のためには水性シクロデキストリン−フレスレイト溶液を乳糖と共に凍結乾燥する。引き続き、該凍結乾燥物質を生理食塩水で所望の濃度にする。

従って、本発明は作用物質として９−クロル−又は９−フルオル−グロスタグランジン類似物質のシクロデキストリン−クラスレイトを含有する医薬組成物及び調剤形を包含する。

次に、実施例につき本発明を詳説する：例　１水３５ｍ１中にβ−シクロデキストリン４．９０　ｇを８０°Ｃで溶かし、６０ ℃に冷却し、エタノール２．６ｍＡ！中の（５ｚ、１３Ｋ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロル−１１，１５−ジヒドロキシ−１６，１６−シメチルー５，１６−プロスタジエン酸１７５ｍ９の溶液を１５分かげて滴加した。更に、６０℃で１６５時間攪拌し、次いで攪拌下に１夜冷却する。析出した固体を濾別し、水−エタノール（１：１）からの混合物２５ｍ１で洗浄し、４０°Ｃ及び０− ｌｍｍＨｇで６時間五酸化焼土で乾燥させる。自由に流動する前記９−クロル− プロスタグランジン類似物質のβ−シクロデキストリン−クラスレイト２．８８．９を含有する。

クラスレイト中の９−クロル−プロスタグランジン類似物質の含量は高圧液体クロマトグラフィーにより測定し、５．２チであった。

例　２水８．７５ｍ１中のβ−シクロデキストリン１．２２５．９の溶液に６０℃でエタノールＱ、６ｍｌ中の（５Ｚ１１３Ｆ：）−（９Ｒ，ＩＩＲ，１５Ｒ）−９− フルオル−１１゜１５−ジヒドロキシ−１６−フニノキシー１７．１８゜１９．２０−テトラツルー５，１３−プロスタジエン酸４２ｍｇの溶液を滴加し、６０ ℃で２時間攪拌し、次いで冷却する。２４時間後、結晶を吸引濾過し、水／エタノール（１：１）６＋＋ｌで後洗浄し、４０°Ｃで０．１朋Ｈｇで６時間五酸化焼土で乾燥させる。自由に流動性の前記９−フルオルゾロスタグランソン類似物質のβ−シクロデキストリン−クラスレイトの結晶０．６８Ｉが得ら九る。

クラスレイト中の９−フルオル−プロスタグランジン類似物質の含量を高圧液体クロマトグラフィーにより測定し、これは５．１チであった。

例１及び２に記載されていると同様にして次の類似物質のβ−シクロデキストリン−クラスレイトが製造される：（５Ｚ’、１３Ｆ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロル−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−フエツキシー１７，１８．ｉ９．２０−テトラツルー５゜１３−プロスタジエン酸、（５Ｚ、１３１−（９Ｒ，ＩＩＲ，１５Ｒ）−９−フルオル−１１，１５−ジヒドロキシ−１６，１６−シンチルー＼５，１３−プロスタジエン酸、（５Ｚ、１３Ｅ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロル−１１，１５−ジヒドロキシ− １＋５．１６゜２０−トリメチル−１８，１８，１９，１９−テトラテヒトロー５　、　ｉ　３−７′１′ロスタジエン酸。

例　６（５ｚ、１３Ｅ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロル−１１，１５−ジヒドロキシ−１６，１６−シメチルー５，１３−プロスタジエン酸のβ−シクロデキストリン−クラスレイト（作用物賃金ｆ　：　３．５％）を少量宛乳糖と共にこすり、かつポリビニルピロリドン２５０００及びトウモロコシデンプンを添加する。

該混合物を蒸留水（２回蒸留）と共に造粒し、篩過しかつ乾燥させる。ステアリン酸マグネシウムを添加混合し、得られた打錠用混合物を好適な打錠機で直径６１：Ｌｍの錠剤に圧縮する。

錠剤の組成： β−シクロデキストリン−クラスレイト（前記＞　２．８６７１９乳糖　５０．４４ｍ９トウモロコシデンプン　２４゜００ｍ９ポリビニルピロリドン２５０００　’　２．４０ｍ９ステアリン酸マグネシウム　ｏ、３ａｍｙ８０．００ｍ９（５Ｚ、１３Ｋ）−（−９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロル−１１，１５−ジヒドロキシ−１６、１６−シメチルー５，１３−プロスタジエン酸１００μｇを含有する８０ｍ９の定斉１が得られる。

例　４（５Ｚ、１３Ｋ）−（９Ｒ，Ｉ　１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロル−１１，１５−ジヒドロキシ−１６，１（５−ジメチル−５，１６−プロスタジエン酸のβ−シクロ−を介してマルチバイアル瓶中に濾過し、−２０°Ｃで凍結する。引き続き真空下に２４時間凍結乾燥する。

１単位の組成： β−シクロデキストリン−クラスレイト（前記）　１゜９４ｍノ乳糖　１ｏ、ｏｏｒｎｙ蒸留水（２回蒸留）　全２０００．００１１９このようにしてマルチバイアル瓶あた！０　（５Ｚ　。

１３ｇ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロル−１１，１５−ジヒドロキシ −１６，１６−シンチルー５．１３−プロスタジエン酸１００μ１．全含有する調剤形が得られる。

国際調査報告

Claims

【特許請求の範囲】

１．作用成分として、一般式Ｉ ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ１は水素原子又は炭素原子数１０までの直鎖又は分枝鎖アルキル基を表わし、Ｒ２はアルキル基、シクロアルキル基又は場合により置換されていてよいフェニル基を表わし、ＡとＢは一緒になって直接結合を表わすか、又はＡは炭素原子数１０までの直鎖又は分枝鎖アルキレン基を表わし、かつＢは酸素原子、直接結合又は−Ｃ≡Ｃ−結合を表わし、かつＸは塩素又は弗素原子を表わす〕のプロスタグランジンのシクロデキストリンークラスレィトを薬学的に認容性の担体物質及び助剤と共に含有することを特徴とする医薬組成物。
２．（５Ｚ，１３Ｅ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロル−１１，１５− ジヒドロキシ−１６，１６−ジメチル−５，１３−プロスタジエン酸−β−シクロデキストリン−クラスレィトを含有することを特徴とする請求の範囲第１項記載の組成物。
３．（５Ｚ，１３Ｅ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−フルオル−１１，１５ −ジヒドロキシ−１６−フェノキシ−１７，１８，１９，２０−テトラノルー− ５，１３−プロスタジエン酸−β−シクロデキストリン−クラスレイトを含有することを特徴とする請求の範囲第１項記載の組成物。
４．（５Ｚ，１３Ｅ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロル−１１，１５− ジヒドロキシ−１６−フェノキシ−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５，１３−プロスタジエン酸−β−シクロデキストリン−クラスレイトを含有することを特徴とする請求の範囲第１項記載の組成物。
５．（５Ｚ，１３Ｅ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−フルオルー１１，１５ −ジヒドロキシ−１６，１６−ジメチル−５，１３−プロスタジエン酸−β−シクロデキストリン−クラスレィトを含有することを特徴とする請求の範囲第１項記載の組成物。
６．（５Ｚ，１３Ｅ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロルー１１，１５− ジヒドロキシ−１６，１６，２０−トリメチル−１８，１８，１９，１９−テトラデヒドロ−５，１３−プロスタジエン酸−β−シクロデキストリン−クラスレィトを含有することを特徴とする請求の範囲第１項記載の組成物。
７．シクロデキストリン／一般式Ｉのプロスタグランジンのモル比は１〜２５：１であることを特徴とする請求の範囲第１項記載のシクロデキストリンクラスレィト。
８．モル比が３〜１５：１であることを特徴とする請求の範囲第７項記載のシクロデキストリンクラスレィト。