JPH09501943A

JPH09501943A - 新規９−クロル−プロスタグランジン−誘導体

Info

Publication number: JPH09501943A
Application number: JP7507939A
Authority: JP
Inventors: ブーフマン，ベルント; スクバラ，ヴェルナー
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1993-08-31
Filing date: 1994-08-29
Publication date: 1997-02-25
Also published as: EP0716648A1; AU7691894A; EP0716648B1; DE59407187D1; IL110830A0; WO1995006634A1; HUT74564A; ZA946682B; DE4330177A1; CA2170613A1; ATE172722T1; US5756818A; HU9600508D0

Abstract

(57)【要約】本発明は、式Ｉ：［式中、Ｘは酸素又はＣＨ₂を表わし、Ｒ¹は、水素又は直鎖又は分枝鎖状のＣ−原子１〜６個を有するアルキルを表わし、Ａは、トランス−ＣＨ＝ＣＨ−又は−ＣＨ₂−ＣＨ₂−を表わす］の９−クロル−プロスタグランジン−誘導体並びにＲ¹が水素を表わす場合にはその生理的に認容性の塩基との塩及びα−、β−又はγ−シクロデキストリンとのクラスレート、その製法及びその製薬的使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】新規９−クロル−プロスタグランジン−誘導体本発明は、９−クロル−プロスタグランジン類似体、その製法並びにその医薬としての使用に関する。プロスタグランジン及びその類似体の広範な公知技術から、この種類の物質がその生物学的及び薬理学的特性に基づき、ヒトを含めた哺乳類の治療に好適であることは公知である。しかしこれを医薬として使用することには困難がある。大抵の天然のプロスタグランジンは、種々の酵素工程によりあまりにも素早く分解されるので、治療目的のためには作用時間が短すぎる。従って全ての構造変化は、作用時間及び作用の選択性を高めることを目的とする。さて、新規９−クロル−プロスタグランジン類似体が、天然のプロスタグランジンに比して高い作用特異性、良好な効力、長い作用時間及び特に高い選択性を有することを見出した。本発明は、式Ｉ：［式中、Ｘは酸素又はＣＨ₂を表わし、Ｒ¹は、水素又は直鎖又は分枝鎖状のＣ− 原子１〜６個を有するアルキルを表わし、Ａは、トランス−ＣＨ＝ＣＨ−又は− ＣＨ₂−ＣＨ₂−を表わす］の９−クロル−プロスタグランジン−誘導体並びにＲ¹ が水素を表わす場合にはその生理的に認容性の塩基との塩及びα−、β−又は γ−シクロデキストリンとのクラスレートに関する。アルキル基Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³としては、直鎖又は分枝鎖状のＣ₁〜Ｃ₆−アルキル−基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル等が挙げられる。生理的に認容性の塩基としては、例えばアルカリ水溶液、例えばＫＯＨ、ＮａＯＨ又はアルカリ土類金属水酸化物、例えばＣａ（ＯＨ）₂が挙げられる。本発明はその他に、式Ｉの９−クロル−プロスタグランジン類似物の製法に関するが、これは、（ａ）式ＩＩ：［式中、Ｒ²は、直鎖又は分枝鎖状のＣ原子１〜６個を有するアルキル基を表わし、Ｘは前記のものを表わす］の化合物をＯＨ−基の保護下でジメチル−ｔ−ブチルシリルクロリドを用いてＰｄ／Ｃの存在で水素添加し、引き続き保護基をテトラブチルアンモニウムフルオリド三水和物を用いて除去するか、又は式ＩＩの化合物をＰｄ／Ｃの存在で水素添加し、場合によりアルカリ水溶液で鹸化し、Ｒ¹ ＝Ｈを有する化合物を式ＩＩＩ：Ｒ³Ｎ₂ （ＩＩＩ）［式中、Ｒ³は、Ｃ−原子１〜６個を有するアルキル基を表わす］のジアゾアルカンと反応させることを特徴とする。本発明は、式Ｉの化合物並びにそのシクロデキストリンクラスレート（clathr ate）を基礎とする、常用の助剤及び賦形剤を有する医薬に関する。シクロデキストリンクラスレートはＷＯ８７／０５２９４に記載の方法により得ることができる。本発明による９−クロル−プロスタグランジン類似体は、安定なＰＧＤ₂−誘導体であり、従って貴重な薬剤である。それは天然のプロスタグランジンに比して同じ様な作用スペクトルで著しく改善された（高い特異性）及び特に著しく長い作用を有するからである。この類似体は、医学的に貴重な作用物質として例えば血圧降下、皮下血流（Hautdurchblutung）の促進、黄体退縮（Luteolyse）、胃酸分泌抑制、血小板凝集抑制、胃潰瘍治療又は細胞保護用に使用するために好適である。本発明による化合物は、例えばβ−遮断薬、利尿剤、ホスホジエステラーゼ抑制剤、カルシウム拮抗物質、トロンボキサン拮抗物質、トロンボキサン合成物質及びシクロオキシゲナーゼ抑制剤、凝集抑制剤、例えばフィブリン溶解剤（Fibr inolytika）、ロイコトリエン拮抗物質、ロイコトリエンシンセターゼ抑制剤及びアンチゲスタゲン（Ａｎｔｉｇｅｓｔａｇｅｎ）と組み合わせて使用することもできる。本発明による化合物は、局所適用用に、例えば皮下血流を促進するために及び高められた眼内圧（緑内障）を低下させるために並びに腎血流の促進用に及び利尿剤として使用するために特に好適である。カイウサギでは、本化合物の局所適用により眼内圧降下が起こる。実験的に緑内障を起こしたサルでは、本化合物の局所適用により病的に高められた眼内圧が正常になる。高められた眼内圧を治療するために使用するための本化合物の単一用量は、ヒトの患者に局所適用する場合には、１日１回から数回、１ｎｇ〜１００μｇ／眼である。局所適用、例えば眼内圧上昇の治療に使用するためには、例えば溶液、ローション又は軟膏が好適である。皮下血流促進用に局所適用する際の化合物の用量は、ヒトの患者に投与する場合には、５〜５００ｎｇ／ｃｍ²である。皮下血流を促進用に使用するための局所適用には、例えば溶液、ローション、軟膏、クリーム又は硬膏が好適である。本発明による作用物質は、ガレヌス製剤で公知かつ常用の助剤と組み合わせて、例えば皮下血流促進用製剤の製造に、上昇した眼内圧（緑内障）の治療に、腎血流促進又は利尿剤として使用するために、役立つ。次に本発明を実施例につき詳説するが、本発明はこれにのみ限定するものではない。例１（１３Ｅ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロル−３−オキサ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノール−１３−プロステン酸−ｔ−ブチルエステルテトラヒドロフラン３ｍｌ中の例１ｂ）からの（１３Ｅ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロル−３−オキサ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ビス −（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノール−１３−プロステン酸−ｔ−ブチルエステル１２５ｍｇの溶液に、２４ ℃でテトラブチルアンモニウムフルオリド三水和物３１５ｍｇを加え、この温度で３０時間攪拌する。引き続き、ジエチルエーテルで希釈し、水で１回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。濾過後、真空中で濃縮する。こうして得られた残分をシリカゲルを用いるクロマトグラフィーにより精製する。ヘキサン／ジエチルエーテル０〜１００％を用いて標題化合物７１ｍｇが無色油状物として得られる。ＩＲ（フィルム）：３４０４、２９２７、２８５４、１７４８、１４５０、１３６８、１２２９、１１３７、８４５ｃｍ^-1。前記標題化合物用の出発物質は下記の様にして製造する：１ａ）（５Ｚ，１３Ｅ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロル−３−オキサ −１５−シクロヘキシル−１１，１５−ビス−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノール−５，１３−プロスタジエン酸−ｔ−ブチルエステルジメチルホルムアミド３ｍｌ中の（５Ｚ，１３Ｅ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロル−３−オキサ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノール−５，１３−プロスタジエン酸−ｔ−ブチルエステル１００ｍｇの溶液に、０℃でアルゴン下でイミダゾール１３６ｍｇ及びｔ−ブチルジメチルシリルクロリド１５０ｍｇを順次加える。２４℃で２０時間攪拌後、ジエチルエーテルで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過後、真空中で濃縮する。こうして得られた残分をシリカゲルを用いるクロマトグラフィーにより精製する。ヘキサン／ジエチルエーテル５〜１０％を用いて標題化合物１３５ｍｇが無色油状物として得られる。ＩＲ（フィルム）：２９２８、２８５５、１７５０、１４７２、１３６８、１２５５、１１２７、８３６、７７５ｃｍ^-1。１ｂ）（１３Ｅ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロル−３−オキサ−１５ −シクロヘキシル−１１，１５−ビス−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）− １６，１７，１８，１９，２０−ペンタノール−１３−プロステン酸−ｔ−ブチルエステル１ａ）で製造したビス−シリルエーテル１２５ｍｇを酢酸エステル２０ｍｌ中に溶解させ、２時間水素原子雰囲気下で活性炭上白金（１０％）１２．５ｍｇと一緒に２４℃℃撹拌する。引き続き、触媒を濾別し、真空中で濃縮する。こうして得られた標題化合物１２５ｍｇは、更に精製することなしに次の工程に使用する。ＩＲ（フィルム）：２９２８、２８５５、１７５２、１４７２、１３６８、１２５５、１１３７、１００６、９７２、８９９、８３６、７７５ｃｍ^-1。例２（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロル−３−オキサ−１５−シクロヘキシル− １１，１５−ジヒドロキシ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノール−プロスタン酸−ｔ−ブチルエステル酢酸エステル１５ｍｌ中の（５Ｚ，１３Ｅ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９ −クロル−３−オキサ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノール−５，１３−プロスタジエン酸−ｔ −ブチルエステル１００ｍｇの溶液を、２．５時間水素原子雰囲気下で活性炭上白金（１０％）１０ｍｇと一緒に２４℃で攪拌する。濾過後、真空中で濃縮する。こうして得られた残分をシリカゲルを用いるクロマトグラフィーにより精製する。トルエン／イソプロパノール５％を用いて標題化合物９２ｍｇが無色油状物として得られる。ＩＲ（フィルム）：３３９７、２９２５、２８５３、１７４８、１４９６、１４５０、１３６８、１２４１、１１３６、９７０、８４６、７３０ｃｍ^-1。例３（１３Ｅ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロル−３−オキサ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノール−１３−プロステン酸メタノール１ｍｌ中の例１）で製造したエステル６０ｍｇから成る溶液に、０．５Ｎ水酸化ナトリウム溶液１ｍｌを加え、４日間２４℃でアルゴン下で攪拌する。引き続き、１Ｎの硫酸を用いて酸性にしてｐＨ− 値４にし、酢酸エステルで抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム−溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過後、真空中で濃縮する。こうして標題化合物３６ｍｇが油状物として得られる。ＩＲ（ＣＨＣｌ₃）：３４０２、２９２８、２８５５、１７３２、１４５０、１１３５、９７３ｃｍ^-1。例４（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロル−３−オキサ−１５−シクロヘキシル− １１，１５−ジヒドロキシ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノール−プロスタン酸例３と同様にして、例２）で製造したエステル７５ｍｇから標題化合物５６ｍｇが油状物として得られる。ＩＲ（ＣＨＣｌ₃）：３４１８、２９３０、２８５５、１７３２、１４５０、１１３５ｃｍ^-1。例５（１３Ｅ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロル−３−オキサ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノール−１３−プロステン酸メチルエステル塩化メチレン２ｍｌ中の例３）で製造した酸１８ｍｇから成る溶液に、０℃でアルゴン下でエーテル性ジアゾメタン溶液を残留する黄色着色が識別可能になるまで加える。引き続き真空中で濃縮する。こうして標題化合物１８ｍｇが油状物として得られる。ＩＲ（ＣＨＣｌ₃）：３４１４、２９２８、２８５５、１７３４、１４４８、１３７４、１１１０、１０４５、１００２、８９２ｃｍ^-1。例６（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロル−３−オキサ−１５−シクロヘキシル− １１，１５−ジヒドロキシ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノール−プロスタン酸エチルエステル例５と同様にして、例４）で製造した酸１５ｍｇからエーテル性ジアゾエタン溶液を用いて標題化合物１６ｍｇが油状物として得られる。ＩＲ（ＣＨＣｌ₃）：３４１３、２９３０、２８５５、１７４０、１４５０、１３７８、１２６２、１１８８、１１３６、９９６ｃｍ^-1。

Claims

【特許請求の範囲】１．式Ｉ：［式中、Ｘは酸素又はＣＨ₂を表わし、Ｒ¹は、水素又は直鎖又は分枝鎖状のＣ− 原子１〜６個を有するアルキルを表わし、Ａは、トランス−ＣＨ＝ＣＨ−又は− ＣＨ₂−ＣＨ₂−を表わす］の９−クロル−プロスタグランジン−誘導体並びにＲ¹ が水素を表わす場合にはその生理的に認容性の塩基との塩及びα−、β−又は γ−シクロデキストリンとのクラスレート。２．（１３Ｅ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロル−３−オキサ−１５ −シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−１６，１７，１８，１９，２０ −ペンタノール−１３−プロステン酸−ｔ−ブチルエステル。３．（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロル−３−オキサ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノール−プロスタン酸−ｔ−ブチルエステル。４．（１３Ｅ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロル−３−オキサ−１５ −シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−１６，１７，１８，１９，２０ −ペンタノール−１３−プロステン酸。５．（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロル−３−オキサ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノール−プロスタン酸。６．（１３Ｅ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロル−３−オキサ−１５ −シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−１６，１７，１８，１９，２０ −ペンタノール−１３−プロステン酸メチルエステル。７．（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロル−３−オキサ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノール−プロスタン酸エチルエステル。８．（ａ）式ＩＩ：［式中、Ｒ²は、直鎖又は分枝鎖状のＣ原子１〜６個を有するアルキル基を表わし、Ｘは前記のものを表わす］の化合物をＯＨ−基の保護下でジメチル−ｔ−ブチルシリルクロリドを用いてＰｄ／Ｃの存在で水素添加し、引き続き保護基をテトラブチルアンモニウムフルオリド三水和物を用いて除去するか、又は式ＩＩの化合物をＰｄ／Ｃの存在で水素添加し、場合によりアルカリ水溶液で鹸化し、Ｒ¹＝Ｈを有する化合物を式ＩＩＩ：Ｒ³Ｎ₂ （ＩＩＩ）［式中、Ｒ³は、Ｃ−原子１〜６個を有するアルキル基を表わす］のジアゾアルカンと反応させることを特徴とする、式Ｉの９−クロル−プロスタグランジン類似体の製法。９．式Ｉの化合物又はそのシクロデキストリンクラスレートを基礎とする、常用の助剤及び賦形剤を有する医薬。