JPS59190964A - 新規なプロスタグランジンｄ類似化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なプロスタグランジンＤ類似化合物、その
製造方法及びそれらを含有する抗肺埠１剤に関する。

プロスタグランジンは次の構造をもつブロスタン酸の誘
導体である。

種々のタイプのプロスタグランジンが知られており、そ
のタイプは脂環式環の構造と置換基に依存する。例えば
、プロスタグランジンＦ　（ＰＧＦ）、Ｅ　（ＰＧＥ　
’）及びＤ（ＰＧ］））の脂Ｎ式環はそれぞれ次の構造
をもつ。

（ＰＧＦ）　　　　（ＰＧＥ）　　　　　　　（ＰＧＤ
）前記の構造式中もしくは本明細書中の仙の構造式中の
点線は、一般的に望められている命名法の規則に従い、
それについている基が環平面のうしろ側すなわちα−配
置であり、太線−１はそれについている基が環平面の前
側すなわちβ−６２，置であり、波線へ〜はそれ１ｍつ
いている某がα−マタハβ−配装、またはそれらの混合
物であることを示す。

それらの化合物は脂環式環の８位と１２位についている
側鎖上の二重結合の位智によって副分類される。ＰＣ−
１化合物はＣｌ３−０１４　　間にトランス二重結合（
トランス−Δ　）をもちＰＣ，−２化合物はＣ５−Ｃ６
間に３ご二重結合とＣ１３−Ｃ１４間にと２／ヱニ重結
合（乙４−Δ、トランス−Δ　）をもっている。例えば
、プロスタグランジンＤ、（ＰＧＤ□）及びプロスタグ
ランジンＤ　（ＰＧＤ２）は、それぞれ次の構造式で示
される。

ＯＨ（＋３＋ 及び ＯＨ ＯＨ 中にプロスタグランジンの脂玲式十すＩの１２位につい
ている脂環族基から１つまたはそれ」）上のメチレン基
が除去されたと大、その化合物は、有機化合物命名法の
一般則に従ってツループロスタグランジンとして知られ
ており、除去されたメチレン基の数は「ツルー１の接頭
語の帥にジーあるいはトリー等をつけて示されろ。

プロスタグランジンは一般に阜狸的件有を有する。例え
ばそれらは、平滑筋の収縮を刺激する作用、血圧降下作
用、利尿作用、気管支拡張作用、脂肪分解阻害作用、血
小板凝集抑制作用、胃酸分泌抑制作用を有する。したが
って萬血圧症、血栓症、喘息及び胃腸の渭舅易の治療、
妊娠呻乳動物の分娩誘発及び中絶、動脈硬化の予防、ま
た利尿剤として有効である。それらは動物体内の生体内
へ（１４） プロスタグランジンを分泌する各組費、中にごく微量存
在する脂溶性物質である。

本発明者らは、「天然」のプロスタグランジンの薬理作
用を有するか、またはそれらの性質のひとつまたはそれ
以上の性質で、より修い活性を有するか、あるいは「天
然」のプロスタグランジンには全（見られないような性
質を有する新規な化合物を見い出すため、幅広い研究を
行った結果、ＰＧＤ　　及びＰ（１，Ｄ　２の脂環式環
の８位についている側鎖が、カルボキシル基を有さない
、単なるアルキル基またはアルケニル基で置換された化
合物（２−デカルボキシ−ＰＧＤ　預金化合物）、及び
それらの化合物の９位についている水酸基が脱水されＣ
０−Ｃ，。間に二重結合が導入された化合物（２−デカ
ルボキシ−９−デオキシ−Δ−ＰＧＤ類似化合物）、さ
らには２−デカルボキシ−９−デオキシ−Δ−ＰＧＤ　
類似化合物の１５位についている水酸基が脱水されＣ−
Ｃ間と０１４−Ｃ１５２１３ 間に二重結合が導入された化合物（２−デカルボキシ−
２１５−ジデオキシ−Δ、Δ　、Δ　−ＰＧＤ類似化合
物違ヨ、［天然１のプロスタグランジンが有する整理的
性質は有さないか、または非常に弱いのに反して、抗Ｊ
ｊ４ｊ　Ｊ（Ｊ作用が驚くほど強いことを見い出し本発
明を完ｒ、Ｖ　した。

従来よりＰ　Ｃｘ　Ｄ　＠ｌ＋似化金化合物する出願は
いくつかなされている（例えばか昭５２”−４２８５６
号明細書参照のこと）。しかしながら、本発明の主題で
ある２−デカルボキシ−ＰＧＤ類似化合物は、今まで全
く腎られなかったものであり、かつ従来技術からは予想
もされない新規な誘導体である。

さらに重要なことは、これらの本発明化合物は、公知の
Ｐ（１，Ｄ誘導体には全＜−５い出されなかった新規な
作用、すｔ【わち抗肺倶作用を有している点にある。前
記の公開明細書では、一般のプロスタグランジンに知ら
れていた薬理的性質を学に述べるにとどまり、抗１１ｔ
ｉ１　（＠作用に着目した出願は皆無である。

従って、本発明は新規なＰＧＤ類似類似金化合物びそれ
らの製造方法、及びそれらの化合物を有効成分として含
有する抗腫瘍剤に関するものである。

すなわち、本発明は、一般式 〔式中、〔Ａ〕は、式 Ｈ （Ｉｔ）　　　　　　（ＩＩＤ　　　　　　　　（ＩＶ
）わし、Ｃ１３−Ｃ工。−Ｃ１，は、 ｍ　　［Ａ］が式（ＩＩ）または（＠で示される基を表
わす場合には、式 （ で示される基を表わし、 （＋ｉ　　［Ａ］が式（ＩＶ）で示される基を表わす場
合には、式 で示される基を表わし、 Ｒは炭素数１〜１２の直使またけ分枝鎖アルキル基を表
わし、Ｒは昨結合もしくは炭素数１〜５の直＠または分
枝鎖アルキレン基を表わし、Ｒ２は炭素数１〜８の直鎖
市たけ分枝鎖アルキル基、置換されていないかまたは少
なくともひとつの炭素数１〜８の直鎖または分枝鎖アル
キル基で置換されている炭素数４〜７のシクロアルキル
基あるいは、置換されていｔ「いかまたは少なくともひ
とつのハロゲン原子、トリフルオロメチル基または炭素
数１〜４の直鎖または分枝鎖アルキル基で置換されてい
るフェニル基またはフェノキシ基を表わし、式（ＩＩＩ
及び式（Ｍにおいて、Ｃ９−Ｃ１６間の二重結合は２を
表わし、式（Ｖ）においてＣ−Ｃ間の二重結合はＥを表
わ。

１３　　１４ し、式Ｍにおいて０１゜−Ｃ１３間及びＣ１４−Ｃ１５
ｌ′ｉ１１の二重結合はそれぞれ独立したもので１あっ
て、Ｅ、Ｚまたはそれらの混合物（すなわちＥＺ）を表
わす。ただしＲか単結合を表わす場合、Ｒ２は置換また
は無置換のフェノキシ基を表わさないものとする。〕 で示されるＰＧＤ類似化合物、及びそれらのシフロブキ
ス）　ＩＪン包接化合物、及びそれらの製造方法、さら
にそねらの化合物を有効成分として含有する抗腫瘍剤に
関する。

従って、本発明化合物としては、一般式（式中、すべて
の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される２−デ
カルボキシ−ＰＣＴＤｇイ以化合物、及び一般式 ％式％ （式中、すべての−１４号は前Ｍｌ’Ｆど巨１じ解昧を
表わす。）で示さｆ′１．る２−デカルポギシー９−デ
オキシ−Δ９−ＰＧＤ　手自供化合物、さらに一般式（
式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。） で示さねる２−デカルボキシ−９，１５−ジデオキシ−
Δ、Δ　、Δ　−ＰＧＤ’！ｆｌ似化合物が含重化合物
一般式（１）で示される化合物にはいくつかの不斉炭素
が存在する。イ々１１えげ、一般式（ＩＣ）で示されろ
化合物にし１．４個の不斉戻諌（すなわち、８位、９位
、１２位及び１５位の１髪素原子）が存在し、一般式（
Ｔｂ）で示される化合物では、８位、１２位及び１５位
の炭素原子が不斉炭素で）、す、さらに一般式（ＩＣ）
で示される化合物では、８位のそれが不斉炭素である。

さらにＲ，Ｒ１及びＲ２が表わす種々の置換基のアルキ
ル部分が分枝鎖である場合には、他の不斉炭素が生じろ
可能性がある。

しかしながら、本発明の一般式（１）で示されろ化合物
は、不斉炭素によって生じる各々の異性体及びそれらの
混合物をも含有するものである。

一般式（１）において、Ｒが表わす炭素数１〜１２のア
ルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル
、はブチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル１．ノニル
、テシル、ウンデシル、ト９デシル基及びそれらの異性
体が挙げられ、好ましい）ｔ　ｋＴ−炭素′Ｐ／４〜Ｂ
の直鎖または分枝鎖アルキル基である。

一般式（Ｉ）において、Ｒが表わす炭素数１〜５のアル
キレン基としては、メチレン、エチレン、トリメチレン
、テトラメチレン、はンタメチレン基及びそれらの異性
体が挙げられ、好ましいＲ１は単結合またはメチレンま
たはエチレン基である。

一般式（■）において、Ｒが表わす炭素数１〜８のアル
キル基としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、
はブチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル其及びそれら
の醒Ｙ■一体が誉げられ、好ましくは無置換であるかあ
るいけ１個または２個のメチルまたはエチル＄、ｆ置換
されたブチル、破ンチル、ヘキシル基である。

一般式（１）において、Ｒが表わす置換または無置換の
シクロアルキル九としては、シクロブチル、シクロはブ
チル、シクロヘキシル、シクロヘブチル基及びひとつま
たはそれ以上のメチル、エチル、プロピル、ブチル、Ｒ
ブチル、ヘキシル、ヘプチルまたはオクチル基で置換さ
れたシクロブチル、シクロＲンチル、シクロヘキシル、
シクロヘブチル基が挙げられ、好ましくは、無置換であ
るかあるいは１個のメチル、エチル、プロピルまたはブ
チル基で置換されたシクロブチル、シクロＲンチルまた
はシクロヘキシル基である。

一般式（１）において、Ｒが表わす置換または無置換の
フェニルまたはフェノキシ基としては、フェニル、フェ
ノキシ基及びひとつまたはそれ以上のフッ素原子、塩素
原子、トリフルオロメチル基、メチル、エチル、プロピ
ルまたはブチル基で置換されたフェニルまたはフェノキ
シ基が挙げられ、好ましくは、蕪置換であるがあるいは
１個の塩素原子、トリフルオロメチル基、メチル遅また
はエチル基で置換されたフェニルまたはフェノキシ基で
ある。

一般式（１）において、好ましいＲ１−Ｒ２どしては、
ブチル、はメチル、１−メチルはメチル、２−メチルヘ
プチル、ろ−メチルヘプチル、１，１−ジメチルインチ
ル、１−エチルインチル、２−エチルインチル、ヘキシ
ル、１−メチルヘキシル、２−メチルヘキシル、１−エ
チルヘキシル、２−エチルヘキシル、ヘプチル、２−メ
チルヘプチル、２−エチルへブチル、シクロブチル、１
−ブロールシクロブチル、１−ブチルシクロブチル、ろ
−エチルシクロブチル、３−プロピルシクロブチル、シ
クロはメチル、シクロジンチルメチル、２−シクロはメ
チルエチル、６−エチルシクロはメチル、６−プロピル
シクロインチル、ｖ−−ｉチルシクロインチル、シクロ
ヘキシル、シクロヘキシルメチル、２−シクロヘキシル
エチル、４−メチルシクロヘキシル、４−エチルシクロ
ヘキシル、４−プロピルシクロヘキシル、４−ブチルシ
クロヘキシル、咬ンジル、２−フェニルエチル、４−メ
チルはメシル、４−エチルインジル、フェノキシメチル
、２−フェノキシエチル、３−クロロフェノキシメチル
、４−クロロフェノキシメチル、３−トリフルオロメチ
ルフェノキシメチル、４−トリフルオロメチルフェノキ
シメチル、４−メチルフェノキシメチル、４−エチルフ
Ｊ−ツキジメチルが左げられろ。

さらに一般式（１）において、好ましいＸけシス−ビニ
レン基であり、また一般式（Ｔ）においテ、Ｃ１３−Ｃ
１３−Ｃ１５が式（■で示される基を表わす場合には、
１５位の炭素原子についている水酸基の好ましい配置は
α−配置である。

不発甲に従えば、すべての記号が前記と同じ音吐を表わ
す一般式（ｌＣ）で示されろＰＧＤ″＠（Ｉ’ｌ化合物
は、すべての記号が前記と同じ意味を表わす一般式（Ｉ
ａ）または（Ｉｈ）で示されるＰＧＤ類似化合物、ある
いけ一般式 （式中、Ｒは置換されていブ「いかまたは少なくとも１
個のアルキル基で置換されているテトラヒＰロピランー
２−イル基またはテトラヒトゝロフランー２−イル基す
るいは１−エトキシエチル基、好ましくはテトラヒト９
０ビラン−２−イル基を表わし、その他のＰ号は前記と
同じ音吐を表わす。） で示される化合物を不活性有様溶媒、例えば塩化メチレ
ン、クロロホルム、四塩化炭素、ジエチルエーテル、Ｎ
、Ｎ−ジメチルホルム了ミド９、テトラヒト９０フラン
、またはそれらの２以上の混合溶媒中、酸の水溶液、例
えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸の如き無様酔また
は酢酸、プロピオン酸、シュウ酸の如キ有機酸の水溶液
を用いて、溶液の還流温度で反応させろことにより製造
される。好適には、テトラヒドロフラン中、１規定塩酸
を用いて還流させることにより製造される。また一般式
（ＩＣ）または（Ｉｂ）で示される化合物から一般式（
ＩＣ）で示さハる化合物を製造する場合には、適半な有
機溶媒、例えば塩化メチレン中、トリエチルアミンのよ
うな塩基の存在下、アルキルスルホニルクロライド″マ
たはアリールスルホニルクロライビ、例えばメシルクロ
ライドまたはトシルクロライドを用いて、−３０℃〜θ
℃のようなイ１（温で反応させることによっても行なう
ことができろ。

すべての記号が前記と同じ意味を表わＩ−一般式（Ｉａ
）及び（Ｉｈ）で示されるＰＧＤ類似化合物は、それぞ
れ一般式■及び（■）で示されろ化合物を酸性条件下で
加水分解することにより製造されろ。

この反応は、 （１）　　酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、ρ−トルエ
ンスルホン酸の如き有機酸の水溶液ヌは塩酸、硫酸、リ
ン酸の如き無機酸の水溶液中、好適には水と混和しうる
有機溶媒、例えばメタノール又はエタノールの如き低級
アルカノール（好ましくはメタノール）、又は１，２−
ジメトキシエタン、ジオキサンもしくはテトラヒドロフ
ランの如きエーテル（好ましくはテトラヒドロフラン）
の存在下に室温から７５℃の温度（好ましくは４５℃以
下の温度）で、又は （２）　　メタノール又はエタノールの如き無水低級ア
ルカノール中ｐ−トルエンスルホン管又はトリフルオロ
酢酸の如き有機酸の存在下１０〜４５℃の温度で行なわ
れる。加水分解は、好ましくは希塩酸及びテトラヒドロ
フランの混合液、希塩酸及びメタノールの混合液、酢酸
、水及びテトラヒドロフランの混合液、リン酸、水及び
テトラヒドロフランの滑合液、又はｐ−１ルエンスルホ
ン酸及ヒ無水メタノールの混合液を用いて行なわれる。

一般式ｍで示きれろＰ　（Ｊｒ　Ｄ判ｊ但化合物を製造
するために前記した一連の反応を次の図式Ａに示す。

図式中、すべての２号は前記と同じ意味を表わす。

図式　Ａ 図式Ａにおいて、出発物質として用いた一般式（■）及
び（■）で示されろ化合物は、次の図式Ｂで示される反
応工程によって製造することができる。

図式中、Ｒはアシル基（例えばアセチル基またはベンゾ
イル基、好ましくははンゾイル基）または三置換シリル
基（例えば、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基
、トリブチルシリル４Ｃ１ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リル基、トリベンジルシリル基、トリフェニルシリル基
、好ましくはｔｅｒｔ　−ブチルジメチルシリル基）を
表わし、Ｒ５はアルキルスルホニル基あるいは置換また
は無置換のアリールスルホニル基（例えば、メシル基ま
たはトシル基、好ましくはメシル基）を表わし、その他
の記号は前記と同じ意味を表わす。

図式　Ｂ Ｈ 図式中の各工程はすべて公知の反応により行なわえるが
、簡単に説明すると、測針ば工程〔α〕は不活性有機溶
媒、例えば塩化メチレン、クロロホルム、ジエチルエー
テル中、縮合剤、例ｔばｐ−トルエンスルホン酸、硫酸
、トリフルオロ酢酸の存在下、２．３−ジヒＰローラン
、２．３−ジヒビロフラン、エチルビニルエーテル等を
用いて室温から一３０℃の温度で行なわれる。好適には
塩化メチレン中、ピリジンの７）−）ルエンスルホン酸
塩または７）−）ルエンスルホン酸の存在下２．ろ−ジ
ヒト９０ビランを用いて室温で行なわれろ。工程Ｃｈ〕
は、（１）　　ピリジンまたはトリエチルアミンのよう
な三級アミンの存在下、塩化メチレンのような不活性有
機溶媒中、あるいは（１１）　　ぎりジン中、−３０℃
から５０°Ｃの温度でメシルクロライド９のようなアル
キルスルホニルクロライド９またはトシルクロライドの
ようなアリールスルホニルクロライド９と反応させるこ
とにより行なわれろ。

工程〔Ｃ〕は、ＯＲ基を水酸基に変換する反応であり、
Ｒ４がアシル基を表わす場合には、含水メタノールまた
は含水エタノールの如永含水低級アルカノール中、リチ
ウム、ナトリウムまたはカリウムのようなアルカリ金属
の水酸化物または炭酸塩を用いて、０〜６０℃の温度で
脱アシル化することにより行なわねろ。

Ｒ４基が三置換シリル基を表わす場合には、その反応は
、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　５ｏｎｓ、　Ｉｎｃ、社
（米国）発行、’Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　ＣｒｒｏｌＬ
ｐ、？ｉｎ　Ｏｒｇａｎ、１ｃＥ３ｙｎｔｈｅ！ｉｙ”
、　　３９〜５　Ｑ　Ａ２−ジ（１９８１）（以徒、文
献Ａと略記する。）に詳しく記載されているが、好まし
くはテトラヒドロフラン中、室温でテトラブチルアンモ
ニウムフロライト責ａ−Ｂａ４Ｎ”Ｆ−）を用いて行な
われる。

工程〔ｄ〕は水酸基をオキソ基に変撓するかまたは同時
にＯＲ５基を脱離し、Ｃ９−Ｃｌｏ間に二重結合を形成
する反応である。こθ）ような酸化反応はよく知られて
おり、例えば （α）南江堂発行亀谷哲治編著［有機合成化学■合成線
ＩＪ１７／）〜２０６Ｒ−ジ（１五一１和５１年８月１
日）、又は （ｈｌ　　Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　５ｏｎｓ、　Ｉ
ｎｃ、社（米ｒ！１）発行ｒＣｏｍｐｅｎｄｉｕｍ　ｏ
ｆ　Ｏｒ、ｑ、ａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｆ、ｉｃＭｅｔ
ｈｏｄ、ｓＪ第１％（１９７１年）、第２巻（１９７４
年）、第６巻（１９７７年）のセクション４８又は１６
８に詳しく記載されている。特に好ましい緩和な中性条
件下での酸化は、例えばジメチルスルフィビーＮ−クロ
ロスクシンイミド錯体、チオアニソール−Ｎ−クロロス
クシンイミド錯体、ジメ千ルスルフイドー塩索鮒体、チ
オアニソール−塩素錯体〔以上、　Ｊ、ｋｍｅｒ。

ＣＡｇｍ、　Ｓｏｃ、、　９４．　７５８６　（１９７
２）参照〕、ジシクロへキシルカルボジイミド９−ジメ
チルスルホキシド″′錯体［Ｊ’、　ｋｍｅｒ、Ｇｈｅ
ｍ、ＳｏＣ，、８７゜５６６１（１９６５）参照〕、ビ
リジニウムクロロクロマート（ＣＨＮＨＧｒＯ３Ｃり〔
Ｔｅｔｒａｈｅｄ、ｒｏｎ　５ Ｌｅｔｔｅｒｓ、　２６４７　（１９７５）参照〕、無
水価酸−ピリジ７％体［Ｊ、　ｋｍｅｒ、　Ｇｈｔｍ、
　Ｓｏｃ、。

８９．５５０５（１９６７）参照〕、ｉｎ化りｏミ＃　
ＣＪ、　Ａ、ｍｅｒ、　Ｇｈｅｍ、　Ｓｏｃ、、　９７
．５９２９（１９７５）参照〕、三酸化クロム−ピリジ
ン錯体（例女−ばコリンズ試夢）、ジョーンズ試薬又は
クロム酔溶液（三−化クロム、硫酸マンガン、硫酸及び
水より製造）、シュウ酸クロライドとジメチルスルホキ
シドゝ〔スワン（ＳＷｇｒｎ）　　酸化〕等を用いて行
なわれるが好適なのはコリンズ酸化、ジョーンズ酸化ま
たはスワン酸化でｋ）々）。

コリンズ酸化はクロロホルム、塩化メチレン、四塩化炭
素の如きハロゲン化炭死水素中室温から０℃の温度で行
なわれる。ジョーンズ酸化は通常室温以下の温四で行な
わ′！１７；）。スワン酸化ｔｔＪ’ロロポルム、塩化
メチレンの如きハロゲン化素化水素中−５０℃〜−６０
℃で反応させ、次いでトリエチルアミンで処理すること
により行なわれる。

図式Ｂにおいて、出発物質と１−て用いる一ｉ式（ＩＸ
）で示される化合物は、次の図式Ｃで示される反応工程
（（よって製造することができろ。図式中、ＴＨＰ　は
テトラヒトゞロピランー２−イル基を表わし、Ｒは低級
アルキル某またはフェニル基（好ましくはルーブチル基
またはフェニル基）を表わし、その仙の記号は前記と同
じ意味を表わす。

図式　Ｃ ＯＨＱｌ（ （ＸＶＩＩＤ　　　　　　　　　　　　　（魚）ＯＨ’
　　　□Ｈ３ （■ｂ、） 図式中の各工程はすべて公知の反応により行なわれ゛ろ
が、簡庁に説明すると、例えば工程〔ｅ〕はトルエンの
ような不活性有機溶媒中、−６０’Ｃでジイソブチルア
ルミニウムハイドゝライト９のような還元剤を用いて行
なわねる。

工程〔ｆ〕は一般式（ＸＶ）で示さ牙１ム化合物を一般
式 ％式％（） （式中、Ｒは前記と同じ意味を表わす。）で示されろホ
スホラン化合物とウィティヒ１☆応に付すことにより行
なわれる。一般式（ＸＸＩ）で示さオ］ろ化合物は、ナ
トリウムメチルスルフィニルメチリドを一般式 （３（０ （式中、Ｒは前記と同じ音映を表わす。）で示されるホ
スホニウムブロマイビと反応させることにより得られろ
。ウイテイヒ反応の榮件はよく知られているが、好まし
くはジメチルスルホキシドゝ（ＤＭＳＯ）　　のような
不活性有機溶媒中、室温で行なわれる。

工程Ｃ，ｑ〕は脱ＴＨＰ化反応であり、一般式（■）で
示される化合物を一般式（■α）で示されろ化合物に変
換するために前記した方法により行なわれる。

工程［Ａ］は、塩化メチレン、クロロホルム、門地化炭
素またはテトラヒドロフランのような不活性有機溶媒中
、モレキュラーシーブス３Ａまたは４Ａの存在下、Ｒに
相当するボロン酸、例えばフェニルボロン酸〔ＰｈＢ（
ＯＨ）２〕またはブチルボロン酸［ｎ−Ｂ　”Ｂ　（Ｏ
Ｈ）　２］と聞流温度で反応させることにより行なわれ
る［Ｊ、Ｃ，Ｓ、　Ｃｈｅｍ、Ｇｏｍｍ。、６５８に一
ジ（１９７５年）及びＰｒｏｓｔａ、ｑｌａｎｄｉｒＬ
ｓ、　９巻。

１０９Ｒ−ジ（１９７５年）参照のこと。］工程［ｉ’
ｌｌは、図式Ｂ巾の工程〔ａ〕と同様にして行なわれる
。

工程〔）〕は炭素数１〜４のアルカノール水溶液、例え
ば含水メタノールまたは含水エタノール中、６０℃脚下
の温度、好ましくは室温から５０℃で過酸化水素水と反
応させることにより行なわねる。

上記工程［Ａ］、［ｊｌ　　及び〔）〕は途中で精製す
ることなく、連続的に反応さＶ　’ｄ）ことかできる。

工程〔ｋ〕は一般式（ＸＸ）で示されろ化合物の１１位
についている水酸基を選択的にＲ基で保護する反応であ
る。Ｒ基かアシル基を表わす場１合には、不活性有機溶
媒、侠気ば塩化メチレン中または無溶媒でピリジン、ト
リエチルアミンの如き三級アミンの存在下、室温以下の
温度、好ましくは−６０〜−４０℃の福４度で相当する
塩化アシルまたは酸無水物、例えばベンゾイルクロライ
ドを用いて行なわれる。Ｒ基か三Ｐｔ１％シリル基を表
わす場合には、その反応は文献Ａに詳しく記４ｖされて
いるが、好ましくはジメチルアミノピリジン、ジメチル
ホルムアミド９中、ピリジン、イミダゾール、トリメチ
ルアミンのような塩基の存在下、室温〜５０°Ｃノｆｆ
１ｎ（ＪテＫＣｌ−’Ｒ４ａ（式中、Ｆｔ４ａハ三置換
シリル基を表わす。）で示さチ１．るクロロシラン化合
物と反応させろことにより行ｔ「→っ−）］る。

この場合９位の水酸基が同時にＯＲ：Ｊｌｔ；に変換さ
れないように注意深く行なう必要がある。

工程〔ｌ〕は復元反応であり、例グばパラジウム炭素、
パラジウム黒あるいは二酸化白金のような水素化触媒存
在下、例えばメタノールあるいはエタノールのような佃
級アルカノールσ）ような不活性有轡溶媒中、室温で常
圧も１−＜は大気圧から１５に９／Ｃｍ　の水素圧よつ
７’：Ｃ加圧下の条件で水素化すること（でよって行な
われろ。

［ＩＶ１式Ｃにおいて、出発物質として用いた一般式（
Ｘ■）で示されろ化０物は、り下に示さねろ文献及び特
許公印明細書に記載された方法またはそれらの自明ｔｃ
　角（υ方法により製造することができる。

すなわち、 （１１Ｒ−Ｒ基かはメチル基を表わす場合には、Ｊ、ｆ
ｉ、ｍｅｒ、Ｃｈｐｍ、Ｓｏｃ、　、　９１．　５６７
５　（１９６９）又は同誌、９２，３９７（１９７ｆｌ
）にｎｒ’敗された方法、 （２）　　Ｒ−Ｒ基かアルキル基を表１つ１−場合に（
・１、特開昭４７−４２６７５．４４８−５４ｒ、８゜
４８−６４０７３．４９−１？４０４Ｆ３．５０−９５
２．５０，５０−９６５４！−、、又は５０−１０１３
４０号の明”１４ｆＫ　Ｗｌｈ）さ＋また方法、（３）
Ｒ−Ｒ基のＲかシクロアルキルノ占を表わす場合には、
慣１８ｉ′１ｔｌＮ４９−１ｒ）９３５４，５０−９５
２５０．５０−９６５４ろ、５０−１２ろ６４７゜５０
−１４８３３９．５ｌ−１２２０４（１，５１−１２５
２５６，５２−２７７５ろ又（３ヤ５３−２５５４４号
の明細弁にＮｉＩ截さ１１≠一方牛、（４ｊ　　Ｒ−Ｒ
Ｊ、１７のＲかフェニル基又ｉＴフェノキシ基を表わす
場合にしま、特開昭５０−９５２５０゜５０−９４’）
５４３．５ｌ−５９８４Ｌ　　５１−１０１’９６１又
は５２−２５７Ａ５−号の明細書に記載された方汁（（
より製造さねろ。

一般式（１）で示さねろプロスタグランジンＤ類似化合
物のシクロデキストリン旬接化合物は、α−５β−ある
いはγ−シクロデキストリンあるいけそれらの混合物を
用いて日本特許第７９０９７９号及び特開昭４７−３９
０５７号明細判゛記、甲の方法を用いることにより得ら
れろ。シクロデキストリン包接化合物に変換することに
より一般式（Ｉ）で示されろプロスタグランジンＤ類似
化合物の安定性が増大する。

一般式（１）で示されるプロスタグランジンＤ郁似化合
物、及びそれらのシクロデキストリン包接化合物は、プ
ロスタグランジンに特有の４坤作用、例えば血圧降下作
用、血小板凝集抑制作用、子宮筋の収縮を刺激する作用
、下痢作用を全く示さないか、またはそれらの作用が非
常に弱いものであるにもかかわらず、抗ハΦぢ・１作用
が驚くほど強力で、しかも毒性が極めて少ないため、ｌ
！Ｉ＋欅、例えば白佃病及び固型ガンに対する予防効果
、治療効果及び※］Ｆ命効果を目的とする、非常に有り
カで理想的な抗腫瘍剤として用いろことができろ。

例えば、実験室の実！では、ヒトのロ底ガン細胞（ＫＢ
　ｃｅｌｌ）　を用いた、ｉｎ　ｖｉｔｒｏでの増殖抑
制試験において、本発明化合物は価れた抑制効果を示し
た。旬下にその実験方法と結果を示す。

制試験 〈実勢方法〉 ＫＢ　ｃｅｌｌ　　を１０％の仔牛脂児面清含有のイー
グルＭＥＭ培養液に加夫、培養液中の呻胞数を１×１０
　個／　ｍｌに調整し、本発明化合物のエタノール溶液
を最終濃度５μｇ／ｍ７！及びそれ以下の濃度（３点）
になろように加えた後、３７℃で４日間静置培養した。

対照としてエタノール０．１％を加えた細胞培養液も同
様に培養した。培幹移、トリバンブルー染色法で染色し
生細胞数をｉｔ！ｌＩ宇して、対間に対する抑制率から
より５ｏ値（５０％増殖抑制濃度）を求めた。結果を下
表に示す。

ヒトのロ底ガン細胞（ＫＢ　　１？Ｉ！ＺＺ）を用いた
一般式（１）で示されるプロスタグランジンＤ類（１夕
化合物、及びそれらのシクロデキストリン包接化合物を
抗腫１ｑ剤として用いるには、通常全身的あるいは局所
的に、経口または非経口で投与される。

投与量は年令、体重、症状、治療効果、投与方法、処理
時間等により異なるが、通常成人ひとり半９１回につき
５■〜５００ダの範囲で１日１回から数回投与されるか
またはＨａｙ人ひとり肖り、１回につき５００μｇ〜５
０ｒｎ９の静間で１日１回から数回非経口投与、好まし
くは静脈内投与されろ。もちろん前言ピしたように、投
与量は種々のφ件で変動するので、上紀投与枡範囲より
少ブｒい量で十分な場合もあるし、また範囲を赫えて必
要な場合もある。

本発明による経口投与のための固体組成物としては、錠
剤、散剤、輸粒剤等が含まれる。このような固体組成物
においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、少な
くともひとつの不活性な希釈剤、例えば乳糖、マンニト
ール、ブトつ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、　微
Ｍ晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メ
タケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合される。組成物
は、常法に従って、不活性な希脂剤以外の６５加剤、イ
い１えげステアリン酸マグネシウムのような４゛８滑削
やｆ＃維素グルコン酸カルシウムのような崩壊剤を含有
していてもよい。ｖＩｌｌまたは丸剤は必要１７１′−
より白糖、セラチン、ヒドロキシプロ上０ル→・ルロー
ス、ヒビロキシプロビルメイルセルロースフタレートな
どの冑漬性ある（・け晰溶性物質のフィルムで被膜して
もよいし、また２　＋’Ｊ上の−で被膜してもよい。さ
らにゼラチンのような吸＋１ｙさねうる中旬のカプセル
剤としてもよい。

経口投与のための液体組成物ｌは、薬剤的に許容される
乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等
を含み、一般的に用いらねる不活性な希釈剤、例えば精
製水、エタノールを含む。この組成物は不活性な希釈剤
以外に？：ｉ＋！−剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤
、１・摂昧剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。

経口投与のためのその仙の組成物としては、ひとつまた
はそれ以上の活性物質を含み、それ自体公知の方法によ
り処方されるスプレー剤が含まれる。

本発明による非軽口投与のための注射剤としては、弾雨
の水性または非水性の溶液剤、ｅＦＡ剤、乳濁剤を包含
する。水性の溶液間、菅燗剤としては例えば注射用蒸留
水及び生理食塩水が含まれる。

非水性の溶液剤、懸濁斉（としては、例えばプロぎレン
ゲリコール、ポリエチレンクリコール、オリーブ油のよ
うな植物油、エタノールのようなアルコール類、ポリツ
ルは一ト８０等がある。このような組成物は、さらに防
腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤のようｊｒ補助剤を含ん
でもよい。こねらは例セーばバクテリア保留フィルター
を通す濾過、殺菌剤の配合または照射によって無菌化さ
れる。これらはまた無菌の固体組成物を製造し、使用前
に無菌水または年菌の注射用溶媒に溶解して使用するこ
ともできる。

非経口投与のためのその仙の組成物と１．てけ、ひとつ
またはそれ層上の活性物質を含み、それ自体公知の方法
により処方される外用液剤、軟コウのような塗布剤、直
腸内投与のための坐削及び膣内投与のためのはツサリー
等が含まれろ。

本発明に含まねろ一般式（■）で示される化合物のうち
、好ましいも（１）としては１、例えば２−デカルボキ
シ−２−メチル−ＰＧＤ２．２−デカルボキシ−２，１
６−シメチルーＰＧＤ２．２−デカルボキシ−２，１６
，１６−）リメチルーＰＧＤ２． ２−デカルボキシ−２，１ス２０−トリメチル−ＰＧＤ
２． ２−デカルボキシ−２〜メチル−１５−（１−ブチルシ
クロ／チル）　−１６，１７，１８，１９，２０−−！
’ンタノルーＰ（１，Ｉ）　２． ２−　デカルボキシ−２−メチル−１５−シクロＲンチ
ルー１６．１７．１８．１９．２０−はンタノルーＰＧ
Ｄ２． ２−デカルボキシ−２−メチル−１５−（ろ−プロビル
シクロにメチル）　−１６，１７，１Ｂ、　１９．２０
−Ｒフタノル−ＰＧＤ２、 ２−デカルボキシ−２−メチル−１５−（４−ブチルシ
フｏ　ヘキシル’）　−１６，１７，１８，１９，２０
−Ｒフタノル−ＰＧＤ２． ２−デカルボキシ−２−メチル−１６−フェニル−１７
，１８，１９，２０−テトラツルーＰＧＤ２．２−デカ
ルボキシ−２−メチル−１６−フエツキシー１７．１８
．１９．２　Ｄ−テトラツルーＰＣ’、Ｄ２．２−デカ
ルボキシ−２−メチル−１，！５−（３−クロロフェノ
キシ）　−１７，１８，１９，２ｒｌ−テトラツルーＰ
Ｃ，Ｔ）２． ２−デカルボキシ−２−メチル−１６−（ろ−トリフル
オロメチシフ１ノキシ）　−１７，１８，１９，２０−
テトラツルーＰＧＤ２． ２−デカルボキシ−２−メチル−９−デオキシ−Δ９−
ＰＧＤ １１ ２−デカルボキシ−２−メチル−９−デオキシ−Δ９−
１６−メチルーＰＧＤ ２’ ２−デカルボキシ−２−メチル−９−デオキシ−Δ９−
１６．１６−：）メチル−ＰＧＤ２ゝ ２−デカルボキシ−２−メチル−９−デオキシ−Δ９−
１７．２　（１−ジメチル−ＰＧＤ２．２−デカルボキ
シ−２−メチル−９−デオキシ−Δ９−１５−　（１−
ブチルシクロブチル）づ６゜１７、１８．１９．２　［
１−はンタノルーＰＧＤ２．２−デカルボキシ−２−メ
チル−９−チオキシ−Δ９−１５−シクロはメチルづ６
．１７．１　Ｂ、　１９゜２０−−？フタノル−ＰＧＤ
２． ２−デカルボキシ−２−メチル−９−デオキシ−Δ９−
１５−　（３−フロールシクロ投ンチル）−１６，１７
，１８，１９，２０−−？ン；／ルーＰＧＤ２．２−デ
カルボキシ−２−メチル−９−デオキシ−Δ−１５−（
４−ブチルシクロヘキシル）　−１６゜１７、１８．１
９．２０−−２ンタノルーＰＧＤ２．２−デカルボキシ
−２−メチル−９−デオキシ−１−１６−７ｘ＝に−１
７，１８，１９，２０−テ）ラノルーＰＧＤ２． ２−デカルボキシ−２−メナルー９−チオキシ−Δ−１
６−フニノキシー１７．１８．１９．２０−テトラツル
ーＰＧＤ２． ２−デカルボキシ−２−メチル−９−デオキシ−Δ−１
６−（３−クロロフェノキシ）　−１７，１８゜１９、
２０−テトラツルーＰＧＤ２． ２−デカルボキシ−２−メチル−９−デオキシ−Δ−１
６−（３−）リフルオロメチルフェノキシ）−１７，１
８，１９，２０−テトラツルーＰＧＤ２、（５Ｚ、１２
Ｅ、１４Ｅ）−１１−ｔキソｉｏスター５．９．１２．
１４−テトラエン、 （５Ｚ、１２Ｅ、１４Ｋ）−１１−オ＃：／−１６−メ
チルプロスタ−５，９，１２，１４−テトラエン、（５
Ｚ、　１２Ｅ、　１４Ｆ）　　−１１−オキソ−１６，
１６−シメチルプロスター５．９．１２．１４−テトラ
エン、（５Ｚ、　１２Ｅ、　１４Ｆ）　　−１１−オキ
ソ−１７，２０−ジメチルプロスタ−５，９，１２，１
４−テトラエン、（５Ｚ、１２Ｅ、１４Ｅ）−１１−オ
キ／−１５−（１−ブチルシクロブチル）　−１６，１
７，１８，１９゜２０−はンタノルプロスター５，９．
１２．１４−テトラエン、 （５Ｚ、１２Ｅ、１４Ｅ）−１１−オキソ−１５−シク
ｏ−？ｙチル−１６，１７，１８，１９，２０−−？ｙ
り／ルプロスター５．９．１２．１４−テトラエン、（
５Ｚ、１２Ｅ、１４Ｅ）−１１−オ＊ソー　１５−　（
６−ブチルシクロブチル）　−１６，１７，１Ｂ。

１９、２０−インタノルプロスタ−５，９，１２，１４
−テトラエン、 （５Ｚ、１２Ｅ、１４Ｅ）−１１−オ＊ソー　１５−　
（４−ブチルシクロヘキシル）　−１６，１７，１８，
１９゜２０−−！フタノルプロスタ−５，９，１２，１
４−テトラエン、 （５Ｚ、１２Ｅ、　１４Ｋ）−１１−オキ７−１６−−
ｙエニルー１７．１８．１９．２０−テトラノルプロス
タ−５，９，１２，１４−テトラエン、 （５Ｚ、　１２Ｅ、　１４Ｅ）　　−１１−、オキソ−
’１６−　フェノキシ−１７，１Ｂ、　１９．２０−テ
トラノルプロスタ−５，９，１２，１４−テトラエン、
（５Ｚ、　１２１１’：、　１４Ｅ）　　−１１−オキ
ソ−１６−（６−クロロフェノキシ）　−１７，１８，
１９，２０−テトラノルプロスタ−５，９，１２，１４
−テトラエン、（５Ｚ、１２Ｆ、１４Ｅ）−１１−オキ
ソ−１６−（ロートリフルオロメチルフェノキシ）　−
１７，１８゜１９、２０−テトラノルプロスタ−５，９
，１２，１４−テトラエン、 及びそれらの化合物の０５−０６間のヱービニレン基が
エチレン基によって置換された化合物が挙げられる。

以下、参者例及び実施例により本発明を詳述するが、本
発明はこれらの実施例に限定されるものではない。なお
参考例及び実施例中のｌ’−ＴＬＧＪ、１’−ＮＭＲＪ
、「Ｉ　ＲＪ及びＩ′ＭａＳ、？」ハ、各々「薄層クロ
マトグラフィ」　「核磁気共鳴スＲクトル」、「赤外吸
収スはクトル」及び［質量分析−１を表わし、また構造
式中のΦ、ＴＨＰ及びＭ、？ば、各々フェニル基、テト
ラヒト９０Ｃラン−２−イル基及びメシル基（メタンス
ルホニル基）を表わす。

「洗浄」とは、水、９和食塩水、希塩酸、り０和炭酸水
素す）　ＩＪウム水溶液等の摘当な溶液のひとつもしく
はそれ以上を用いて適半なＩＩＩＮ序で洗浄することを
意味し、「乾燥」とは硫酸マグネシウム等の適半な乾燥
剤を用いて乾燥することを意味し、「濃縮」とは字型ま
たは加温下、減圧濃縮することを意味する。クロマトグ
ラフィによる分離の箇所に記載されているカッコ内の沼
媒は使用した溶出溶媒またけ展開溶聾を示す。特５４１
１の記載がない場合には、ＴＲば・９時法で？ｌｌ１ｌ
宇し、ＮＭＲは重クロロホルムＣＣＤＣＩＩ　３）　　
溶液で測定している。

参考例１ ０■］ 電ＨＰ： Ｔ即 ＤＭＳＯ２０ｍ１ＫＰ？ａさせた水素化ナトリウム（含
量：６４１％）１．５．９を６０〜７０’Ｃで発泡が終
るまでかきまぜてナトＩ）ラムメチルスルフィニルメチ
リドを得た。ＤＭＳＯ２０ｍ１！に溶かしたＲメチルト
リフェニルホスホニウムノロミト９６．１９５．！９に
、先に製造したナトリウムメチルスルフィニルメチＩＪ
　ト’　７．２　ｍｌを室温で滴下し、１０分間かきま
ぜた後、ＤＭＳＯ１５ｍ１に清がした２−オキサ−６−
ヒピロキシー６−７７−［ろα−（テトラヒト９０ピラ
ン−２−イルオキシ）オフタラヒドロピラン−２−イル
オキシ）−２，＜−ビシクロ〔ろ、３．１　　オクタン
［Ｊ、　Ａｍ、ｇ　ｒ、　Ｇｈ　ｅｍ、　Ｓｏ　ｃ、。

９２．３９７（１９７０）記載の方法により製造した。

１２．６８ｇを加えて室温で一夜かきまぜた。

反応渭合物を氷水中に注ぎ、１却♀塩酸で酸性とした移
、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を洗浄し、乾燥
後濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィ（酢酸エチルとシクロヘキサンの混合液）で精製して
次の物性値を有する標題化合物２．８０４ｇを得た。

ＴＬＣ（シクロヘキサン：酢酸エチル−２：１）：Ｒｆ
＝０．５４； ＮＭＲ：δ−５，６０−５，２２（４Ｈ，ｍ）、４．７
６−４．６２（２Ｈ，ｍ）、４．２［）−３，７［１（
５Ｈ，７Ｗ）、３．５６−５．３８（２Ｈ，ｍ）、０．
９６−０．８２（６Ｈ，ｍ）；ＩＲ：！／＝３４００．
１４６５．１４５０．１４０ｏ、１３８ｏ、１６５５．
１６２５．１２６５．１２００，１１Ｆ１５．１１６０
．１０７５．１０２０．９７５．９０５．８７０．８２
０ｃ１ｒＬ０ 参考例１と同様にして次のような化合物を得た。

６；３Ｉ −４２〔 ） 参考例２ ９Ｈ Ｏ’６　　　６Ｈ １１，１５〜ビスＴＨＰ化合物（参考例１で製造した。

）２．７９４ｇ、６５％酢酸水溶１６４０　ｍ７！及び
テトラヒドロフラン４ａＩ！の混合物を４０℃で１．５
県間かをまぜた符声ヰした。残留吟）をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィ（シクロヘキサンと酸４エチＶの混
合層、次いで酢酸エチル）で幇１゛し、次の仁７７１憔
′直メメ有するむつ化合物１．４２３９を得た。

ＴＬＣ（シクロ−＼キサン：酢警エチル＝Ｃ２）：Ｒｆ
＝０１５； ＦＪｚノＲ：δ−５６６−５４０（４Ｈ，ｍ、）、４．
２４−４．１４（１Ｈ，ｍ）、４．１４−３．９８（１
Ｈ，ｍ）、３．９８−３．８４（ＩＨ，ｍ）、０．９６
−Ｑ８１’１（６Ｈ，７Ｌ）　；＃ポ會　２し耐１様：
（シて次のような化合物を得た。

参考例３ ９Ｈ ６Ｈ。

ＴＨＰ 塩化メチレン３Ｍに溶かした９、　１１．１５−　）リ
ヒドロキシ化合物（参考例２で製造した。）１．４１５
．９にフェニルボロン酸６３９■とモレキュラーシーメ
ス４Ａ約２ｆＩを加えて１．５時間還流した。室温まで
冷却した後、２，３−ジヒドロピラン３．６７　ｇと触
媒量のρ−トルエンスルホン酸ヲ加えて室Ｔ戻で１時間
かきまぜた。反応撰合液をＰＭハし、ｆ液を濃縮した。

残留物（固体）をエタノール１５ｍ１Ｋ＠かじ、炭酸水
素ナトリウム６６７Ｉ及び６５％鍋懐化水素水２１を順
次加えて字配で６０分かきまぜた。反応混合液にチオｆ
ａ酸ナトリウム水溶液を加えて、酢ゲエチルで希釈し、
洗浄し、乾悼後濃縮した。残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィ（シクロヘキサンと酢覧ｒエチルの混合
液、次いで酢酸エチル）で精製し、次の物性値を有する
種明化合物１．４５３．９を得た。

ＴＬＣ（シクロヘキサン：酢酸エチル−Ｃ２）：Ｒｆ＝
０．４４； ＮＭＲ：δ−５，６８−５，２３（４Ｈ，−）、４．７
６−４．６６（ＩＨ，７７Ｌ）、４．２６−４．１６Ｃ
ＩＨ，ｍ）、６５６−３．４０　（ＩＨ，ｍ）、０．９
６−０．８２（６Ｈ，ｍ）；■Ｒニジ＝３４００．１４
６５．１４５０．１４６５．１ろ７５．１２６０．１２
００．１１１０．１０７５．１１１５．９８０．８６５
．８２０．ｚ　　　。

参考−（６と同様にして次のような化合物を得た。

参考例４ ９Ｈ １ 塩化メチレン５Ｑｍｌに溶かした９、１１−ジヒドロキ
シ化合物（″８考例６で製造した。）１．４１３ｇにピ
リジン２．８５６ｍ、ｌを加えて一３０°Ｃに冷却した
後、塩化メチレン７ｍｌに溶かしたインジイルクロライ
ド０．９６６．９を１時間かけてか鍍市ぜなから滴下し
、メタノール１．５　ｍ、ｌを加知て室温マで昇瀞、シ
た。反応渭合液をジエチルエーテルで抽出し、抽出液を
洗浄し、乾燥後濃縮した。残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィ（シクロヘキサンと酢酸エチルの混合液
）で精製して、次の物性値を有する標ｔｂ化合物１．５
２４　、！ｌｉ’を得た。

ＴＬＣ（シクロヘキサン：酢酸エチル−２：１）：Ｒｆ
＝０６８： ＮＭＲ：δ−８，０６−７，９６（２Ｈ，ｍ）、７．６
０−７．６４（ろ）（、ｍ）、５．７２−５．２６　（
４，）（、ｍ、　）、５１８−５、［］２（１）１．ｍ
）、４．７−４．４（１Ｈ，−’）、４ろ−３，２（４
Ｈ，７７１）、０．９’６−０．８［１（６Ｈ，ｍ）；
ＩＦｔニジ＝３４ｎＯ１１７１５，１６［１０，１４４
５，１６１０，１２７５，１１１０，１０７０，１０２
０，９０口、８６０．８１（ｌ（−ｒＴＴ　　。

参考例４と同様にして次のようｉｃ化合物を仁）た。

参考例５ ９Ｈ り 水素雰囲気下、メタノール５Ｑｍｌに溶かした５゜６−
−ｙ各−ビニレン化合物（参考例４で製造した。）１、
０２４　、！ｉ’　ＫＡラジウム−炭禦（含イ（：１ｏ
％）３００〜を加え、水素ガスを４５ｍ１Ｉｉ＆収する
までかきまぜた。反応終了後、触媒を１．堝し、ｌＦｊ
液を濃縮して、次の物性値を何する標叩化合物１．Ｏ０
ｇを得た。

ＴＬＣ（酢酸エチル：シクロヘキサン−１：　２）：Ｂ
ｆ＝０．６８： ＮＭＲ：δ＝８．０２（２１１，ｍ、）、７．６−７．
３５（３Ｈ，ｍ）、５．６−５．６５（２Ｈ，ｍ）、５
．（３７（１［−１，ｍ）、１．０−０．８　（６Ｈ，
ｍ）　； 工Ｒニジ−３４７０，２９４０，１７２０ｍ−１゜参考
例６ Ｍｓ 塩化メチレン１５ｍ、ｌに溶かした９−ヒドロキシ化合
物（参考例４で製造した。）１．５２４ｇに、メシルク
ロライド６５２μｔＢｙびトリエチルアミン６７６μｌ
を一２０℃で加え、同温度で６０分間かきまぜた。反応
混合液をジエチルエーテルで抽出し、抽出液を洗浄し、
乾燥後濃縮して、次の物性値を有する標叩化合物１．７
２　ｇを粗生成物として得た。

ＴＬＣ（シクロヘキサン：酢酸エチル−２：１）：Ｒｆ
−〇４４゜ 参考例６と同様にして次のような化合物を得た。

参考例γ Ｕ 塩化メチレン１０ｍ１に溶かした９−ヒドロキシ体（参
考例４でＶ造しブニ。）５１２ηＷに、２，６−ジヒト
９０ピラン１ｍｌとｐ−トルエンスルホン酸約１０ｍ７
を加え、室温で５分間かきまぜた。ｆゾ応端合物を洗浄
し、乾燥後濃縮して、次の物性（ｉｉ！１を有する標題
化合中給６００ｍ９を粗生成物としてイ！−十だ。

ＴＬＣ（酢酸工千ル：ｎ−ヘキサン−１：２）Ｈ７＝０
．４５゜参考例８ Ｍｓ メタノール３４＋＋＋ｌに浴力化た１１−はンゾイルオ
キシ化合物（忽考例６で製造した。）１．７２ｇに、水
酸化リチウム・１水和物１．２７５　ｕ及び水１２ｍ／
から成るＩＰ濁液を加え、水冷下で３０分間、さらに室
温で１．５時間かきまぜた。反応混合物に１矧常塩酸を
如上て中和し、酢酸エチルでΦ釈し、洗浄、乾燥後濃縮
した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（シ
クロヘキサンと酢酸エチルの混合液）で精イリして、次
の物性値を有する標題化合物１．２１３ｇを得た。

ＴＬＣ（シクロヘキサン：酢酸エチル−２：１）：Ｒｆ
＝０．２２； ＮＭＲ：　　δ＝５．７’２−５．２８　（４Ｆ４．　
　ｍ　）　、　５．１２−５．ＣＩ　ＣＩ（ＩＨ，ｙＷ
）、４．７４−４．６８　（１）１．１′ｒＬ）、４．
１８−３．７２（ろｌ−１，ｙａ）、５．５６−３．４
１Ｔｌ　（１Ｈ，ｍ＞、６．０２−３．００（３Ｈ，、
ｐ）、０．９６−０．８　’ｌ’　（６Ｈ。

７７Ｌ）； 工Ｒ：υ＝３４００．１３４０，１１７０．１１６０．
１１１０．１０７０．１０２０，９７０，９１０．８６
０岬　　。

参考例８と同降にして次のような化合投！ケ待だ。

４２７ 参考例９ ０ＴＨＰ ＯＨ０ＴＨＰ メタノール２０１ｄに溶かした１１−咬ンゾイルオキシ
化合物（参考例７で製造した。）５９６ｍＩ？に、炭酸
カリウム２７ＤＩｎ９を加え、６００Ｃで１時間かきま
ぜた。反応、混合物１に２０噸）塩化アンモニウム水溶
液５ＱｍＪを加え、酢酸エチルで抽出した。

抽出液を洗浄、乾瞠後＃縮した。残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィ（酢酸エチルとルーへキサンの混
合液）で精製して、次の泗ｕ１住６Ｋを有する標會化合
拶４１２ｍ９を得た。

ＴＬＣ（酢キエチル：７Ｌ−ヘキサｙ−１：２）：Ｒｆ
＝０．６０：ＮＭＲ：δ−５，８０−５，２５（４Ｈ，
ｍ）、１．０−０．８Ｃ６Ｈ，ｒｎ）； 工Ｒニジ−３４５０，２９４０Ｃｍ　０参考例１０ アセトン２４ｒｎｌに溶かした１１−ヒドロキシ化合物
（参考例８で製造した。）１．２０．ｌに、ジョーンズ
試＃−２，７７５ｍ１を一４０℃で加え、−６０から一
４０°Ｃで３［）分間かきまぜた後、イソプロピルアル
コール１ｍｌを加えた。反応γ１を合物Ｉをジエチルエ
ーテルで希釈し、Ｓ浄後、少量のトリエチルアミンを加
えて＃　締した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィ（シクロヘキサンと酢酸エチルの混合液）で精剰
して、次の物性値を有する標艷化合物５９２ｎＶＪを得
た。

ＴＬＣ（シクロヘキサン：酢酸エチル−２：１）：ＲＩ
＝０．５８； ｔｆｆＨ：δ−７５７（１）１．ｄｄ）、ｌ／３．１８
−１７）、ＩＣＪ（１Ｈ。

ｍ）、５．７６−５．２６Ｃ４Ｈ，ｍ）、４．７４−４
．６４（ＩＨ，ｍ）、４．１６−３．９８（１Ｈ，ｍ）
、３９８−６．７８（Ｉｌｉ、　　ｍ）、　３．５６−
３．４０（１Ｈ，ｍ）、２．９０−２．７６（１Ｈ，ｍ
）、２．７６−２．６４　（１Ｈ。

ｍ）、２．４０−２．２０（２Ｈ，ｍ）、［’１．９６
−０．８４（６Ｈ，ｍ）； 工Ｒ：Ｉ、１＝１７１０．１５９０．１４６５．１６８
ｏ、１６４０．１２００．１１６０．１１３０．１１１
ｏ、１０７０．１ｎ３０．１０２０．９００．８７０．
８１［］ｃ！ｒｔ　　＋ 参考例１０と同様にして次のようｒｃ（ヒ合物をイμた
。

参考例１１ 乾燥塩化メチレン４１ｎｌに溶かしたシュウ酸クロライ
ド６４６μノに、ジメチルスルホキシド９１０６μノを
一６０°Ｃで加え、２分間力きまぜた。得られた溶液に
、乾燥増化メチレン５ｍ／！に溶かした１１−ヒドロキ
シ化合物（参考ｆｌ１９で製造した。）６００■を一６
０℃で滴下し、同温度で１５分間かきまぜた。反応を合
液にトリエチルアミン０５１を加え、水浴下２０°Ｃま
で昇温した彼、０５寸足車酸２０ｍ１を加え酢やエチル
で抽出した。抽出液を個性、Ｆ瞠後、を縮し、州られた
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチ
ルとルーヘキサンの清合液）でＹｋ　”Ａして、次の物
ｔト値を有する標吻化合物２５６■を得た。

Ｔ　Ｌ　Ｃ（ｆｐｑｚｘチル：ｙＬ−ヘ−；すｙ＝ｉ　
：　２）：Ｒｆ＝０．４０；ＮＭＲ：δ−５，８０−５
，３０（４Ｈ，ｍ）、４．８−４．５　＜　２　Ｈ。

７７り、１．０−０．８（６Ｈ，ｍ）；ＩＲ：　Ｌ／＝
２９４ｎ、１７４（’１ｍ　　　。

実施例１ テトラヒドロフラン２．５　ｍｌに溶かした１５−ＴＨ
Ｐ化合物（参考例１０で製造ｌまた。）５９０■に、６
５％酢酸水溶液２５ｍ／を如えて、４０℃で１時間かぎ
まぜた後、反応混合物を＃縮した。

歿留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（シクロヘ
キサンと酢酸エチルの混合液）で精製して、次の物性値
を有する標Ｖ口化合物６９６〜を得た。

ＴＬＣ（シクロヘキサン：酢弔工千ルー２：１）：Ｒｆ
＝０．３３； ＮＭＲ：δ＝７．６０（１Ｈ，ｄｄ）、６．１７（１）
１．ｄｄ−）、５．７６−５．２８（４８，ｍ）、４．
１８−４．０４　（ＩＨ。

ｍ）、２．９０−２．７６（ＩＨ，ｍ）、２．６７（１
Ｈ。

ｄｄ）、２．３４（２Ｈ，ｔ）、０．９８−０．８４　
（６Ｈ。

７７１）； ＩＲ：！、ｌ−３４５０．１７０５．１５８５．１４６
ｏ、１６４５．１１６０．１０２ｏ、９６５Ｃｒｙ＋−
’；Ｍ　ａ　ｓ　ｚ　：　ｍ　／　ｅ　＝　３　Ｑ　４
　（Ｍ　＋）、２８６．２６１．２３６．２１７゜ 実施例１と同様にして次のような化合物をイＩ′Ｓた。

特開昭５９−１９０９６４　（２７） −４３３− 実施例２ 塩化メチレン５ゴに浴かした１５−ヒドロキシ化合物（
実施例１で製造した。）１９４■に、トリエチルアミン
１４１μ！及びメシルクロライド９７４μノを一３０℃
で加え、ろ００間かきまぜなから０℃まで昇温した。反
応混合物をジエチルエーテルで希釈し、洗浄、乾燥後濃
縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（
シクロヘキサンと酢やエチルの混合液）で精製して、次
の物恨値を右する標題化合物４７〜を得た。

ＴＬＣ（シクロヘキサン：酢酸エチル−＝６：１）：Ｒ
ｆ＝０．３４； ＮＭＲ：δ−７，４８（ＩＨ，ｄｄ）、６．９５（１Ｈ
，ｄ）、６．４０−６１２＜”＞Ｈ，ｒＩＬ）、ろ６２
−３．５２（１Ｈ。

ｍ）、２．７０−２．５４（１Ｈ，ｍ）、２．４０−２
．１６Ｃ５Ｈ，ｍ）、２．１０−１．９０　（２Ｈ，ｍ
）、０９６−〇８２（６Ｈ９ｍ）； 工Ｒニジ＝１６９０．１６３０．１５８０．１４６０．
１２００．９７５ｃｆＬ。

Ｍａｔｓ二ｍ／ｌ＝２８５ｃＭ　　）、２１５．１９０
゜実施例２と同様にして次のような化合物を得た。

特開昭５９−１９０９６４　（３０） 実施例６ エタノール５罰に溶かした２−デカルボキシ−２−メチ
ル−９−デオキシ−Δ−ＰＧＤ２（実施例１で製造した
。）１９を微結晶セルロース５ｇＫよく混合し、十分乾
燥させた後、ステアリン酸マグネシウム１００ｒｎ９、
工学化ケイ素２０ｍ９、タルク１０■、綾維素グルコン
酸カルシウム（ＥＣＧ）２００ｍ９を加え、さらにター
結晶セルロースを加えて全量を１０ｙとし、均一になる
までよく混合した得、常法により打錠して、−錠中に１
０■の活性中動を含む錠剤１００錠を得た。

（ほか６名）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 〔式中、［Ａｌｔ、式 Ｈ （■）（（社）　　　　　　　　卸 で示される芋を表わし、Ｘはエチレン基またはシス−ビ
   ニレン基を表わし、Ｃ１３＝１４−０１５は、（ｉ）　
   　［Ａ］か式（Ｉｔ）または（Ｉｌりで示される基を表
   わす場合には、式 で示される基を表わし、 （ｉ＋）　　［Ａ］が式■で示される井を表わす場合に
   は、式 ％式％ で示されろ基を表わし、 Ｒは炭素数１〜１２０佑鎖または分技俤アルキル基を表
   わし、Ｒは単結合もしくは炭素数１〜５の直鎖または分
   枝鎖アルキレン基を表わし、Ｒは炭素数１〜８の直鎖ま
   たは分枝鎖アルキル基、置換されていないかまたは少な
   くともひとつの炭素数１〜８の直舒または分枝部アルキ
   ル基で置換されている炭素数４〜７のシクロアルキル基
   あるいは、置換されていないかまたは少な（ともひとつ
   のハロゲン原子、トリフルオロメチル基または炭素数１
   〜４の直鎖または分枝鎖アルキル基で置換されているフ
   ェニル基またはフェノキシ基を表わし、式（ＩＴＩ）及
   び式（Ｉｖ）ニオイテ、Ｃ９−ｃ、。 間の二１結合は２を表わし、式（Ｖ）においてＣｌ３−
   ０１４　　間の二重結合はＥを表わし、弐Ｍにおいてｃ
   　　−ｃ　　　間及びＣ１４−Ｃ１５間の二１２　　１
   ３ 重結合はそれぞれ独立したものであって、Ｅ、２または
   それらの混合物を表わす。ただしＲ１が単結合を表わす
   場合、Ｒは置換または無置換のフェノキシ基を表わさな
   いものとする。〕で示されろＰＧＤ類似化合物、また（
   オそれらのシクロデキストリン包接化合物。 ２、一般式 （式中、すべての記号は特許請求の範囲第１項記載と同
   じ意味を表わす。）で示される特許請求の範囲第１項記
   載の化合物。 ３一般式 （式中、すべての記号は特許請求の範囲第１項記載と同
   じ意味を表わす。）で示される特許８ｆ↑求の範囲第１
   頂記婿の化合物。 ４一般式 （式中、すべての記号は特許請求の範囲第１項記載と同
   じ意味を表わす。）で示される特許請求の範囲第１項記
   載の化合物。 ５、　　Ｒが炭素数４〜Ｂの直鎖または分技邸アルキル
   基である特許請求の範囲第１頂、第２項、第３項または
   第４珀記載の化合物。 ６、Ｒ２が無置換であるかあるいは１個または２イ固の
   メチルまたはエチル基で置換されたブチル、Ｒメチルま
   たはヘキシル基である特許請求の範囲第１項乃至第５頂
   のいずれかの項にｈ己苛の化合物。 ７、　　ＲがＰＩＦ置換であるかあるいは１個のメチル
   、エチル、プロｅルまたはブチル基で置換されたシクロ
   ブチル、シクロズメチル！−タ＆−Ｌシクロヘキシル基
   である特許請求の範囲第１ｍ乃至第５項のいずれかの項
   に記載の化合物。 ８　Ｒが無置換であるかあるいは１個の塩素原子、トリ
   フルオロメチル基、メチル基またはエチル基で置換され
   たフェニルまたはフェノキシ基である特許請求の範囲第
   １項乃至第５項のいずれかの項に記載の化合物。 ９、化合物が２−デカルボキシ−２−メチル−ＰＧＤ２
   である特許請求の範囲第１項望載の化合物。 １０　化合物が２−デカルボキシ−２−メチル−９−ゾ
   オキシーΔ−ＰＧＤ２である特許請求の範囲第１項配斂
   の化合物。 １１、化合物が２−デカルボキシ−２−メチル−９−デ
   オキンーΔ−１７（Ｓ）、　　２０−ジメチル−ＰＣＩ
   ）　２である特許Ｍ（求の範囲第１珀紀載の化合物。 １２　化合物が２−デカルボキシ−２−メチル−９−デ
   ーにキシ−Δ−１５−（３−プロピルシクロＲンチル）
   　−Ｃ６，１７，１８，１９，２０−−’フタノル−Ｐ
   ＧＤ２である特許請求の範囲第１拍ｄ己依の化合物。 １３、化合物が２−デカルボキシ−２−メチル−９−デ
   オキシ−Δ−１６−（３−クロロフェノキシ）−１７，
   １８，１９，２０−テトラツルーＰＧＤ２である特許請
   求の範囲第１項記載の化合物。 １４、化合物が２−デカルボキシ−２−啄ンチルー９−
   デオキシ−Δ−ＰＣＴ）　２である特許請求の範囲第１
   項配謔の化合物。 １５、化合物が２−デカルボキシ−２−メチル−９−デ
   オキシ−Δ−ＰＧＤ、である特許請求の範囲第１項記載
   の化合物。 １６、　化合物が（５Ｚ、１２Ｅ、１４Ｋ）−１１−４
   キソプロスター５．９．１２．１４−テトラエンである
   特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １７　化合物が（５Ｚ、１２Ｆ、１４Ｆ）−（１７Ｓ）
   −１１−オキソ−１７，２［’）　−：）メチルプロス
   タ−５，９，１２，１４−テトラエンである特許請求の
   範囲第１項記載の化合物。 １８化合物が（５Ｚ、１２Ｅ、１４Ｅ）−１１＃−キ／
   −１５−（３−プロピルシクロＲンチル）−１６、１７
   ，１８，１９，２０−パンタノルプロスタ−５，９，１
   ２，１４−テトラエンである特許請求の範囲第１項言市
   伐の化合物。 １９、化合物が（５Ｚ、　１２Ｅ、　１４Ｅ）−１１＃
   −キソー１６−（ろ−クロロフエノギシ’）　−１７゜
   １８、１９．２０−テトラノルプロスタ−５，９，１２
   ゜１４−テトラエンである特許請求の範囲第１項記載の
   化合物。 ２０、　化合物が（５Ｚ、１２Ｅ、１４Ｅ）ｌ−ブチル
   −１１−オキソプロスタ−５，９，１２，１４−テトラ
   エンである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ２１、化合物が（１２Ｅ、１４Ｅ）−１１−オキソプロ
   スタ−２１２，１４−）リエンである特許請求の範囲第
   １墳配依の化合物。 ２２一般式 （式中、Ｒは置換されていないがヰたけ少なくとも１個
   のアルキル基で置換されているテトラヒドロピラン−２
   −イル基またはテトラヒドロフラン−２−イル基するい
   は１−エトキシエチル基、好ましくはテトラヒドロビラ
   ン−２−イル基を表わし、その他のＦ号は特許請求の範
   囲第１項記載と同じ意味を表わす。） で示される化合物を酸性条件下で加水分解することを特
   徴とする、それぞれ一般式 （式中、すべてのＷＥ’号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物の製造方法。 ２３一般式 （式中、Ｒ３は特許請求の範囲第２２狛詔依と同じ意味
   を表わし、その仲の言１１号は唱−許請求の範囲第１項
   に載と同じ意味を表わす。）で示される化合物を酸の水
   溶液中で還流させるが、あるいは一般式（■α）ｆたは
   （Ｔｈ）で示される化合物をアルキルスルホニルクロラ
   イド″マたけ７１Ｊ−ルスルホニルクロライト９と反応
   させろことを特徴とする、一般式 く式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。） で示される化合物の製造方法。 ２４、一般式 （式中、すべての記号は特許請求の範囲第１項記載と同
   じ意味を表わす。）で示されるＰＧＤ類似化合物、また
   はそれらのシクロデキストリン包接化合物を有効成分と
   して含有する抗腫瘍剤。